相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求了2014年12月30日提交的美國臨時(shí)專利申請序列號62/098089，2014年12月30日提交的美國臨時(shí)專利申請序列號62/098097，2015年11月13日提交的美國臨時(shí)專利申請序列號62/255144，和2015年11月13日提交的美國臨時(shí)專利申請序列號62/255152的權(quán)益，將其明確并入本申請中以作參考。

背景技術(shù)：
和

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

殺真菌劑為天然或合成來源的化合物，其用于保護(hù)和/或治愈植物抵抗由農(nóng)業(yè)相關(guān)的真菌引起的損害。通常，在所有情況下單一真菌劑均不是有用的。因此，正在研究制備殺真菌劑，其可以具有較好性能，較易于使用，以及成本較低。

本申請涉及吡啶酰胺(picolinamides)及它們作為殺真菌劑的用途。本申請的化合物可以提供抵抗子囊菌(ascomycetes)，擔(dān)子菌(basidiomycetes)，半知菌(deuteromycetes)，和卵菌(oomycetes)的保護(hù)。

本申請的一個(gè)實(shí)施方式可以包括式i化合物：

x為氫，或c(o)r5；

y為氫，c(o)r5，或q；

q為

r1為ch2och3，或氫或脂族飽和烴基，其中脂族飽和烴基任選取代有0、1或多個(gè)r8；

r2為甲基；

r3選自c(o)och3或脂族飽和烴基，烯基，或芳基，其各自任選取代有0、1或多個(gè)r8；

r4選自脂族飽和烴基或芳基，其各自任選取代有0、1或多個(gè)r8；

r5為脂族飽和烴基氧基，其任選取代有0、1或多個(gè)r8；

r6選自氫或脂族飽和烴基氧基，其各自任選取代有0、1或多個(gè)r8；

r7選自氫，–c(o)r9，或–ch2oc(o)r9；

r8選自氫，脂族飽和烴基，芳基，鹵素，烯基，或苯氧基，其各自任選取代有0、1或多個(gè)r10；

r9選自脂族飽和烴基，脂族飽和烴基氧基，或芳基，其各自任選取代有0、1或多個(gè)r8；

r10選自脂族飽和烴基，芳基，鹵素，鹵代脂族飽和烴基，鹵代芳基，烯基，或脂族飽和烴基氧基；

r11選自氫或甲基。

本申請的其他實(shí)施方式可以包括用于防治或預(yù)防真菌侵襲的殺真菌組合物，其包含上述化合物和植物學(xué)上可接受的載體物質(zhì)。

本申請的其他實(shí)施方式還可以包括用于防治或預(yù)防真菌對植物侵襲的方法，所述方法包括以下步驟：將殺真菌有效量的一種或多種上述化合物施用至真菌，植物，以及與植物相鄰的區(qū)域中的至少之一。

本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解的是，以下術(shù)語可以包括它們定義范圍內(nèi)的一般的"r"-基團(tuán)，例如，"術(shù)語脂族飽和烴基氧基是指-or取代基"。也應(yīng)理解的是，在以下術(shù)語的定義范圍內(nèi)，包括這些"r"基團(tuán)用于說明的目的，不應(yīng)該解釋為限制性的或受關(guān)于式i的取代基的限制。

術(shù)語"脂族飽和烴基"是指飽和的支化，非支化或環(huán)狀碳鏈，包括但不限于，甲基，乙基，丙基，丁基，異丙基，異丁基，叔丁基，戊基，己基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等。

術(shù)語"烯基"是指包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵的支化，非支化或環(huán)狀碳鏈，包括但不限于，乙烯基，丙烯基，丁烯基，異丙烯基，異丁烯基，環(huán)丁烯基，環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基等。

術(shù)語"炔基"是指包含一個(gè)或多個(gè)三鍵的支化或非支化的碳鏈，包括但不限于，丙炔基，丁炔基等。

術(shù)語"芳基"是指包含0個(gè)雜原子的任何芳環(huán)，單環(huán)或雙環(huán)。

術(shù)語"雜環(huán)基"是指包含一個(gè)或多個(gè)雜原子的任何芳環(huán)或非芳環(huán)，單環(huán)或雙環(huán)。

術(shù)語"脂族飽和烴基氧基"是指-or取代基。

術(shù)語"鹵代脂族飽和烴基"是指脂族飽和烴基，其由cl，f，i，或br或它們的任何組合取代。

術(shù)語"鹵素"或"鹵代"是指一個(gè)或多個(gè)鹵素原子，定義為f，cl，br和i。

在本申請全文中，提及式i化合物也理解為包括非對映異構(gòu)體，對映異構(gòu)體，及它們的混合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，式(i)也理解為包括它們的鹽或水合物。示例性的鹽包括但不限于：鹽酸鹽，氫溴酸鹽，和氫碘酸鹽。

本領(lǐng)域技術(shù)人員也理解的是，除非另有說明，允許額外的取代，只要滿足化學(xué)鍵合和應(yīng)變能規(guī)則并且產(chǎn)物仍表現(xiàn)殺真菌活性。

本申請的另一個(gè)實(shí)施方式為式i化合物的用途，用于保護(hù)植物免受致植物病原微生物侵襲或用于處理被致植物病原微生物侵害的植物，所述用途包括將式i化合物或含有所述化合物的組合物施用至土壤，植物，植物的一部分，葉子，和/或根。

另外，本申請的另一個(gè)實(shí)施方式為用于保護(hù)植物免受致植物病微生物侵襲和/或處理被致植物病微生物侵害的植物的組合物，所述組合物包含式i化合物和植物學(xué)可接受的載體物質(zhì)。

具體實(shí)施方式

可通過各種已知技術(shù)中的任一種將本申請化合物作為化合物或作為含有所述化合物的制劑來施用。例如，可將所述化合物施用至植物的根或葉子以防治各種真菌，而不破壞植物的商業(yè)價(jià)值。所述物質(zhì)可按通常使用的任意制劑類型的形式施用，例如作為溶液劑、粉劑、可潤濕粉末、可流動濃縮物或乳油(emulsifiableconcentrate)。

優(yōu)選地，本申請化合物以制劑形式施用，所述制劑包含一種或多種式i化合物和植物學(xué)可接受的載體?？蓪饪s制劑分散在水中或其它液體中用于施用，或制劑可以是粉塵或顆粒，其不經(jīng)進(jìn)一步處理隨即可施用?？筛鶕?jù)農(nóng)業(yè)化學(xué)領(lǐng)域常見的方法制備所述制劑。

本申請預(yù)期使用所有媒介物，可通過所述媒介物配制所述一種或多種化合物用于遞送并用作殺真菌劑。通常，作為含水懸浮液或乳液的形式施用制劑。所述懸浮液或乳液可由水可溶，水可懸浮或可乳化制劑制備，當(dāng)所述水可溶，水可懸浮或可乳化制劑為固體時(shí)通常稱作可潤濕粉末；或者當(dāng)所述水可溶、水可懸浮或可乳化制劑為液體時(shí)通常稱作乳油、含水懸浮液或懸浮濃縮物。容易理解的是，可使用能將這些化合物加入其中的任意物質(zhì)，條件是得到所需的用途而不明顯妨礙這些化合物作為抗真菌劑的活性。

可被壓制成水可分散顆粒的可潤濕粉末包含一種或多種式i化合物、惰性載體和表面活性劑的勻質(zhì)混合物(intimatemixture)。以可潤濕粉末的總重量計(jì)，所述可潤濕粉末中的化合物的濃度可從約10wt％至約90wt％，更優(yōu)選從約25wt％至約75wt％。在可潤濕粉末制劑的制備中，所述化合物可與任意微細(xì)粉碎的固體混配，所述微細(xì)粉碎的固體為例如葉蠟石(prophyllite)，滑石，白堊，石膏，漂白土(fuller'searth)，膨潤土，凹凸棒石、淀粉、酪蛋白，麩質(zhì)，蒙脫土，硅藻土，精制硅酸鹽等。在所述操作中，通常將微細(xì)粉碎的載體和表面活性劑與所述化合物共混并研磨。

以所述乳油的總重量計(jì)，式i化合物的乳油可以包含在合適液體中的常規(guī)濃度的所述化合物，例如從約1wt％至約50wt％。可將所述化合物溶解在惰性載體中，所述惰性載體是水混溶性溶劑或水不混溶性有機(jī)溶劑和乳化劑的混合物。所述乳油可用水和油稀釋以形成水包油乳液形式的噴霧混合物。有用的有機(jī)溶劑包括石油的芳族部分特別是高沸點(diǎn)環(huán)烷部分和烯部分，例如重芳香族石腦油。也可使用其它有機(jī)溶劑，例如萜烯溶劑包括松香衍生物，脂肪族酮例如環(huán)己酮，和復(fù)雜的醇例如2-乙氧基乙醇。

本申請可有利地采用的乳化劑可容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定并包括各種非離子乳化劑、陰離子乳化劑、陽離子乳化劑和兩性乳化劑，或兩種或多種乳化劑的共混物。用于制備所述乳油中的非離子乳化劑的實(shí)例包括聚亞烷基二醇醚，和烷基和芳基酚、脂肪族醇、脂肪族胺或脂肪酸與環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷的縮合產(chǎn)物，例如乙氧基化烷基酚和用多元醇或聚氧化烯溶解的羧酸酯。陽離子乳化劑包括季銨化合物和脂肪胺鹽。陰離子乳化劑包括烷基芳基磺酸的油溶鹽(例如，鈣鹽)，硫酸化聚二醇醚的油溶鹽和磷酸化聚二醇醚的合適鹽。

本申請化合物的乳油的制備中可采用的代表性有機(jī)液體為芳族液體例如二甲苯和丙基苯餾分；或混合的萘餾分，礦物油，取代的芳族有機(jī)液體例如鄰苯二甲酸二辛酯；煤油；各種脂肪酸的二烷基酰胺，特別是脂肪二醇的二甲基酰胺和二醇衍生物例如二甘醇的正丁基醚、乙基醚或甲基醚，三甘醇的甲基醚，石油餾分或烴例如礦物油、芳族溶劑、石蠟油等；植物油，例如大豆油，菜籽油，橄欖油，蓖麻油，葵化籽油，椰子油，玉米油，棉籽油，亞麻子油，棕櫚油，花生油，紅花油，芝麻油，桐油等；以上植物油的酯；等等。在乳油的制備中也可采用兩種或多種有機(jī)液體的混合物。有機(jī)液體包括二甲苯和丙基苯餾分，在一些情況下二甲苯是最優(yōu)選的。在液體制劑中通常采用表面活性分散劑，并且以所述分散劑和一種或多種化合物的總重量計(jì)，所述表面活性分散劑的量為0.1至20wt％。所述制劑也可含有其它相容的添加劑，例如植物生長調(diào)節(jié)劑和其它農(nóng)業(yè)中使用的生物活性化合物。

