相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
本申請(qǐng)要求在2014年12月30日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)序列號(hào)62/098089、在2014年12月30日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)序列號(hào)62/098097、在2015年11月13日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)序列號(hào)62/255125和在2015年11月13日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)序列號(hào)62/255131的權(quán)益，其明確通過(guò)參考并入本申請(qǐng)。
背景技術(shù)：
和
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
殺真菌劑是用于防治(protectand/orcure)植物免受農(nóng)業(yè)相關(guān)真菌造成的破壞的天然來(lái)源或合成來(lái)源的化合物。一般來(lái)講，沒有單一的殺真菌劑可用在所有情況中。因此，正在研究生產(chǎn)具有更好性能、更易使用和成本更低的殺真菌劑。
本申請(qǐng)涉及吡啶酰胺以及它們作為殺真菌劑的用途。本申請(qǐng)的化合物可以提供對(duì)抗子囊菌(ascomycetes)，擔(dān)子菌(basidiomycetes)，半知菌(deuteromycetes)，和卵菌(oomycetes)的保護(hù)。
本申請(qǐng)的一種實(shí)施方式可以包括式i的化合物：
其中
x是h或c(o)r5；
y是h，c(o)r5，或q；
q是
r1和r11獨(dú)立地選自氫或脂族飽和烴基，任選地取代有0、1或多個(gè)r8；
可替換地，r1和r11可以一起形成3–6元飽和或部分飽和碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)，任選地取代有0、1或多個(gè)r8；
r2和r12獨(dú)立地選自氫、脂族飽和烴基、芳基或烯基，各自任選地取代有0、1或多個(gè)r8；
r3是甲基；
r4選自脂族飽和烴基、芳基或?；?，各自任選地取代有0、1或多個(gè)r8；
r5選自脂族飽和烴基氧基或芐基氧基，各自任選取代有0、1或多個(gè)r8；
r6選自氫、脂族飽和烴基氧基或鹵素，各自任選取代有0、1或多個(gè)r8；
r7選自氫、–c(o)r9或–ch2oc(o)r9；
r8選自氫、脂族飽和烴基、芳基、酰基、鹵素、烯基、脂族飽和烴基氧基或雜環(huán)基，各自任選取代有0、1或多個(gè)r10；
r9選自脂族飽和烴基、脂族飽和烴基氧基或芳基，各自任選取代有0、1或多個(gè)r8；
r10選自氫、脂族飽和烴基、芳基、?；?、鹵素、烯基、脂族飽和烴基氧基或雜環(huán)基。
本申請(qǐng)另一種實(shí)施方式可包括用于控制或預(yù)防真菌侵襲的殺真菌組合物，所述組合物包含如上所述的化合物和植物學(xué)可接受的載體物質(zhì)。
本申請(qǐng)另一種實(shí)施方式可包括用于控制或預(yù)防真菌侵襲植物的方法，所述方法包括以下步驟：將殺真菌有效量的如上所述的一種或多種化合物施用至真菌、植物、和與所述植物鄰近的區(qū)域中的至少一個(gè)中。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，以下術(shù)語(yǔ)可以包括它們定義內(nèi)的一般性"r"-基團(tuán)，例如，"術(shù)語(yǔ)脂族飽和烴基氧基是指-or取代基"。也應(yīng)該理解的是，在以下術(shù)語(yǔ)的定義內(nèi)，針對(duì)說(shuō)明的目的而包括這些"r"基團(tuán)，但不應(yīng)理解為其限制關(guān)于式i的取代或受式i的取代的限制。
術(shù)語(yǔ)“脂族飽和烴基(alkyl)”是指支化的、非支化的、或飽和環(huán)狀的碳鏈，包括但不限于甲基，乙基，丙基，丁基，異丙基，異丁基，叔丁基，戊基，己基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等。
術(shù)語(yǔ)“烯基”是指包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵的支化的、非支化的、或環(huán)狀的碳鏈，包括但不限于乙烯基，丙烯基，丁烯基，異丙烯基，異丁烯基，環(huán)丁烯基，環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基等。
術(shù)語(yǔ)“炔基”是指包含一個(gè)或多個(gè)三鍵的支化或非支化的碳鏈，包括但不限于丙炔基，丁炔基等。
術(shù)語(yǔ)“芳基”和“ar”是指包含0個(gè)雜原子的任何芳環(huán)，單環(huán)或雙環(huán)。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指包含一個(gè)或多個(gè)雜原子的任何芳族或非芳族的環(huán)，單環(huán)或雙環(huán)。
術(shù)語(yǔ)“脂族飽和烴基氧基”是指-or取代基。
術(shù)語(yǔ)“酰氧基”是指-oc(o)r取代基。
術(shù)語(yǔ)“氰基”是指-c≡n取代基。
術(shù)語(yǔ)“羥基”是指-oh取代基。
術(shù)語(yǔ)“氨基”是指-n(r)2取代基。
術(shù)語(yǔ)“芳基脂族飽和烴基氧基”是指-o(ch2)nar，其中n是選自1、2、3、4、5、或6的整數(shù)。
術(shù)語(yǔ)“鹵代脂族飽和烴基氧基”是指-or-x取代基，其中x是cl，f，br，或i，或其任何組合。
術(shù)語(yǔ)“鹵代脂族飽和烴基”是指取代有cl、f、i、或br或其任何組合的脂族飽和烴基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵代”是指一個(gè)或多個(gè)鹵素原子，限定為f，cl，br，和i。
術(shù)語(yǔ)“硝基”是指-no2取代基。
術(shù)語(yǔ)硫代脂族飽和烴基是指-sr取代基。
在本申請(qǐng)全文中，當(dāng)提到式i化合物時(shí)還包括所有立體異構(gòu)體，例如非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、及其混合物。在另一種實(shí)施方式中，提到的式(i)也包括其鹽或水合物。示例性的鹽包括但不限于：氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、三氟乙酸鹽和三氟甲烷磺酸鹽。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)當(dāng)理解的是，除非另有說(shuō)明，允許額外的取代，只要滿足化學(xué)鍵合和應(yīng)變能規(guī)則并且產(chǎn)物仍表現(xiàn)殺真菌活性。
本申請(qǐng)另一實(shí)施方式為式i化合物的用途，用于保護(hù)植物免受致植物病微生物侵襲或用于處理被致植物病微生物侵害的植物，所述用途包括將式i化合物或含有所述化合物的混合物施用至土壤、植物、植物的一部分、葉子和/或根。
此外，本申請(qǐng)的另一種實(shí)施方式為用于保護(hù)植物免受致植物病微生物侵襲和/或處理被致植物病微生物侵害的植物的組合物，所述組合物包含式i化合物和植物學(xué)可接受的載體物質(zhì)。
具體實(shí)施方式
可通過(guò)各種已知技術(shù)中的任一種將本申請(qǐng)化合物作為化合物或作為含有所述化合物的制劑來(lái)施用。例如，可將所述化合物施用至植物的根或葉子以防治各種真菌，而不破壞植物的商業(yè)價(jià)值。所述物質(zhì)可按通常使用的任意制劑類型的形式施用，例如作為溶液劑、粉劑、可潤(rùn)濕粉末、可流動(dòng)濃縮物、或乳油(emulsifiableconcentrate)。
優(yōu)選地，本申請(qǐng)化合物以制劑形式施用，所述制劑包含一種或多種式i化合物和植物學(xué)可接受的載體。可將濃縮制劑分散在水中或其它液體中用于施用，或制劑可以是粉塵狀或顆粒，其不經(jīng)進(jìn)一步處理隨即可施用?？筛鶕?jù)農(nóng)業(yè)化學(xué)領(lǐng)域常見的方法制備所述制劑。
本申請(qǐng)預(yù)期使用所有媒介物，可通過(guò)所述媒介物配制所述一種或多種化合物用于遞送并用作殺真菌劑。通常，作為含水懸浮液或乳液的形式施用制劑。所述懸浮液或乳液可由水可溶、水可懸浮或可乳化制劑制備，當(dāng)所述水可溶、水可懸浮或可乳化制劑為固體時(shí)通常稱作可潤(rùn)濕粉末；或者當(dāng)所述水可溶、水可懸浮或可乳化制劑為液體時(shí)通常稱作乳油、含水懸浮液或懸浮濃縮物。容易理解的是，可使用能將這些化合物加入其中的任意物質(zhì)，條件是得到所需的用途而不明顯妨礙這些化合物作為抗真菌劑的活性。
可被壓制成水可分散顆粒的可潤(rùn)濕粉末包含一種或多種式i化合物、惰性載體和表面活性劑的勻質(zhì)混合物(intimatemixture)。以可潤(rùn)濕粉末的總重量計(jì)，所述可潤(rùn)濕粉末中的化合物的濃度可從約10wt％至約90wt％，更優(yōu)選從約25wt％至約75wt％。在可潤(rùn)濕粉末制劑的制備中，所述化合物可與任意微細(xì)粉碎的固體混合，所述微細(xì)粉碎的固體為例如葉蠟石(prophyllite)、滑石、白堊、石膏、漂白土(fuller'searth)、膨潤(rùn)土、凹凸棒石、淀粉、酪蛋白(casein)、麩質(zhì)(gluten)、蒙脫土(montmorilloniteclay)、硅藻土(diatomaceousearth)、精制硅酸鹽(purifiedsilicate)等。在所述操作中，通常將微細(xì)粉碎的載體和表面活性劑與所述化合物共混并研磨。
以所述乳油的總重量計(jì)，式i化合物的乳油可以包含于合適液體中的常規(guī)濃度的所述化合物，例如從約1wt％至約50wt％。可將所述化合物溶解在惰性載體中，所述惰性載體是水混溶性溶劑或水不混溶性有機(jī)溶劑和乳化劑的混合物。所述乳油可用水和油稀釋以形成水包油乳液形式的噴霧混合物。有用的有機(jī)溶劑包括石油的芳族部分特別是高沸點(diǎn)環(huán)烷部分和烯部分例如重芳香族石腦油。也可使用其它有機(jī)溶劑例如萜烯溶劑包括松香衍生物、脂肪族酮例如環(huán)己酮和復(fù)雜的醇(complexalchol)例如2-乙氧基乙醇。
可被本申請(qǐng)有利地采用的乳化劑可容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定并包括各種非離子乳化劑、陰離子乳化劑、陽(yáng)離子乳化劑和兩性乳化劑，或兩種或多種乳化劑的共混物。用在制備所述乳油中的非離子乳化劑的實(shí)例包括聚亞脂族飽和烴基二醇醚，和脂族飽和烴基和芳基酚、脂肪族醇、脂肪族胺或脂肪酸與環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷的縮合產(chǎn)物，例如乙氧基化脂族飽和烴基酚和用多元醇或聚氧化烯溶解的羧酸酯。陽(yáng)離子乳化劑包括季銨化合物和脂肪胺鹽。陰離子乳化劑包括脂族飽和烴基芳基磺酸的油溶鹽(例如，鈣鹽)、油溶鹽或硫酸化聚二醇醚和磷酸化聚二醇醚的合適鹽。
本申請(qǐng)化合物的乳油的制備中可采用的代表性有機(jī)液體為芳族液體例如二甲苯和丙基苯餾分；或混合的萘餾分、礦物油、取代的芳族有機(jī)液體例如鄰苯二甲酸二辛酯；煤油(kerosene)；各種脂肪酸的二脂族飽和烴基酰胺，特別是脂肪二醇的二甲基酰胺和二醇衍生物例如二甘醇的正丁基醚、乙基醚或甲基醚，三甘醇的甲基醚，石油餾分或烴例如礦物油，芳族溶劑，石蠟油等；植物油，例如大豆油，油菜籽油，橄欖油，蓖麻油，向日葵種子油，椰子油，玉米油，棉籽油，亞麻子油，棕櫚油，花生油，紅花油，芝麻油，桐油等；以上植物油的酯；和類似物。在乳油的制備中也可采用兩種或多種有機(jī)液體的混合物。有機(jī)液體包括二甲苯和丙基苯餾分，在一些情況下二甲苯是最優(yōu)選的。在液體制劑中通常采用表面活性分散劑，并且以所述分散劑和一種或多種化合物的組合重量計(jì)，所述表面活性分散劑的量為0.1至20wt％。所述制劑也可含有其它相容的添加劑，例如植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑和其它農(nóng)業(yè)中使用的生物活性化合物。
含水懸浮液包括一種或多種水不可溶式i化合物分散在含水媒介物中的懸浮液，以含水懸浮液的總重量計(jì)，濃度為約1wt％-約50wt％。如下制備懸浮液：精細(xì)研磨一種或多種所述化合物，將經(jīng)研磨的化合物劇烈混合到媒介物中，所述媒介物由水和選自上述相同類型的表面活性劑構(gòu)成。也可加入其它成分，例如無(wú)機(jī)鹽以及合成膠或天然膠，以增加含水媒介物的密度和粘度。
式i化合物也可作為顆粒制劑的形式施用，所述顆粒制劑可特別用于施用至土壤。以顆粒制劑的總重量計(jì)，所述顆粒制劑通常含有分散在惰性載體中的約0.5wt％-約10wt％所述化合物，所述惰性載體完全或大部分由粗糙粉碎的惰性物質(zhì)組成，所述惰性物質(zhì)為例如凹凸棒石、膨潤(rùn)土、硅藻土、粘土或相似的廉價(jià)物質(zhì)。所述制劑通常如下制備：將所述化合物溶解在合適的溶劑中，將其施用至顆粒載體，所述顆粒載體已經(jīng)被預(yù)先制成合適的粒度(范圍為約0.5至3mm)。合適的溶劑為所述化合物可基本或完全溶于其中的溶劑。所述制劑也可如下制備：將所述載體和化合物和溶劑制成糊狀或膏狀，然后壓碎并干燥得到所需顆粒粒度。
含有式i化合物的粉劑(dust)可以如下制備：勻質(zhì)混合粉末狀的一種或多種所述化合物和合適的粉塵狀農(nóng)用載體(例如高嶺粘土、研碎的火山石等)。以粉劑的總重量計(jì)，所述粉劑可合適地含有約1％-約10％所述化合物。
所述制劑可額外含有輔助表面活性劑以增強(qiáng)所述化合物沉積、潤(rùn)濕和滲透到目標(biāo)作物和微生物上。這些輔助表面活性劑可任選作為制劑的組分或作為罐混合物使用。以水的噴霧體積計(jì)，所述輔助表面活性劑的量通常從0.01至1.0體積％，優(yōu)選0.05至0.5體積％。合適的輔助表面活性劑包括但不限于乙氧基化壬基酚、乙氧基化合成醇或乙氧基化天然醇、磺基琥珀酸酯或磺基琥珀酸鹽、乙氧基化有機(jī)硅、乙氧基化脂肪胺，表面活性劑與礦物油或植物油的共混物，作物油濃縮物(礦物油(85％)+乳化劑(15％))；壬基酚乙氧基化物；芐基椰油脂族飽和烴基二甲基季銨鹽；石油烴、脂族飽和烴基酯、有機(jī)酸、和陰離子表面活性劑的共混物；c9-c11脂族飽和烴基聚糖苷；磷酸化的醇乙氧基化物；天然伯醇(c12-c16)乙氧基化物；二-仲-丁基苯酚eo-po嵌段共聚物；聚硅氧烷-甲基封端物；壬基酚乙氧基化物+脲硝酸銨；乳化的甲基化的種子油；十三脂族飽和烴基醇(合成)乙氧基化物(8eo)；牛油胺乙氧基化物(15eo)和peg(400)二油酸酯-99。所述制劑也可包括水包油乳液例如在美國(guó)專利申請(qǐng)11/495,228中披露的那些，將美國(guó)專利申請(qǐng)11/495,228披露的內(nèi)容并入本文作為參考。
所述制劑可任選包括含有其它農(nóng)藥化合物的組合。所述額外的農(nóng)藥化合物可以是殺真菌劑、殺昆蟲劑、除草劑、殺線蟲劑、殺螨劑、殺節(jié)肢動(dòng)物劑(arthropodicide)、殺細(xì)菌劑或它們的組合，所述額外的農(nóng)藥化合物在就應(yīng)用所選的介質(zhì)中與本申請(qǐng)化合物相容并且不拮抗本申請(qǐng)化合物的活性。因此，在所述實(shí)施方式中，將所述其它農(nóng)藥化合物作為增補(bǔ)毒劑使用，用于相同或不同的殺生物用途。所述組合中的所述式i化合物和農(nóng)藥化合物通?？梢?:100至100:1的重量比存在。
本申請(qǐng)化合物也可與其它殺真菌劑組合形成殺真菌混合物和它們的協(xié)同混合物。本申請(qǐng)的殺真菌化合物通常與一種或多種其它殺真菌劑聯(lián)合施用，從而防治更寬范圍的不期望病害。當(dāng)與其它殺真菌劑聯(lián)合施用時(shí)，本申請(qǐng)要求保護(hù)的化合物可與一種或多種其它殺真菌劑配制在一起，可與一種或多種其它殺真菌劑桶混(tankmix)在一起，或可與一種或多種其它殺真菌劑順序施用。所述其它殺真菌劑可包括2-(氰硫基甲硫基)-苯并噻唑(2-(thiocyanatomethylthio)-benzothiazole)，2-苯基-苯酚(2-phenylphenol)，8-羥基喹啉硫酸鹽(8-hydroxyquinolinesulfate)，辛唑嘧菌胺(ametoctradin)，吲唑磺菌胺(amisulbrom)，抗霉素(antimycin)，白粉寄生孢(ampelomycesquisqualis)，阿扎康唑(azaconazole)，腈嘧菌酯(azoxystrobin)，芽孢桿菌(bacillussubtilis)，芽孢桿菌菌株qst713(bacillussubtilisstrainqst713)，苯霜靈(benalaxyl)，苯菌靈(benomyl)，苯噻菌胺酯(benthiavalicarb-iso丙基)，苯并烯氟菌唑(benzovindiflupyr)，芐基氨基苯-磺酸(babs)鹽(benzylaminobenzene-sulfonate(babs)salt)，碳酸氫鹽(bicarbonates)，聯(lián)苯類化合物(biphenyl)，葉枯唑(bismerthiazol)，聯(lián)苯三唑醇(bitertanol)，bixafen，滅瘟素(blasticidin-s)，硼砂(borax)，波爾多液(burgundymixture)，煙酰胺(boscalid)，糠菌唑(bromuconazole)，乙嘧酚磺酸酯(bupirimate)，石硫合劑(calciumpolysulfide)，敵菌丹(captafol)，克菌丹(captan)，多菌靈(carbendazim)，萎銹靈(carboxin)，環(huán)丙酰菌胺(carpropamid)，香芹酮(carvone)，氯芬同(chlazafenone)，地茂散(chloroneb)，百菌清(chlorothalonil)、乙菌利(chlozolinate)，盾殼霉(coniothyriumminitans)，氫氧化銅(copperhydroxide)，辛酸酮(copperoctanoate)，王銅(copperoxychloride)，硫酸銅(coppersulfate)，堿式硫酸銅(coppersulfate(tribasic))，氧化亞銅(cuprousoxide)，氰霜唑(cyazofamid)，環(huán)氟芐酰胺(cyflufenamid)，霜脲氰(cymoxanil)，環(huán)菌唑(cyproconazole)，嘧菌環(huán)胺(cyprodinil)，棉隆(dazomet)，咪菌威(debacarb)，亞乙基二-(二硫代氨基甲酸)二銨(diammoniumethylenebis-(dithiocarbamate))，苯氟磺胺(dichlofluanid)，雙氯酚(dichlorophen)，雙氯氰菌胺(diclocymet)，噠菌酮(diclomezine)，氯硝胺(dichloran)，乙霉威(diethofencarb)，苯醚甲環(huán)唑(difenoconazole)，野燕枯離子(difenzoquation)，氟嘧菌胺(diflumetorim)，烯酰嗎啉(dimethomorph)，醚菌胺(dimoxystrobin)，烯唑醇(diniconazole)，精烯唑醇(diniconazole-m)，消螨通(dinobuton)，二硝巴豆酸酯(dinocap)，二苯基胺(diphenylamine)，二氰蒽醌(dithianon)，十二環(huán)嗎啉(dodemorph)，十二環(huán)嗎啉乙酸鹽(dodemorphacetate)，多果定(dodine)，多果定游離堿(dodinefreebase)，敵瘟磷(edifenphos)，enestrobin，烯肟菌酯(enestroburin)，氟環(huán)唑(epoxiconazole)，噻唑菌胺(ethaboxam)，乙氧喹啉(ethoxyquin)，土菌靈(etridiazole)，噁唑菌酮(famoxadone)，咪唑菌酮(fenamidone)，氯苯嘧啶醇(fenarimol)，腈苯唑(fenbuconazole)，甲呋酰胺(fenfuram)，環(huán)酰菌胺(fenhexamid)，稻瘟酰胺(fenoxanil)，拌種咯(fenpiclonil)，苯銹啶(fenpropidin)，丁苯嗎啉(fenpropimorph)，fenpyrazamine，三苯錫(fentin)，三苯基乙酸錫(fentinacetate)，三苯基氫氧化錫(fentinhydroxide)，福美鐵(ferbam)，嘧菌腙(ferimzone)，氟啶胺(fluazinam)，咯菌腈(fludioxonil)，氟嗎啉(flumorph)，氟吡菌胺(fluopicolide)，氟吡菌酰胺(fluopyram)，氟氯菌核利(fluoroimide)，氟嘧菌酯(fluoxastrobin)，氟喹唑(fluquinconazole)，氟硅唑(flusilazole)，磺菌胺(flusulfamide)，氟噻菌凈(flutianil)，氟酰胺(flutolanil)，粉唑醇(flutriafol)，fluxapyroxad，滅菌丹(folpet)，甲醛(formaldehyde)，三乙膦酸(fosetyl)，三乙膦酸鋁(fosetyl-aluminium)，麥穗寧(fuberidazole)，呋霜靈(furalaxyl)，呋吡菌胺(furametpyr)，雙胍辛(guazatine)，雙胍辛乙酸鹽(guazatineacetates)，四硫鈉(gy-81)，六氯苯(hexachlorobenzene)，己唑醇(hexaconazole)，噁霉靈(hymexazol)，抑霉唑(imazalil)，硫酸抑霉唑(imazalilsulfate)，亞胺唑(imibenconazole)，雙胍辛胺(iminoctadine)，三乙酸雙胍辛胺(iminoctadinetriacetate)，雙胍辛胺三(對(duì)十二脂族飽和烴基苯磺酸鹽)[iminoctadinetris(albesilate)]，iodocarb，種菌唑(ipconazole)，ipfenpyrazolone，異稻瘟凈(iprobenfos)，異菌脲(iprodione)，纈霉威(iprovalicarb)，稻瘟靈(isoprothiolane)，吡唑萘菌胺(isopyrazam)，異噻菌胺(isotianil)，春雷霉素(kasugamycin)，春雷霉素鹽酸鹽水合物(kasugamycinhydrochloridehydrate)，醚菌甲酯(kresoxim-methyl)，laminarin，代森錳銅(mancopper)，代森錳鋅(mancozeb)，雙炔酰菌胺(mandipropamid)，代森錳(maneb)，精甲霜靈(mefenoxam)，嘧菌胺(mepanipyrim)，滅銹胺(mepronil)，二硝巴豆酸酯(meptyl-dinocap)，氯化汞(mercuricchloride)，氧化汞(mercuricoxide)，氯化亞汞(mercurouschloride)，甲霜靈(metalaxyl)，精甲霜靈(metalaxyl-m)，威百畝(metam)，安百畝(metam-ammonium)，metam-potassium，威百畝(metam-sodium)，葉菌唑(metconazole)，磺菌威(methasulfocarb)，碘甲烷(methyliodide)，異硫氰酸甲酯(methylisothiocyanate)，代森聯(lián)(metiram)，苯氧菌胺(metominostrobin)，苯菌酮(metrafenone)，米多霉素(mildiomycin)，腈菌唑(myclobutanil)，代森鈉(nabam)，酞菌異丙酯(nitrothal-iso丙基)，氟苯嘧啶醇(nuarimol)，辛噻酮(octhilinone)，呋酰胺(ofurace)，油酸(脂肪酸)(oleicacid(fattyacid))，肟醚菌胺(orysastrobin)，噁霜靈(oxadixyl)，喹啉銅(oxine-copper)，富馬酸噁咪唑(oxpoconazolefumarate)，氧化萎銹靈(oxycarboxin)，稻瘟酯(pefurazoate)，戊菌唑(penconazole)，戊菌隆(pencycuron)，戊苯吡菌胺(penflufen)，五氯酚(pentachlorophenol)，月桂酸五氯苯酯(pentachlorophenyllaurate)，吡噻菌胺(penthiopyrad)，乙酸苯汞(phenylmercuryacetate)，膦酸(phosphonicacid)，四氯苯酞(phthalide)，啶氧菌酯(picoxystrobin)，多抗霉素b(polyoxinb)，多抗霉素(polyoxins)，多氧霉素(polyoxorim)，碳酸氫鉀(potassiumbicarbonate)，羥基喹啉硫酸鉀(potassiumhydroquinolinesulfate)，烯丙苯噻唑(probenazole)，咪鮮胺(prochloraz)，腐霉利(procymidone)，霜霉威(propamocarb)，鹽酸霜霉威(propamocarbhydrochloride)，丙環(huán)唑(propiconazole)，丙森鋅(propineb)，丙氧喹啉(proquinazid)，丙硫菌唑(prothioconazole)，吡唑醚菌酯(pyraclostrobin)，唑胺菌酯(pyrametostrobin)，唑菌酯(pyraoxystrobin)，吡菌磷(pyrazophos)，pyribencarb，稗草丹(pyributicarb)，啶斑肟(pyrifenox)，嘧霉胺(pyrimethanil)，pyriofenone，咯喹酮(pyroquilon)，滅藻醌(quinoclamine)，苯氧喹啉(quinoxyfen)，五氯硝基苯(quintozene)，大虎杖提取物(reynoutriasachalinensisextract)，環(huán)丙吡菌胺(sedaxane)，硅噻菌胺(silthiofam)，硅氟唑(simeconazole)，2-苯基苯酚鈉(sodium2-phenylphenoxide)，碳酸氫鈉(sodiumbicarbonate)，五氯苯酚鈉(sodiumpentachlorophenoxide)，螺環(huán)菌胺(spiroxamine)，硫黃(sulfur)，syp-z048，木焦油(taroil)，戊唑醇(tebuconazole)，異丁乙氧喹啉(tebufloquin)，四氯硝基苯(tecnazene)，四氟醚唑(tetraconazole)，噻菌靈(thiabendazole)，噻氟菌胺(thifluzamide)，甲基硫菌靈(thiophanate-methyl)，福美雙(thiram)，噻酰菌胺(tiadinil)，甲基立枯磷(tolclofos-methyl)，甲苯氟磺胺(tolylfluanid)，三唑酮(triadimefon)，三唑醇(triadimenol)，咪唑嗪(triazoxide)，三環(huán)唑(tricyclazole)，十三嗎啉(tridemorph)，肟菌酯(trifloxystrobin)，氟菌唑(triflumizole)，嗪氨靈(triforine)，滅菌唑(triticonazole)，井岡霉素(validamycin)，valifenalate，valiphenal，乙烯菌核利(vinclozolin)，代森鋅(zineb)，福美鋅(ziram)，苯酰菌胺(zoxamide)，假絲酵母(candidaoleophila)，枯萎病菌(fusariumoxysporum)，綠粘帚霉屬種(gliocladiumspp.)，大隔孢擬射脈霉素(phlebiopsisgigantea)，灰綠鏈霉菌(streptomycesgriseoviridis)，木霉屬種(trichodermaspp.)，(rs)-n-(3,5-二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-琥珀酰亞胺((rs)-n-(3,5-dichlorophenyl)-2-(methoxymethyl)-succinimide)，1,2-二氯丙烷(1,2-dichloropropane)，1,3-二氯-1,1,3,3-四氟丙酮水合物(1,3-dichloro-1,1,3,3-tetrafluoroacetonehydrate)，1-氯-2,4-二硝基萘(1-chloro-2,4-dinitronaphthalene)，1-氯-2-硝基丙烷(1-chloro-2-nitropropane)，2-(2-十七脂族飽和烴基-2-咪唑啉-1-基)乙醇(2-(2-heptadecyl-2-imidazolin-1-yl)ethanol)，2,3-二氫-5-苯基-1,4-二硫雜環(huán)己二烯-1,1,4,4-四氧化物(2,3-二氫-5-phenyl-1,4-dithi-ine1,1,4,4-tetraoxide)，乙酸2-甲氧基乙基汞(2-methoxyethylmercuryacetate)，氯化2-甲氧基乙基汞(2-methoxyethylmercurychloride)，硅酸2-甲氧基乙基汞(2-methoxyethylmercurysilicate)，3-(4-氯苯基)-5-甲基繞丹寧(3-(4-chlorophenyl)-5-methylrhodanine)，硫氰酸4-(2-硝基丙-l-烯基)苯酯(4-(2-nitroprop-l-enyl)phenylthiocyanateme)，氨丙膦酸(am丙基fos)，敵菌靈(anilazine)，氧化福美雙(azithiram)，多硫化鋇(bariumpolysulfide)，鐵菌清(bayer32394)，麥銹靈(benodanil)，醌肟腙(benquinox)，丙唑草隆(bentaluron)，芐烯酸(benzamacril)；芐烯酸異丁酯(benzamacril-isobutyl)，苯雜嗎(benzamorf)，樂殺螨(binapacryl)，硫酸二(甲基汞)(bis(methylmercury)sulfate)，氧化二(三丁基錫)(bis(tributyltin)oxide)，丁硫啶(buthiobate)，草菌鹽(cadmiumcalciumcopperzincchromatesulfate)，嗎菌威(carbamorph)，氰粉靈(ceca)，滅瘟唑(chlobenthiazone)，雙胺靈(chloraniformethan)，苯咪唑菌(chlorfenazole)，四氯喹噁啉(chlorquinox)，咪菌酮(climbazole)，二(3-苯基水楊酸)銅(copperbis(3-phenylsalicylate))，鉻酸銅鋅(copperzincchromate)，硫雜靈(cufraneb)，硫酸肼銅(cuprichydraziniumsulfate)，福美銅氯(cuprobam)，環(huán)糠酰胺(cyclafuramid)，氰菌靈(cypendazole)，酯菌胺(cyprofuram)，癸磷錫(decafentin)，二氯萘醌(dichlone)，菌核利(dichlozoline)，芐氯三唑醇(diclobutrazol)，甲菌定(dimethirimol)，敵螨通(dinocton)，硝辛酯(dinosulfon)，硝丁酯(dinoterbon)，吡菌硫(dipyrithione)，滅菌磷(ditalimfos)，多敵菌(dodicin)，敵菌酮(drazoxolon)，稻瘟凈(ebp)，枯瘟凈(esbp)，乙環(huán)唑(etaconazole)，代森硫(etem)，乙嘧酚(ethirim)，敵磺鈉(fenaminosulf)，咪菌腈(fenapanil)，種衣酯(fenitropan)，三氟苯唑(fluotrimazole)，滅菌胺(furcarbanil)，呋菌唑(furconazole)，順式呋菌唑(furconazole-cis)，拌種胺(furmecyclox)，呋菌隆(furophanate)，果綠啶(glyodine)，灰黃霉素(griseofulvin)，丙烯酸喹啉酯(halacrinate)，噻茂銅(hercules3944)，環(huán)己硫磷(hexylthiofos)，丙環(huán)啶菌(icia0858)，壬氧磷胺(isopamphos)，氯苯咪菌酮(isovaledione)，鄰酰胺(mebenil)，咪卡病西(mecarbinzid)，肼叉噁唑酮(metazoxolon)，呋菌胺(methfuroxam)，氰胍甲汞(methylmercurydicyandiamide)，噻菌胺(metsulfovax)，代森環(huán)(milneb)，粘氯酸酐(mucochloricanhydride)，甲菌利(myclozolin)，n-3,5-二氯苯基琥珀酰亞胺(n-3,5-dichlorophenylsuccinimide)，n-3-硝基苯基衣康酰亞胺(n-3-nitrophenylitaconimide)，多馬霉素(natamycin)，n-乙基汞基-4-甲苯磺酰苯胺(n-ethylmercurio-4-toluenesulfonanilide)，二(二甲基二硫代氨基甲酸)鎳(nickelbis(dimethyldithiocarbamate))，八氯酮(och)，二甲基二硫代氨基甲酸苯汞(phenylmercurydimethyldithiocarbamate)，硝酸苯汞(phenylmercurynitrate)，氯瘟磷(phosdiphen)，硫菌威(prothiocarb)；鹽酸硫菌威(prothiocarbhydrochloride)，吡喃靈(pyracarbolid)，啶菌腈(pyridinitril)，吡氧氯(pyroxychlor)，氯吡呋醚(pyroxyfur)，5-乙酰基-8-羥基喹啉(quinacetol)；5-乙?；?8-羥基喹啉硫酸鹽(quinacetolsulfate)，酯菌腙(quinazamid)，喹唑菌酮(quinconazole)，吡咪唑菌(rabenzazole)，水楊酰胺(salicylanilide)，唑菌庚醇(ssf-109，戊苯砜(sultropen)，福代硫(tecoram)，噻二氟(thiadifluor)，噻菌腈(thicyofen)，苯菌胺(thiochlorfenphim)，硫菌靈(thiophanate)，克殺螨(thioquinox)，硫氰苯甲酰胺(tioxymid)，三唑磷胺(triamiphos)，嘧菌醇(triarimol)，葉銹特(triazbutil)，水楊菌胺(trichlamide)，福美甲胂(urbacid)，滅殺威(zarilamid)，及其任何組合。
此外，本申請(qǐng)所述的化合物可與其它農(nóng)藥結(jié)合，包括殺蟲劑、殺線蟲劑、殺螨劑、殺節(jié)肢動(dòng)物劑(arthropodicide)、殺細(xì)菌劑或它們的組合，所述其它農(nóng)藥在就應(yīng)用所選的介質(zhì)中與本申請(qǐng)化合物相容并且不拮抗本申請(qǐng)化合物的活性以形成農(nóng)藥混合物和它們的協(xié)同混合物。本申請(qǐng)的殺真菌化合物通常與一種或多種其它農(nóng)藥聯(lián)合施用，從而防治更寬范圍的不期望害蟲。當(dāng)與其它農(nóng)藥聯(lián)合施用時(shí)，本申請(qǐng)要求保護(hù)的化合物可與一種或多種其它農(nóng)藥配制在一起、可與一種或多種其它農(nóng)藥桶混(tankmix)在一起或可與一種或多種其它農(nóng)藥順序施用。常見的殺蟲劑包括但不限于：1,2-二氯丙烷(1,2-dichloropropane)、阿維菌素(abamectin)、高滅磷(acephate)、吡蟲清(acetamiprid)、家蠅磷(acethion)、乙酰蟲腈(acetoprole)、氟酯菊酯(acrinathrin)、丙烯腈(acrylonitrile)、棉鈴?fù)?alanycarb)、涕滅威(aldicarb)、砜滅威(aldoxycarb)、艾氏劑(aldrin)、丙烯除蟲菊(allethrin)、阿洛氨菌素(allosamidin)、除害威(allyxycarb)、α-氯氰菊酯(alpha-cypermethrin)、α-蛻皮素(alpha-ecdysone)、α-硫丹(alpha-endosulfan)、賽果(amidithion)、滅害威(aminocarb)、胺吸磷(amiton)、草酸胺吸磷(amitonoxalate)、蟲螨脒(amitraz)、新煙堿(anabasine)、艾噻達(dá)松(athidathion)、艾扎丁(azadirachtin)、唑啶磷(azamethiphos)、益棉磷(azinphos-ethyl)、保棉磷(azinphos-methyl)、偶氮磷(azothoate)、六氟硅酸鋇(bariumhexafluorosilicate)、熏蟲菊(barthrin)、唑蟲威(bendiocarb)、丙硫克拜威(benfuracarb)、殺蟲磺(bensultap)、β-氟氯氰菊酯(beta-cyfluthrin)、β-氯氰菊酯(beta-cypermethrin)、聯(lián)苯菊酯(bifenthrin)、反式丙烯除蟲菊(bioallethrin)、bioethanomethrin、生物氯菊酯(biopermethrin)、雙二氟蟲脲(bistrifluron)、硼砂(borax)、硼酸(boricacid)、溴苯烯磷(bromfenvinfos)、溴烯殺(bromocyclen)、溴-ddt、溴硫磷(bromophos)、乙基溴硫磷(bromophos-ethyl)、合殺威(bufencarb)、噻嗪酮(buprofezin)、畜蟲威(butacarb)、特嘧硫磷(butathiofos)、丁叉威(butocarboxim)、丁酯磷(butonate)、氧丁叉威(butoxycarboxim)、硫線磷(cadusafos)、砷酸鈣(calciumarsenate)、石硫合劑(calciumpolysulfide)、毒殺芬(camphechlor)、氯滅殺威(carbanolate)、甲萘威(carbaryl)、蟲螨威(carbofuran)、二硫化碳(carbondisulfide)、四氯化碳(carbontetrachloride)、三硫磷(carbophenothion)、丁硫克百威(carbosulfan)、巴丹(cartap)、鹽酸巴丹(cartaphydrochloride)、氯蟲酰胺(chlorantraniliprole)、冰片丹(chlorbicyclen)、氯丹(chlordane)、開蓬(chlordecone)、氯苯脒(chlordimeform)、鹽酸氯苯脒(chlordimeformhydrochloride)、壤土氯磷(chlorethoxyfos)、氟唑蟲清(chlorfenapyr)、毒蟲畏(chlorfenvinphos)、定蟲隆(chlorfluazuron)、氯甲磷(chlormephos)、氯仿(chloroform)、氯化苦(chloropicrin)、氯腈肟磷(chlorphoxim)、氯吡唑磷(chlorprazophos)、毒死蜱(chlorpyrifos)、甲基毒死蜱(chlorpyrifos-methyl)、氯甲硫磷(chlorthiophos)、環(huán)蟲酰胺(chromafenozide)、瓜菊酯i(cinerini)、瓜菊酯i(cinerinii)、瓜菊酯(cinerins)、左旋反滅蟲菊酯(cismethrin)、除線威(cloethocarb)、氯氰碘柳胺(closantel)、噻蟲胺(clothianidin)、乙酰亞砷酸銅(copperacetoarsenite)、砷酸銅(copperarsenate)、環(huán)烷酸銅(coppernaphthenate)、油酸銅(copperoleate)、庫(kù)馬磷(coumaphos)、畜蟲磷(coumithoate)、克羅米通(crotamiton)、丁烯磷(crotoxyphos)、育畜磷(crufomate)、氟鋁酸鈉(cryolite)、苯腈磷(cyanofenphos)、殺螟磷(cyanophos)、果蟲磷(cyanthoate)、氰蟲酰胺(cyantraniliprole)、環(huán)戊烯菊酯(cyclethrin)、乙氰菊酯(cycloprothrin)、氟氯氰菊酯(cyfluthrin)、三氟氯氰菊酯(cyhalothrin)、氯氰菊酯(cypermethrin)、苯醚氰菊酯(cyphenothrin)、滅蠅胺(cyromazine)、賽滅磷(cythioate)、ddt、一甲呋喃丹(decarbofuran)、溴氰菊酯(deltamethrin)、田樂磷(demephion)、田樂磷-o(demephion-o)、田樂磷-s(demephion-s)、內(nèi)吸磷(demeton)、甲基內(nèi)吸磷(demeton-methyl)、內(nèi)吸磷-o(demeton-o)、內(nèi)吸磷-o-甲基(demeton-o-methyl)、內(nèi)吸磷-s(demeton-s)、內(nèi)吸磷-s-甲基(demeton-s-methyl)、內(nèi)吸磷-s-甲基硫(demeton-s-methylsulphon)、殺螨硫隆(diafenthiuron)、氯亞磷(dialifos)、硅藻土(diatomaceousearth)、二嗪農(nóng)(diazinon)、異氯硫磷(dicapthon)、除線磷(dichlofenthion)、敵敵畏(dichlorvos)、n-(3-甲基苯基)氨基甲酸甲酯(dicresyl)、百治磷(dicrotophos)、環(huán)蟲腈(dicyclanil)、狄氏劑(dieldrin)、氟脲殺(diflubenzuron)、丙羥茶堿(dilor)、四氟甲醚菊酯(dimefluthrin)、甲氟磷(dimefox)、地麥威(dimetan)、樂果(dimethoate)、芐菊酯(dimethrin)、甲基毒蟲畏(dimethylvinphos)、敵蠅威(dimetilan)、消螨酚(dinex)、dinex-diclexine、丙硝酚(dinoprop)、戊硝酚(dinosam)、呋蟲胺(dinotefuran)、噁茂醚(diofenolan)、殺抗松(dioxabenzofos)、二氧威(dioxacarb)、敵噁磷(dioxathion)、乙拌磷(disulfoton)、噻喃磷(dithicrofos)、右旋檸檬烯(d-limonene)、二硝甲酚(dnoc)、二硝甲酚-銨、二硝甲酚-鉀、二硝甲酚-鈉、多拉克汀(doramectin)、促蛻皮甾酮(ecdysterone)、甲氨基阿維菌素(emamectin)、苯甲酸甲氨基阿維菌素(emamectinbenzoate)、多殺威(empc)、烯炔菊酯(empenthrin)、硫丹(endosulfan)、因毒磷(endothion)、異狄氏劑(endrin)、苯硫磷(epn)、保幼醚(epofenonane)、愛普瑞菌素(eprinomectin)、es-生物烯丙菊酯(esdepalléthrine)、高氰戊菊酯(esfenvalerate)、etaphos、苯蟲威(ethiofencarb)、乙硫磷(ethion)、乙蟲腈(ethiprole)、益果(ethoate-methyl)、滅克磷(ethoprophos)、甲酸乙酯(ethylformate)、乙基-ddd、1,2-二溴乙烷(ethylenedibromide)、1,2-二氯乙烷(ethylenedichloride)、環(huán)氧乙烷(ethyleneoxide)、醚菊酯(etofenprox)、乙嘧硫磷(etrimfos)、exd、氨磺磷(famphur)、克線磷(fenamiphos)、抗螨唑(fenazaflor)、皮蠅磷(fenchlorphos)、乙苯威(fenethacarb)、五氟苯菊酯(fenfluthrin)、殺螟硫磷(fenitrothion)、丁苯威(fenobucarb)、fenoxacrim、雙氧威(fenoxycarb)、吡氯氰菊酯(fenpirithrin)、甲氰菊酯(fenpropathrin)、豐索磷(fensulfothion)、倍硫磷(fenthion)、倍硫磷-乙基(fenthion-ethyl)、氰戊菊酯(fenvalerate)、銳勁特(fipronil)、氟啶蟲酰胺(flonicamid)、氟蟲酰胺(flubendiamide)、氟氯雙苯隆(flucofuron)、氟螨脲(flucycloxuron)、氟氰菊酯(flucythrinate)、嘧蟲胺(flufenerim)、氟蟲脲(flufenoxuron)、氟丙芐醚(flufenprox)、氟胺氰菊酯(fluvalinate)、地蟲磷(fonofos)、伐蟲脒(formetanate)、鹽酸伐蟲脒(formetanatehydrochloride)、安果(formothion)、胺甲威(formparanate)、鹽酸胺甲威(formparanatehydrochloride)、丁苯硫磷(fosmethilan)、甲基毒死蜱(fospirate)、伐線丹(fosthietan)、呋線威(furathiocarb)、糠醛菊酯(furethrin)、γ-三氟氯氰菊酯(gamma-cyhalothrin)、γ-hch、鹵醚菊酯(halfenprox)、特丁苯酰肼(halofenozide)、hch、heod、七氯(heptachlor)、庚蟲磷(heptenophos)、速殺硫磷(heterophos)、氟鈴脲(hexaflumuron)、艾氏劑(hhdn)、滅蟻腙(hydramethylnon)、氰化氫(hydrogencyanide)、蒙五一二(hydroprene)、喹啉威(hyquincarb)、吡蟲啉(imidacloprid)、咪炔菊酯(imiprothrin)、茚蟲威(indoxacarb)、碘甲烷(iodomethane)、豐丙磷(ipsp)、氯唑磷(isazofos)、碳氯靈(isobenzan)、水胺硫磷(isocarbophos)、異艾氏劑(isodrin)、丙胺磷(isofenphos)、丙胺磷-甲基(isofenphos-methyl)、異丙威(isoprocarb)、稻瘟靈(isoprothiolane)、葉蚜磷(isothioate)、噁唑磷(isoxathion)、齊墩螨素(ivermectin)、茉莉菊酯i(jasmolini)、茉莉菊酯ii(jasmolinii)、碘硫磷(jodfenphos)、保幼激素i(juvenilehormonei)、保幼激素ii(juvenilehormoneii)、保幼激素iii(juvenilehormoneiii)、克來(lái)范(kelevan)、蒙七七七(kinoprene)、λ-三氟氯氰菊酯(lambda-cyhalothrin)、砷酸鉛(leadarsenate)、lepimectin、溴苯磷(leptophos)、林丹(lindane)、啶蟲磷(lirimfos)、氟丙氧脲(lufenuron)、噻唑磷(lythidathion)、馬拉硫磷(malathion)、芐丙二腈(malonoben)、疊氮磷(mazidox)、滅蚜磷(mecarbam)、甲基滅蚜磷(mecarphon)、滅蚜松(menazon)、二噻磷(mephosfolan)、氯化亞汞(mercurouschloride)、甲亞砜磷(mesulfenfos)、氰氟蟲腙(metaflumizone)、蟲螨畏(methacrifos)、甲胺磷(methamidophos)、殺撲磷(methidathion)、滅蟲威(methiocarb)、丁烯胺磷(methocrotophos)、滅多蟲(methomyl)、蒙五一五(methoprene)、甲氧滴滴涕(emthoxychlor)、甲氧苯酰肼(methoxyfenozide)、溴甲烷(methylbromide)、異硫氰酸甲酯(methylisothiocyanate)、甲基氯仿(methylchloroform)、二氯甲烷(methylenechloride)、氧卞氟菊酯(metofluthrin)、速滅威(metolcarb)、噁蟲酮(metoxadiazone)、速滅磷(mevinphos)、自克威(mexacarbate)、米爾螨素(milbemectin)、米爾貝肟(milbemycinoxime)、丙胺氟磷(mipafox)、滅蟻靈(mirex)、molosultap、久效磷(monocrotophos)、殺蟲單(monomehypo)、殺蟲單(monosultap)、茂果(morphothion)、莫西克丁(moxidectin)、萘肽磷(naftalofos)、二溴磷(naled)、萘(naphthalene)、煙堿(nicotine)、氟蟻靈(nifluridide)、硝胺烯啶(nitenpyram)、硝蟲噻嗪(nithiazine)、腈叉威(nitrilacarb)、雙苯氟脲(novaluron)、多氟脲(noviflumuron)、氧樂果(omethoate)、甲氨叉威(oxamyl)、砜吸磷(oxydemeton-methyl)、異砜磷(oxydeprofos)、砜拌磷(oxydisulfoton)、對(duì)-二氯苯(para-dichlorobenzene)、對(duì)硫磷(parathion)、甲基對(duì)硫磷(parathion-methyl)、氟幼脲(penfluron)、五氯酚(pentachlorophenol)、芐氯菊脂(permethrin)、芬硫磷(phenkapton)、苯醚菊酯(phenothrin)、稻豐散(phenthoate)、甲拌磷(phorate)、伏殺磷(phosalone)、棉安磷(phosfolan)、亞胺硫磷(phosmet)、對(duì)氯硫磷(phosnichlor)、磷胺(phosphamidon)、磷化氫(phosphine)、肟硫磷(phoxim)、甲基肟硫磷(phoxim-methyl)、甲胺嘧磷(pirimetaphos)、抗蚜威(pirimicarb)、乙基蟲螨磷(pirimiphos-ethyl)、甲基蟲螨磷(pirimiphos-methyl)、亞砷酸鉀(potassiumarsenite)、硫氰酸鉀(potassiumthiocyanate)、pp'-ddt、炔酮菊酯(prallethrin)、早熟素i(precocenei)、早熟素ii(precoceneii)、早熟素iii(precoceneiii)、酰胺嘧啶啉(primidophos)、丙溴磷(profenofos)、環(huán)丙氟靈(profluralin)、蜱虱威(promacyl)、猛殺威(promecarb)、丙蟲磷(propaphos)、烯蟲磷(propetamphos)、殘殺威(propoxur)、乙噻唑磷(prothidathion)、丙硫磷(prothiofos)、發(fā)果(prothoate)、protrifenbute、吡唑硫磷(pyraclofos)、嘧啶威(pyrafluprole)、吡菌磷(pyrazophos)、反滅蟲菊(pyresmethrin)、除蟲菊酯i(pyrethrini)、除蟲菊酯ii(pyrethrinii)、除蟲菊(pyrethrins)、噠螨酮(pyridaben)、啶蟲丙醚(pyridalyl)、打殺磷(pyridaphenthion)、pyrifluquinazon、嘧胺苯醚(pyrimidifen)、嘧啶磷(pyrimitate)、吡啶醇(pyriprole)、蚊蠅醚(pyriproxyfen)、苦木(quassia)、喹噁啉(quinalphos)、甲基喹噁啉(quinalphos-methyl)、喹塞昂(quinothion)、碘醚柳胺(rafoxanide)、芐呋菊酯(resmethrin)、魚藤酮(rotenone)、魚泥汀(ryania)、沙巴草(sabadilla)、八甲磷(schradan)、賽拉菌素(selamectin)、滅蟲硅醚(silafluofen)、硅膠(silicagel)、亞砷酸鈉(sodiumarsenite)、氟化鈉(sodiumfluoride)、六氟硅酸鈉(sodiumhexafluorosilicate)、硫氰酸鈉(sodiumthiocyanate)、蘇果(sophamide)、多蟲菌素(spinetoram)、艾克敵(spinosad)、螺甲螨酯(spiromesifen)、螺蟲乙酯(spirotetramat)、磺苯醚隆(sulcofuron)、磺苯醚隆鈉(sulcofuron-sodium)、氟蟲胺(sulfluramid)、硫特普(sulfotep)、氟啶蟲胺腈(sulfoxaflor)、氟化硫(sulfurylfluoride)、乙丙硫磷(sulprofos)、τ-氟胺氰菊酯(tau-fluvalinate)、噻螨威(tazimcarb)、滴滴滴(tde)、雙苯酰肼(tebufenozide)、吡螨胺(tebufenpyrad)、嘧丙磷(tebupirimfos)、伏蟲隆(teflubenzuron)、七氟菊酯(tefluthrin)、雙硫磷(temephos)、特普(tepp)、環(huán)戊烯丙菊酯(terallethrin)、特丁磷(terbufos)、四氯乙烷(tetrachloroethane)、殺蟲畏(tetrachlorvinphos)、胺菊酯(tetramethrin)、tetramethylfluthrin、θ-氯氰菊酯(theta-cypermethrin)、噻蟲啉(thiacloprid)、噻蟲嗪(thiamethoxam)、噻氯磷(thicrofos)、抗蟲威(thiocarboxime)、硫環(huán)殺(thiocyclam)、草酸硫環(huán)殺(thiocyclamoxalate)、硫雙滅多威(thiodicarb)、特氨叉威(thiofanox)、甲基乙拌磷(thiometon)、殺蟲雙(thiosultap)、殺蟲雙-二鈉(thiosultap-disodium)、殺蟲雙-單鈉(thiosultap-monosodium)、敵貝特(thuringiensin)、唑蟲酰胺(tolfenpyrad)、四溴菊酯(tralomethrin)、四氟菊酯(transfluthrin)、反氯菊酯(transpermethrin)、苯螨噻(triarathene)、醚苯磺隆(triazamate)、三唑磷(triazophos)、敵百蟲(trichlorfon)、異皮蠅磷(trichlormetaphos-3)、壤蟲磷(trichloronat)、氯苯乙丙磷(trifenofos)、殺蟲隆(triflumuron)、混殺威(trimethacarb)、硫烯酸酯(triprene)、蚜滅多(vamidothion)、氟吡唑蟲(vaniliprole)、二甲威(xmc)、滅殺威(xylylcarb)、ζ-氯氰菊酯(zeta-cypermethrin)、zolaprofos和它們的任意組合。
此外，本申請(qǐng)所述的化合物可在就應(yīng)用所選的介質(zhì)中與本申請(qǐng)化合物相容并且不拮抗本申請(qǐng)化合物活性的除草劑結(jié)合以形成農(nóng)藥混合物和它們的協(xié)同混合物。本申請(qǐng)的殺真菌化合物通常與一種或多種除草劑聯(lián)合施用，從而防治更寬范圍的不期望植物。當(dāng)與除草劑聯(lián)合施用時(shí)，本申請(qǐng)要求保護(hù)的化合物可與一種或多種除草劑配制在一起、可與一種或多種除草劑桶混(tankmix)在一起或可與一種或多種除草劑順序施用。常見的除草劑包括但不限于：4-cpa；4-cpb；4-cpp；2,4-d；3,4-da；2,4-db；3,4-db；2,4-deb；2,4-dep；3,4-dp；2,3,6-tba；2,4,5-t；2,4,5-tb；刈草胺(acetochlor)、三氟羧草醚(acifluorfen)、苯草醚(aclonifen)、丙烯醛(acrolein)、甲草胺(alachlor)、草毒死(allidochlor)、禾草滅(alloxydim)、烯丙醇(allylalcohol)、五氯戊酮酸(alorac)、特津酮(ametridione)、莠滅凈(ametryn)、特草嗪酮(amibuzin)、氨唑草酮(amicarbazone)、磺氨磺隆(amidosulfuron)、環(huán)丙嘧啶酸(aminocyclopyrachlor)、氯氨基吡啶酸(aminopyralid)、甲基胺草磷(amiprofos-methyl)、殺草強(qiáng)(amitrole)、氨基磺酸銨(ammoniumsulfamate)、莎稗磷(anilofos)、疏草隆(anisuron)、磺草靈(asulam)、莠去通(atraton)、莠去津(atrazine)、唑啶炔草(azafenidin)、四唑磺隆(azimsulfuron)、疊氮凈(aziprotryne)、燕麥靈(barban)、bcpc、氟丁酰草胺(beflubutamid)、草除靈(benazolin)、bencarbazone、氟草胺(benfluralin)、呋草磺(benfuresate)、芐嘧磺隆(bensulfuron)、地散磷(bensulide)、滅草松(bentazone)、胺酸殺(benzadox)、雙苯嘧草酮(benzfendizone)、芐草胺(benzipram)、苯并雙環(huán)酮(benzobicyclon)、吡草酮(benzofenap)、氟磺胺草(benzofluor)、新燕靈(benzoylprop)、噻草隆(benzthiazuron)、bicyclopyrone、治草醚(bifenox)、雙丙氨酰膦(bilanafos)、雙嘧苯甲酸(bispyribac)、硼砂(borax)、除草定(bromacil)、糠草腈(bromobonil)、溴丁酰草胺(bromobutide)、殺草全(bromofenoxim)、溴苯腈(bromoxynil)、殺莠敏(brompyrazon)、丁草胺(butachlor)、氟丙嘧草酯(butafenacil)、抑草膦(butamifos)、丁烯草胺(butenachlor)、特咪唑草(buthidazole)、丁噻隆(buthiuron)、地樂胺(butralin)、丁苯草酮(butroxydim)、炔草隆(buturon)、蘇達(dá)滅(butylate)、二甲胂酸(cacodylicacid)、苯酮唑(cafenstrole)、氯酸鈣(calciumchlorate)、氰氨化鈣(calciumcyanamide)、克草胺酯(cambendichlor)、卡巴草靈(carbasulam)、長(zhǎng)殺草(carbetamide)、特噁唑威(carboxazole)、草敗死(chlorprocarb)、氟酮唑草(carfentrazone)、cdea、cepc、氯硝醚(chlomethoxyfen)、草滅平(chloramben)、丁酰草胺(chloranocryl)、炔禾靈(chlorazifop)、炔禾靈(chlorazifop)、可樂津(chlorazine)、氯溴隆(chlorbromuron)、氯炔靈(chlorbufam)、乙氧苯隆(chloreturon)、伐草克(chlorfenac)、燕麥酯(chlorfenprop)、氟嘧殺(chlorflurazole)、氯甲丹(chlorflurenol)、氯草敏(chloridazon)、氯嘧磺隆(chlorimuron)、草枯醚(chlornitrofen)、三氯丙酸(chloropon)、氯麥隆(chlorotoluron)、枯草隆(chloroxuron)、羥敵草腈(chloroxynil)、氯苯胺靈(chlorpropham)、綠磺隆(chlorsulfuron)、氯酞酸(chlorthal)、草克樂(chlorthiamid)、吲哚酮草酯(cinidon-ethyl)、環(huán)庚草醚(cinmethylin)、醚磺隆(cinosulfuron)、咯草隆(cisanilide)、烯草酮(clethodim)、碘氯啶酯(cliodinate)、炔草酯(clodinafop)、氯丁草(clofop)、異噁草酮(clomazone)、稗草胺(clomeprop)、調(diào)果酸(cloprop)、環(huán)丁烯草酮(cloproxydim)、二氯吡啶酸(clopyralid)、氯酯磺草胺(cloransulam)、cma、硫酸銅(coppersulfate)、cpmf、cppc、醚草敏(credazine)、甲酚(cresol)、芐草隆(cumyluron)、氰草凈(cyanatryn)、氰草津(cyanazine)、草滅特(cycloate)、環(huán)丙磺隆(cyclosulfamuron)、噻草酮(cycloxydim)、環(huán)莠隆(cycluron)、氰氟草酯(cyhalofop)、牧草快(cyperquat)、環(huán)丙津(cyprazine)、三環(huán)塞草胺(cyprazole)、環(huán)酰草胺(cypromid)、香草隆(daimuron)、茅草枯(dalapon)、棉隆(dazomet)、敵草樂(delachlor)、甜菜安(desmedipham)、敵草凈(desmetryn)、燕麥敵(di-allate)、麥草畏(dicamba)、敵草腈(dichlobenil)、氯全隆(dichloralurea)、芐胺靈(dichlormate)、2,4-滴丙酸(dichlorprop)、精2,4-滴丙酸(dichlorprop-p)、氯甲草(diclofop)、唑嘧磺胺(diclosulam)、二乙除草雙(diethamquat)、安塔(diethatyl)、氟苯戊烯酸(difenopenten)、枯莠隆(difenoxuron)、苯敵快(difenzoquat)、吡氟酰草胺(diflufenican)、二氟吡隆(diflufenzopyr)、噁唑隆(dimefuron)、哌草丹(dimepiperate)、克草胺(dimethachlor)、戊草津(dimethametryn)、二甲吩草胺(dimethenamid)、精二甲吩草胺(dimethenamid-p)、敵滅生(dimexano)、敵米達(dá)松(dimidazon)、敵樂胺(dinitramine)、地樂特(dinofenate)、丙硝酚(dinoprop)、戊硝酚(dinosam)、地樂酚(dinoseb)、特樂酚(dinoterb)、草乃敵(diphenamid)、殺草凈(dipropetryn)、敵草快(diquat)、2,4-滴硫酸(disul)、氟硫草定(dithiopyr)、敵草隆(diuron)、dmpa、dnoc、dsma、ebep、甘草津(eglinazine)、草藻滅(endothal)、磺唑草(epronaz)、eptc、抑草蓬(erbon)、禾草畏(esprocarb)、丁氟消草(ethalfluralin)、胺苯磺隆(ethametsulfuron)、噻二唑隆(ethidimuron)、抑草威(ethiolate)、乙呋草磺(ethofumesate)、氯氟草醚(ethoxyfen)、乙氧嘧磺隆(ethoxysulfuron)、硝草酚(etinofen)、乙胺草醚(etnipromid)、乙氧苯酰草(etobenzanid)、exd、酰苯磺威(fenasulam)、2,4,5-涕丙酸(fenoprop)、噁唑禾草靈(fenoxaprop)、精噁唑禾草靈(fenoxaprop-p)、fenoxasulfone、氯苯氧乙醇(fenteracol)、噻唑禾草靈(fenthiaprop)、四唑草胺(fentrazamide)、非草隆(fenuron)、硫酸亞鐵(ferroussulfate)、氟燕靈(flamprop)、強(qiáng)氟燕靈(flamprop-m)、啶嘧磺隆(flazasulfuron)、雙氟磺草胺(florasulam)、吡氟禾草靈(fluazifop)、精吡氟禾草靈(fluazifop-p)、異丙吡草酯(fluazolate)、氟酮磺隆(flucarbazone)、氟吡磺隆(flucetosulfuron)、氟消草(fluchloralin)、氟噻草胺(flufenacet)、氟苯吡草(flufenican)、氟噠嗪草酯(flufenpyr)、氟唑啶草(flumetsulam)、三氟噁嗪(flumezin)、氟烯草酸(flumiclorac)、丙炔氟草胺(flumioxazin)、炔草胺(flumipropyn)、伏草隆(fluometuron)、消草醚(fluorodifen)、乙羧氟草醚(fluoroglycofen)、唑啶草(fluoromidine)、氟除草醚(fluoronitrofen)、氟苯隆(fluothiuron)、氟胺草唑(flupoxam)、flupropacil、四氟丙酸(flupropanate)、氟啶磺隆(flupyrsulfuron)、氟草同(fluridone)、氟咯草酮(flurochloridone)、氯氟吡氧乙酸(fluroxypyr)、呋草酮(flurtamone)、達(dá)草氟(fluthiacet)、氟磺胺草醚(fomesafen)、甲酰胺磺隆(foramsulfuron)、膦銨素(fosamine)、氟呋草醚(furyloxyfen)、草丁膦(glufosinate)、草銨膦(glufosinate-p)、草甘膦(glyphosate)、氟氯吡啶酯(halauxifen)，氟硝磺酰胺(halosafen)、吡氯磺隆(halosulfuron)、鹵草定(haloxydine)、氟吡禾靈(haloxyfop)、精氟吡禾靈(haloxyfop-p)、六氯丙酮(hexachloroacetone)、六氟胂酸鹽(hexaflurate)、六嗪酮(hexazinone)、咪草酯(imazamethabenz)、咪草啶酸(imazamox)、甲咪唑煙酸(imazapic)、滅草煙(imazapyr)、滅草喹(imazaquin)、咪草煙(imazethapyr)、啶咪磺隆(imazosulfuron)、茚草酮(indanofan)、indaziflam、碘草腈(iodobonil)、碘甲烷(iodomethane)、碘磺隆(iodosulfuron)、碘苯腈(ioxynil)、抑草津(ipazine)、ipfencarbazone、丙草定(iprymidam)、丁咪胺(isocarbamid)、異草定(isocil)、丁嗪草酮(isomethiozin)、異草完隆(isonoruron)、氮
