專利名稱：地塞米松系列激素藥物中間體及其工藝的制作方法
一、所屬領(lǐng)域本發(fā)明涉及生物工程藥物，特別涉及目前臨床應(yīng)用極其廣泛的激素類原料藥、藥物中間體。
背景技術(shù)：
目前國(guó)內(nèi)南方極少數(shù)廠家生產(chǎn)，其工藝等流程均無(wú)公開，無(wú)法對(duì)比。地塞米松系列產(chǎn)品的下游產(chǎn)品甲基強(qiáng)龍屬于皮質(zhì)激素類藥物的新品種，在國(guó)內(nèi)還處于空白，由于皮質(zhì)激素類藥物的生產(chǎn)工藝非常復(fù)雜，既有微生物發(fā)酵過(guò)程，還有化學(xué)合成的單元操作，技術(shù)含量高，需要經(jīng)過(guò)20步-30步的復(fù)雜反應(yīng)過(guò)程，從初始原料開始，平均生產(chǎn)周期長(zhǎng)達(dá)4～6個(gè)月，才得到最終產(chǎn)品。
三、技術(shù)內(nèi)容本發(fā)明目的是研制地塞米松系列激素藥物中間體，降低成本，提高生產(chǎn)效率，并為生產(chǎn)甲基強(qiáng)龍、激素類原料藥打好基礎(chǔ)，實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)能力。
本發(fā)明的技術(shù)解決方案地塞米松系列激素藥物中間體及其工藝，其特征是起始原料雙烯醇酮，經(jīng)雙氧水氧化成氧橋，再經(jīng)異丙醇鋁、環(huán)己酮化得到沃氏氧化物；沃氏物經(jīng)黑根霉菌微生物氧化發(fā)酵、提取、分離純化得到霉菌物，再經(jīng)犁頭桿菌氧化脫氫得到霉菌脫氫物，經(jīng)氫氮?dú)饧訅哼€原，得到四烯產(chǎn)物，再經(jīng)格氏反應(yīng)，接上16位的甲基，再將9.11位烯鍵進(jìn)行環(huán)氧化，得到1.4-雙烯-9(11)-環(huán)氧-162-甲基-孕甾，再經(jīng)21位上碘，醋酸鉀轉(zhuǎn)換，氫氟酸上氟，即得到第一個(gè)產(chǎn)品醋酸地塞米松粗品。
將上述獲得的第一個(gè)產(chǎn)品醋酸地塞米松經(jīng)低溫水解，除去21位醋酸酯，然后經(jīng)精制純化得到第二個(gè)成品地塞米松。
將上述獲得的第二個(gè)成品地塞米松經(jīng)低溫磷酸酯化形成鈉鹽，再經(jīng)精制純化處理，得到水溶性的第三個(gè)產(chǎn)品地塞米松磷酸鈉。
地塞米松系列產(chǎn)品，包括地塞米松、地塞米松磷酸鈉、醋酸地塞米松等是腎上腺皮質(zhì)激素類藥物。
地塞米松，別名甲氟烯索，氟美松、德薩美松，白色細(xì)結(jié)晶性粉未，無(wú)臭，味苦，不溶于水，溶于乙醇、丙酮、乙醚或氯仿，熔點(diǎn)262-264℃。是具有速效、長(zhǎng)效和強(qiáng)效作用的激素藥物，是治療炎癥和變態(tài)反應(yīng)疾病的優(yōu)選藥物之一，副作用小。此類產(chǎn)品具有抗炎、抗過(guò)敏、抑制免疫、增強(qiáng)應(yīng)激反應(yīng)、抗毒素和抗休克等藥理作用，臨床主要用于嚴(yán)懲的毒血癥、內(nèi)分泌失調(diào)、膠原性疾病、系統(tǒng)性細(xì)斑狼瘡、風(fēng)濕性疾病、自身免疫性疾病、腎病綜合癥、過(guò)敏性疾病、哮喘、炎癥、血液性和造血系統(tǒng)疾病、多種皮膚病等疾患，是臨床搶救病人不可缺少的急救藥物。特別近年來(lái)療效高、副作用低的新品種不斷出現(xiàn)，其臨床作用范圍越來(lái)越廣泛，并正向抗癌、抗前列腺增生、抗病毒等臨床應(yīng)用領(lǐng)域發(fā)展，在全世界的藥品生產(chǎn)中占據(jù)著重要的地位。
醋酸地塞米松、地塞米松、地塞米松磷酸鈉等地塞米松系列產(chǎn)品是目前臨床應(yīng)用最為廣泛的皮質(zhì)激素類藥物。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和效果通過(guò)小批量的實(shí)驗(yàn)證明，生產(chǎn)的甲基強(qiáng)龍與地塞米松系列產(chǎn)品，不但在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和性能指標(biāo)各個(gè)方面完全符合目前國(guó)際上通行的技術(shù)要求〔歐洲藥典USP2000〕，本發(fā)明生產(chǎn)成本下降3％～5％，生產(chǎn)效率有所提高。這一先進(jìn)技術(shù)水平的科研成果為實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。