含水懸浮液包括一種或多種水不可溶的式i化合物分散在含水媒介物中的懸浮液，以含水懸浮液的總重量計(jì)，其濃度為約1wt％-約50wt％。如下制備懸浮液：精細(xì)研磨一種或多種所述化合物，將經(jīng)研磨的化合物劇烈混合到媒介物中，所述媒介物由水和選自上述相同類型的表面活性劑構(gòu)成。也可加入其它成分，例如無機(jī)鹽以及合成膠或天然膠，以增加含水媒介物的密度和粘度。

式i化合物也可作為顆粒制劑的形式施用，所述顆粒制劑可特別用于施用至土壤。以顆粒制劑的總重量計(jì)，所述顆粒制劑通常含有分散在惰性載體中的約0.5wt％-約10wt％所述化合物，所述惰性載體完全或大部分由粗糙粉碎的惰性物質(zhì)構(gòu)成，所述惰性物質(zhì)為例如凹凸棒石，膨潤土，硅藻土，粘土或相似的廉價(jià)物質(zhì)。所述制劑通常如下制備：將所述化合物溶解在合適的溶劑中，將其施用至顆粒載體，所述顆粒載體已經(jīng)預(yù)先制成合適的粒度(范圍為約0.5至約3mm)。合適的溶劑為所述化合物可基本或完全溶于其中的溶劑。所述制劑也可如下制備：將所述載體和化合物和溶劑制成糊狀或膏狀，然后壓碎并干燥得到所需粒狀顆粒。

含有式i化合物的粉劑可以如下制備：勻質(zhì)混合粉末狀的一種或多種所述化合物和合適的粉塵狀農(nóng)用載體，所述載體例如高嶺粘土，研碎的火山石等。以粉劑的總重量計(jì)，所述粉劑可合適地含有約1％-約10％所述化合物。

所述制劑可額外含有輔助表面活性劑以增強(qiáng)所述化合物沉積，潤濕和滲透到目標(biāo)作物和微生物上。這些輔助表面活性劑可任選作為制劑的組分或作為罐混合物使用。以水的噴霧體積計(jì)，所述輔助表面活性劑的量通常從0.01至1.0體積％，優(yōu)選0.05至0.5體積％。合適的輔助表面活性劑包括但不限于乙氧基化壬基酚，乙氧基化合成醇或乙氧基化天然醇，磺基琥珀酸酯或磺基琥珀酸鹽，乙氧基化有機(jī)硅氧烷，乙氧基化脂肪胺，表面活性劑與礦物油或植物油的共混物，作物油濃縮物(礦物油(85％)+乳化劑(15％))；壬基酚乙氧基化物；芐基椰油烷基二甲基季銨鹽；石油烴、烷基酯、有機(jī)酸和陰離子表面活性劑的共混物；c9-c11烷基聚糖苷；磷酸化的醇乙氧基化物；天然伯醇(c12-c16)乙氧基化物；二-仲丁基苯酚eo-po嵌段共聚物；聚硅氧烷-甲基封端物；壬基酚乙氧基化物+脲硝酸銨；乳化的甲基化的種子油；十三烷基醇(合成)乙氧基化物(8eo)；牛油胺乙氧基化物(15eo)；peg(400)二油酸酯-99。所述制劑也可包括水包油乳液例如在美國專利申請序列號11/495,228中披露的那些，將11/495,228披露的內(nèi)容并入本文作為參考。

所述制劑可任選包括含有其它農(nóng)藥化合物的組合。所述額外的農(nóng)藥化合物可以是殺真菌劑，殺蟲劑，除草劑，殺線蟲劑，殺螨劑，殺節(jié)肢動物劑(arthropodicide)，殺菌劑或它們的組合，所述額外的農(nóng)藥化合物在就施用所選的介質(zhì)中與本申請化合物相容并且不拮抗本申請化合物的活性。因此，在所述實(shí)施方式中，將所述其它農(nóng)藥化合物作為增補(bǔ)毒劑使用，用于相同或不同的農(nóng)藥用途。所述式i化合物和農(nóng)藥化合物通?？梢?:100至100:1的重量比以組合的形式存在。