本申請(qǐng)另一種實(shí)施方式為用于控制或預(yù)防真菌侵襲的方法。該方法包括向土壤、植物、根、葉子、或真菌所在地(locus)或向要預(yù)防感染(infestation)的所在地(例如施用至谷物或葡萄植物)施用殺真菌有效量的一種或多種式i化合物。所述化合物適于在抗真菌水平處理各種植物，同時(shí)表現(xiàn)出低植物毒性。所述化合物可以用于保護(hù)劑和/或鏟除劑方式二者中。
發(fā)現(xiàn)所述化合物具有顯著的殺真菌作用，特別是用于農(nóng)業(yè)用途。多種所述化合物特別有效用于農(nóng)業(yè)作物和園藝植物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的是，所述化合物針對(duì)前述真菌的效力確立了所述化合物作為殺真菌劑的一般效用。
所述化合物具有寬的抗真菌病原體(fungicidalpathogen)活性的范圍。示例性病原體可包括但不限于以下病害的引發(fā)劑(causingagent)：小麥斑枯病(wheatleafblotch)(小麥發(fā)酵殼針孢(zymoseptoriatritici))，小麥褐銹病(wheatbrownrust)(小麥葉銹菌(pucciniatriticina))，小麥條銹病(wheatstriperust)(小麥條銹菌(pucciniastriiformis))，蘋果黑星病(scabofapple)(蘋果黑星病菌(venturiainaequalis))，葡萄白粉病(powderymildewofgrapevine)(葡萄白粉病(uncinulanecator))，大麥燙傷(barleyscald)(大麥云紋病菌(rhynchosporiumsecalis))，稻瘟病(blastofrice)(pyriculariaoryzae)，大豆銹病(rustofsoybean)(豆薯層銹菌(phakopsorapachyrhizi))，小麥穎枯病(glumeblotchofwheat)(小麥穎枯病菌(leptosphaerianodorum))，小麥白粉病(powderymildewofwheat)(小麥白粉菌(blumeriagraminisf.sp.tritici))，大麥白粉病(powderymildewofbarley)(大麥白粉病菌(blumeriagraminisf.sp.hordei))，瓜類白粉病(powderymildewofcucurbits)(黃瓜白粉病(erysiphecichoracearum))，瓜類炭疽病(anthracnoseofcucurbits)(colletotrichumlagenarium)，甜菜褐斑病(leafspotofbeet)(甜菜尾孢菌(cercosporabeticola))，番茄綿疫病(earlyblightoftomato)(番茄早疫病菌(alternariasolani))，和大麥斑枯(spotblotchofbarley)(禾旋孢腔菌(cochliobolussativus))。所施用的活性物質(zhì)的確切量不僅依賴于所施用的具體活性物質(zhì)而且還依賴于所需的具體作用、所防治的真菌種類及其生長(zhǎng)階段，以及將與所述化合物接觸的植物的部分或其它產(chǎn)物。因此，所有化合物和含有所述化合物的制劑在相似濃度時(shí)可能不是同等有效的或不能抗相同種類的真菌。
所述化合物以病害抑制和植物學(xué)可接受的量有效用于植物。術(shù)語(yǔ)"病害抑制和植物學(xué)可接受的量"是指殺死或抑制植物病害(希望對(duì)其進(jìn)行防治)但對(duì)植物不是明顯具有毒性的化合物的量。該量通常為約0.1至約1000ppm(份每百萬(wàn)份)，優(yōu)選的是1至500ppm。所需化合物的確切濃度隨所防治的真菌病害、所采用的制劑類型、施用方法、具體植物種類、氣候條件等變化。合適的施用率通常在約0.10至約4磅/英畝(約0.01至0.45克/平方米，g/m2)范圍內(nèi)。
可將本文所給出的任意范圍或所需值進(jìn)行擴(kuò)展或改變而不喪失所尋求的作用，這一點(diǎn)對(duì)技術(shù)人員理解本文教導(dǎo)內(nèi)容來(lái)說(shuō)是顯而易見的。
式i化合物可使用公知的化學(xué)方法制備。在本說(shuō)明書沒有專門提及的中間體是商購(gòu)的、可通過(guò)化學(xué)文獻(xiàn)中披露的路線制備或可容易地使用標(biāo)準(zhǔn)方法由商業(yè)起始物質(zhì)合成。
一般方案
以下方案說(shuō)明生成式(i)的吡啶酰胺化合物的方法。以下說(shuō)明書和實(shí)施例用于說(shuō)明目的，不應(yīng)將其理解為對(duì)取代基或取代類型的限制。
其中r8如原始限定的式1.2的化合物可以按照方案1,步驟a所示的方法制備。式1.1的化合物可以在乙酸三苯基鉍(v)和乙酸銅(ii)的存在下在溶劑例如甲苯中，在約23℃至40℃的溫度用堿例如n-環(huán)己基-n-甲基環(huán)己胺處理，得到其中r8如前限定的式1.2的化合物，如a所示。可替換地，其中r8如原始限定的式1.2的化合物可以按照方案1,步驟b所示的方法制備。式1.1的化合物可以用三芳基鉍(iii)試劑(按照syntheticcommun.1996,26(24),4569-4575所示的方法制備)例如三(4-氟-2-甲基苯基)鉍烷(bismuthane)在氧化劑例如過(guò)乙酸，和催化劑例如乙酸銅(ii)的存在下，在溶劑例如二氯甲烷中，在約23℃至40℃的溫度處理，得到其中r8如前限定的式1.2的化合物，如b所示。其中r8如原始限定的式1.3的化合物可以按照方案1,步驟c所示的方法制備。式1.1的化合物可以用催化劑例如三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(pd2(dba)3),和配體例如二苯基膦基二茂鐵(dppf),在碳酸烯丙基酯例如(e)-(4,4,4-三氟丁-2-烯-1-基)碳酸叔丁基酯的存在下，在溶劑例如thf中，在約23℃至80℃的溫度處理，得到其中r8如前限定的式1.3的化合物，如c所示。其中r8如原始限定的式1.4的化合物可以按照方案1,步驟d所示的方法制備。式1.1的化合物可以用(溴甲基)苯，在氧化銀(i)和碘化鉀的存在下，在例如二氯甲烷(dcm)的溶劑中，在約23℃至回流的溫度處理，得到式1.4的化合物，如d所示。
方案1
式2.2的化合物可以按照方案2,步驟a所示的方法制備。式2.1的化合物可以用4-甲氧基芐基2,2,2-三氯乙酰胺酸酯，在樟腦磺酸(csa)的存在下在例如dcm的溶劑中，在約23℃的溫度處理，得到式2.2的化合物，如a所示。式2.3的化合物可以按照方案2,步驟b所示的方法制備。式2.3的化合物可以用三異丙基甲硅烷基氯化物，在堿例如咪唑的存在下，在例如二氯甲烷(dcm)
的溶劑中在約0℃的溫度處理，得到式2.3的化合物，如b所示。
方案2
其中r2如前限定的式3.2的化合物可以按照方案3,步驟a所示的方法制備。式3.1的化合物可以用叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物，在堿例如咪唑的存在下，在溶劑例如二甲基甲酰胺(dmf)中在約23℃的溫度處理，得到其中r2如前限定的式3.2的化合物，如a所示。
方案3
式4.1的化合物可以按照方案4,步驟a所示的方法制備。式2.3的化合物可以用還原劑例如二異丁基氫化鋁(dibal)在溶劑例如dcm中，在約-78℃的溫度處理，得到式4.1的化合物，如a所示。
方案4
其中r2如前限定的式5.1的化合物可以按照方案5,步驟a所示的方法制備。式3.2的化合物可以用還原劑例如二異丁基氫化鋁(dibal)在溶劑例如dcm中，在約-78℃的溫度處理，得到其中r2如前限定的式5.1的化合物，如a所示。
方案5
其中r2和r4如前限定的式6.2的化合物可以按照方案4,步驟a所示的方法制備。其中r4如前限定式6.1的化合物可以用金屬親核試劑例如r2-mgbr和還原劑例如硼氫化鋰，在溶劑例如thf中在約0℃至環(huán)境溫度的溫度處理，得到其中r2和r4如前限定的式6.2的化合物，如a所示。
方案6
其中r2和r3如前限定的式7.1的化合物可以按照方案7,步驟a所示的方法制備。其中r3如前限定的式4.1的化合物可以用金屬親核試劑例如r2-mgbr，在溶劑例如乙醚中在約-78℃至環(huán)境溫度的溫度處理，得到其中r2和r3如前限定的式7.1的化合物，如a所示。
方案7
其中r2和r3如前限定的式8.1的化合物可以按照方案5,步驟a所示的方法制備。其中r2如前限定的式5.1的化合物可以用金屬親核試劑例如r3-mgbr，在溶劑例如乙醚中在約-78℃至環(huán)境溫度的溫度處理，得到其中r2和r3如前限定的式8.1的化合物，如a所示。
方案8
其中r2如前限定的式9.3的化合物可以按照方案9,步驟a–b所示的方法制備。式9.1的化合物可以用堿例如氫化鈉和(溴甲基)苯在溶劑例如dmf中，在約0℃至環(huán)境溫度的溫度處理，得到式9.2的化合物，如a所示。其中r2如前限定的式9.2的化合物可以用硝酸鈰銨在溶劑例如乙腈中在約0℃的溫度處理，得到其中r2如前限定的式9.3的化合物，如b所示。
方案9
其中r8如前限定的式10.4的化合物可以按照方案10,步驟a–c所示的方法制備。式10.1的化合物可以用堿例如氫化鈉和4-甲氧基芐基溴化物在溶劑例如dmf中，在約0℃至環(huán)境溫度的溫度處理，得到式10.2的化合物，如a所示。式10.2的化合物可以用四丁基氟化銨在溶劑例如thf中在約0℃至環(huán)境溫度的溫度處理，得到式10.3的化合物，如b所示。式10.3的化合物可以用堿例如n-環(huán)己基-n-甲基環(huán)己胺在乙酸三苯基鉍(v)和乙酸銅(ii)的存在下在溶劑例如甲苯中，在約23℃至40℃的溫度處理，得到其中r8如前限定的式10.4的化合物，如c所示。
方案10
其中r8如前限定的式11.3的化合物可以按照方案11,步驟a–b所示的方法制備。式11.1的化合物可以用堿例如叔丁醇鉀，在1,2,4-三氟苯的存在下在溶劑例如dmf中，在約23℃至60℃的溫度處理，得到其中r8如前限定的式11.2的化合物，如a所示。式11.2的化合物可以用四丁基氟化銨在溶劑例如thf中在約0℃至環(huán)境溫度的溫度處理，得到其中r8如前限定的式11.3的化合物，如b所示。
方案11
其中r4如前限定的式12.4的化合物可以按照方案12,步驟a–c所示的方法制備。式12.1的化合物可以用堿例如硼氫化鋰和甲基化試劑例如甲基鋰，在溶劑例如乙醚中在約-78℃至環(huán)境溫度的溫度處理，得到式12.2的化合物，如a所示。式12.2的化合物可以用堿例如氫化鈉、催化劑例如四丁基碘化銨(tbai)、和脂族飽和烴基溴例如r4-br(其中r4如前限定)，在溶劑例如thf中在約23℃至回流溫度的溫度處理，得到式12.3的化合物，如b所示。式12.3的化合物可以用氧化劑例如2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(ddq)，在溶劑例如dcm中在約0℃至環(huán)境溫度的溫度處理，得到式12.4的化合物，如c所示。
方案12
其中r8如前限定的式13.2的化合物可以按照方案13,步驟a–b所示的方法制備。其中r2如前限定的式9.3的化合物可以用堿例如叔丁醇鉀，在1,2,4-三氟苯的存在下，在溶劑例如dmf中，在約23℃至60℃的溫度處理，得到其中r2和r8如前限定的式13.1的化合物，如a所示。其中r2和r8如前限定的式13.1的化合物可以用氫化催化劑例如鈀碳，在溶劑混合物例如1:2環(huán)己烷:乙醇中，在約環(huán)境溫度至約70℃的溫度處理，得到其中r2和r8如前限定的式13.2的化合物，如b所示。
方案13
其中r4和r8如前限定的式14.7的化合物可以按照方案14,步驟a–f所示的方法制備。其中r4如前限定的式14.1的化合物可以用氧化劑例如臭氧氣體，在堿例如碳酸氫鈉的存在下，接著用氫化物源例如氫化鈉，在約1:32甲醇:二氯甲烷至1:3甲醇:二氯甲烷的溶劑混合物中，在約-78℃至環(huán)境溫度的溫度處理，得到其中r4如前限定的式14.2的化合物，如a所示。其中r4如前限定的式14.2的化合物可以用甲基化試劑例如三甲基四氟硼酸钖和質(zhì)子清除劑例如n1,n1,n8,n8-四甲基萘-1,8-二胺，在溶劑例如二氯甲烷中，在約23℃的溫度處理，得到其中r4如前限定的式14.3的化合物，如b所示。可替換地，其中r4如前限定的式14.2的化合物可以用烯丙基化試劑例如烯丙基溴，在堿例如氫化鈉和催化劑例如四丁基碘化銨的存在下在溶劑例如二甲基甲酰胺中，在約0℃至環(huán)境溫度的溫度處理，得到其中r4和r10如前限定的式14.4的化合物，如c所示?？商鎿Q地，其中r4如前限定的式14.2的化合物可以用脂族飽和烴基化試劑例如芐基溴，在堿例如氫化鈉和催化劑例如四丁基碘化銨的存在下，在溶劑例如二甲基甲酰胺中，在約0℃至環(huán)境溫度的溫度處理，得到其中r4和r10如前限定的式14.5的化合物，如d所示?？商鎿Q地，式14.2的化合物可以用堿例如n-環(huán)己基-n-甲基環(huán)己胺，在乙酸三苯基鉍(v)和乙酸銅(ii)的存在下，在溶劑例如甲苯中，在約23℃至40℃的溫度處理，得到其中r4和r10如前限定的式14.6的化合物，如e所示。其中r4和r10如前限定的式14.3、14.4、14.5和14.6的化合物可以用氧化劑例如2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(ddq)，在溶劑例如dcm中，在約0℃至環(huán)境溫度的溫度處理，得到其中r4和r8如前限定的式14.7的化合物，如f所示。
方案14
其中r4如前限定的式15.3的化合物可以按照方案15,步驟a–c所示的方法制備。其中r4如前限定的式14.1的化合物可以用氧化劑例如臭氧氣體，在堿例如碳酸氫鈉的存在下，接著用還原劑例如二甲基硫醚，在溶劑混合物例如1:10甲醇:二氯甲烷中，在約-78℃的溫度處理，得到其中r4如前限定的式15.1的化合物，如a所示。其中r4如前限定的式15.1的化合物可以用氟化試劑例如
方案15
其中r2和r4如前限定的式16.2的化合物可以按照方案16,步驟a所示的方法制備。其中r2和r4如前限定的式16.1的化合物可以用(叔丁氧基羰基)-l-丙氨酸在肽偶聯(lián)劑例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(edci)和催化劑例如二甲基氨基吡啶(dmap)的存在下，在溶劑例如dcm中，在約0℃至環(huán)境溫度的溫度處理，得到其中r2和r4如前限定的式16.2的化合物，如a所示。
方案16
其中r2和r8如前限定的式17.2的化合物可以按照方案17,步驟a所示的方法制備。其中r2和r8如前限定的式17.1的化合物可以用氫化催化劑例如鈀碳，在氫氣氛下在溶劑例如乙酸乙酯中在約環(huán)境溫度的溫度處理，得到其中r2和r8如前限定的式17.2的化合物，如a所示。
方案17
其中r2和r4如前限定的式18.2的化合物可以按照方案18,步驟a所示的方法制備。其中r2和r4如前限定的式18.1的化合物可以用酸例如在二氧雜環(huán)己烷中的4mhcl或三氟乙酸(tfa)，在溶劑例如dcm中在約環(huán)境溫度的溫度處理，得到其中r2和r4如前限定的式18.2的化合物，如a所示。
方案18
其中r2、r4和r6如前限定的式19.2的化合物可以按照方案19,步驟a所示的方法制備。其中r2和r4如前限定的式18.2的化合物可以用其中r6如前限定的式19.1的化合物在堿例如二異丙基乙基胺(dipea)和肽偶聯(lián)劑例如苯并三唑-1-基-氧基三吡唑烷鏻六氟磷酸鹽(pybop)的存在下，在鹵化溶劑如dcm中在約環(huán)境溫度的溫度處理，得到其中r2、r4和r6如前限定的式19.2的化合物，如a所示。
方案19
其中r2、r4、r6、和r7如前限定的式20.1的化合物可以按照方案20,步驟a所示的方法制備。其中r2、r4和r6如前限定的式19.2的化合物可以用適當(dāng)?shù)闹屣柡蜔N基鹵化物、使用或不使用試劑例如碘化鈉(nai)和堿金屬碳酸鹽堿例如碳酸鈉(na2co3)或碳酸鉀(k2co3)，在溶劑如丙酮中，在約50℃的溫度處理，或用?；u在氨基堿例如吡啶、三乙基胺(et3n)、dmap或其混合物的存在下，在疏質(zhì)子溶劑例如dcm中，在約23℃的溫度處理，得到其中r2、r4、r6、和r7如前限定的式20.1的化合物，如a所示。
方案20
實(shí)施例
以下實(shí)施例中的化學(xué)可以使用2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(boc-ala-oh)的對(duì)映異構(gòu)體或乳酸乙酯的受保護(hù)的(pmb或bn)對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行。
實(shí)施例1a:制備(s)-2-苯氧基丙酸乙基酯
在250ml的圓底燒瓶中加入乙酸三苯基鉍(v)(9.22g,16.51mmol)和乙酸銅(ii)(0.231g,1.270mmol)并用氮?dú)獯祾摺Ｈ缓蠹尤霟o(wú)水甲苯(85ml)，接著加入(s)-2-羥基丙酸乙基酯(1.456ml,12.70mmol)和n-環(huán)己基-n-甲基環(huán)己胺(3.13ml,14.60mmol)。將所得藍(lán)色/綠色反應(yīng)然后加熱到40℃和攪拌96小時(shí)(h)。將反應(yīng)冷卻到室溫(rt)和過(guò)濾通過(guò)
實(shí)施例1b:制備(s)-2-((三異丙基甲硅烷基)氧基)丙酸乙基酯
在500ml的圓底燒瓶中，將(s)-2-羥基丙酸乙基酯(9.71ml,85mmol)和咪唑(13.83g,203mmol)在n2溶解在dcm(220ml)中和在冰/水浴中冷卻到0℃。然后將氯三異丙基硅烷(21.74ml,102mmol)經(jīng)由注射器歷經(jīng)30分鐘(min)加入。使得反應(yīng)混合物升溫至室溫和攪拌過(guò)夜。在18h后，tlc指示起始物質(zhì)消耗了。將反應(yīng)混合物倒入分液漏斗和用以下洗滌：h2o(100ml)、nahco3飽和水溶液(100ml)、鹽水(100ml)、1mhcl(100ml)和最后鹽水(100ml)。使得有機(jī)層通過(guò)相分離器和濃縮，得到透明無(wú)色油狀物。將油狀物通過(guò)快速柱色譜純化(硅膠(sio2),0→10％乙酸乙酯在己烷中)，得到標(biāo)題化合物(21.68g,93％)，其為透明無(wú)色油狀物:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.41(q,j＝6.7hz,1h),4.18(qd,j＝7.1,2.7hz,2h),1.43(d,j＝6.7hz,3h),1.28(t,j＝7.1hz,3h),1.17-0.97(m,21h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ174.23,68.55,60.66,21.80,17.85,14.22,12.16。
實(shí)施例1c:制備(s,e)-2-((4,4,4-三氟丁-2-烯-1-基)氧基)丙酸乙基酯
將(s)-2-羥基丙酸乙基酯(0.971ml,8.47mmol)溶解于無(wú)水thf(42.3ml)。加入pd2(dba)3(0.194g,0.212mmol)和dppf(0.235g,0.423mmol)，將混合物加熱至回流。然后加入(e)-(4,4,4-三氟丁-2-烯-1-基)碳酸叔丁基酯(2.87g,12.70mmol)，和通過(guò)tlc監(jiān)控反應(yīng)直至完成。將反應(yīng)冷卻到室溫和小心濃縮，得到油狀物。將油狀物通過(guò)快速柱色譜純化(硅膠(sio2),0→10％mtbe在己烷中)，得到標(biāo)題化合物(1.59g,79％)，其為透明無(wú)色油狀物:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.47-6.37(m,1h),6.03-5.91(m,1h),4.34-4.16(m,3h),4.11-3.97(m,2h),1.45(d,j＝6.8hz,3h),1.29(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ172.67,135.95(q,j＝6.4hz),123.01(q,j＝269.2hz),118.98(q,j＝34.1hz),75.01,67.71,61.08,18.53,14.20；ir(薄膜)2988,1742,1686,1302,1264,1202,1112,1087,1018,959cm-1。
實(shí)施例1d:制備(s)-2-((4-甲氧基芐基)氧基)丙酸甲基乙基酯.
