本發(fā)明屬于日用化學領域，將藥物緩釋技術應用于二氧化氯氣體的釋放控制。
背景技術：
隨著非典病毒和甲型HINI流感等疾病的傳染流行，人們的生活習慣和生活理念受到了很大沖擊，越來越多的人已經接受并開始使用消毒產品。傳統(tǒng)消毒劑的作用時間短，效果不理想，刺激皮膚，毒副作用大，易污染環(huán)境。在傳統(tǒng)消毒劑無法滿足日益嚴峻的衛(wèi)生安全需求情況下，以二氧化氯為代表的綠色消毒產品正開始逐漸為世人所接受。
二氧化氯(ClO2)作為一種高效、安全、廣譜的消毒滅菌劑, 殺菌譜見表1，目前
在各行各業(yè)具有廣泛的應用前景。但是二氧化氯氣體非?；顫娗也环€(wěn)定,容易揮發(fā), 一般很難制成壓縮氣體或濃縮溶液,這就大大降低了二氧化氯的普遍使用性。為了克服這種局限性, 穩(wěn)定、緩釋的二氧化氯產品開發(fā)成了人們研究的焦點。
表1 二氧化氯對致病菌和微生物的殺菌能力。
目前這種穩(wěn)定、緩釋的二氧化氯產品分為溶液型和固體制劑兩類。穩(wěn)定性的二氧化氯溶液是一種液體制劑, 其中水溶液占了絕大比例, 二氧化氯的含量低, 在使用時又必須加入一定量的酸性活化劑后才能稀釋使用,這給使用帶來諸多不便;同時活化劑種類不同, 用量的不同也會造成活化效果的很大差異, 對消殺效果造成不同程度的負面影響。相對于二氧化氯溶液制劑其固體制劑具有操作簡單、ClO2 含量高、性質穩(wěn)定、運輸及使用方便等優(yōu)點。
二氧化氯固體制劑是一種在一定條件下能夠釋放出二氧化氯（ClO2）氣體的固體制品。這類產品大都是以穩(wěn)定性二氧化氯溶液或亞氯酸鈉為主要原料制備, 可以是膠體、膏體、粉末狀、片劑、團塊、及其他各種形狀的固體。歐洲專利、日本公開特許JP58-161904 ;美國專利USP5399288和日本公開特許JP昭60-161307公開了二氧化氯固體制劑產品制備方法。
按制備方法和制劑原理二氧化氯固體制劑類型大致上可分為吸附型、反應型和緩釋型三種。吸附型固體二氧化氯制劑的制備方法簡單,首先制備穩(wěn)定的ClO2水溶液, 然后利用固體吸收劑吸附。通常要求吸附劑要有很大的吸附容量, 至少能吸收50%的水, 比表面積要大,在95m2/g～200m2/g 左右, 吸附劑的pH 值最好在8.5～9.0之間, 以避免吸附的溶液過早分解, 釋放出ClO2氣體。如果使用酸性吸附劑時, 必須先用NaOH,NaCO3和NaHCO3等堿性溶液將pH調到8.5～9.0。作為以上第一代R 型二氧化氯消毒粉劑的改進型, 國內有人提出在上述配方中添加干燥鈍化劑(如氯化鈣、氯化鋰、氯化鎂等)來解決一元包裝的穩(wěn)定性問題, 如中國專利99109028.4。雖然這些氯化物在一定程度上減少了次氯酸鹽與固體酸化劑的接觸, 但這類氯化物的吸濕性極強, 它們的吸濕點均在50%以下,而普通環(huán)境中的濕度常在60%以上。因此,一旦包裝的氣密性和水密性差, 反而會從環(huán)境中大量吸濕而導致產品發(fā)生酸化分解失效。
本發(fā)明是采用方便使用的一元包裝，將應用于藥學控制藥物釋放的材料聚氧乙烯（PEO）和其他高分子材料組合物組合包衣，阻滯水分的進入，進而控制亞氯酸鹽和固體有機酸反應生成二氧化氯和釋放的速度，最長可以控制產生和釋放二氧化氯的時間長達6個月。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明是制備一種緩慢釋放長達6個月的二氧化氯氣體組合一元包裝，具有使用方便，釋放時間長的特點。
在本發(fā)明中通過對水分的控制來實現(xiàn)對二氧化氯氣體的釋放控制，具體是采用高分子材料聚氧乙烯和聚乙二醇絡合形成高分子膜來實現(xiàn)控制水分的進入。水分在產生對于亞氯酸鹽和固體酸性物質反應生產二氧化氯尤為重要，沒有水分，反應幾乎是不發(fā)生的，水的含量越多，反應的速度越快，釋放的二氧化氯就越多，二氧化氯產生的時間就越短。本發(fā)明有效地延長了反應時間，控制了二氧化氯的釋放。