本申請化合物也可與其它殺真菌劑組合形成殺真菌混合物和它們的協(xié)同混合物。本申請的殺真菌化合物通常與其它殺真菌劑聯(lián)合施用，從而防治更寬范圍的不期望病害。當(dāng)與其它殺真菌劑聯(lián)合施用時(shí)，本申請要求保護(hù)的化合物可與其它殺真菌劑配制在一起，可與其它殺真菌劑罐混合在一起，或可與其它殺真菌劑相繼施用。所述其它殺真菌劑可包括：2-(氰硫基甲硫基)-苯并噻唑(2-(thiocyanatomethylthio)-benzothiazole)，2-苯基-苯酚(2-phenylphenol)，8-羥基喹啉硫酸鹽(8-hydroxyquinolinesulfate)，辛唑嘧菌胺(ametoctradin)，吲唑磺菌胺(amisulbrom)，抗霉素(antimycin)，白粉寄生孢(ampelomycesquisqualis)，阿扎康唑(azaconazole)，腈嘧菌酯(azoxystrobin)，芽孢桿菌(bacillussubtilis)，芽孢桿菌菌株qst713(bacillussubtilisstrainqst713)，苯霜靈(benalaxyl)，苯菌靈(benomyl)，苯噻菌胺酯(benthiavalicarb-isopropyl)，芐基氨基苯-磺酸(babs)鹽(benzylaminobenzene-sulfonate(babs)salt)，碳酸氫鹽(bicarbonates)，聯(lián)苯類化合物(biphenyl)，葉枯唑(bismerthiazol)，聯(lián)苯三唑醇(bitertanol)，bixafen，滅瘟素(blasticidin-s)，硼砂(borax)，波爾多液(burgundymixture)，煙酰胺(boscalid)，糠菌唑(bromuconazole)，乙嘧酚磺酸酯(bupirimate)，石硫合劑(calciumpolysulfide)，敵菌丹(captafol)，克菌丹(captan)，多菌靈(carbendazim)，萎銹靈(carboxin)，環(huán)丙酰菌胺(carpropamid)，香芹酮(carvone)，氯芬同(chlazafenone)，地茂散(chloroneb)，百菌清(chlorothalonil)，乙菌利(chlozolinate)，盾殼霉(coniothyriumminitans)，氫氧化銅(copperhydroxide)，辛酸酮(copper℃tanoate)，王銅(copperoxychloride)，硫酸銅(coppersulfate)，堿式硫酸銅(coppersulfate(tribasic))，氧化亞銅(cuprousoxide)，氰霜唑(cyazofamid)，環(huán)氟芐酰胺(cyflufenamid)，霜脲氰(cymoxanil)，環(huán)菌唑(cyproconazole)，嘧菌環(huán)胺(cyprodinil)，棉隆(dazomet)，咪菌威(debacarb)，亞乙基二-(二硫代氨基甲酸)二銨(diammoniumethylenebis-(dithiocarbamate))，苯氟磺胺(dichlofluanid)，雙氯酚(dichlorophen)，雙氯氰菌胺(diclocymet)，噠菌酮(diclomezine)，氯硝胺(dichloran)，乙霉威(diethofencarb)，苯醚甲環(huán)唑(difenoconazole)，野燕枯離子(difenzoquation)，氟嘧菌胺(diflumetorim)，烯酰嗎啉(dimethomorph)，醚菌胺(dimoxystrobin)，烯唑醇(diniconazole)，精烯唑醇(diniconazole-m)，消螨通(dinobuton)，二硝巴豆酸酯(dinocap)，二苯基胺(diphenylamine)，二氰蒽醌(dithianon)，十二環(huán)嗎啉(dodemorph)，十二環(huán)嗎啉乙酸鹽(dodemorphacetate)，多果定(dodine)，多果定游離堿(dodinefreebase)，敵瘟磷(edifenphos)，enestrobin，烯肟菌酯(enestroburin)，氟環(huán)唑(epoxiconazole)，噻唑菌胺(ethaboxam)，乙氧喹啉(ethoxyquin)，土菌靈(etridiazole)，噁唑菌酮(famoxadone)，咪唑菌酮(fenamidone)，氯苯嘧啶醇(fenarimol)，腈苯唑(fenbuconazole)，甲呋酰胺(fenfuram)，環(huán)酰菌胺(fenhexamid)，稻瘟酰胺(fenoxanil)，拌種咯(fenpiclonil)，苯銹啶(fenpropidin)，丁苯嗎啉(fenpropimorph)，fenpyrazamine，三苯錫(fentin)，三苯基乙酸錫(fentinacetate)，三苯基氫氧化錫(fentinhydroxide)，福美鐵(ferbam)，嘧菌腙(ferimzone)，氟啶胺(fluazinam)，咯菌腈(fludioxonil)，氟嗎啉(flumorph)，氟吡菌胺(fluopicolide)，氟吡菌酰胺(fluopyram)，氟氯菌核利(fluoroimide)，氟嘧菌酯(fluoxastrobin)，氟喹唑(fluquinconazole)，氟硅唑(flusilazole)，磺菌胺(flusulfamide)，氟噻菌凈(flutianil)，氟酰胺(flutolanil)，粉唑醇(flutriafol)，fluxapyroxad，滅菌丹(folpet)，甲醛(formaldehyde)，三乙膦酸(fosetyl)，三乙膦酸鋁(fosetyl-aluminium)，麥穗寧(fuberidazole)，呋霜靈(furalaxyl)，呋吡菌胺(furametpyr)，雙胍辛(guazatine)，雙胍辛乙酸鹽(guazatineacetates)，四硫鈉(gy-81)，六氯苯(hexachlorobenzene)，己唑醇(hexaconazole)，噁霉靈(hymexazol)，抑霉唑(imazalil)，硫酸抑霉唑(imazalilsulfate)，亞胺唑(imibenconazole)，雙胍辛胺(iminoctadine)，三乙酸雙胍辛胺(iminoctadinetriacetate)，雙胍辛胺三(對十二烷基苯磺酸鹽)[iminoctadinetris(albesilate)]，iodocarb，種菌唑(ipconazole)，ipfenpyrazolone，異稻瘟凈(iprobenfos)，異菌脲(iprodione)，纈霉威(iprovalicarb)，稻瘟靈(isoprothiolane)，吡唑萘菌胺(isopyrazam)，異噻菌胺(isotianil)，春雷霉素(kasugamycin)，春雷霉素鹽酸鹽水合物(kasugamycinhydrochloridehydrate)，醚菌甲酯(kresoxim-methyl)，laminarin，代森錳銅(mancopper)，代森錳鋅(mancozeb)，雙炔酰菌胺(mandipropamid)，代森錳(maneb)，精甲霜靈(mefenoxam)，嘧菌胺(mepanipyrim)，滅銹胺(mepronil)，二硝巴豆酸酯(meptyl-dinocap)，氯化汞(mercuricchloride)，氧化汞(mercuricoxide)，氯化亞汞(mercurouschloride)，甲霜靈(metalaxyl)，精甲霜靈(metalaxyl-m)，威百畝(metam)，安百畝(metam-ammonium)，metam-potassium，威百畝(metam-sodium)，葉菌唑(metconazole)，磺菌威(methasulfocarb)，碘甲烷(methyliodide)，異硫氰酸甲酯(methylisothiocyanate)，代森聯(lián)(metiram)，苯氧菌胺(metominostrobin)，苯菌酮(metrafenone)，米多霉素(mildiomycin)，腈菌唑(myclobutanil)，代森鈉(nabam)，酞菌異丙酯(nitrothal-isopropyl)，氟苯嘧啶醇(nuarimol)，辛噻酮(octhilinone)，呋酰胺(ofurace)，油酸(脂肪酸)(oleicacid(fattyacid))，肟醚菌胺(orysastrobin)，噁霜靈(oxadixyl)，喹啉銅(oxine-copper)，富馬酸噁咪唑(oxpoconazolefumarate)，氧化萎銹靈(oxycarboxin)，稻瘟酯(pefurazoate)，戊菌唑(penconazole)，戊菌隆(pencycuron)，戊苯吡菌胺(penflufen)，五氯酚(pentachlorophenol)，月桂酸五氯苯酯(pentachlorophenyllaurate)，吡噻菌胺(penthiopyrad)，乙酸苯汞(phenylmercuryacetate)，膦酸(phosphonicacid)，四氯苯酞(phthalide)，啶氧菌酯(picoxystrobin)，多抗霉素b(polyoxinb)，多抗霉素(polyoxins)，多氧霉素(polyoxorim)，碳酸氫鉀(potassiumbicarbonate)，羥基喹啉硫酸鉀(potassiumhydroquinolinesulfate)，烯丙苯噻唑(probenazole)，咪鮮胺(prochloraz)，腐霉利(procymidone)，霜霉威(propamocarb)，鹽酸霜霉威(propamocarbhydrochloride)，丙環(huán)唑(propiconazole)，丙森鋅(propineb)，丙氧喹啉(proquinazid)，丙硫菌唑(prothioconazole)，吡唑醚菌酯(pyraclostrobin)，唑胺菌酯(pyrametostrobin)，唑菌酯(pyraoxystrobin)，吡菌磷(pyrazophos)，pyribencarb，稗草丹(pyributicarb)，啶斑肟(pyrifenox)，嘧霉胺(pyrimethanil)，pyriofenone，咯喹酮(pyroquilon)，滅藻醌(quinoclamine)，苯氧喹啉(quinoxyfen)，五氯硝基苯(quintozene)，大虎杖提取物(reynoutriasachalinensisextract)，環(huán)丙吡菌胺(sedaxane)，硅噻菌胺(silthiofam)，硅氟唑(simeconazole)，2-苯基苯酚鈉(sodium2-phenylphenoxide)，碳酸氫鈉(sodiumbicarbonate)，五氯苯酚鈉(sodiumpentachlorophenoxide)，螺環(huán)菌胺(spiroxamine)，硫黃(sulfur)，syp-z048，木焦油(taroil)，戊唑醇(tebuconazole)，異丁乙氧喹啉(tebufloquin)，四氯硝基苯(tecnazene)，四氟醚唑(tetraconazole)，噻菌靈(thiabendazole)，噻氟菌胺(thifluzamide)，甲基硫菌靈(thiophanate-methyl)，福美雙(thiram)，噻酰菌胺(tiadinil)，甲基立枯磷(tolclofos-methyl)，甲苯氟磺胺(tolylfluanid)，三唑酮(triadimefon)，三唑醇(triadimenol)，咪唑嗪(triazoxide)，三環(huán)唑(tricyclazole)，十三嗎啉(tridemorph)，肟菌酯(trifloxystrobin)，氟菌唑(triflumizole)，嗪氨靈(triforine)，滅菌唑(triticonazole)，井岡霉素(validamycin)，valifenalate，valiphenal，乙烯菌核利(vinclozolin)，代森鋅(zineb)，福美鋅(ziram)，苯酰菌胺(zoxamide)，假絲酵母(candidaoleophila)，枯萎病菌(fusariumoxysporum)，綠粘帚霉屬種(gliocladiumspp.)，大隔孢擬射脈霉素(phlebiopsisgigantea)，灰綠鏈霉菌(streptomycesgriseoviridis)，木霉屬種(trichodermaspp.)，(rs)-n-(3,5-二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-琥珀酰亞胺((rs)-n-(3,5-二氯phenyl)-2-(methoxymethyl)-succinimide)，1,2-二氯丙烷(1,2-dichloropropane)，1,3-二氯-1,1,3,3-四氟丙酮水合物(1,3-dichloro-1,1,3,3-tetrafluoroacetonehydrate)，1-氯-2,4-二硝基萘(1-chloro-2,4-dinitronaphthalene)，1-氯-2-硝基丙烷(1-chloro-2-nitropropane)，2-(2-十七烷基-2-咪唑啉-1-基)乙醇(2-(2-heptadecyl-2-imidazolin-1-yl)ethanol)，2,3-二氫-5-苯基-1,4-二硫雜環(huán)己二烯-1,1,4,4-四氧化物(2,3-dihydro-5-phenyl-1,4-dithi-ine1,1,4,4-tetraoxide)，乙酸2-甲氧基乙基汞(2-methoxyethylmercuryacetate)，氯化2-甲氧基乙基汞(2-methoxyethylmercurychloride)，硅酸2-甲氧基乙基汞(2-methoxyethylmercurysilicate)，3-(4-氯苯基)-5-甲基繞丹寧(3-(4-chlorophenyl)-5-methylrhodanine)，硫氰酸4-(2-硝基丙-1-烯基)苯酯(4-(2-nitroprop-1-enyl)phenylthiocyanateme)，氨丙膦酸(ampropylfos)，敵菌靈(anilazine)，氧化福美雙(azithiram)，多硫化鋇(bariumpolysulfide)，鐵菌清(bayer32394)，麥銹靈(benodanil)，醌肟腙(benquinox)，丙唑草隆(bentaluron)，芐烯酸(benzamacril)；芐烯酸異丁酯(benzamacril-isobutyl)，苯雜嗎(benzamorf)，樂殺螨(binapacryl)，硫酸二(甲基汞)(bis(methylmercury)sulfate)，氧化二(三丁基錫)(bis(tributyltin)oxide)，丁硫啶(buthiobate)，草菌鹽(cadmiumcalciumcopperzincchromatesulfate)，嗎菌威(carbamorph)，氰粉靈(ceca)，滅瘟唑(chlobenthiazone)，雙胺靈(chloraniformethan)，苯咪唑菌(chlorfenazole)，四氯喹噁啉(chlorquinox)，咪菌酮(climbazole)，二(3-苯基水楊酸)銅(copperbis(3-phenylsalicylate))，鉻酸銅鋅(copperzincchromate)，硫雜靈(cufraneb)，硫酸肼銅(cuprichydraziniumsulfate)，福美銅氯(cuprobam)，環(huán)糠酰胺(cyclafuramid)，氰菌靈(cypendazole)，酯菌胺(cyprofuram)，癸磷錫(decafentin)，二氯萘醌(dichlone)，菌核利(dichlozoline)，芐氯三唑醇(diclobutrazol)，甲菌定(dimethirimol)，敵螨通(dinocton)，硝辛酯(dinosulfon)，硝丁酯(dinoterbon)，吡菌硫(dipyrithione)，滅菌磷(ditalimfos)，多敵菌(dodicin)，敵菌酮(drazoxolon)，稻瘟凈(ebp)，枯瘟凈(esbp)，乙環(huán)唑(etaconazole)，代森硫(etem)，乙嘧酚(ethirim)，敵磺鈉(fenaminosulf)，咪菌腈(fenapanil)，種衣酯(fenitropan)，三氟苯唑(fluotrimazole)，滅菌胺(furcarbanil)，呋菌唑(furconazole)，順式呋菌唑(furconazole-cis)，拌種胺(furmecyclox)，呋菌隆(furophanate)，果綠啶(glyodine)，灰黃霉素(griseofulvin)，丙烯酸喹啉酯(halacrinate)，噻茂銅(hercules3944)，環(huán)己硫磷(hexylthiofos)，丙環(huán)啶菌(icia0858)，壬氧磷胺(isopamphos)，氯苯咪菌酮(isovaledione)，鄰酰胺(mebenil)，咪卡病西(mecarbinzid)，肼叉噁唑酮(metazoxolon)，呋菌胺(methfuroxam)，氰胍甲汞(methylmercurydicyandiamide)，噻菌胺(metsulfovax)，代森環(huán)(milneb)，粘氯酸酐(mucochloricanhydride)，甲菌利(myclozolin)，n-3,5-二氯苯基琥珀酰亞胺(n-3,5-dichlorophenylsuccinimide)，n-3-硝基苯基衣康酰亞胺(n-3-nitrophenylitaconimide)，多馬霉素(natamycin)，n-乙基汞基-4-甲苯磺酰苯胺(n-ethylmercurio-4-toluenesulfonanilide)，二(二甲基二硫代氨基甲酸)鎳(nickelbis(dimethyldithiocarbamate))，八氯酮(och)，二甲基二硫代氨基甲酸苯汞(phenylmercurydimethyldithiocarbamate)，硝酸苯汞(phenylmercurynitrate)，氯瘟磷(phosdiphen)，硫菌威(prothiocarb)；鹽酸硫菌威(prothiocarbhydrochloride)，吡喃靈(pyracarbolid)，啶菌腈(pyridinitril)，吡氧氯(pyroxychlor)，氯吡呋醚(pyroxyfur)，5-乙?；?8-羥基喹啉(quinacetol)；5-乙?；?8-羥基喹啉硫酸鹽(quinacetolsulfate)，酯菌腙(quinazamid)，喹唑菌酮(quinconazole)，吡咪唑菌(rabenzazole)，水楊酰胺(salicylanilide)，唑菌庚醇(ssf-109)，戊苯砜(sultropen)，福代硫(tecoram)，噻二氟(thiadifluor)，噻菌腈(thicyofen)，苯菌胺(thiochlorfenphim)，硫菌靈(thiophanate)，克殺螨(thioquinox)，硫氰苯甲酰胺(tioxymid)，三唑磷胺(triamiphos)，嘧菌醇(triarimol)，葉銹特(triazbutil)，水楊菌胺(trichlamide)，福美甲胂(urbacid)，滅殺威(zarilamid)，及其任何組合。