在500ml圓底燒瓶中，在dcm(89ml)中制備(s)-2-羥基丙酸乙基酯(10.15ml,89mmol)的溶液。向該溶液中加入4-甲氧基芐基2,2,2-三氯乙酰胺酸酯(28.9g,102mmol)然后樟腦磺酸(2.065g,8.89mmol),和在室溫將所得橙色/棕色反應(yīng)攪拌72h。加入己烷(100ml)，和將反應(yīng)混合物攪拌30min。濾出沉淀固體，將濾液濃縮，得到油狀物。將該油狀物再次用200mldcm/己烷(1:1)稀釋。將混合物在室溫?cái)嚢?0min。濾出固體，和將濾液用nahco3飽和水溶液(100ml)，然后鹽水(100ml)洗滌。將有機(jī)層經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾和濃縮，得到棕色油狀物。將油狀物通過(guò)快速柱色譜純化(硅膠(sio2),0→10％乙酸乙酯在己烷中)，得到標(biāo)題化合物(11.96g,56％)，其為淡黃色油狀物:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.34-7.24(m,2h),6.91-6.84(m,2h),4.62(d,j＝11.3hz,1h),4.39(d,j＝11.2hz,1h),4.21(qd,j＝7.1,2.4hz,2h),4.03(q,j＝6.8hz,1h),3.80(s,3h),1.41(d,j＝6.9hz,3h),1.29(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ173.41,159.37,129.68,113.83,73.74,71.66,60.84,55.31,18.76,14.28；ir(薄膜)2984,1730,1513,1247,1198,1031,822cm-1.
實(shí)施例1e:制備(s)-2-(芐氧基)丙酸乙基酯.
在500ml圓底燒瓶中，在無(wú)水dcm(203ml)中制備(s)-2-羥基丙酸乙基酯(11.65ml,102mmol)的溶液。向該溶液中加入(溴甲基)苯(18.12ml,152mmol)然后氧化銀(i)(24.72g,107mmol)和碘化鉀(1.686g,10.16mmol)。將所得黑色反應(yīng)混合物加熱至回流和攪拌過(guò)夜。在24h后，tlc表明起始材料接近完全耗盡。將反應(yīng)混合物過(guò)濾通過(guò)
實(shí)施例1f,步驟1:制備三(4-氟-2-甲基苯基)鉍烷.
在250ml圓底燒瓶中，在thf(171ml)中制備1-溴-4-氟-2-甲基苯(5.24ml,42.3mmol)的溶液，并在干冰/丙酮浴中冷卻到-78℃。在約10min后，經(jīng)由注射器滴加丁基鋰(2.5m在己烷中,17.8ml,44.4mmol)，和將所得透明無(wú)色反應(yīng)攪拌1hr。在1hr后，作為在thf(71ml)中的溶液經(jīng)由注射器加入三氯鉍烷(4.30g,13.63mmol)，將反應(yīng)在-78℃攪拌1hr，然后溫?zé)岬绞覝睾蛿嚢柽^(guò)夜。在18h后，濃縮反應(yīng)和將剩下的殘余物用甲苯(200ml)萃取，過(guò)濾除去黃白色固體。然后將濾液濃縮至干，得到標(biāo)題化合物(7.25g,99％)，其為灰白色固體，將其直接用于下一步驟而無(wú)需純化:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40(dd,j＝8.2,6.7hz,3h),7.04(dd,j＝10.3,2.7hz,3h),6.78(td,j＝8.6,2.7hz,3h),2.41(s,9h)；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-113.91.
實(shí)施例1f,步驟2:制備(s)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)丙酸乙基酯.
在室溫在dcm(21.16ml)中制備三(4-氟-2-甲基苯基)鉍烷(3.41g,6.35mmol)的溶液，然后經(jīng)由注射器歷經(jīng)5min緩慢添加過(guò)乙酸(1.225ml,7.20mmol)。觀察到起泡，反應(yīng)變成淺橙色。使得所得反應(yīng)在室溫?cái)嚢?0min。在30min后，加入(s)-2-羥基丙酸乙基酯(0.485ml,4.23mmol)和乙酸銅(ii)(0.154g,0.847mmol)，將燒瓶裝上回流冷凝器，將不透明藍(lán)/綠反應(yīng)混合物加熱到45℃和攪拌過(guò)夜。在20h后，tlc指示約75％起始材料消耗并轉(zhuǎn)化到某些較較高rf點(diǎn)。將反應(yīng)冷卻到室溫和過(guò)濾通過(guò)用dcm(2x10ml)過(guò)濾的celite的短柱，然后濃縮，得到油狀物。將油狀物通過(guò)快速柱色譜純化(硅膠(sio2)，0→20％乙酸乙酯在己烷中)，得到標(biāo)題化合物(318.8mg，33％)，其為淡黃色油狀物:1hnmr(400mhz，cdcl3)δ6.85(dd，j＝9.0，3.1hz，1h)，6.76(td，j＝8.5，3.1hz，1h)，6.63(dd，j＝8.9，4.6hz，1h)，4.66(q，j＝6.8hz，1h)，4.20(qd，j＝7.1，1.4hz，2h)，2.26(s，3h)，1.61(d，j＝6.8hz，3h)，1.24(t，j＝7.1hz，3h)；19fnmr(376mhz，cdcl3)δ-123.28；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ172.18，157.40(d，j＝239.0hz)，152.11(d，j＝2.3hz)，129.75(d，j＝7.7hz)，117.58(d，j＝22.8hz)，113.42(d，j＝8.5hz)，112.37(d，j＝22.8hz)，73.81，61.19，18.64，16.40(d，j＝1.3hz)，14.12；ir(薄膜)3350，2987，1750，1496，1191，1134，718cm-1；hrms-esi(m/z)，對(duì)于[c12h16fo3]+，計(jì)算值為227.1078；實(shí)際值為227.1089.
實(shí)施例2:制備(s)-2-((三異丙基甲硅烷基)氧基)丙醛.
在1l圓底燒瓶中，在n2將(s)-2-((三異丙基甲硅烷基)氧基)丙酸乙基酯(21.68g，79mmol)溶解于無(wú)水dcm(395ml)并在干冰/丙酮浴中冷卻到-78℃。經(jīng)由注射器歷經(jīng)4h加入二異丁基氫化鋁(1m在己烷中，158ml，158mmol)。將反應(yīng)在-78℃攪拌另外的30min。在30min后，加入乙酸乙酯(75ml)以淬滅反應(yīng)，和在冰/水浴中將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃。加入酒石酸鉀鈉飽和水溶液(～200ml)，和將反應(yīng)劇烈攪拌過(guò)夜，隨著冰浴融化緩慢溫?zé)嶂潦覝?。?8h后，將兩相混合物倒入分液漏斗和使得各層分離。將水層用dcm(3x150ml)萃取。使得合并的有機(jī)層通過(guò)相分離器和濃縮，得到透明無(wú)色油狀物。將油狀物通過(guò)快速柱色譜純化(硅膠(sio2)，0→20％乙酸乙酯在己烷中)，得到標(biāo)題化合物(15.85g，87％)，其為透明無(wú)色油狀物:1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.66(d，j＝1.7hz，1h)，4.18(qd，j＝6.8，1.7hz，1h)，1.31(d，j＝6.8hz，3h)，1.11-1.01(m，21h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ204.54，73.83，18.95，17.89，12.14.
實(shí)施例3a:制備(3r,4s)-2-甲基-4-苯氧基戊-3-醇.
在250ml燒瓶中，在thf(33ml)中制備異丙基鎂溴化物(2m在et2o中，9.01ml，18.02mmol)和硼氫化鋰(2m在thf中，5.86ml，11.71mmol)的溶液。在冰浴中將反應(yīng)冷卻到0℃。在約10min后，歷經(jīng)3h通過(guò)注射器泵經(jīng)由注射器滴加(s)-2-苯氧基丙酸乙基酯(1.75g，9.01mmol)作為在thf中的溶液(9mlw/2x1.5ml洗液)。將所得淡黃色透明反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，隨著冰浴融化緩慢溫?zé)岬绞覝?。將反?yīng)用水(100ml，小心氣體釋放)淬滅和用et2o(100ml)稀釋。使得各層分離和將水層用et2o(3x100ml)萃取。將合并的有機(jī)層用mgso4干燥，過(guò)濾和濃縮，得到油狀物。將油狀物通過(guò)快速柱色譜純化(sio2，0→30％乙酸乙酯在己烷中)，得到標(biāo)題化合物(849mg，49％)，其為透明無(wú)色油狀物:1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.34-7.26(m，2h)，6.95(tt，j＝7.4，1.1hz，1h)，6.93-6.87(m，2h)，4.48(qd，j＝6.2，3.8hz，1h)，3.54(dt，j＝7.9，3.4hz，1h)，2.09(d，j＝3.1hz，1h)，1.79(dp，j＝7.9，6.7hz，1h)，1.30(d，j＝6.3hz，3h)，1.03(d，j＝6.6hz，3h)，0.95(d，j＝6.8hz，3h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ157.39，129.58，121.08，116.04，78.00，74.79，29.87，18.89，18.71，13.11；ir(薄膜)3425，2955，1598，1493，1240，1055，752cm-1。還分離了(3s,4s)-2-甲基-4-苯氧基戊-3-醇(216mg，1.11mmol，12％收率)，其為透明無(wú)色油狀物:1hnmr(300mhz，cdcl3)δ7.34-7.21(m，2h)，7.006.86(m，3h)，4.38(p，j＝6.1hz，1h)，3.36(q，j＝5.1hz，1h)，2.35(d，j＝5.1hz，1h)，1.87(pd，j＝6.8，5.0hz，1h)，1.28(d，j＝6.2hz，3h)，1.04-0.95(m，6h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ157.73，129.58，121.18，116.15，79.40，75.37，30.07，20.00，16.60，16.04；ir(薄膜)3434，2955，1598，1494，1240，1051，752cm-1。還分離了(s)-2-苯氧基丙-1-醇(44.4mg，0.292mmol，3.2％收率)，其為透明無(wú)色油狀物:1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.33-7.25(m，2h)，7.00-6.90(m，3h)，4.50(pd，j＝6.3，3.8hz，1h)，3.81-3.66(m，2h)，2.12(s，1h)，1.27(d，j＝6.3hz，3h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ157.73，129.58，121.22，116.18，74.77，66.27，15.84；ir(薄膜)3381，2932，1598，1493，1240，1051，752cm-1.
實(shí)施例3b:制備(3r,4s)-4-((三異丙基甲硅烷基)氧基)戊-1-烯-3-醇.
在250ml圓底燒瓶中制備(s)-2-((三異丙基甲硅烷基)氧基)丙醛(5.0g，21.70mmol)在et2o(108ml)的溶液，在干冰/丙酮浴中在n2氣氛下冷卻到-78℃。然后經(jīng)由注射器歷經(jīng)30min加入乙烯基鎂溴化物(1.0m在thf中，23.87ml，23.87mmol)。反應(yīng)混合物在-78℃攪拌30min，然后歷經(jīng)2h使其緩慢溫?zé)岬绞覝?。將反?yīng)倒入nh4cl飽和水溶液(200ml)，用et2o(3x100ml)萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥，過(guò)濾，和濃縮，得到淡黃色油狀物。將油狀物通過(guò)快速柱色譜純化(sio2，0→20％乙酸乙酯在己烷中)，得到標(biāo)題化合物(4.30g，77％，d.r.～6:1)，其為透明無(wú)色油狀物:1hnmr(300mhz，cdcl3)δ5.80(ddd，j＝17.0，10.6，6.0hz，1h)，5.31(dt，j＝17.3，1.7hz，1h)，5.20(dt，j＝10.6，1.6hz，1h)，4.16(dddt，j＝6.4，4.8，3.2，1.8hz，1h)，4.00(qd，j＝6.4，3.5hz，1h)，2.45(d，j＝3.3hz，1h)，1.12(d，j＝6.4hz，3h)，1.08(s，21h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ136.42，116.31，71.40，60.35，21.00，18.02，14.17，12.38；ir(無(wú)底物)3483，2943，2866，1463，676cm-1；hrms-esi(m/z)，對(duì)于[c14h30nao2si]+，計(jì)算值為281.1907；實(shí)際值為281.1920.
實(shí)施例3c:制備(2s,3r)-2-((三異丙基甲硅烷基)氧基)己-5-烯-3-醇.
在500ml圓底燒瓶中在n2下加入(+)-ipc2-烯丙基硼烷(1m在戊烷中，25.0ml，25.00mmol)并用et2o(100ml)稀釋。將所得透明無(wú)色溶液在丙酮/干冰浴中冷卻到-78℃。經(jīng)由注射器歷經(jīng)1.5h加入(s)-2-((三異丙基甲硅烷基)氧基)丙醛(4.61g，20.01mmol)作為在無(wú)水et2o(60ml)中溶液。將透明無(wú)色反應(yīng)在-78℃冷卻另外1.5h，之后tlc指示起始物質(zhì)消耗了。然后加入meoh(50ml)，和將反應(yīng)在-78℃攪拌5min。加入ph7緩沖劑(70ml)，和將反應(yīng)在冰/水浴中溫?zé)嶂?℃。然后加入h2o2(30％，60ml)，和將所得兩相反應(yīng)混合物在0℃劇烈攪拌2.5h，和隨著冰浴融化溫?zé)嶂潦覝夭嚢?0h。使得各層分離，和將水層用et2o(3x100ml)萃取。將水層用在冰上的na2s2o3飽和水溶液小心淬滅，直至ki-淀粉試紙表明殘余h2o2消失。將合并的有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥，過(guò)濾，和濃縮得到透明油狀物。將油狀物通過(guò)快速柱色譜純化(sio2，0→15％乙酸乙酯在己烷中)，得到標(biāo)題化合物(5.00g，92％)，其為透明淺玫瑰色油狀物:1hnmr(400mhz，cdcl3)δ5.85(ddt，j＝17.2，10.2，7.0hz，1h)，5.22-4.97(m，2h)，3.93(qd，j＝6.2，3.3hz，1h)，3.70(ddt，j＝8.3，5.7，2.9hz，1h)，2.34(d，j＝2.6hz，1h)，2.30-2.09(m，2h)，1.14(d，j＝6.3hz，3h)，1.12-1.03(m，21h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ134.91，117.07，74.48，70.77，36.72，18.06，16.59，12.37；ir(無(wú)底物)3480，2943，2866，1463，1067，881cm-1；hrms-esi(m/z)，對(duì)于[c15h33o2si]+，計(jì)算值為274.2270；實(shí)際值為274.2274.
實(shí)施例4a:制備1-((((2s,3r)-3-(芐氧基)-4-甲基戊-2-基)氧基)甲基)-4-甲氧基苯.
在250ml圓底燒瓶中，在n2氣氛下在dmf(42.7ml)中制備氫化鈉(0.329g，13.72mmol)的懸浮液，在冰/水浴中冷卻到0℃。在5min后，經(jīng)由注射器加入(2s,3r)-2-((4-甲氧基芐基)氧基)-4-甲基戊-3-醇(1.868g，7.84mmol)作為在dmf(10mlwith2x5ml洗液)中的溶液。使得所得亮黃色反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，并攪拌3h。將反應(yīng)冷卻到0℃和一次性加入(溴甲基)苯(1.617ml，14.89mmol)，然后加入四丁基碘化銨(0.290g，0.784mmol)。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0℃和攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)冷卻到0℃和經(jīng)由注射器歷經(jīng)15秒加入二乙基胺(2.433ml，23.51mmol)。將淡黃色反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭嚢?h，此時(shí)反應(yīng)變?yōu)橥该鼽S色溶液。在1h后，將反應(yīng)用nh4cl飽和水溶液(200ml)淬滅和用et2o(3x200ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(200ml)洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過(guò)濾，和濃縮，得到黃色油狀物。將油狀物通過(guò)快速柱色譜純化(sio2，0→20％乙酸乙酯在己烷中)，得到標(biāo)題化合物(1.73g，67％)，其為透明無(wú)色油狀物:1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.39-7.29(m，4h)，7.29-7.22(m，3h)，6.90-6.84(m，2h)，4.80(d，j＝11.3hz，1h)，4.58(d，j＝11.3hz，1h)，4.54(d，j＝11.4hz，1h)，4.43(d，j＝11.4hz，1h)，3.80(s，3h)，3.65(qd，j＝6.3，4.5hz，1h)，3.24(dd，j＝6.2，4.4hz，1h)，1.88(dq，j＝13.4，6.7hz，1h)，1.26(d，j＝6.2hz，3h)，0.96(d，j＝6.7hz，3h)，0.92(d，j＝6.9hz，3h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ159.08，139.27，131.04，129.09，128.21，127.81，127.31，113.77，86.75，76.06，74.59，70.33，55.29，30.11，20.03，18.44，15.04；ir(薄膜)2959，2871，1513，1247，1099，1066，1036cm-1.
實(shí)施例4b:制備三異丙基(((2s,3r)-3-((4-甲氧基芐基)氧基)戊-4-烯-2-基)氧基)硅烷.