聚氧乙烯有醚氧非公用電子對對氫鍵有很強的結合力，可以和許多低分子化合物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸和聚乙二醇等物質絡合，形成具有一定特性的物質。在本發(fā)明中利用聚氧乙烯和聚乙二醇的組合成膜，聚乙二醇不但作為增塑劑改變包衣膜的柔韌性，同時也作為膜的組分，影響水分子的進入。
在本發(fā)明的組合物中，控制水分產生主要是依賴于聚氧乙烯分子量、用量和聚乙二醇的用量，聚氧乙烯的用量越大，水分越難以滲透，從而生成二氧化氯的量就小，聚乙二醇增加，水分滲透變快，反應的強度大，二氧化氯釋放的量就多。
本發(fā)明的組合物，所述激發(fā)劑為固體有機酸或固體有機酸的共軛鹽，是以固體形式出現(xiàn)，包括檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、葡萄糖酸、羥基乙酸中的一種或幾種。
本發(fā)明使用的有機酸其一方面具有和次氯酸鹽反應，緩釋二氧化氯的作用（即作為激發(fā)劑），所述的有機酸同時也可與其軛堿或pH緩沖劑共同形成緩沖體系來控制組合物的pH，來控制二氧化氯的產生反應。
本方面的一元包裝含有產生二氧化氯的次氯酸鹽，可以是次氯酸鈉、次氯酸鉀或兩者任意比例混合物，這些次氯酸鹽可以和酸性的物質在有水存在的狀態(tài)下反應并釋放二氧化氯，通常情況下，在有水的存在下，這種反應很快就進行完全，二氧化氯不能緩釋。本發(fā)明中采用了聚氧乙烯和聚乙二醇組合作為聚合物成膜的主要材料，由于聚合物的隔離和包裹次氯酸鹽和激發(fā)劑固體酸性物質，沒有水的存在反應是不發(fā)生的，有水存在時，反應就發(fā)生釋放二氧化氯。
本發(fā)明使用固體有機酸一方面具有和二氧化氯母體反應，緩釋二氧化氯的作用（即作為激發(fā)劑），這些固體有機酸也可以是采用固體有機酸同時也與其軛堿或PH緩沖劑共同形成緩沖體系來控制組合物的pH，來控制二氧化氯的反應。
本發(fā)明可將固體有機酸和次氯酸鹽按照一定的比例，按照藥學中熟知的輔料和工藝，壓制成不同大小、形狀的片劑，采用以聚氧乙烯和聚乙二醇的高分子材料進行包衣。在含有固體有機酸和次氯酸鹽的表面覆蓋一層高分子材料來控制水分的進入，從而達到控制二氧化氯的產生。
為了將次氯酸鹽和固體有機酸或和固體有機酸及其共軛堿組合成方便使用，并能控制用量，本發(fā)明中將其壓制成片劑，在壓制片劑的過程中，還可以加入藥學中的常用填充劑、崩解劑，潤滑劑，阻流劑，所述的填充劑，可以是淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可壓性淀粉、微晶纖維素（MCC）、甘露醇：還有無機鹽類如硫酸鈣（含兩個分子的結晶水）、磷酸氫鈣、藥用碳酸鈣等、崩解劑，所包含的崩解劑。
所采用的潤滑劑為硬脂酸鎂?；?、硬脂酸鈣、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸中的一種或多種。
在本發(fā)明中，將次氯酸鹽和固體有機酸或者固體有機酸的共軛鹽和這些填充劑、崩解劑混合，潤滑劑直接壓片，或者將組合物混合，或者采用干法制粒或濕法制粒的方法制顆粒壓片。
這樣的情況下，聚氧乙烯組成膜的厚度，聚氧乙烯和聚乙二醇的量對于水分的起著重要的作用。
同時在聚氧乙烯膜和聚乙二醇組成的成膜材料中，也可以加入其它材料來調節(jié)膜對水量的透過量，如不同分子量、不同用量的乙基纖維素、羥丙纖維素等。以重量計算這樣材料的用量和聚乙烯醇和聚乙二醇總重的重量比為3-10%左右，。
本發(fā)明的組合物所述載體上還可以含有非還原性香料，這些非還原性香料是不與二氧化氯反應的天然香料或人工合成香料。
本發(fā)明的還提供了組合物制備方法。