此外，本申請所述的化合物可與其它殺蟲劑結(jié)合，包括殺昆蟲劑、殺線蟲劑、殺螨劑、殺節(jié)肢動物劑，殺菌劑或它們的組合，所述其它殺害蟲劑在就施用所選的介質(zhì)中與本申請化合物相容并且不拮抗本申請化合物的活性以形成殺蟲混合物和它們的協(xié)同混合物。本申請的殺真菌化合物可以與一種或多種其它殺蟲劑聯(lián)合施用，從而防治更寬范圍的不期望害蟲。當(dāng)與其它殺蟲劑聯(lián)合施用時(shí)，本申請要求保護(hù)的化合物可與其它殺蟲劑配制在一起，可與其它殺蟲劑罐混合在一起，或可與其它殺蟲劑相繼施用。常見的殺昆蟲劑包括但不限于：1,2-二氯丙烷(1,2-dichloropropane)，阿維菌素(abamectin)，高滅磷(acephate)，吡蟲清(acetamiprid)，家蠅磷(acethion)，乙酰蟲腈(acetoprole)，氟酯菊酯(acrinathrin)，丙烯腈(acrylonitrile)，棉鈴?fù)?alanycarb)，涕滅威(aldicarb)，砜滅威(aldoxycarb)，艾氏劑(aldrin)，丙烯除蟲菊(allethrin)，阿洛氨菌素(allosamidin)，除害威(allyxycarb)，α-氯氰菊酯(alpha-cypermethrin)，α-蛻皮素(alpha-ecdysone)，α-硫丹(alpha-endosulfan)，賽果(amidithion)，滅害威(aminocarb)，胺吸磷(amiton)，草酸胺吸磷(amitonoxalate)，蟲螨脒(amitraz)，新煙堿(anabasine)，艾噻達(dá)松(athidathion)，艾扎丁(azadirachtin)，唑啶磷(azamethiphos)，益棉磷(azinphos-ethyl)，保棉磷(azinphos-methyl)，偶氮磷(azothoate)，六氟硅酸鋇(bariumhexafluorosilicate)，熏蟲菊(barthrin)，唑蟲威(bendiocarb)，丙硫克拜威(benfuracarb)，殺蟲磺(bensultap)，β-氟氯氰菊酯(beta-cyfluthrin)，β-氯氰菊酯(beta-cypermethrin)，聯(lián)苯菊酯(bifenthrin)，反式丙烯除蟲菊(bioallethrin)，bioethanomethrin，生物氯菊酯(biopermethrin)，雙二氟蟲脲(bistrifluron)，硼砂(borax)，硼酸(boricacid)，溴苯烯磷(bromfenvinfos)，溴烯殺(bromocyclen)，溴-ddt(bromo-ddt)，溴硫磷(bromophos)，乙基溴硫磷(bromophos-ethyl)，合殺威(bufencarb)，噻嗪酮(buprofezin)，畜蟲威(butacarb)，特嘧硫磷(butathiofos)，丁叉威(butocarboxim)，丁酯磷(butonate)，氧丁叉威(butoxycarboxim)，硫線磷(cadusafos)，砷酸鈣(calciumarsenate)，石硫合劑(calciumpolysulfide)，毒殺芬(camphechlor)，氯滅殺威(carbanolate)，甲萘威(carbaryl)，蟲螨威(carbofuran)，二硫化碳(carbondisulfide)，四氯化碳(carbontetrachloride)，三硫磷(carbophenothion)，丁硫克百威(carbosulfan)，巴丹(cartap)，鹽酸巴丹(cartaphydrochloride)，氯蟲酰胺(chlorantraniliprole)，冰片丹(chlorbicyclen)，氯丹(chlordane)，開蓬(chlordecone)，氯苯脒(chlordimeform)，鹽酸氯苯脒(chlordimeformhydrochloride)，壤土氯磷(chlorethoxyfos)，氟唑蟲清(chlorfenapyr)，毒蟲畏(chlorfenvinphos)，定蟲隆(chlorfluazuron)，氯甲磷(chlormephos)，氯仿(chloroform)，氯化苦(chloropicrin)，氯腈肟磷(chlorphoxim)，氯吡唑磷(chlorprazophos)，毒死蜱(chlorpyrifos)，甲基毒死蜱(chlorpyrifos-methyl)，氯甲硫磷(chlorthiophos)，環(huán)蟲酰胺(chromafenozide)，瓜菊酯i(cinerini)，瓜菊酯i(cinerinii)，瓜菊酯(cinerins)，左旋反滅蟲菊酯(cismethrin)，除線威(cloethocarb)，氯氰碘柳胺(closantel)，噻蟲胺(clothianidin)，乙酰亞砷酸銅(copperacetoarsenite)，砷酸銅(copperarsenate)，環(huán)烷酸銅(coppernaphthenate)，油酸銅(copperoleate)，庫馬磷(coumaphos)，畜蟲磷(coumithoate)，克羅米通(crotamiton)，丁烯磷(crotoxyphos)，育畜磷(crufomate)，氟鋁酸鈉(cryolite)，苯腈磷(cyanofenphos)，殺螟磷(cyanophos)，果蟲磷(cyanthoate)，氰蟲酰胺(cyantraniliprole)，環(huán)戊烯菊酯(cyclethrin)，乙氰菊酯(cycloprothrin)，氟氯氰菊酯(cyfluthrin)，三氟氯氰菊酯(cyhalothrin)，氯氰菊酯(cypermethrin)，苯醚氰菊酯(cyphenothrin)，滅蠅胺(cyromazine)，賽滅磷(cythioate)，ddt，一甲呋喃丹(decarbofuran)，溴氰菊酯(deltamethrin)，田樂磷(demephion)，田樂磷-o(demephion-o)，田樂磷-s(demephion-s)，內(nèi)吸磷(demeton)，甲基內(nèi)吸磷(demeton-methyl)，內(nèi)吸磷-o(demeton-o)，內(nèi)吸磷-o-甲基(demeton-o-methyl)，內(nèi)吸磷-s(demeton-s)，內(nèi)吸磷-s-甲基(demeton-s-methyl)，內(nèi)吸磷-s-甲基硫(demeton-s-methylsulphon)，殺螨硫隆(diafenthiuron)，氯亞磷(dialifos)，硅藻土(diatomaceousearth)，二嗪農(nóng)(diazinon)，異氯硫磷(dicapthon)，除線磷(dichlofenthion)，敵敵畏(dichlorvos)，n-(3-甲基苯基)氨基甲酸甲酯(dicresyl)，百治磷(dicrotophos)，環(huán)蟲腈(dicyclanil)，狄氏劑(dieldrin)，氟脲殺(diflubenzuron)，丙羥茶堿(dilor)，四氟甲醚菊酯(dimefluthrin)，甲氟磷(dimefox)，地麥威(dimetan)，樂果(dimethoate)，芐菊酯(dimethrin)，甲基毒蟲畏(dimethylvinphos)，敵蠅威(dimetilan)，消螨酚(dinex)，dinex-diclexine，丙硝酚(dinoprop)，戊硝酚(dinosam)，呋蟲胺(dinotefuran)，噁茂醚(diofenolan)，殺抗松(dioxabenzofos)，二氧威(dioxacarb)，敵噁磷(dioxathion)，乙拌磷(disulfoton)，噻喃磷(dithicrofos)，右旋檸檬烯(d-limonene)，二硝甲酚(dnoc)，二硝甲酚-銨(dnoc-ammonium)，二硝甲酚-鉀(dnoc-potassium)，二硝甲酚-鈉(dnoc-sodium)，多拉克汀(doramectin)，促蛻皮甾酮(ecdysterone)，甲氨基阿維菌素(emamectin)，苯甲酸甲氨基阿維菌素(emamectinbenzoate)，多殺威(empc)，烯炔菊酯(empenthrin)，硫丹(endosulfan)，因毒磷(endothion)，異狄氏劑(endrin)，苯硫磷(epn)，保幼醚(epofenonane)，愛普瑞菌素(eprinomectin)，es-生物烯丙菊酯(esdepalléthrine)，高氰戊菊酯(esfenvalerate)，etaphos，苯蟲威(ethiofencarb)，乙硫磷(ethion)，乙蟲腈(ethiprole)，益果(ethoate-methyl)，滅克磷(ethoprophos)，甲酸乙酯(ethylformate)，乙基-ddd(ethyl-ddd)，1,2-二溴乙烷(ethylenedibromide)，1,2-二氯乙烷(ethylenedichloride)，環(huán)氧乙烷(ethyleneoxide)，醚菊酯(etofenprox)，乙嘧硫磷(etrimfos)，exd，氨磺磷(famphur)，克線磷(fenamiphos)，抗螨唑(fenazaflor)，皮蠅磷(fenchlorphos)，乙苯威(fenethacarb)，五氟苯菊酯(fenfluthrin)，殺螟硫磷(fenitrothion)，丁苯威(fenobucarb)，fenoxacrim，雙氧威(fenoxycarb)，吡氯氰菊酯(fenpirithrin)，甲氰菊酯(fenpropathrin)，豐索磷(fensulfothion)，倍硫磷(fenthion)，倍硫磷-乙基(fenthion-ethyl)，氰戊菊酯(fenvalerate)，銳勁特(fipronil)，氟啶蟲酰胺(flonicamid)，氟蟲酰胺(flubendiamide)，氟氯雙苯隆(flucofuron)，氟螨脲(flucycloxuron)，氟氰菊酯(flucythrinate)，嘧蟲胺(flufenerim)，氟蟲脲(flufenoxuron)，氟丙芐醚(flufenprox)，氟胺氰菊酯(fluvalinate)，地蟲磷(fonofos)，伐蟲脒(formetanate)，鹽