在250ml圓底燒瓶中，在n2氣氛下在dmf(93ml)中，制備氫化鈉(1.165g，29.1mmol)的懸浮液，在冰/水浴中冷卻到0℃。在5min后，經(jīng)由注射器加入(3r,4s)-4-((三異丙基甲硅烷基)氧基)戊-1-烯-3-醇(4.301g，16.64mmol，d.r.～6:1)作為在dmf(20ml，2x10ml洗液)中的溶液。使得所得亮黃色反應(yīng)混合物達(dá)到室溫和攪拌3h。將反應(yīng)冷卻到0℃和一次性加入4-甲氧基芐基溴化物(4.61ml，31.6mmol)，然后加入四丁基碘化銨(0.615g，1.664mmol)，之后反應(yīng)經(jīng)歷了明顯的顏色變化達(dá)到淺橙色。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝睾蛿嚢柽^(guò)夜。在20h后，tlc指示起始物質(zhì)消耗了。將反應(yīng)冷卻到0℃和經(jīng)由注射器歷經(jīng)15秒加入二乙基胺(5.16ml，49.9mmol)。將淡黃色反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝睾蛿嚢?h，此時(shí)反應(yīng)變?yōu)橥该鼽S色溶液。在1h后，將反應(yīng)用nh4cl飽和水溶液(150ml)淬滅和用et2o(3x150ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過(guò)濾，和濃縮，得到黃色油狀物。將油狀物通過(guò)快速柱色譜純化(sio2，0→15％mtbe在石油醚中)，得到標(biāo)題化合物(4.063g，65％，d.r.～6:1)，其為透明無(wú)色油狀物:1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.34-7.19(m，2h)，6.92-6.79(m，2h)，5.84(ddd，j＝17.1，10.5，7.4hz，1h)，5.43-5.08(m，2h)，4.55(d，j＝11.5hz，1h)，4.38(d，j＝11.5hz，1h)，3.98(qd，j＝6.3，4.5hz，1h)，3.80(s，3h)，3.63(ddt，j＝7.5，4.4，1.0hz，1h)，1.19(d，j＝6.2hz，3h)，1.10-0.98(m，21h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ158.96，136.47，131.02，129.29，118.19，113.62，85.07，71.35，70.35，55.26，19.87，18.15，12.55；ir(無(wú)底物)2942，2865，1513，1246，1039，677cm-1；hrms-esi(m/z)，對(duì)于[c22h38nao3si]+，計(jì)算值為401.24824；實(shí)際值為401.24711.
實(shí)施例4c:制備(r)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-苯基乙酸甲基酯.
在dmf(31.7ml)中制備(r)-2-羥基-2-苯基乙酸乙基酯(5.00g，30.1mmol)，tbscl(6.80g，45.1mmol)，和咪唑(4.10g，60.2mmol)的溶液和在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。在20h后，將溶液用et2o和水稀釋。將有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥，和濃縮至油狀物。將油狀物通過(guò)快速柱色譜純化(sio2，0→5％乙酸乙酯在己烷中)，得到標(biāo)題化合物(7.53g，85％)，其為透明無(wú)色油狀物:1hnmr(300mhz，cdcl3)δ7.42-7.31(m，2h)，7.28-7.17(m，3h)，5.13(s，1h)，3.57(s，3h)，0.81(s，9h)，0.00(s，3h)，-0.07(s，3h)；13cnmr(126mhz，cdcl3)δ172.61，139.11，128.33，128.09，126.33，74.39，52.18，25.71，18.35，-5.09，-5.16；ir(薄膜)2952，2929，2886，2857，1758，1737，1472，1253，1207，1191，1170，1125，861，836，778，725，696cm-1；hrms-esi(m/z)，對(duì)于[c15h25o3si]+，計(jì)算值為281.1567；實(shí)際值為281.1578.
實(shí)施例5a:制備(2s,3r)-3-(芐氧基)-4-甲基戊-2-醇.
在250ml燒瓶中，將1-((((2s,3r)-3-(芐氧基)-4-甲基戊-2-基)氧基)甲基)-4-甲氧基苯(1.7255g，5.25mmol)溶解于乙腈(96ml)和h2o(9.55ml)和在冰浴中冷卻到0℃。在～5min后，加入硝酸鈰銨(14.40g，26.3mmol)，和將橙色反應(yīng)混合物在0℃攪拌3h。在3h后，將混合物用nahco3飽和水溶液(100ml)淬滅，然后用dcm(3x100ml)萃取。將合并的有機(jī)層傾倒通過(guò)相分離器和濃縮，得到透明無(wú)色油狀物。將油狀物通過(guò)快速柱色譜純化(sio2，0→50％乙酸乙酯在己烷中)，得到標(biāo)題化合物(401mg，37％)，其為透明無(wú)色油狀物:1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.39-7.22(m，5h)，4.66(d，j＝0.9hz，2h)，3.93(qd，j＝6.4，4.2hz，1h)，3.13(dd，j＝6.4，4.2hz，1h)，1.92(s，1h)，1.86(dq，j＝13.5，6.8hz，1h)，1.20(d，j＝6.5hz，3h)，1.03(d，j＝6.7hz，3h)，0.94(d，j＝6.9hz，3h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ138.91，128.40，127.60，127.58，88.50，74.84，68.43，30.07，19.94，18.66，18.08；ir(薄膜)3406，2962，1454，1093，1063，734，697cm-1.
實(shí)施例5b:制備(2s,3r)-3-((4-甲氧基芐基)氧基)戊-4-烯-2-醇.
在n2中，在250ml圓底燒瓶中在thf(53.7ml)中制備三異丙基(((2s,3r)-3-((4-甲氧基芐基)氧基)戊-4-烯-2-基)氧基)硅烷(4.06g，10.7mmol，d.r.～6:1)的溶液，冷卻到0℃。在5min后，經(jīng)由注射器歷經(jīng)2min滴加tbaf(12.88ml，12.88mmol)。使得反應(yīng)混合物升溫至室溫和攪拌4h。將反應(yīng)用nh4cl飽和水溶液(100ml)淬滅和用et2o(3x100ml)萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥，過(guò)濾，和濃縮，得到透明無(wú)色油狀物。將油狀物通過(guò)快速柱色譜純化(sio2，0→30％乙酸乙酯在己烷中)，得到標(biāo)題化合物(1.272g，53％)，其為透明無(wú)色油狀物:1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.25(d，j＝8.4hz，2h)，6.88(d，j＝8.6hz，2h)，5.82(ddd，j＝17.4，10.4，8.1hz，1h)，5.40(ddd，j＝10.4，1.9，0.8hz，1h)，5.30(ddd，j＝17.3，1.9，0.9hz，1h)，4.57(d，j＝11.5hz，1h)，4.31(d，j＝11.4hz，1h)，3.92-3.78(m，4h)，3.71-3.62(m，1h)，2.21(d，j＝3.9hz，1h)，1.13(d，j＝6.4hz，3h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ159.19，134.66，130.34，129.39，120.20，113.80，83.96，69.95，69.27，55.27，17.94；ir(薄膜)3447，2976，2868，1612，1513，1545，1033，819cm-1；hrms-esi(m/z)，對(duì)于[c13h18nao3]+，計(jì)算值為245.11482；實(shí)際值為245.1134。還分離了(2s,3s)-3-((4-甲氧基芐基)氧基)戊-4-烯-2-醇(325mg，1.46mmol，14％收率)，其為透明無(wú)色油狀物:1hnmr(300mhz，cdcl3)δ7.31-7.21(m，2h)，6.94-6.85(m，2h)，5.79-5.62(m，1h)，5.45-5.15(m，1h)，4.57(d，j＝11.2hz，1h)，4.28(d，j＝11.1hz，1h)，3.81(s，3h)，3.74-3.64(m，1h)，3.50(t，j＝7.9hz，1h)，2.83-2.69(m，1h)，1.18(d，j＝6.2hz，1h)，1.12(d，j＝6.2hz，3h)；ir(薄膜)3455，2869，1513，1247，1069，1034，820cm-1.
實(shí)施例5c:制備(1r,2s)-1-((4-甲氧基芐基)氧基)-1-苯基丙-2-醇.
在et2o(29.1ml)中制備硼氫化鋰(2m在thf中，3.93ml，7.86mmol)和甲基鋰(1.6m在thf中，3.93ml，6.29mmol)的溶液，在干冰/丙酮浴中冷卻到-78℃。在～5min后，經(jīng)由加液漏斗緩慢加入溶于et2o(9ml)的(r)-2-((4-甲氧基芐基)氧基)-2-苯基乙酸甲基酯(1.5g，5.24mmol)的溶液。使得反應(yīng)經(jīng)整夜緩慢溫?zé)嶂潦覝?。?0h后，將反應(yīng)小心用nh4cl飽和水溶液淬滅和用et2o萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾，和濃縮。將粗制物質(zhì)通過(guò)快速柱色譜純化(sio2，0→15％乙酸乙酯在己烷中)，得到標(biāo)題化合物(744mg，50％)，其為粘稠油狀物:1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.43-7.29(m，5h)，7.25-7.18(m，2h)，6.90-6.85(m，2h)，4.48(d，j＝11.3hz，1h)，4.26(d，j＝5.0hz，1h)，4.23(d，j＝11.3hz，1h)，4.01-3.91(m，1h)，3.81(s，3h)，1.93(s，1h)，1.11(d，j＝6.4hz，3h)；13cnmr(126mhz，cdcl3)δ159.24，138.27，130.20，129.45，128.42，128.02，127.84，113.82，84.63，70.82，70.46，55.28，18.15；ir(薄膜)3440，2867，2835，1611，1512，1492，1452，1301，1244，1172，1134，1060，1030，952，818，755，701cm-1；hrms-esi(m/z)，對(duì)于[c17h20o3na]+，計(jì)算值為295.1305；實(shí)際值為295.1300。還分離了(r)-1-((4-甲氧基芐基)氧基)-2-甲基-1-苯基丙-2-醇(353mg，1.17mmol，22％收率)，其為粘稠油狀物:1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.40-7.29(m，5h)，7.25-7.19(m，2h)，6.93-6.85(m，2h)，4.45(d，j＝11.2hz，1h)，4.23-4.15(m，2h)，3.81(s，3h)，2.53(s，1h)，1.16(s，3h)，1.09(s，3h)；13cnmr(126mhz，cdcl3)δ159.23，138.13，130.19，129.47，128.36，128.03，127.86，113.79，87.70，72.85，70.65，55.28，26.17，24.38；ir(薄膜)3418，2973，2933，2866，2835，1611，1512，1452，1370，1351，1244，1170，1085，1062，1028，819，742，702cm-1；hrms-esi(m/z)，對(duì)于[c18h22o3na]+，計(jì)算值為309.1461；實(shí)際值為309.1462.
實(shí)施例6a:制備1-甲氧基-4-((((3r,4s)-4-苯氧基戊-1-烯-3-基)氧基)甲基)苯.
在100ml燒瓶中在n2氣氛下在無(wú)水甲苯(38.1ml)中制備(2s,3r)-3-((4-甲氧基芐基)氧基)戊-4-烯-2-醇(1.272g，5.72mmol)，乙酸三苯基鉍(v)(4.15g，7.44mmol)和乙酸銅(ii)(0.104g，0.572mmol)的溶液。經(jīng)由注射器一次性加入n-環(huán)己基-n-甲基環(huán)己胺(1.410ml，6.58mmol)。將所得藍(lán)/綠色反應(yīng)加熱到40℃得到淡藍(lán)/綠反應(yīng)混合物。將混合物在該溫度攪拌96h。將反應(yīng)冷卻到室溫和過(guò)濾通過(guò)用dcm洗滌的
實(shí)施例6b:制備1-(((2s,3r)-3-(芐氧基)-4-甲基戊-2-基)氧基)-2,4-二氟苯.
在室溫在小瓶中在dmf(1.76ml)中制備(2s,3r)-3-(芐氧基)-4-甲基戊-2-醇(91.5mg，0.439mmol)的溶液。向該溶液中加入叔丁醇鉀(71.5mg，0.637mmol)然后1,2,4-三氟苯(138μl，1.318mmol)。將混合物在60℃攪拌72h。將反應(yīng)用acoh(72μl)淬滅和用己烷(1.76ml)稀釋。將混合物通過(guò)快速柱色譜純化(sio2，0→20％乙酸乙酯在己烷中)，得到標(biāo)題化合物(122.6mg，87％)，其為透明無(wú)色油狀物:1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.43-7.37(m，2h)，7.37-7.31(m，2h)，7.31-7.25(m，1h)，7.01(ddd，j＝10.7，8.9，5.4hz，1h)，6.68(ddd，j＝9.8，6.7，3.0hz，1h)，6.58(ddt，j＝8.9，7.7，3.1hz，1h)，4.88(d，j＝11.1hz，1h)，4.61(d，j＝11.1hz，1h)，4.51(qd，j＝6.2，3.8hz，1h)，3.42(dd，j＝6.9，3.8hz，1h)，1.89(h，j＝6.8hz，1h)，1.38(d，j＝6.3hz，3h)，1.01(d，j＝6.7hz，3h)，0.99(d，j＝6.8hz，3h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ158.73(dd，j＝242.0，2.5hz)，149.83(dd，j＝241.2，3.2hz)，146.37(dd，j＝12.5，10.4hz)，138.86，128.29，127.99，127.52，116.51(dd，j＝21.2，10.3hz)，106.87(dd，j＝23.9，7.0hz)，104.17(dd，j＝27.0，2.1hz)，86.00，77.45，74.87，30.42，19.66，18.78，14.46；19fnmr(376mhz，cdcl3)δ-116.80(d，j＝15.0hz)，-138.81(d，j＝15.0hz)；ir(薄膜)2963，1624，1510，1205，1150，1099，698cm-1；hrms-esi(m/z)，對(duì)于[c19h26f2no2]+，計(jì)算值為338.1926；實(shí)際值為338.192.
實(shí)施例6c:制備1-甲氧基-4-((((2r,3s)-3-((2-甲基烯丙基)氧基)-1-苯基丁-2-基)氧基)甲基)苯.
在thf(1.688ml)中制備(2s,3r)-3-((4-甲氧基芐基)氧基)-4-苯基丁-2-醇(0.145g，0.506mmol)的溶液。然后加入氫化鈉(0.030g，0.760mmol)和tbai(0.019g，0.051mmol)。一次性加入3-溴-2-甲基丙-1-烯(0.153ml，1.519mmol)和使得反應(yīng)回流。將反應(yīng)用水淬滅和用et2o(2x)萃取，經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾，和濃縮至油狀物。將粗制物質(zhì)通過(guò)快速柱色譜純化(sio2，0→10％乙酸乙酯在己烷中)，得到標(biāo)題化合物(144.1mg，79％)，其為透明無(wú)色油狀物:1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.33-7.18(m，5h)，7.12-7.01(m，2h)，6.83-6.77(m，2h)，5.01-4.92(m，1h)，4.89-4.80(m，1h)，4.47(d，j＝11.0hz，1h)，4.26(d，j＝11.0hz，1h)，3.94(d，j＝12.5hz，1h)，3.893.80(m，1h)，3.78(s，3h)，3.63(dt，j＝8.5，4.4hz，1h)，3.46(qd，j＝6.3，4.3hz，1h)，2.89(dd，j＝13.9，4.4hz，1h)，2.79(dd，j＝13.9，8.1hz，1h)，1.74(t，j＝1.1hz，3h)，1.24(d，j＝6.3hz，3h)；13cnmr(126mhz，cdcl3)δ159.00，142.65，139.42，130.77，129.57，129.49，128.19，126.01，113.59，111.73，82.70，76.66，72.84，72.64，55.26，37.96，19.68，15.29；ir(薄膜)3027，2932，1612，1512，1495，1453，1301，1246，1172，1081，1035，898，820，743，699cm-1；hrms-esi(m/z)，對(duì)于[c22h29o3]+，計(jì)算值為341.2111；實(shí)際值為341.2095。
實(shí)施例7:制備(2r,3s)-2-((4-甲氧基芐基)氧基)-3-苯氧基丁-1-醇.
在100ml燒瓶中，將1-甲氧基-4-((((3r,4s)-4-苯氧基戊-1-烯-3-基)氧基)甲基)苯(0.908g，3.04mmol)和碳酸氫鈉(0.026g，0.304mmol)溶解于無(wú)水dcm(29.5ml)和無(wú)水meoh(0.928ml)中。向該溶液中加入5滴蘇丹iii指示劑的1％dcm溶液，得到淺粉紅色溶液。將反應(yīng)在干冰/丙酮浴中冷卻到-78℃。在～5min后，將o3鼓泡通過(guò)反應(yīng)，直至粉紅色消失。然后將反應(yīng)用n2氣吹掃，和加入額外的meoh(9.28ml)，然后一次性加入固體硼氫化鈉(0.345g，9.13mmol)。通過(guò)除去干冰/丙酮浴，使得溶液溫?zé)嶂潦覝?，和將反?yīng)攪拌過(guò)夜。在18h后，tlc表明轉(zhuǎn)化至單一的較低rf點(diǎn)。將反應(yīng)用h2o(50ml)淬滅和用dcm(3x50ml)萃取。使得合并的有機(jī)層通過(guò)相分離器和濃縮，得到無(wú)色油狀物。將粗制油狀物通過(guò)快速柱色譜純化(sio2，0→100％乙酸乙酯在己烷中)，得到標(biāo)題化合物(893.7mg，97％)，其為透明無(wú)色油狀物:1hnmr(300mhz，cdcl3)δ7.32-7.22(m，5h)，6.99-6.84(m，5h)，4.70(d，j＝11.2hz，1h)，4.60(d，j＝11.2hz，1h)，4.56-4.46(m，1h)，3.80(s，3h)，3.76(dt，j＝6.0，4.6hz，2h)，3.65(td，j＝5.0，4.4hz，1h)，1.36(d，j＝6.3hz，3h)；13cnmr(75mhz，cdcl3)δ159.41，157.49，130.15，129.67，129.59，121.14，115.99，113.93，81.20，73.81，72.66，61.49，55.29，16.09；ir(薄膜)3427，2934，1612，1585，1512，1493，1240，1067，1031，752，692cm-1；hrms-esi(m/z)，對(duì)于[c18h22nao4]+，計(jì)算值為325.1410；實(shí)際值為325.1396。
實(shí)施例8a:制備(((2r,3s)-2-((4-甲氧基芐基)氧基)丁烷-1,3-二基)二(氧基))二苯.
在20ml小瓶中在n2氣氛下在無(wú)水甲苯(3.97ml)中制備(2r,3s)-2-((4-甲氧基芐基)氧基)-3-苯氧基丁-1-醇(180mg，0.595mmol)、乙酸三苯基鉍(v)(499mg，0.893mmol)和乙酸銅(ii)(16.22mg，0.089mmol)的溶液。然后經(jīng)由注射器一次性加入n-環(huán)己基-n-甲基環(huán)己胺(166μl，0.774mmol)。將所得藍(lán)/綠反應(yīng)加熱到40℃得到淡藍(lán)/綠反應(yīng)混合物和攪拌48h。在48h后，tlc指示起始物質(zhì)消耗了和轉(zhuǎn)化為單一較高rf點(diǎn)。將反應(yīng)冷卻到室溫和用dcm過(guò)濾通過(guò)
實(shí)施例8b:制備1-甲氧基-4-((((2r,3s)-1-甲氧基-3-苯氧基丁-2-基)氧基)甲基)苯.