片芯的制備，按照處方將次氯酸鹽、固體有機酸性物質或者固體有機酸和共軛酸鹽組成和混合物、粉碎混合，再加入藥學中可接受的崩解劑、填充劑等混合，獲得固體粉末，進行壓片。
小丸丸芯的制備 按照處方將次氯酸鹽、固體有機酸或者固體有機酸和共軛酸鹽組成和混合物、粉碎混合，再加入藥學中可接受的粘合劑、填充劑等混合，采用擠出滾圓的方法或者離心制粒的方法，按照適宜的工藝制成小丸。
采用聚氧乙烯和聚乙二醇作為高分子材料包衣膜，其衣膜的厚度根據(jù)包衣過程的增重來控制，在本發(fā)明中，片芯的增重控制在2-10%，進一步優(yōu)選的重量是3-6%。
丸芯的增重控制在5-20%，優(yōu)選的增重是8-15%。
取聚氧乙烯、聚乙二醇加入溶劑中溶脹，加入藥學中熟知的增塑劑，抗粘劑等，攪拌，混懸，過篩。采用噴槍噴到由次氯酸鹽和固體酸性物質的片芯或者小丸丸芯上，控制溫度，進行包衣。
本發(fā)明中采用的包衣溶劑為乙醇或者是70%的乙醇水溶液（V/V）。
本發(fā)明的組合物需要儲存時需裝到密閉的塑料瓶或玻璃瓶，使用時打開瓶蓋，換上有孔的瓶蓋即可使用。
聚乙烯醇為白色固體，聚氧乙烯具有醚氧非公用電子對，對氫鍵有很強的結合力，可以和許多低分子化合物、聚乙二醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸等進行絡合。本發(fā)明采用中等粘度和高粘度的聚乙烯醇，其分子量范圍在110000-200000之間。
聚乙二醇為藥學中的常輔料，根據(jù)分子量和用量的不同，作為溶劑、增塑劑、軟膏的基質或者潤滑劑等，在本發(fā)明中采用聚乙二醇為分子量范圍大于2000以上的聚乙二醇，具體為商業(yè)化的聚乙二醇2000和聚乙二醇4000，聚乙二醇和聚氧乙烯的重量比例為4:1-1.5:1。
控制水分產生主要是依賴于高分子衣膜的厚度、聚氧乙烯分子量、聚乙二醇的用量，聚氧乙烯的量越大，水分越難以滲透，從而生成二氧化氯的量就小，聚乙二醇用量增加，水分滲透的越多，二氧化氯釋放的量就多。
在本發(fā)明中次氯酸鹽和固體有機酸或固體有機酸及其共軛堿的緩沖劑的比例為1:3,-5:1，優(yōu)選的比例為1:2-4:1，進一步優(yōu)選的比例為1:2-3:1。
具體實施例
實施例1
次氯酸鈉 20g
枸櫞酸 10g
枸櫞酸鈉 2g
硬脂酸鎂 0.2g
微晶纖維素 3g
乳糖 1g
包衣液
聚氧乙烯 5g
聚乙二醇2000 3g
滑石粉 3g
無水乙醇 50ml
制備方法：按照處方將次氯酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉組成和混合物、粉碎混合，再加入微晶纖維素、硬脂酸鎂混合，直接壓片。
包衣液：將聚氧乙烯和聚乙二醇2000加入到無水乙醇中，攪拌，溶脹，加入滑石粉，攪拌，混勻。將片芯預熱30-45℃，打開噴槍，調節(jié)噴速，包衣，包衣增重控制在3-4%。
實施例2
次氯酸鉀 20g
酒石酸 30g
硬脂酸鎂 0.3g
微晶纖維素 4g
包衣液
聚氧乙烯 5g
聚乙二醇4000 2g
二氧化鈦 4g
無水乙醇 50ml
制備方法：按照處方將次氯酸鈉、酒石酸組成和混合物、粉碎混合，再加入微晶纖維素、硬脂酸鎂混合，直接壓片。
包衣液：將聚氧乙烯和聚乙二醇4000加入到無水乙醇中，攪拌，溶脹，加入二氧化鈦，攪拌，混勻。將片芯預熱40-45℃，打開噴槍，調節(jié)噴速，包衣，包衣增重控制在2-3%。
實施例3
次氯酸鉀 40g
酒石酸 30g
枸櫞酸 10g
微晶纖維素 4g
聚維酮k30
包衣液
聚氧乙烯 10g
聚乙二醇4000 4g
滑石粉 10g
無水乙醇 100ml
制備方法：按照處方將次氯酸鈉、枸櫞酸、酒石酸粉碎混合，再加入微晶纖維素、聚維酮K30，擠出滾圓制備小丸的丸芯
包衣液：將聚氧乙烯和聚乙二醇4000加入到無水乙醇中，攪拌，溶脹，加入二氧化鈦，攪拌，混勻。將片芯預熱40-45℃，打開噴槍，調節(jié)噴速，包衣，包衣增重控制在8-10%。