酸伐蟲脒(formetanatehydrochloride)，安果(formothion)，胺甲威(formparanate)，鹽酸胺甲威(formparanatehydrochloride)，丁苯硫磷(fosmethilan)，甲基毒死蜱(fospirate)，伐線丹(fosthietan)，呋線威(furathiocarb)，糠醛菊酯(furethrin)，γ-三氟氯氰菊酯(gamma-cyhalothrin)，γ-hch(gamma-hch)，鹵醚菊酯(halfenprox)，特丁苯酰肼(halofenozide)，hch，heod，七氯(heptachlor)，庚蟲磷(heptenophos)，速殺硫磷(heterophos)，氟鈴脲(hexaflumuron)，艾氏劑(hhdn)，滅蟻腙(hydramethylnon)，氰化氫(hydrogencyanide)，蒙五一二(hydroprene)，喹啉威(hyquincarb)，吡蟲啉(imidacloprid)，咪炔菊酯(imiprothrin)，茚蟲威(indoxacarb)，碘甲烷(iodomethane)，豐丙磷(ipsp)，氯唑磷(isazofos)，碳氯靈(isobenzan)，水胺硫磷(isocarbophos)，異艾氏劑(isodrin)，丙胺磷(isofenphos)，丙胺磷-甲基(isofenphos-methyl)，異丙威(isoprocarb)，稻瘟靈(isoprothiolane)，葉蚜磷(isothioate)，噁唑磷(isoxathion)，齊墩螨素(ivermectin)，茉莉菊酯i(jasmolini)，茉莉菊酯ii(jasmolinii)，碘硫磷(jodfenphos)，保幼激素i(juvenilehormonei)，保幼激素ii(juvenilehormoneii)，保幼激素iii(juvenilehormoneiii)，克來范(kelevan)，蒙七七七(kinoprene)，λ-三氟氯氰菊酯(lambda-cyhalothrin)，砷酸鉛(leadarsenate)，lepimectin，溴苯磷(leptophos)，林丹(lindane)，啶蟲磷(lirimfos)，氟丙氧脲(lufenuron)，噻唑磷(lythidathion)，馬拉硫磷(malathion)，芐丙二腈(malonoben)，疊氮磷(mazidox)，滅蚜磷(mecarbam)，甲基滅蚜磷(mecarphon)，滅蚜松(menazon)，二噻磷(mephosfolan)，氯化亞汞(mercurouschloride)，甲亞砜磷(mesulfenfos)，氰氟蟲腙(metaflumizone)，蟲螨畏(methacrifos)，甲胺磷(methamidophos)，殺撲磷(methidathion)，滅蟲威(methiocarb)，丁烯胺磷(methocrotophos)，滅多蟲(methomyl)，蒙五一五(methoprene)，甲氧滴滴涕(emthoxychlor)，甲氧苯酰肼(methoxyfenozide)，溴甲烷(methylbromide)，異硫氰酸甲酯(methylisothiocyanate)，甲基氯仿(methylchloroform)，二氯甲烷(methylenechloride)，氧卞氟菊酯(metofluthrin)，速滅威(metolcarb)，噁蟲酮(metoxadiazone)，速滅磷(mevinphos)，自克威(mexacarbate)，米爾螨素(milbemectin)，米爾貝肟(milbemycinoxime)，丙胺氟磷(mipafox)，滅蟻靈(mirex)，molosultap，久效磷(monocrotophos)，殺蟲單(monomehypo)，殺蟲單(monosultap)，茂果(morphothion)，莫西克丁(moxidectin)，萘肽磷(naftalofos)，二溴磷(naled)，萘(naphthalene)，煙堿(nicotine)，氟蟻靈(nifluridide)，硝胺烯啶(nitenpyram)，硝蟲噻嗪(nithiazine)，腈叉威(nitrilacarb)，雙苯氟脲(novaluron)，多氟脲(noviflumuron)，氧樂果(omethoate)，甲氨叉威(oxamyl)，砜吸磷(oxydemeton-methyl)，異砜磷(oxydeprofos)，砜拌磷(oxydisulfoton)，對-二氯苯(para-dichlorobenzene)，對硫磷(parathion)，甲基對硫磷(parathion-methyl)，氟幼脲(penfluron)，五氯酚(pentachlorophenol)，芐氯菊脂(permethrin)，芬硫磷(phenkapton)，苯醚菊酯(phenothrin)，稻豐散(phenthoate)，甲拌磷(phorate)，伏殺磷(phosalone)，棉安磷(phosfolan)，亞胺硫磷(phosmet)，對氯硫磷(phosnichlor)，磷胺(phosphamidon)，磷化氫(phosphine)，肟硫磷(phoxim)，甲基肟硫磷(phoxim-methyl)，甲胺嘧磷(pirimetaphos)，抗蚜威(pirimicarb)，乙基蟲螨磷(pirimiphos-ethyl)，甲基蟲螨磷(pirimiphos-methyl)，亞砷酸鉀(potassiumarsenite)，硫氰酸鉀(potassiumthiocyanate)，pp'-ddt，炔酮菊酯(prallethrin)，早熟素i(precocenei)，早熟素ii(precoceneii)，早熟素iii(precoceneiii)，酰胺嘧啶啉(primidophos)，丙溴磷(profenofos)，環(huán)丙氟靈(profluralin)，蜱虱威(promacyl)，猛殺威(promecarb)，丙蟲磷(propaphos)，烯蟲磷(propetamphos)，殘殺威(propoxur)，乙噻唑磷(prothidathion)，丙硫磷(prothiofos)，發(fā)果(prothoate)，protrifenbute，吡唑硫磷(pyraclofos)，嘧啶威(pyrafluprole)，吡菌磷(pyrazophos)，反滅蟲菊(pyresmethrin)，除蟲菊酯i(pyrethrini)，除蟲菊酯ii(pyrethrinii)，除蟲菊(pyrethrins)，噠螨酮(pyridaben)，啶蟲丙醚(pyridalyl)，打殺磷(pyridaphenthion)，pyrifluquinazon，嘧胺苯醚(pyrimidifen)，嘧啶磷(pyrimitate)，吡啶醇(pyriprole)，蚊蠅醚(pyriproxyfen)，苦木(quassia)，喹噁啉(quinalphos)，甲基喹噁啉(quinalphos-methyl)，喹塞昂(quinothion)，碘醚柳胺(rafoxanide)，芐呋菊酯(resmethrin)，魚藤酮(rotenone)，魚泥汀(ryania)，沙巴草(sabadilla)，八甲磷(schradan)，賽拉菌素(selamectin)，滅蟲硅醚(silafluofen)，硅膠(silicagel)，亞砷酸鈉(sodiumarsenite)，氟化鈉(sodiumfluoride)，六氟硅酸鈉(sodiumhexafluorosilicate)，硫氰酸鈉(sodiumthiocyanate)，蘇果(sophamide)，多蟲菌素(spinetoram)，艾克敵(spinosad)，螺甲螨酯(spiromesifen)，螺蟲乙酯(spirotetramat)，磺苯醚隆(sulcofuron)，磺苯醚隆鈉(sulcofuron-sodium)，氟蟲胺(sulfluramid)，硫特普(sulfotep)，氟啶蟲胺腈(sulfoxaflor)，氟化硫(sulfurylfluoride)，乙丙硫磷(sulprofos)，τ-氟胺氰菊酯(tau-fluvalinate)，噻螨威(tazimcarb)，滴滴滴(tde)，雙苯酰肼(tebufenozide)，吡螨胺(tebufenpyrad)，嘧丙磷(tebupirimfos)，伏蟲隆(teflubenzuron)，七氟菊酯(tefluthrin)，雙硫磷(temephos)，特普(tepp)，環(huán)戊烯丙菊酯(terallethrin)，特丁磷(terbufos)，四氯乙烷(tetrachloroethane)，殺蟲畏(tetrachlorvinphos)，胺菊酯(tetramethrin)，tetramethylfluthrin，θ-氯氰菊酯(theta-cypermethrin)，噻蟲啉(thiacloprid)，噻蟲嗪(thiamethoxam)，噻氯磷(thicrofos)，抗蟲威(thiocarboxime)，硫環(huán)殺(thiocyclam)，草酸硫環(huán)殺(thiocyclamoxalate)，硫雙滅多威(thiodicarb)，特氨叉威(thiofanox)，甲基乙拌磷(thiometon)，殺蟲雙(thiosultap)，殺蟲雙-二鈉(thiosultap-disodium)，殺蟲雙-單鈉(thiosultap-monosodium)，敵貝特(thuringiensin)，唑蟲酰胺(tolfenpyrad)，四溴菊酯(tralomethrin)，四氟菊酯(transfluthrin)，反氯菊酯(transpermethrin)，苯螨噻(triarathene)，醚苯磺隆(triazamate)，三唑磷(triazophos)，敵百蟲(trichlorfon)，異皮蠅磷(trichlormetaphos-3)，壤蟲磷(trichloronat)，氯苯乙丙磷(trifenofos)，殺蟲隆(triflumuron)，混殺威(trimethacarb)，硫烯酸酯(triprene)，蚜滅多(vamidothion)，氟吡唑蟲(vaniliprole)，二甲威(xmc)，滅殺威(xylylcarb)，ζ-氯氰菊酯(zeta-cypermethrin)，zolaprofos，和它們的任意組合。