在小瓶中，在n2氣氛下將(2r,3s)-2-((4-甲氧基芐基)氧基)-3-苯氧基丁-1-醇(150mg，0.496mmol)溶解于dcm(2.48ml)。一次性加入n1,n1,n8,n8-四甲基萘-1,8-二胺(319mg，1.488mmol)，然后三乙基四氟硼酸钖(110mg，0.744mmol)。將所得透明無(wú)色溶液在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。在20h后，tlc表明起始材料的完全耗盡。將反應(yīng)小心用nahco3飽和水溶液(20ml)淬滅和用dcm(3x20ml)萃取。將合并的有機(jī)層用1nhcl(2x20ml)然后鹽水(20ml)洗滌。將有機(jī)層過(guò)濾通過(guò)相分離器和濃縮，得到淡黃色油狀物。將粗制油狀物通過(guò)快速柱色譜純化(sio2，0→30％乙酸乙酯在己烷中)，得到標(biāo)題化合物(117.5mg，75％)，其為淡黃色油狀物:1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.31-7.22(m，4h)，6.97-6.81(m，5h)，4.65(s，2h)，4.54(qd，j＝6.2，4.9hz，1h)，3.79(s，3h)，3.74(q，j＝5.0hz，1h)，3.56(dd，j＝10.3，4.6hz，1h)，3.51(dd，j＝10.2，5.3hz，1h)，3.33(s，3h)，1.34(d，j＝6.3hz，3h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ159.20，157.78，130.71，129.50，129.48，120.79，115.91，113.73，79.30，73.71，72.64，72.32，59.22，55.26，15.44；ir(薄膜)2894，1598，1513，1493，1240，1083，1034，752，692cm-1；hrms-esi(m/z)，對(duì)于[c19h24nao4]+，計(jì)算值為339.1567；實(shí)際值為339.1569。
實(shí)施例8c:制備1-((((2r,3s)-1-(芐氧基)-3-苯氧基丁-2-基)氧基)甲基)-4-甲氧基苯.
在20ml小瓶中，在dmf(3.84ml)中制備(2r,3s)-2-((4-甲氧基芐基)氧基)-3-苯氧基丁-1-醇(145mg，0.480mmol)的溶液和在冰水浴中冷卻到0℃。在～5min后，加入氫化鈉(33.6mg，0.839mmol)，和將所得反應(yīng)混合物攪拌2h，緩慢溫?zé)嶂潦覝?。?h后，將反應(yīng)冷卻到0℃，和一次性經(jīng)由注射器加入(溴甲基)苯(99μl，0.911mmol)，然后四丁基碘化銨(17.71mg，0.048mmol)。使得反應(yīng)攪拌過(guò)夜，隨著冰浴融化緩慢溫?zé)嶂潦覝?。?8h后，tlc表明起始材料的完全耗盡。將反應(yīng)用nh4cl飽和水溶液(20ml)淬滅和用et2o(3x20ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過(guò)濾，和濃縮，得到黃色油狀物。將粗制油狀物通過(guò)快速柱色譜純化(sio2，0→20％乙酸乙酯在己烷中)，得到標(biāo)題化合物(148.4mg，79％)，其為透明無(wú)色油狀物:1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.34-7.20(m，9h)，6.96-6.87(m，3h)，6.87-6.82(m，2h)，4.65(s，2h)，4.63-4.55(m，1h)，4.51(d，j＝2.0hz，2h)，3.82-3.74(m，4h)，3.68-3.57(m，2h)，1.34(d，j＝6.3hz，3h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ159.19，157.76，138.25，130.69，129.51，129.48，128.32，127.58，127.54，120.75，115.86，113.72，79.41，73.65，73.37，72.67，69.77，55.25，15.40；ir(薄膜)3029，2862，1597，1512，1493，1240，1086，1033，751，693cm-1；hrms-esi(m/z)，對(duì)于[c25h28nao4]+，計(jì)算值為415.1880；實(shí)際值為415.1876。
實(shí)施例8d:制備1-((((2r,3s)-1-(烯丙基氧基)-3-苯氧基丁-2-基)氧基)甲基)-4-甲氧基苯.
在20ml小瓶中，在dmf(3.85ml)中制備(2r,3s)-2-((4-甲氧基芐基)氧基)-3-苯氧基丁-1-醇(145.4mg，0.481mmol)的溶液和在冰水浴中冷卻到0℃。在～5min后，加入氫化鈉(33.7mg，0.842mmol)，和將所得反應(yīng)混合物攪拌2h，同時(shí)緩慢溫?zé)嶂潦覝?。?h后，將反應(yīng)冷卻到0℃，和一次性經(jīng)由注射器加入烯丙基溴化物(79μl，0.914mmol)，然后四丁基碘化銨(17.76mg，0.048mmol)。使得反應(yīng)攪拌過(guò)夜，隨著冰浴融化緩慢溫?zé)嶂潦覝?。?0h后，tlc指示起始物質(zhì)消耗了。將反應(yīng)用nh4cl飽和水溶液(20ml)淬滅和用et2o(3x20ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過(guò)濾，和濃縮，得到黃色油狀物。將粗制油狀物通過(guò)快速柱色譜純化(sio2，0→20％乙酸乙酯在己烷中)，得到標(biāo)題化合物(145.4mg，88％)，其為透明無(wú)色油狀物:1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.31-7.20(m，4h)，6.96-6.82(m，5h)，5.87(ddt，j＝17.1，10.8，5.5hz，1h)，5.25(dq，j＝17.2，1.7hz，1h)，5.16(dq，j＝10.4，1.4hz，1h)，4.66(s，2h)，4.56(qd，j＝6.2，4.8hz，1h)，3.97(dt，j＝5.5，1.5hz，2h)，3.85-3.73(m，4h)，3.62(dd，j＝10.2，4.8hz，1h)，3.56(dd，j＝10.2，5.5hz，1h)，1.35(d，j＝6.3hz，3h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ159.20，157.78，134.75，130.74，129.52，129.47，120.76，116.81，115.91，113.73，79.35，73.77，72.72，72.30，69.84，55.26，15.37；ir(薄膜)2865，1598，1513，1493，1240，1084，1034，752cm-1；hrms-esi(m/z)，對(duì)于[c21h26nao4]+，計(jì)算值為365.1723；實(shí)際值為365.1731。
實(shí)施例9,步驟1:制備(2s,3s)-2-((4-甲氧基芐基)氧基)-3-苯氧基丁醛.
在100ml燒瓶中，將1-甲氧基-4-((((3r,4s)-4-苯氧基戊-1-烯-3-基)氧基)甲基)苯(0.500g，1.676mmol)和碳酸氫鈉(0.014g，0.168mmol)溶于無(wú)水dcm(15.23ml)和無(wú)水meoh(1.523ml)。向該溶液中加入5滴蘇丹iii指示劑的1％dcm溶液，得到淺粉紅色溶液。將反應(yīng)在干冰/丙酮浴中冷卻到-78℃。在～5min后，將o3鼓泡通過(guò)反應(yīng)，直至粉紅色消失。然后將反應(yīng)用n2氣吹掃～5min，一次性經(jīng)由注射器加入二甲基硫醚(1.231ml，16.76mmol)。通過(guò)除去干冰/丙酮浴，使得所得溶液溫?zé)嶂潦覝?，和將反?yīng)攪拌過(guò)夜。在18h后，tlc表明起始材料消耗了和轉(zhuǎn)化至單一的較低rf產(chǎn)物。將反應(yīng)用h2o(50ml)淬滅和用dcm(3x50ml)萃取。使得合并的有機(jī)層通過(guò)相分離器和濃縮，得到無(wú)色油狀物。將粗制油狀物通過(guò)快速柱色譜純化(sio2，0→30％乙酸乙酯在己烷中)，得到標(biāo)題化合物(385.2mg，77％)，其為透明無(wú)色油狀物:1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.69(d，j＝1.6hz，1h)，7.34-7.21(m，4h)，7.00-6.81(m，5h)，4.81-4.55(m，3h)，4.00(dd，j＝3.9，1.7hz，1h)，3.80(s，3h)，1.36(d，j＝6.3hz，3h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ202.57，159.62，157.03，129.86，129.63，129.20，121.50，116.02，113.97，84.11，74.29，73.09，55.29，15.70；ir(薄膜)2934，2836，1731，1513，1491，1232，1087，1031，752cm-1；hrms-esi(m/z)，對(duì)于[c18h24no4]+，計(jì)算值為318.1700；實(shí)際值為318.1703。
實(shí)施例9,步驟2:制備1-((((2s,3s)-1,1-二氟-3-苯氧基丁-2-基)氧基)甲基)-4-甲氧基苯.
在dcm(12.02ml)中制備(2s,3s)-2-((4-甲氧基芐基)氧基)-3-苯氧基丁醛(0.361g，1.202mmol)的溶液和在冰/水浴中冷卻到0℃。在～5min后，一次性加入deoxofluor(～50％在甲苯中，2.66g，6.01mmol)然后加入1滴meoh。將溶液攪拌過(guò)夜，隨著冰融化緩慢溫?zé)嶂潦覝?。?8h后，tlc指示起始物質(zhì)消耗了，和將混合物濃縮，得到橙色油狀物。將粗制油狀物通過(guò)快速柱色譜純化(sio2，0→100％乙酸乙酯在己烷中)，得到標(biāo)題化合物(342.1mg，88％)，其為透明無(wú)色油狀物:1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.32-7.23(m，4h)，7.01-6.94(m，1h)，6.92-6.83(m，4h)，5.91(td，j＝55.0，3.4hz，1h)，4.77(d，j＝11.1hz，1h)，4.69(d，j＝11.1hz，1h)，4.56(p，j＝6.2hz，1h)，3.85-3.74(m，4h)，1.37(d，j＝6.3hz，3h)；19fnmr(376mhz，cdcl3)δ-127.71(dd，j＝290.8，2.1hz)，-130.30(dd，j＝290.8，4.0hz)；ir(薄膜)2937，1598，1514，1494，1241，1074，1035，754cm-1.
實(shí)施例10a:制備(2r,3s)-1-苯基-3-丙氧基丁-2-醇.
向1-甲氧基-4-((((2r,3s)-1-苯基-3-丙氧基丁-2-基)氧基)甲基)苯(90mg，0.274mmol)在dcm(2466μl)和水(274μl)的磁力攪拌的混合物中加入ddq(65.3mg，0.288mmol)，和將反應(yīng)在0℃在冰浴中攪拌。使得反應(yīng)逐漸溫?zé)嶂潦覝睾蛿嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)用naoh(1n)淬滅，用dcm(3x)萃取。使得合并的有機(jī)層通過(guò)相分離器和然后濃縮。將粗制物質(zhì)通過(guò)快速柱色譜純化(sio2，0→10％乙酸乙酯在己烷中)。將產(chǎn)物與不需要的副產(chǎn)物對(duì)甲氧基苯甲醛共洗脫。將該物質(zhì)用dcm(2ml)稀釋，加入ps-tsnhnh2(300mg，固體載體)，和將混合物在室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)過(guò)濾，和將濾液濃縮從而提供標(biāo)題化合物(51.2mg，85％)，其為黃色油狀物:1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.36-7.28(m，2h)，7.27-7.19(m，3h)，3.92(dq，j＝8.3，4.0hz，1h)，3.48(dt，j＝9.1，6.6hz，1h)，3.42-3.32(m，2h)，2.80(dd，j＝13.9，4.6hz，1h)，2.72(dd，j＝13.9，8.7hz，1h)，2.01(d，j＝3.5hz，1h)，1.64-1.52(m，3h)，1.20(d，j＝6.3hz，3h)，0.92(t，j＝7.4hz，3h)；13cnmr(126mhz，cdcl3)δ138.74，129.24，128.49，126.32，77.44，74.26，70.62，38.86，23.30，13.98，10.67；ir(薄膜)3441，2962，2933，2875，1604，1495，1453，1381，1330，1253，1133，1091，1031，984，745，699cm-1。
實(shí)施例10b:制備(1r,2s)-2-苯氧基-1-苯基丙-1-醇.
在20ml小瓶中在thf(5.25ml)中在n2下制備叔丁基二甲基((1r,2s)-2-苯氧基-1-苯基丙氧基)硅烷(359.8mg，1.050mmol)的溶液和冷卻到0℃。在5min后，經(jīng)由注射器歷經(jīng)2min滴加tbaf(1.05ml，1.050mmol)。使得反應(yīng)混合物升溫至室溫和攪拌4h。將反應(yīng)用nh4cl飽和水溶液(25ml)淬滅和用et2o(3x25ml)萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥，過(guò)濾，和濃縮，得到透明無(wú)色油狀物。將油狀物通過(guò)快速柱色譜純化(sio2，0→30％乙酸乙酯在己烷中)，得到標(biāo)題化合物(96.0mg，40％)，其為透明無(wú)色油狀物:1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.40(d，j＝7.2hz，2h)，7.34(t，j＝7.5hz，2h)，7.27(td，j＝7.1，2.0hz，3h)，7.00-6.88(m，3h)，5.02(t，j＝3.3hz，1h)，4.55(qd，j＝6.3，3.5hz，1h)，2.63(d，j＝3.0hz，1h)，1.17(d，j＝6.3hz，3h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ157.44，140.15，129.65，128.34，127.64，126.39，121.37，116.31，77.93，75.12，13.01；ir(薄膜)3443，2985，1598，1493，1239，1063，752，701cm-1.
實(shí)施例10c:制備1-(((2s,3r)-3-(芐氧基)-4-甲基戊-2-基)氧基)-3-氯-5-氟苯.
在小瓶中，將1-(((2s,3r)-3-(芐氧基)-4-甲基戊-2-基)氧基)-3-氯-5-氟苯(160.0mg，0.475mmol)溶解于乙醇(1.58ml)和環(huán)己烷(0.79ml)。向該溶液中一次性加入鈀碳(5wt％，50.6mg，0.024mmol)，和將所得反應(yīng)混合物加熱至70℃和攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)冷卻到室溫，過(guò)濾通過(guò)用乙酸乙酯沖洗的
實(shí)施例11:制備(2s,3r)-2-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-甲基戊-3-基(叔丁氧基羰基)-l-丙氨酸酯.
在小瓶中，在n2將(2s,3r)-2-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-甲基戊-3-醇(114mg，0.462mmol)，(叔丁氧基羰基)-l-丙氨酸(109mg，0.578mmol)和dmap(5.65mg，0.046mmol)溶于dcm(2.31ml)和在冰/水浴中冷卻到0℃。在～5min后，一次性加入edci(143mg，0.924mmol)，和將所得淡黃色反應(yīng)攪拌過(guò)夜，隨著冰融化緩慢溫?zé)嶂潦覝?。將反?yīng)濃縮，得到油狀物。將油狀物通過(guò)快速柱色譜純化(sio2，0→30％乙酸乙酯在己烷中)，得到標(biāo)題化合物(171.0mg，89％)，其為透明無(wú)色油狀物:1hnmr(400mhz，cdcl3)δ6.72-6.63(m，2h)，6.49(dt，j＝10.5，2.3hz，1h)，5.04(d，j＝8.1hz，1h)，5.00(t，j＝5.8hz，1h)，4.45(p，j＝6.1hz，1h)，4.35(p，j＝7.5hz，1h)，2.05(dq，j＝13.5，6.7hz，1h)，1.46(s，9h)，1.43(d，j＝7.2hz，3h)，1.30(d，j＝6.2hz，3h)，0.97(d，j＝6.9hz，3h)，0.91(d，j＝6.7hz，3h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ172.97，163.41(d，j＝248.0hz)，159.01(d，j＝12.3hz)，155.12，135.49(d，j＝13.4hz)，112.14(d，j＝3.2hz)，109.04(d，j＝25.3hz)，102.09(d，j＝24.8hz)，79.89，79.28，73.49，49.56，28.78，28.35，19.22，18.65，17.34，15.01；19fnmr(376mhz，cdcl3)δ-110.00；ir(薄膜)3373，2974，1713，1605，1140，1063cm-1；hrms-esi(m/z)，對(duì)于[c20h29clfnnao5]+，計(jì)算值為440.1611；實(shí)際值為440.1611.
實(shí)施例12a:制備(3r,4s)-2-甲基-4-丙氧基戊-3-基(叔丁氧基羰基)-l-丙氨酸酯.
在n2下在含有(2s,3r)-2-(烯丙基氧基)-4-甲基戊-3-基(叔丁氧基羰基)-l-丙氨酸酯(0.1g，0.304mmol)和5％鈀碳(0.097g，0.046mmol)的小瓶中加入etoac(1.52ml)。然后將氣氛用氫氣經(jīng)由氣球替換，和將反應(yīng)攪拌過(guò)夜。在20h后，然后將反應(yīng)過(guò)濾通過(guò)
實(shí)施例12b:制備(2s,3r)-2-苯氧基己-3-基(叔丁氧基羰基)-l-丙氨酸酯.
向含有(s)-(2s,3r)-2-(2,4-二氯苯氧基)己-5-烯-3-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸酯(166.7mg，0.386mmol)和鈀(5％wt在碳上，干基，82mg，0.039mmol)的20ml小瓶中加入乙酸乙酯(3.86ml)。將黑色反應(yīng)混合物用h2氣經(jīng)由氣球沖洗。將所得反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。在18h后，tlc和uplc指示起始物質(zhì)消耗了。將反應(yīng)過(guò)濾通過(guò)用etoac(2x10ml)沖洗的celite短柱。將所得溶液濃縮，得到黃色油狀物。將粗制物質(zhì)通過(guò)快速柱色譜純化(sio2，0→40％乙酸乙酯在己烷中)，得到標(biāo)題化合物(108.7mg，77％)，其為透明無(wú)色油狀物:1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.33-7.19(m，2h)，7.00-6.91(m，1h)，6.91-6.81(m，2h)，5.09(dt，j＝8.7，4.2hz，1h)，5.05-4.91(m，1h)，4.45(qd，j＝6.3，4.3hz，1h)，4.29(t，j＝7.6hz，1h)，1.79-1.57(m，2h)，1.53-1.16(m，2h)，1.45(s，9h)，1.36(d，j＝7.2hz，3h)，1.30(d，j＝6.3hz，3h)，0.92(t，j＝7.4hz，3h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ172.96，157.80，155.05，129.51，121.19，116.26，115.59，79.71，76.45，74.82，49.49，31.85，28.32，18.66，15.64，13.91；ir(薄膜)3368，2963，1712，1493，1239，1163，1057，752cm-1；hrms-esi(m/z)，對(duì)于[c20h31nnao5]+，計(jì)算值為388.2097；實(shí)際值為388.2077。
實(shí)施例13a,步驟1:制備(2s,3r)-2-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-甲基戊-3-基l-丙氨酸酯鹽酸鹽.
在小瓶中，將(2s,3r)-2-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-甲基戊-3-基(叔丁氧基羰基)-l-丙氨酸酯(171.0mg，0.409mmol)溶解于dcm(2ml)。一次性經(jīng)由注射器加入氯化氫(4m在二氧雜環(huán)己烷中，1.534ml，6.14mmol)。將所得透明無(wú)色反應(yīng)在室溫?cái)嚢?h。在3h后，tlc表明起始材料完全消耗和轉(zhuǎn)化至基線產(chǎn)物。在n2流下濃縮反應(yīng)，和在真空爐中干燥，提供標(biāo)題化合物(145mg，定量收率)，其為透明無(wú)色油狀物，其直接用于下一步驟:esimsm/z318.2[(m+h)+].
實(shí)施例13a,步驟2:制備(2s,3r)-2-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-甲基戊-3-基(3-羥基-4-甲氧基吡啶甲?；?-l-丙氨酸酯.
向含有(2s,3r)-2-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-甲基戊-3-基l-丙氨酸酯鹽酸鹽(145mg，0.409mmol)的小瓶中加入3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸(90mg，0.532mmol)和((1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)三(吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸鹽(v)(277mg，0.532mmol)。歷經(jīng)45秒加入dcm(8.18ml)然后滴加n-乙基-n-異丙基丙-2-胺(428μl，2.454mmol)。在10min后，大部分固體溶解，將所得淡粉紅色反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。然后將反應(yīng)減壓濃縮，得到橙色油狀物。將油狀物通過(guò)快速柱色譜純化(sio2，0→50％丙酮在己烷中)，得到標(biāo)題化合物(174.9mg，91％歷經(jīng)兩步)，其為透明無(wú)色油狀物:1hnmr(400mhz，cdcl3)δ12.11(s，1h)，8.49(d，j＝7.9hz，1h)，7.99(d，j＝5.2hz，1h)，6.88(d，j＝5.2hz，1h)，6.74-6.59(m，2h)，6.48(dt，j＝10.5，2.3hz，1h)，5.04(t，j＝5.8hz，1h)，4.77(p，j＝7.3hz，1h)，4.47(p，j＝6.1hz，1h)，3.95(s，3h)，2.07(dq，j＝13.4，6.7hz，1h)，1.61(d，j＝7.2hz，3h)，1.30(d，j＝6.2hz，3h)，0.98(d，j＝6.9hz，3h)，0.92(d，j＝6.7hz，3h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ171.71，168.87，163.40(d，j＝248.1hz)，158.95(d，j＝12.2hz)，155.44，148.84，140.54，135.51(d，j＝13.5hz)，130.46，112.15(d，j＝3.2hz)，109.55，109.10(d，j＝25.2hz)，102.06(d，j＝24.7hz)，79.77，73.50，56.09，48.11，28.76，19.26，18.31，17.30，15.05；19fnmr(376mhz，cdcl3)δ-109.89；ir(薄膜)3370，2968，1743，1605，1527，1438，1139，730cm-1；hrms-esi(m/z)，對(duì)于[c22h27clfn2o6]+，計(jì)算值為469.1536；實(shí)際值為469.1531.