四、具體實(shí)施例起始原料雙烯醇酮，經(jīng)雙氧水氧化成氧橋，再經(jīng)異丙醇鋁、環(huán)己酮化得到沃氏氧化物；沃氏物經(jīng)黑根霉菌微生物氧化發(fā)酵、提取、分離純化得到霉菌物，再經(jīng)犁頭桿菌氧化脫氫得到霉菌脫氫物，經(jīng)氫氮?dú)饧訅哼€原，得到四烯產(chǎn)物，再經(jīng)格氏反應(yīng)，接上16位的甲基，再將9.11位烯鍵進(jìn)行環(huán)氧化，得到1.4-雙烯-9(11)-環(huán)氧-162-甲基-孕甾，再經(jīng)21位上碘，醋酸鉀轉(zhuǎn)換，氫氟酸上氟，即得到第一個(gè)產(chǎn)品醋酸地塞米松粗品。
將上述獲得的第一個(gè)產(chǎn)品醋酸地塞米松經(jīng)低溫水解，除去21位醋酸酯，然后經(jīng)精制純化得到第二個(gè)成品地塞米松。
將上述獲得的第二個(gè)成品地塞米松經(jīng)低溫磷酸酯化形成鈉鹽，再經(jīng)精制純化處理，得到水溶性的第三個(gè)產(chǎn)品地塞米松磷酸鈉。
地塞米松系列產(chǎn)品，包括地塞米松、地塞米松磷酸鈉、醋酸地塞米松等是腎上腺皮質(zhì)激素類藥物。
權(quán)利要求
1.地塞米松系列激素藥物中間體及其工藝，其特征是起始原料雙烯醇酮，經(jīng)雙氧水氧化成氧橋，再經(jīng)異丙醇鋁、環(huán)己酮化得到沃氏氧化物；沃氏物經(jīng)黑根霉菌微生物氧化發(fā)酵、提取、分離純化得到霉菌物，再經(jīng)犁頭桿菌氧化脫氫得到霉菌脫氫物，經(jīng)氫氮?dú)饧訅哼€原，得到四烯產(chǎn)物，再經(jīng)格氏反應(yīng)，接上16位的甲基，再將9.11位烯鍵進(jìn)行環(huán)氧化，得到1.4-雙烯-9(11)-環(huán)氧-162-甲基-孕甾，再經(jīng)21位上碘，醋酸鉀轉(zhuǎn)換，氫氟酸上氟，即得到第一個(gè)產(chǎn)品醋酸地塞米松粗品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的地塞米松系列激素藥物中間體及其工藝，其特征是將上述獲得的第一個(gè)產(chǎn)品醋酸地塞米松經(jīng)低溫水解，除去21位醋酸酯，然后經(jīng)精制純化得到第二個(gè)成品地塞米松。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的地塞米松系列激素藥物中間體及其工藝，其特征是將上述獲得的第二個(gè)成品地塞米松經(jīng)低溫磷酸酯化形成鈉鹽，再經(jīng)精制純化處理，得到水溶性的第三個(gè)產(chǎn)品地塞米松磷酸鈉。
全文摘要
本發(fā)明涉及生物工程藥物。目的是研制地塞米松系列激素藥物中間體，降低成本，提高生產(chǎn)效率，實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。技術(shù)解決方案是起始原料雙烯醇酮經(jīng)氧化、發(fā)酵、提取、純化、脫氫、加壓還原、置換等工序得到醋酸地塞米松粗品；再經(jīng)水解、純化得到地塞米松成品，再經(jīng)酯化、純化得到地塞米松磷酸鈉。優(yōu)點(diǎn)是通過(guò)批量實(shí)驗(yàn)證明，生產(chǎn)的本發(fā)明產(chǎn)品，不但在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和性能指標(biāo)各個(gè)方面完全符合目前國(guó)際上通用的技術(shù)要求，降低生產(chǎn)成本3％－5％，生產(chǎn)效率有提提高，實(shí)現(xiàn)了大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C12P33/00GK1706961SQ200410026220
公開日2005年12月14日 申請(qǐng)日期2004年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月7日
發(fā)明者任懷理, 曹春宇 申請(qǐng)人:西安益爾高科技股份有限公司