此外，本申請所述的化合物可在就施用所選的介質(zhì)中與本申請化合物相容并且不拮抗本申請化合物活性的除草劑結(jié)合以形成殺蟲混合物和它們的協(xié)同混合物。本申請的殺真菌化合物通常與一種或多種除草劑聯(lián)合施用，從而防治更寬范圍的不期望植物。當(dāng)與除草劑聯(lián)合施用時(shí)，本申請要求保護(hù)的化合物可與除草劑配制在一起，可與除草劑罐混合在一起，或可與除草劑相繼施用。常見的除草劑包括但不限于：4-cpa；4-cpb；4-cpp；2,4-d；3,4-da；2,4-db；3,4-db；2,4-deb；2,4-dep；3,4-dp；2,3,6-tba；2,4,5-t；2,4,5-tb；刈草胺(acetochlor)，三氟羧草醚(acifluorfen)，苯草醚(aclonifen)，丙烯醛(acrolein)，甲草胺(alachlor)，草毒死(allidochlor)，禾草滅(alloxydim)，烯丙醇(allylalcohol)，五氯戊酮酸(alorac)，特津酮(ametridione)，莠滅凈(ametryn)，特草嗪酮(amibuzin)，氨唑草酮(amicarbazone)，磺氨磺隆(amidosulfuron)，環(huán)丙嘧啶酸(aminocyclopyrachlor)，氯氨基吡啶酸(aminopyralid)，甲基胺草磷(amiprofos-methyl)，殺草強(qiáng)(amitrole)，氨基磺酸銨(ammoniumsulfamate)，莎稗磷(anilofos)，疏草隆(anisuron)，磺草靈(asulam)，莠去通(atraton)，莠去津(atrazine)，唑啶炔草(azafenidin)，四唑磺隆(azimsulfuron)，疊氮凈(aziprotryne)，燕麥靈(barban)，bcpc，氟丁酰草胺(beflubutamid)，草除靈(benazolin)，bencarbazone，氟草胺(benfluralin)，呋草磺(benfuresate)，芐嘧磺隆(bensulfuron)，地散磷(bensulide)，滅草松(bentazone)，胺酸殺(benzadox)，雙苯嘧草酮(benzfendizone)，芐草胺(benzipram)，苯并雙環(huán)酮(benzobicyclon)，吡草酮(benzofenap)，氟磺胺草(benzofluor)，新燕靈(benzoylprop)，噻草隆(benzthiazuron)，bicyclopyrone，治草醚(bifenox)，雙丙氨酰膦(bilanafos)，雙嘧苯甲酸(bispyribac)，硼砂(borax)，除草定(bromacil)，糠草腈(bromobonil)，溴丁酰草胺(bromobutide)，殺草全(bromofenoxim)，溴苯腈(bromoxynil)，殺莠敏(brompyrazon)，丁草胺(butachlor)，氟丙嘧草酯(butafenacil)，抑草膦(butamifos)，丁烯草胺(butenachlor)，特咪唑草(buthidazole)，丁噻隆(buthiuron)，地樂胺(butralin)，丁苯草酮(butroxydim)，炔草隆(buturon)，蘇達(dá)滅(butylate)，二甲胂酸(cacodylicacid)，苯酮唑(cafenstrole)，氯酸鈣(calciumchlorate)，氰氨化鈣(calciumcyanamide)，克草胺酯(cambendichlor)，卡巴草靈(carbasulam)，長殺草(carbetamide)，特噁唑威(carboxazole)，草敗死(chlorprocarb)，氟酮唑草(carfentrazone)，cdea，cepc，氯硝醚(chlomethoxyfen)，草滅平(chloramben)，丁酰草胺(chloranocryl)，炔禾靈(chlorazifop)，可樂津(chlorazine)，氯溴隆(chlorbromuron)，氯炔靈(chlorbufam)，乙氧苯隆(chloreturon)，伐草克(chlorfenac)，燕麥酯(chlorfenprop)，氟嘧殺(chlorflurazole)，氯甲丹(chlorflurenol)，氯草敏(chloridazon)，氯嘧磺隆(chlorimuron)，草枯醚(chlornitrofen)，三氯丙酸(chloropon)，氯麥隆(chlorotoluron)，枯草隆(chloroxuron)，羥敵草腈(chloroxynil)，氯苯胺靈(chlorpropham)，綠磺隆(chlorsulfuron)，氯酞酸(chlorthal)，草克樂(chlorthiamid)，吲哚酮草酯(cinidon-ethyl)，環(huán)庚草醚(cinmethylin)，醚磺隆(cinosulfuron)，咯草隆(cisanilide)，烯草酮(clethodim)，碘氯啶酯(cliodinate)，炔草酯(clodinafop)，氯丁草(clofop)，異噁草酮(clomazone)，稗草胺(clomeprop)，調(diào)果酸(cloprop)，環(huán)丁烯草酮(cloproxydim)，二氯吡啶酸(clopyralid)，氯酯磺草胺(cloransulam)，cma，硫酸銅(coppersulfate)，cpmf，cppc，醚草敏(credazine)，甲酚(cresol)，芐草隆(cumyluron)，氰草凈(cyanatryn)，氰草津(cyanazine)，草滅特(cycloate)，環(huán)丙磺隆(cyclosulfamuron)，噻草酮(cycloxydim)，環(huán)莠隆(cycluron)，氰氟草酯(cyhalofop)，牧草快(cyperquat)，環(huán)丙津(cyprazine)，三環(huán)塞草胺(cyprazole)，環(huán)酰草胺(cypromid)，香草隆(daimuron)，茅草枯(dalapon)，棉隆(dazomet)，敵草樂(delachlor)，甜菜安(desmedipham)，敵草凈(desmetryn)，燕麥敵(di-allate)，麥草畏(dicamba)，敵草腈(dichlobenil)，氯全隆(dichloralurea)，芐胺靈(dichlormate)，2,4-滴丙酸(dichlorprop)，精2,4-滴丙酸(dichlorprop-p)，氯甲草(diclofop)，唑嘧磺胺(diclosulam)，二乙除草雙(diethamquat)，安塔(diethatyl)，氟苯戊烯酸(difenopenten)，枯莠隆(difenoxuron)，苯敵快(difenzoquat)，吡氟酰草胺(diflufenican)，二氟吡隆(diflufenzopyr)，噁唑隆(dimefuron)，哌草丹(dimepiperate)，克草胺(dimethachlor)，戊草津(dimethametryn)，二甲吩草胺(dimethenamid)，精二甲吩草胺(dimethenamid-p)，敵滅生(dimexano)，敵米達(dá)松(dimidazon)，敵樂胺(dinitramine)，地樂特(dinofenate)，丙硝酚(dinoprop)，戊硝酚(dinosam)，地樂酚(dinoseb)，特樂酚(dinoterb)，草乃敵(diphenamid)，殺草凈(dipropetryn)，敵草快(diquat)，2,4-滴硫酸(disul)，氟硫草定(dithiopyr)，敵草隆(diuron)，dmpa，dnoc，dsma，ebep，甘草津(eglinazine)，草藻滅(endothal)，磺唑草(epronaz)，eptc，抑草蓬(erbon)，禾草畏(esprocarb)，丁氟消草(ethalfluralin)，胺苯磺隆(ethametsulfuron)，噻二唑隆(ethidimuron)，抑草威(ethiolate)，乙呋草磺(ethofumesate)，氯氟草醚(ethoxyfen)，乙氧嘧磺隆(ethoxysulfuron)，硝草酚(etinofen)，乙胺草醚(etnipromid)，乙氧苯酰草(etobenzanid)，exd，酰苯磺威(fenasulam)，2,4,5-涕丙酸(fenoprop)，噁唑禾草靈(fenoxaprop)，精噁唑禾草靈(fenoxaprop-p)，fenoxasulfone，氯苯氧乙醇(fenteracol)，噻唑禾草靈(fenthiaprop)，四唑草胺(fentrazamide)，非草隆(fenuron)，硫酸亞鐵(ferroussulfate)，氟燕靈(flamprop)，強(qiáng)氟燕靈(flamprop-m)，啶嘧磺隆(flazasulfuron)，雙氟磺草胺(florasulam)，吡氟禾草靈(fluazifop)，精吡氟禾草靈(fluazifop-p)，異丙吡草酯(fluazolate)，氟酮磺隆(flucarbazone)，氟吡磺隆(flucetosulfuron)，氟消草(fluchloralin)，氟噻草胺(flufenacet)，氟苯吡草(flufenican)，氟噠嗪草酯(flufenpyr)，氟唑啶草(flumetsulam)，三氟噁嗪(flumezin)，氟烯草酸(flumiclorac)，丙炔氟草胺(flumioxazin)，炔草胺(flumipropyn)，伏草隆(fluometuron)，消草醚(fluorodifen)，乙羧氟草醚(fluoroglycofen)，唑啶草(fluoromidine)，氟除草醚(fluoronitrofen)，氟苯隆(fluothiuron)，氟胺草唑(flupoxam)，flupropacil，四氟丙酸(flupropanate)，氟啶磺隆(flupyrsulfuron)，氟草同(fluridone)，氟咯草酮(flurochloridone)，氯氟吡氧乙酸(fluroxypyr)，呋草酮(flurtamone)，達(dá)草氟(fluthiacet)，氟磺胺草醚(fomesafen)，甲酰胺磺隆(foramsulfuron)，膦銨素(fosamine)，氟呋草醚(furyloxyfen)，草丁膦(glufosinate)，草銨膦(glufosinate-p)，草甘膦(glyphosate)，氟硝磺酰胺(halosafen)，吡氯磺隆(halosulfuron)，鹵草定(haloxydine)，氟吡禾靈(haloxyfop)，精氟吡禾靈(haloxyfop-p)，六氯丙酮(hexachloroacetone)，六氟胂酸鹽(hexaflurate)，六嗪酮(hexazinone)，咪草酯(imazamethabenz)，咪草啶酸(imazamox)，甲咪唑煙酸(imazapic)，滅草煙(imazapyr)，滅草喹(imazaquin)，咪草煙(imazethapyr)，啶咪磺隆(imazosulfuron)，茚草酮(indanofan)，indaziflam，碘草腈(iodobonil)，碘甲烷(iodomethane)，碘磺隆(iodosulfuron)，碘苯腈(ioxynil)，抑草津(ipazine)，ipfencarbazone，丙草定(iprymidam)，丁咪胺(isocarbamid)，異草定(isocil)，丁嗪草酮(isomethiozin)，異草完隆(isonoruron)，氮草(isopolinate)，異丙樂靈(isopropalin)，異丙隆(isoproturon)，異惡隆(isouron)，異噁酰草胺(isoxaben)，異噁氯草酮(isoxachlortole)，異噁氟草酮(isoxaflutole)，噁草醚(isoxapyrifop)，特胺靈(karbutilate)，ketospiradox，乳氟禾草靈(lactofen)，環(huán)草定(lenacil)，利谷隆(linuron)，甲基胂酸(maa)，甲胂一銨(mama)，2甲4氯(mcpa)，酚硫殺(mcpa-thioethyl)，2甲4氯丁酸(mcpb)，2甲4氯丙酸(mecoprop)，精2甲4氯丙酸(mecoprop-p)，丁硝酚(medinoterb)，苯噻酰草胺(mefenacet)，氟磺酰草胺(mefluidide)，滅莠津(mesoprazine)，甲基二磺隆(mesosulfuron)，甲基磺草酮(mesotrione)，威百畝(metam)，噁唑酰草胺(metamifop)，苯嗪草酮(metamitron)，吡草胺(metazachlor)，雙醚氯吡嘧磺隆(metazosulfuron)，氟噠草(metflurazon)，噻唑隆(methabenzthiazuron)，氟烯硝草(methalpropalin)，滅草定(methazole)，甲硫苯威(methiobencarb)，methiozolin，滅草恒(methiuron)，醚草通(methometon)，蓋草津(methoprotryne)，溴甲烷(methylbromide)，異硫氰酸甲酯(methylisothiocyanate)，苯丙隆(methyldymron)，色滿隆(metobenzuron)，秀谷隆(metobromuron)，異丙甲草胺(metolachlor)，唑草磺胺(metosulam)，甲氧隆(metoxuron)，嗪草酮(metribuzin)，甲磺隆(metsulfuron)，草達(dá)滅(molinate)，庚酰草胺(monalide)，特噁唑隆(monisouron)，單氯代乙酸(monochloroaceticacid)，綠谷隆(monolinuron)，滅草隆(monuron)，伐草快(morfamquat)，甲胂一鈉(msma)，萘丙胺(naproanilide)，敵草胺(napropamide)，萘草胺(naptalam)，草不隆(neburon)，煙嘧磺隆(nicosulfuron)，吡氯草胺(nipyraclofen)，甲磺樂靈(nitralin)，除草醚(nitrofen)，三氟甲草醚(nitrofluorfen)，達(dá)草滅(norflurazon)，草完隆(noruron)，八氯酮(och)，坪草丹(orbencarb)，鄰-二氯苯(ortho-dichlorobenzene)，orthosulfamuron，黃草消(oryzalin)，炔丙噁唑草(oxadiargyl)，噁草靈(oxadiazon)，噁殺草敏(oxapyrazon)，環(huán)丙氧磺隆(oxasulfuron)，氯噁嗪草(oxaziclomefone)，乙氧氟草醚(oxyfluorfen)，對伏隆(parafluron)，百草枯(paraquat)，克草猛(pebulate)，壬酸(pelargonicacid)，胺硝草(pendimethalin)，五氟磺草胺(penoxsulam)，五氯酚(pentachlorophenol)，甲氯酰草胺(pentanochlor)，戊噁唑草(pentoxazone)，氟草磺胺(perfluidone)，烯草胺(pethoxamid)，棉胺寧(phenisopham)，甜菜寧(phenmedipham)，甜菜寧-乙基(phenmedipham-ethyl)，稀草隆(phenobenzuron)，乙酸苯汞(phenylmercuryacetate)，氨氯吡啶酸(picloram)，氟吡草胺(picolinafen)，pinoxaden，哌草磷(piperophos)，亞砷酸鉀(potassiumarsenite)，疊氮化鉀(potassiumazide)，氰酸鉀(potassiumcyanate)，冰草胺(pretilachlor)，氟嘧磺隆(primisulfuron)，環(huán)氰津(procyazine)，氨氟樂靈(prodiamine)，氟唑草胺(profluazol)，環(huán)丙氟靈(profluralin)，環(huán)苯草酮(profoxydim)，丙草止津(proglinazine)，撲滅通(prometon)，撲草凈(prometryn)，毒草安(propachlor)，敵稗(propanil)，喔草酯(propaquizafop)，撲滅津(propazine)，苯胺靈(propham)，異丙草胺(propisochlor)，丙苯磺隆(propoxycarbazone)，嗪咪唑嘧磺隆(propyrisulfuron)，炔苯酰草胺(propyzamide)，磺亞胺草(prosulfalin)，芐草丹(prosulfocarb)，氟丙磺隆(prosulfuron)，撲滅生(proxan)，廣草胺(prynachlor)，比達(dá)農(nóng)(pydanon)，雙唑草腈(pyraclonil)，氟唑草酯(pyraflufen)，pyrasulfotole，吡唑特(pyrazolynate)，吡嘧磺隆(pyrazosulfuron)，芐草唑(pyrazoxyfen)，嘧苯草肟(pyribenzoxim)，稗草丹(pyributicarb)，氯草定(pyriclor)，pyridafol，噠草特(pyridate)，環(huán)酯草醚(pyriftalid)，肟啶草(pyriminobac)，pyrimisulfan，嘧硫草醚(pyrithiobac)，pyroxasulfone，甲氧磺草胺(pyroxsulam)，二氯喹啉酸(quinclorac)，氯甲喹啉酸(quinmerac)，滅藻醌(quinoclamine)，氯藻胺(quinonamid)，喹禾靈(quizalofop)，精喹禾靈(quizalofop-p)，硫氰苯乙胺(rhodethanil)，玉嘧磺隆(rimsulfuron)，苯嘧磺草胺(saflufenacil)，s-異丙甲草胺(s-metolachlor)，另丁津(sebuthylazine)，密草通(secbumeton)，稀禾定(sethoxydim)，環(huán)草隆(siduron)，西瑪津(simazine)，西瑪通(simeton)，西草凈(simetryn)，氯乙酸(sma)，亞砷酸鈉(sodiumarsenite)，疊氮化鈉(sodiumazide)，氯酸鈉(sodiumchlorate)，磺草酮(sulcotrione)，草克死(sulfallate)，磺胺草唑(sulfentrazone)，嘧磺隆(sulfometuron)，乙磺磺隆(sulfosulfuron)，硫酸(sulfuricacid)，吖庚磺酯(sulglycapin)，滅草靈(swep)，三氯醋酸(tca)，牧草胺(tebutam)，丁唑隆(tebuthiuron)，tefuryltrione，tembotrione，吡喃草酮(tepraloxydim)，特草定(terbacil)，特草靈(terbucarb)，猛殺草(terbuchlor)，甲氧去草凈(terbumeton)，特丁津(terbuthylazine)，去草凈(terbutryn)，氟氧隆(tetrafluron)，噻醚草胺(thenylchlor)，賽唑隆(thiazafluron)，噻草啶(thiazopyr)，噻二唑胺(thidiazimin)，賽二唑素(thidiazuron)，噻酮磺隆-甲基(thiencarbazone-methyl)，噻磺隆(thifensulfuron)，禾草丹(thiobencarb)，丁草威(tiocarbazil)，嘧草胺(tioclorim)，topramezone，苯草酮(tralkoxydim)，triafamone，野麥畏(tri-allate)，醚苯磺隆(triasulfuron)，三嗪氟草胺(triaziflam)，苯磺隆(tribenuron)，殺草畏(tricamba)，三氯吡氧乙酸(triclopyr)，滅草環(huán)(tridiphane)，草達(dá)津(trietazine)，三氟啶磺隆(trifloxysulfuron)，氟樂靈(trifluralin)，氟胺磺隆(triflusulfuron)，三氟苯氧丙酸(trifop)，三氟禾草肟(trifopsime)，三羥基三嗪(trihydroxytriazine)，三甲隆(trimeturon)，茚草酮(tripropindan)，草達(dá)克(tritac)，三氟甲磺隆(tritosulfuron)，滅草猛(vernolate)，和二甲苯草胺(xylachlor)。