實(shí)施例13b,步驟1:制備(3r,4s)-2-甲基-4-((2-甲基烯丙基)氧基)戊-3-基l-丙氨酸酯.
將(3r,4s)-2-甲基-4-((2-甲基烯丙基)氧基)戊-3-基(叔丁氧基羰基)-l-丙氨酸酯(0.155g，0.451mmol)溶解于dcm(2.26ml)和在冰浴中冷卻到0℃。在～5min后，經(jīng)由注射器歷經(jīng)30秒滴加tfa(0.522ml，6.77mmol)。通過(guò)除去冰水浴使得反應(yīng)達(dá)到室溫，并允許在室溫?cái)嚢?h。在2h后，tlc指示起始物質(zhì)消耗了。將反應(yīng)用dcm稀釋和用nahco3飽和水溶液洗滌。將水層用dcm(3x)萃取。使得合并的有機(jī)層通過(guò)相分離器和濃縮，得到粗制標(biāo)題化合物，其為粘稠油狀物，將其直接用于下一步而無(wú)需純化:ir(薄膜)3361，2969，1735，1677，1456，1374，1179，1126，1101，907，721cm-1；hrms-esi(m/z)，對(duì)于[c13h26no3]+，計(jì)算值為244.1907；實(shí)際值為244.1910.
實(shí)施例13b,步驟2:制備(3r,4s)-2-甲基-4-((2-甲基烯丙基)氧基)戊-3-基(3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酰基)-l-丙氨酸酯.
將粗制(3r,4s)-2-甲基-4-((2-甲基烯丙基)氧基)戊-3-基l-丙氨酸酯溶解于無(wú)水dcm(4.4ml)。加入3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸(0.084g，0.496mmol)，pybop(0.258g，0.496mmol)，和乙基-n-異丙基丙-2-胺(0.260ml，1.489mmol)。然后將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?h。在2h后，將物質(zhì)濃縮至油狀物。將油狀物通過(guò)快速柱色譜純化(sio2，0→30％丙酮在己烷中)，得到標(biāo)題化合物(74.4mg，42％歷經(jīng)兩步)，其為粘稠無(wú)色油狀物:1hnmr(500mhz，cdcl3)δ12.18(s，1h)，8.54(d，j＝7.8hz，1h)，7.99(d，j＝5.2hz，1h)，6.87(d，j＝5.2hz，1h)，4.96-4.91(m，2h)，4.88-.83(m，1h)，4.80-4.71(m，1h)，3.95(s，3h)，3.92(d，j＝12.4hz，1h)，3.85(d，j＝12.3hz，1h)，3.62-3.56(m，1h)，2.04(dq，j＝13.4，6.8hz，1h)，1.72(t，j＝1.1hz，3h)，1.60-1.57(m，3h)，1.14(d，j＝6.3hz，3h)，0.92(d，j＝3.5hz，3h)，0.91(d，j＝3.7hz，3h)；13cnmr(126mhz，cdcl3)δ171.83，168.69，155.34，148.73，142.32，140.46，130.54，112.11，109.40，80.21，73.54，72.68，56.07，48.13，28.62，19.59，19.34，18.53，17.56，15.09；ir(薄膜)3370，2968，2939，1739，1649，1576，1527，1481，1438，1366，1330，1280，1263，1212，1182，1150，1101，1060，943，849，800cm-1；esimsm/z395.3[(m+h)+].
實(shí)施例14a:制備(3r,4s)-2-甲基-4-苯氧基戊-3-基(3-乙酰氧基-4-甲氧基吡啶甲?；?-l-丙氨酸酯.
向含有(3r,4s)-2-甲基-4-苯氧基戊-3-基(3-羥基-4-甲氧基吡啶甲?；?-l-丙氨酸酯(83.8mg，0.201mmol)的小瓶中經(jīng)由注射器加入吡啶(0.976ml，12.1mmol)然后乙酸酐(0.951ml，10.1mmol)。將所得透明無(wú)色反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h。濃縮反應(yīng)，用5ml甲苯稀釋，和再次濃縮，得到油狀物。將油狀物通過(guò)快速柱色譜純化(sio2，0→50％丙酮在己烷中)，得到標(biāo)題化合物(78.1mg，85％)，其為透明無(wú)色油狀物:1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.57(d，j＝6.9hz，1h)，8.32(d，j＝5.4hz，1h)，7.30-7.21(m，2h)，7.00(d，j＝5.5hz，1h)，6.93(tt，j＝7.3，1.0hz，1h)，6.90-6.80(m，2h)，5.06(dd，j＝6.3，5.3hz，1h)，4.76(p，j＝7.3hz，1h)，4.50(p，j＝6.2hz，1h)，3.90(s，3h)，2.40(s，3h)，2.16-2.09(m，1h)，1.56(d，j＝7.1hz，3h)，1.28(d，j＝6.2hz，3h)，0.96(d，j＝6.9hz，3h)，0.91(d，j＝6.8hz，3h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ172.24，168.88，162.49，159.50，157.43，146.68，141.58，137.55，129.53，121.09，115.92，109.79，80.11，72.60，56.29，48.28，28.71，20.73，19.37，18.72，17.01，15.52；ir(薄膜)3383，2967，1771，1677，1507，1198，1174cm-1；hrms-esi(m/z)，對(duì)于[c24h31n2o7]+，計(jì)算值為459.2126；實(shí)際值為459.2096.
實(shí)施例14b:制備(3r,4s)-2-甲基-4-苯氧基戊-3-基(3-(乙酰氧基甲氧基)-4-甲氧基吡啶甲酰基)-l-丙氨酸酯.
在小瓶中，將(s)-(3r,4s)-2-甲基-4-苯氧基戊-3-基2-(3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酰胺基)丙酸酯(81.9mg，0.197mmol)溶解于丙酮(1.5ml)。向該溶液中一次性加入碳酸鉀(54.4mg，0.393mmol)，然后一次性經(jīng)由注射器加入乙酸溴甲基酯(0.039ml，0.393mmol)。將所得渾濁白色溶液在50℃攪拌2h。在2h后，tlc表明起始材料完全耗盡。然后在n2氣流下將反應(yīng)濃縮至白色油狀物。將油狀物通過(guò)快速柱色譜純化(sio2，0→50％丙酮在己烷中)，得到標(biāo)題化合物(77.4mg，81％)，其為透明無(wú)色油狀物:1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.40(d，j＝7.7hz，1h)，8.28(d，j＝5.3hz，1h)，7.31-7.20(m，2h)，6.99-6.84(m，4h)，5.80-5.71(m，2h)，5.07(dd，j＝6.4，5.1hz，1h)，4.80(p，j＝7.2hz，1h)，4.50(p，j＝6.2hz，1h)，3.91(s，3h)，2.21-2.09(m，1h)，2.07(s，3h)，1.58(d，j＝7.1hz，3h)，1.30(d，j＝6.2hz，3h)，0.97(d，j＝6.9hz，3h)，0.92(d，j＝6.8hz，3h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ172.39，170.27，163.07，160.32，157.45，145.73，144.05，142.58，129.56，121.11，115.93，109.61，89.62，80.12，72.63，56.20，48.43，28.72，20.88，19.42，18.69，16.98，15.63；ir(薄膜)3389，2968，1753，1678，1496，1239，1203，1004cm-1；hrms-esi(m/z)，對(duì)于[c25h33n2o8]+，計(jì)算值為489.2231；實(shí)際值為489.2212.
實(shí)施例a：評(píng)價(jià)殺真菌活性：小麥斑枯病(leafblotch)((小麥發(fā)酵殼針孢(zymoseptoriatritici)；bayer編碼septtr))：
將各技術(shù)級(jí)別的原料溶解于丙酮，將其接著與9體積的含110ppmtritonx-100的h2o混合。使用自動(dòng)隔間噴霧器將殺真菌劑溶液施用于小麥幼苗，直至流失(run-off)。對(duì)所有受噴灑的植物進(jìn)行空氣干燥然后進(jìn)一步處理。使用上述方法評(píng)價(jià)所有抗真菌劑針對(duì)所有目標(biāo)病害的活性，除非另有規(guī)定。使用追蹤噴霧施用法(tracksprayapplications)還評(píng)價(jià)了小麥斑枯病和褐銹病活性，在此情況下將所述殺真菌劑調(diào)配為ec制劑，其在噴霧溶液中含0.1％trycol5941。
在溫室中，使小麥植物(yuma品種)在50％礦質(zhì)土壤/50％無(wú)土metro混合物中從種子開始生長(zhǎng)直到第一片葉完全形成，每罐(pot)7-10株幼苗。在殺真菌劑處理之前或之后，用小麥發(fā)酵殼針孢芽孢水性懸浮液接種這些植物。接種之后，將植物保持在100％相對(duì)濕度(黑暗露水室中保持一天，然后在20℃有光照的露水室中保持兩到三天)，以使芽孢發(fā)芽和感染葉片。將植物接著轉(zhuǎn)移至設(shè)置為20℃的溫室，使病害發(fā)展。當(dāng)病害癥狀完全表現(xiàn)于未處理植物的第一片葉片時(shí)，基于0％至100％的病害嚴(yán)重度分級(jí)，評(píng)價(jià)感染程度。使用對(duì)于處理的植物相對(duì)于未處理的植物的病害嚴(yán)重度之比計(jì)算病害防治百分比。
實(shí)施例b：評(píng)價(jià)殺真菌活性：小麥褐銹病(小麥葉銹菌(pucciniatriticina)；bayer編碼puccrt)：
在溫室中，使小麥植物(yuma品種)在50％礦質(zhì)土壤/50％無(wú)土metro混合物中從種子開始生長(zhǎng)直到第一片葉完全形成，每罐7-10株幼苗。在用殺真菌劑處理之前或之后，用小麥葉銹菌的芽孢水性懸浮液接種這些植物。接種之后，將植物保持在黑暗露水室，在22℃、100％相對(duì)濕度過(guò)夜，以使芽孢發(fā)芽和感染葉片。將植物接著轉(zhuǎn)移至設(shè)置為24℃的溫室，使病害發(fā)展。遵循實(shí)施例a中描述的步驟進(jìn)行殺真菌劑的配制、施用和病害評(píng)估。
實(shí)施例c：評(píng)價(jià)殺真菌活性：小麥穎枯病(小麥穎枯病菌(leptosphaerianodorum)；bayer編碼leptno)：
在溫室中，使小麥植物(yuma品種)在50％礦質(zhì)土壤/50％無(wú)土metro混合物中從種子開始生長(zhǎng)直到第一片葉完全形成，每罐7-10株幼苗。在用殺真菌劑處理之后24小時(shí)，用小麥穎枯病菌的芽孢水性懸浮液接種這些植物。接種之后，將植物保持在100％相對(duì)濕度(黑暗露水室中保持一天，然后在20℃有光照的露水室中保持兩天)，以使芽孢發(fā)芽和感染葉片。將植物接著轉(zhuǎn)移至設(shè)置為20℃的溫室，使病害發(fā)展。遵循實(shí)施例a中描述的步驟進(jìn)行殺真菌劑的配制、施用和病害評(píng)估。
實(shí)施例d：評(píng)價(jià)殺真菌活性：蘋果黑星病(蘋果黑星病菌(venturiainaequalis)；bayer編碼ventin)：
使蘋果幼苗(mcintosh品種)生長(zhǎng)于無(wú)土metro混合物中，每罐一個(gè)植株。在試驗(yàn)中使用在頂部有兩片展開的新葉的幼苗(剪掉植物底端的老葉)。在用殺真菌劑處理之后24小時(shí)，用蘋果黑星病菌的芽孢懸浮液接種植物，并保持在22℃、100％相對(duì)濕度露水室中48小時(shí)，然后移到設(shè)置為20℃的溫室，使病害發(fā)展。遵循實(shí)施例a中描述的步驟進(jìn)行殺真菌劑的配制、施用，以及對(duì)受噴灑的葉片進(jìn)行病害評(píng)估。
實(shí)施例e：評(píng)價(jià)殺真菌活性：糖用甜菜褐斑病(cercosporabeticola；bayer編碼cercbe)：
使糖用甜菜植物(hh88品種)生長(zhǎng)于無(wú)土metro混合物中，并且有規(guī)律地修剪，使植株尺寸保持均勻，然后進(jìn)行試驗(yàn)。在用殺真菌劑處理之后24小時(shí)用芽孢懸浮液接種植物。接種的植物保持在22℃露水室中48小時(shí)，接著在設(shè)置于24℃的底部通風(fēng)的透明塑料罩溫室中培育，直到病害癥狀完全表現(xiàn)。遵循實(shí)施例a中描述的步驟進(jìn)行殺真菌劑的配制、施用，以及對(duì)受噴灑的葉片進(jìn)行病害評(píng)估。
實(shí)施例f：評(píng)價(jià)殺真菌活性：亞洲大豆銹病(豆薯層銹菌(phakopsorapachyrhizi)；bayer編碼phakpa)：
將各技術(shù)級(jí)別的原料溶解于丙酮，接著將其與9體積的含0.011％吐溫20的h2o混合。使用自動(dòng)隔間噴霧器將殺真菌劑溶液施用于大豆幼苗，直至流失(run-off)。對(duì)所有受噴灑的植物進(jìn)行空氣干燥然后進(jìn)一步處理。
大豆植物(williams82品種)生長(zhǎng)于無(wú)土metro混合物中，每罐一個(gè)植株。使用兩周齡的幼苗進(jìn)行試驗(yàn)。在用殺真菌劑處理之前3天接種植物或在用殺真菌劑處理之后1天接種植物。在黑暗露水室中在22℃和100％相對(duì)濕度培育植物24h，接著轉(zhuǎn)移至23℃的生長(zhǎng)室以使病害發(fā)展。評(píng)估受噴灑的葉片的病害嚴(yán)重度。
實(shí)施例g：評(píng)價(jià)殺真菌活性：大麥燙傷(rhyncosporiumsecalis；bayer編碼rhynse)：
使大麥幼苗(harrington品種)繁殖于無(wú)土metro混合物中，每罐有8至12株植物，且當(dāng)?shù)谝黄~完全形成時(shí)用于試驗(yàn)中。在用殺真菌劑處理之后24小時(shí)通過(guò)rhyncosporiumsecalis芽孢水性懸浮液來(lái)對(duì)接種植物進(jìn)行試驗(yàn)。接種之后，在20℃、100％相對(duì)濕度將植物保持在露水室48小時(shí)。將植物接著轉(zhuǎn)移至設(shè)置為20℃的溫室，以使病害發(fā)展。遵循實(shí)施例a中描述的步驟進(jìn)行殺真菌劑的配制、施用，以及對(duì)受噴灑的葉片進(jìn)行病害評(píng)估。
實(shí)施例h：評(píng)價(jià)殺真菌活性：稻瘟病(pyriculariaoryzae；bayer編碼pyrior)：
使稻米幼苗(japonica品種)繁殖于無(wú)土metro混合物中，每罐有8至14株植物，且在12至14日齡時(shí)用于試驗(yàn)中。在用殺真菌劑處理之后24小時(shí)用pyriculariaoryzae芽孢水性懸浮液來(lái)對(duì)接種植物進(jìn)行試驗(yàn)。接種之后，在22℃、100％相對(duì)濕度將植物保持在露水室48小時(shí)，以使芽孢發(fā)芽和感染葉片。將植物接著轉(zhuǎn)移至設(shè)置為24℃的溫室，以使病害發(fā)展。遵循實(shí)施例a中描述的步驟進(jìn)行殺真菌劑的配制、施用，以及對(duì)受噴灑的葉片進(jìn)行病害評(píng)估。
實(shí)施例i：評(píng)價(jià)殺真菌活性：番茄早疫病(番茄早疫病菌(alternariasolani)；bayer編碼alteso)：
使番茄植物(outdoorgirl品種)繁殖于無(wú)土metro混合物中，每罐有一個(gè)植物，且在12至14日齡時(shí)用于試驗(yàn)中。在用殺真菌劑處理之后24小時(shí)用番茄早疫病菌芽孢水性懸浮液來(lái)對(duì)接種植物進(jìn)行試驗(yàn)。接種之后，將植物保持在22℃、100％相對(duì)濕度48h，以使芽孢發(fā)芽和感染葉片。將植物接著轉(zhuǎn)移至22℃的生長(zhǎng)室，以使病害發(fā)展。遵循實(shí)施例a中描述的步驟進(jìn)行殺真菌劑的配制、施用，以及對(duì)受噴灑的葉片進(jìn)行病害評(píng)估。
實(shí)施例j：評(píng)價(jià)殺真菌活性：黃瓜炭疽病(瓜類炭疽菌(colletotrichumlagenarium)；bayer編碼collla)：
使黃瓜幼苗(bushpickle品種)繁殖于無(wú)土metro混合物中，每罐有一個(gè)植物，且在12至14日齡時(shí)用于試驗(yàn)中。在用殺真菌劑處理之后24小時(shí)用瓜類炭疽芽孢水性懸浮液對(duì)接種植物進(jìn)行試驗(yàn)。接種之后，在22℃、100％相對(duì)濕度將植物保持在露水室48小時(shí)，以使芽孢發(fā)芽和感染葉片。將植物接著轉(zhuǎn)移至設(shè)置為22℃的生長(zhǎng)室，以使病害發(fā)展。遵循實(shí)施例a中描述的步驟進(jìn)行殺真菌劑的配制、施用，以及對(duì)受噴灑的葉片進(jìn)行病害評(píng)估。
表1.化合物結(jié)構(gòu)、制備方法和外觀
*cmpd.no.–化合物編號(hào)
表2.分析數(shù)據(jù)
*cmpd.no.-化合物編號(hào)
表3.生物學(xué)測(cè)試的評(píng)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)
表4.生物活性–在高體積施用(100ppm)的puccrt和septtr病害防治*
*cmpd.no.–化合物編號(hào)
*puccrt-小麥褐銹病(wheatbrownrust)(小麥葉銹菌(pucciniatriticina))
*septtr-小麥斑枯病(wheatleafblotch)(小麥發(fā)酵殼針孢(zymoseptoriatritici))
*1dp–1天保護(hù)劑
*3dc–3天治療劑
*ppm–份/百萬(wàn)份
表5.生物活性–在低體積施用(121.5g/h)的puccrt和septtr病害防治*
*cmpd.no.–化合物編號(hào)
*puccrt-小麥褐銹病(wheatbrownrust)(小麥葉銹菌(pucciniatriticina))*septtr-小麥斑枯病(wheatleafblotch)(小麥發(fā)酵殼針孢(zymoseptoriatritici))
*1dp–1天保護(hù)劑
*3dc–3天治療劑
*g/h–克/公頃
*ppm–份/百萬(wàn)份
表6.生物活性–在高體積施用(25ppm)的phakpa病害防治*
*cmpd.no.–化合物編號(hào)
*phakpa–亞洲大豆銹病(asiansoybeanrust)(豆薯層銹菌(phakopsorapachyrhizi))
*1dp–1天保護(hù)劑
*3dc–3天治療劑
*ppm–份/百萬(wàn)份
表7.生物活性–在100ppm的1dp*病害防治
*cmpd.no.–化合物編號(hào)
*1dp–1天保護(hù)劑
*alteso–番茄早疫病(番茄早疫病菌(alternariasolani))
*cercbe–糖用甜菜褐斑病(甜菜尾孢菌(cercosporabeticola))
*collla–黃瓜炭疽病(瓜類炭疽菌(colletotrichumlagenarium))
*leptno–小麥穎枯病(leptosphaerianodorum)
*pyrior–稻瘟病(pyriculariaoryzae)
*rhynse–大麥燙傷(rhyncosporiumsecalis)
*ventin–蘋果黑星病(蘋果黑星病菌(venturiainaequalis))
*ppm–份/百萬(wàn)份