本申請另一種實(shí)施方式為用于防治或預(yù)防真菌侵襲的方法。該方法包括向土壤、植物、根、葉子、種子或真菌所在地或向要預(yù)防感染的所在地(例如施用至谷物或葡萄植物)施用殺真菌有效量的一種多種式i化合物。所述化合物適于在抗真菌水平處理各種植物，同時(shí)表現(xiàn)出低植物毒性。所述化合物可以用于保護(hù)劑和/或鏟除劑方式二者中。

發(fā)現(xiàn)所述化合物具有顯著的殺真菌作用，特別是用于農(nóng)業(yè)用途。多種所述化合物特別有效用于農(nóng)業(yè)作物和園藝植物。

本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的是，所述化合物針對前述真菌的效力確立了所述化合物作為殺真菌劑的一般效用。

所述化合物具有寬范圍的抵抗真菌病原體的活性。示例性病原體可包括但不限于以下病害的引發(fā)劑(causingagent)：小麥斑枯病(wheatleafblotch)(小麥葉斑病病原菌(zymoseptoriatritici))，小麥褐銹病(wheatbrownrust)(小麥葉銹菌(pucciniatriticina))，小麥條銹病(wheatstriperust)(小麥條銹菌(pucciniastriiformis))，蘋果黑星病(scabofapple)(蘋果黑星病菌(venturiainaequalis))，葡萄白粉病(powderymildewofgrapevine)(葡萄白粉病(uncinulanecator))，大麥燙傷(barleyscald)(大麥云紋病菌(rhynchosporiumsecalis))，稻瘟病(blastofrice)(稻瘟病菌(pyriculariaoryzae))，大豆銹病(rustofsoybean)(豆薯層銹菌(phakopsorapachyrhizi))，小麥穎枯病(glumeblotchofwheat)(小麥穎枯病菌(leptosphaerianodorum))，小麥白粉病(powderymildewofwheat)(小麥白粉菌(blumeriagraminisf.sp.tritici))，大麥白粉病(powderymildewofbarley)(大麥白粉病菌(blumeriagraminisf.sp.hordei))，瓜類白粉病(powderymildewofcucurbits)(黃瓜白粉病(erysiphecichoracearum))，瓜類炭疽病(anthracnoseofcucurbits)(黃瓜炭疽病(colletotrichumlagenarium))，甜菜褐斑病(leafspotofbeet)(甜菜尾孢菌(cercosporabeticola))，番茄早疫病(earlyblightoftomato)(番茄早疫病菌(alternariasolani))，和大麥斑點(diǎn)病(spotblotchofbarley)(禾旋孢腔菌(cochliobolussativus))。所施用的活性物質(zhì)的確切量不僅依賴于所施用的具體活性物質(zhì)而且還依賴于所需的具體作用、所防治的真菌種類及其生長階段，以及將與所述化合物接觸的植物的部分或其它產(chǎn)物。因此，所有化合物和含有所述化合物的制劑在相似濃度時(shí)可能不是同等有效的或不能抗相同種類的真菌。

所述化合物以病害抑制和植物學(xué)可接受的量有效用于植物。術(shù)語"病害抑制和植物學(xué)可接受的量"是指殺死或抑制植物病害(希望對其進(jìn)行防治)但對植物不是明顯具有毒性的化合物的量。該量通常為約0.1至約1000ppm(份每百萬份)，優(yōu)選的是1至500ppm。所需化合物的確切濃度隨所防治的真菌病害，所采用的制劑類型，施用方法，具體植物種類，氣候條件等變化。合適的施用率通常在約0.10至約4磅/英畝(約0.01至0.45克/平方米，g/m²)范圍內(nèi)。

可將本文所給出的任意范圍或所需值進(jìn)行擴(kuò)展或改變而不喪失所尋求的作用，這一點(diǎn)對技術(shù)人員理解本文教導(dǎo)內(nèi)容來說是顯而易見的。

式i化合物可使用公知的化學(xué)方法制備。在該說明書沒有專門提及的中間體是商購的、可通過化學(xué)文獻(xiàn)中披露的路線制備或可容易地使用標(biāo)準(zhǔn)方法由商業(yè)起始物質(zhì)合成。

一般方案

以下方案說明生成式(i)的吡啶酰胺化合物的方法。以下說明書和實(shí)施例用于說明目的，不應(yīng)將其理解為對取代基或取代類型的限制。

式1.3的化合物(其中r4為最初定義，但不是脂族飽和烴基氧基芳基)，可根據(jù)方案1，步驟a–c中概述的方法制備。式1.1的化合物(其中r4為最初定義，但不是脂族飽和烴基氧基芳基)，可通過在深冷溫度例如-78℃將式1.0的酯的二價(jià)陰離子與脂族飽和烴基鹵化物例如芐基溴或烯丙基鹵在溶劑例如四氫呋喃(thf)中反應(yīng)得到，如步驟a中所示，所述式1.0的酯的二價(jià)陰離子通過在-50℃用二異丙氨基鋰(lda)處理形成。式1.2的化合物，其中r4為脂族飽和烴基，可通過在催化劑例如鈀碳(pd/c)存在下在溶劑例如乙酸乙酯(etoac)中用氫氣處理式1.1的化合物(其中r4為烯基官能團(tuán))得到，如步驟b中所示。式1.3的化合物(其中r4為最初定義，但不是脂族飽和烴基氧基芳基)，可由式1.1的化合物(其中r4為上述定義，但不是脂族飽和烴基氧基芳基)和式1.2(其中r4為上述定義，但不是脂族飽和烴基氧基芳基)通過在酸例如樟腦磺酸(csa)或三氟甲磺酸的存在下在溶劑例如二氯甲烷(dcm)中用脂族飽和烴基化劑例如2,2,2-三氯乙酰亞氨酸-4-甲氧基芐酯(4-methoxybenzyl2,2,2-trichloroacetimidate)，或2,2,2-三氯乙酰亞氨酸芐酯(benzyl2,2,2-trichloroacetimidate)處理制備，如步驟c中所述。

方案1

式2.2和2.3的化合物可根據(jù)方案2，步驟a–b中概述的方法制備?；衔?.1可通過在深冷溫度例如-78℃將式2.0的酯的二價(jià)陰離子與脂族飽和烴基鹵化物例如4-甲氧基芐基溴在溶劑例如thf中反應(yīng)得到，如步驟a中所示，所述式2.0的酯的二價(jià)陰離子在-50℃用lda處理形成。式2.2和2.3的化合物可由式2.1的化合物通過在酸例如三氟甲磺酸的存在下在溶劑例如dcm中用脂族飽和烴基化劑例如2,2,2-三氯乙酰亞氨酸芐酯處理制備，如步驟b中所述。

方案2

式3.2，3.3，3.4和3.5的化合物(其中r4為最初定義)，可根據(jù)方案3，步驟a–d中概述的方法制備。式3.1的化合物(其中r4為最初定義)，可通過在溫度例如0℃在過渡金屬催化劑例如氯二(環(huán)辛烯)銥(i)二聚體的存在下將式3.0的化合物(其中r4為最初定義)與還原劑例如二乙基硅烷在溶劑例如dcm中反應(yīng)得到，如步驟a中所述。式3.2和3.3的化合物(其中r4為最初定義)，可由式3.1的化合物(其中r4為最初定義)，通過在深冷溫度例如-78℃用乙烯基溴化鎂在溶劑例如thf中處理制備，如步驟b中所示。式3.4的化合物(其中r4為最初定義)，可通過在約-78℃至約23℃溫度將式3.0的化合物(其中r4為最初定義)與還原劑例如氫化鋁鋰(lah)在溶劑例如thf中反應(yīng)得到，如步驟c中所示。另外，式3.0的化合物(其中r4為最初定義)，可在約-78℃至約23℃溫度用親核試劑例如甲基鋰在溶劑例如thf中處理，如步驟d中所述，從而得到式3.5的化合物(其中r4為最初定義)。

方案3

式4.2，4.4和4.7的化合物(其中r4為最初定義，r8為脂族飽和烴基或芳基，和r10為脂族飽和烴基)，可根據(jù)方案4，步驟a–g中所述方法制備。式4.0的化合物可在約40℃溫度用堿例如叔丁醇鉀和脂族飽和烴基化劑例如對甲苯磺酸正丙酯在溶劑例如二甲氧基乙烷(dme)中處理，從而得到式4.1的化合物(其中r4為最初所述和r8為脂族飽和烴基)，如步驟a中所述。式4.2的化合物(其中r4為最初所述和r8為脂族飽和烴基)，可經(jīng)過在氫(h2)氣氛下將式4.1的化合物(其中r4為最初所述和r8為脂族飽和烴基)用過渡金屬催化劑例如pd/c在極性溶劑例如etoac或甲醇(meoh)中處理得到，如步驟b中所示。另外，可在約65℃溫度在胺堿例如n,n-二環(huán)己基-n-甲胺和催化劑例如乙酸銅(ii)存在下，將式4.0的化合物(其中r4為最初所述)使用試劑例如三(鄰甲苯基)二乙酸鉍(v)在溶劑例如甲苯中進(jìn)行芳基化，從而得到式4.3的化合物(其中r4為最初所述和r8為芳基)，如步驟c中所示。式4.4的化合物(其中r4為最初所述和r8為芳基)，可通過在h2氣氛下在過渡金屬催化劑例如pd/c的存在下，將式4.3的化合物(其中r4為最初所述和r8為芳基)在極性溶劑例如etoac或meoh中進(jìn)行氫化得到，如步驟d中所示。此外，在約-78℃溫度在除酸劑例如碳酸氫鈉(nahco3)和指示劑例如蘇丹iii的存在下，可將式4.3的化合物(其中r4為最初所述和r8為芳基)在溶劑如dcm中遭受臭氧(o3)，然后在約-78℃至約23℃溫度在溶劑例如甲醇中加入還原劑例如硼氫化鈉，從而得到式4.5的化合物(其中r4為最初所述和r8為芳基)，如步驟e中所示。在約0℃至23℃的溫度將式4.5的化合物(其中r4為最初所述和r8為芳基)使用堿例如氫化鈉和脂族飽和烴基化劑例如碘乙烷在溶劑例如thf中進(jìn)行脂族飽和烴基化，從而得到式4.6的化合物(其中r4為最初所述，r8為芳基和r10為脂族飽和烴基)，如步驟f中所述。式4.7的化合物(其中r4為最初所述，r8為芳基和r10為脂族飽和烴基)，可經(jīng)過在約0℃溫度將式4.6的化合物(其中r4為最初所述，r8為芳基和r10為脂族飽和烴基)用2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(ddq)在溶劑例如dcm中處理得到，如步驟g中所示。

方案4

式5.1，5.2和5.3的化合物(其中r4為最初定義和r8為氫或脂族飽和烴基，和r10為脂族飽和烴基或芳基)，可根據(jù)方案5，步驟a–c中概述的方法制備。在約0℃至23℃溫度在堿例如1,8-雙二甲氨基萘存在下，將式5.0的化合物(其中r4為最初定義和r8為氫或甲基)用甲基化劑三甲基氧鎓四氟硼酸鹽在溶劑例如dcm中處理，得到式5.1的化合物(其中r4為最初定義，r8為氫或甲基，和r10為甲基)，如步驟a中所示。在約0℃至23℃的溫度在堿例如氫化鈉和催化劑例如碘化四丁銨的存在下，可將式5.2的化合物(其中r4為最初定義，r8為氫或甲基，和r10為脂族飽和烴基或烯基)經(jīng)過式5.0的化合物(其中r4為最初定義和r8為氫或甲基)和適宜的鹵代烷或鹵代烯烴例如芐基溴或烯丙基溴在溶劑例如dmf中反應(yīng)得到，如步驟b中所示。另外，可在約0℃至約70℃的溫度在冠醚例如15-冠-5存在或不存在下，將式5.0的化合物(其中r4為最初定義和r8為氫或甲基)，用堿例如氫化鈉或叔丁醇鉀和芳基氟例如1,2,4-三氟苯在溶劑例如dmf中處理，從而得到式5.3的化合物(其中r4為最初定義，r8為氫或甲基，和r10為芳基)，如步驟c中所示。

方案5

式6.2的化合物(其中r4為最初定義和r8為脂族飽和烴基或芳基)，可根據(jù)方案6，步驟a–c中所述方法制備。式6.0的化合物(其中r4為最初定義和r8為芳基，烯基或脂族飽和烴基，但不是芐基)的氫解如下進(jìn)行：在h2氣氛下在催化劑例如pd/c存在下在極性溶劑例如etoac或etoh中；或在氫的替代來源例如環(huán)己烯存在下在極性溶劑例如etoh中，得到式6.2的產(chǎn)物(其中r4為最初定義和r8為脂族飽和烴基或芳基，但不是烯基，芐基或芳基氯)，如步驟a中所示。在h2氣氛下將式6.1的化合物(其中r4為最初定義和r8為脂族飽和烴基，烯基或芳基，但不是芐基)，經(jīng)過用催化劑例如pd/c在極性溶劑例如etoac或etoh中處理，得到式6.2的化合物(其中r4為最初定義和r8為脂族飽和烴基或芳基，但不是烯基，芐基或芳基氯)，如步驟b中所示?？蛇x擇地，式6.2的化合物(其中r4為最初定義和r8為脂族飽和烴基，芐基或芳基)，可以通過在約0℃至23℃的溫度將式6.1的化合物(其中r4為最初定義和r8為脂族飽和烴基，芐基或芳基)用氧化劑例如硝酸鈰銨(can)在溶劑例如濕乙腈中處理得到，如步驟c中所示。

方案6

式7.2的化合物(其中r4為最初定義和r8為脂族飽和烴基或芳基)，可根據(jù)方案7，步驟a–c中所述方法制備。式7.0的化合物(其中r4為最初定義和r8為芳基，烯基或脂族飽和烴基，但不是芐基)的氫解如下進(jìn)行：在h2氣氛下在催化劑例如pd/c存在下在極性溶劑例如etoac或etoh中，得到式7.2的產(chǎn)物(其中r4為最初定義和r8為脂族飽和烴基或芳基，但不是烯基，芐基或芳基氯)，如步驟a中所示。將式7.1的化合物(其中r4為最初定義和r8為脂族飽和烴基或烯基，但不是芐基)經(jīng)過在h2氣氛下用催化劑例如pd/c在極性溶劑例如etoac或etoh中處理，從而得到式7.2的化合物(其中r4為最初定義和r8為脂族飽和烴基或芳基，但不是烯基或芐基)，如步驟b中所示。可選擇地，式7.2的化合物(其中r4為最初定義和r8為脂族飽和烴基，烯基，芐基或芳基)，可以通過在約0℃至23℃的溫度將式7.1的化合物(其中r4為最初定義和r8為脂族飽和烴基，烯基，芐基或芳基)用氧化劑例如can在溶劑例如濕乙腈中處理得到，如步驟c中所示。

方案7

式8.3的化合物(其中r4為最初定義和r8為脂族飽和烴基，烯丙基或芐基)，可根據(jù)方案8，步驟a–c中概述的方法制備。式8.1的化合物(其中r4為最初定義)，可通過在深冷溫度例如-78℃將(s)-5-甲基呋喃-2(5h)-酮，式8.0的化合物(如kobayashi等人，tetrahedron2003,59,9743–9758中制備)與有機(jī)鋰試劑例如r4ch2li或格氏試劑例如r4ch2mgx(其中r4為最初定義和x為溴化物或氯化物)和碘化銅(i)在溶劑例如thf中反應(yīng)得到，如步驟a中所示。式8.2的化合物(其中r4為最初定義和r8為脂族飽和烴基，烯基或芐基)可通過如下得到：在-20℃將式8.1的化合物(其中r4為最初定義)用二異丙氨基鋰(lda)和二異丙胺(i-pr2nh)處理，二異丙氨基鋰(lda)由正丁基鋰(正丁基鋰)原位生成；然后從-78℃到環(huán)境溫度將其與脂族飽和烴基、烯丙基或芐基溴或脂族飽和烴基、烯丙基或芐基氯例如r8br(其中r8為脂族飽和烴基，烯丙基或芐基)在溶劑例如thf中反應(yīng)，如步驟b中所示。式8.3的化合物(其中r4為最初定義和r8為脂族飽和烴基，烯丙基或芐基)，可由式8.2的化合物(其中r4為最初定義和r8為脂族飽和烴基，烯丙基或芐基)通過從0℃到環(huán)境溫度用還原劑例如lah在溶劑例如thf中處理制備，如步驟c中所述。

方案8

式9.3的化合物(其中r4為最初定義和r8為脂族飽和烴基或芐基)，可如方案9，步驟a–d中所示制備。式9.3的二醇(其中r4為最初定義和r8為脂族飽和烴基，烯丙基或芐基)可通過在環(huán)境溫度與堿例如三乙胺(et3n)和甲硅烷基化劑例如三甲基氯硅烷(tmscl)在非質(zhì)子溶劑例如dcm中反應(yīng)以保護(hù)為雙-三甲基甲硅烷基(tms)醚，從而得到式9.0的化合物(其中r4為最初定義和r8為脂族飽和烴基，烯丙基或芐基)，如步驟a中所示。式9.1的化合物(其中r4為最初定義和r8為脂族飽和烴基，烯丙基或芐基)，可通過在低溫例如約-25℃至約-10℃將式9.0的化合物(其中r4為最初定義和r8為脂族飽和烴基，烯丙基或芐基)用氧化劑例如三氧化鉻(cro3)和吡啶在dcm中的溶液在溶劑例如dcm中反應(yīng)得到，如步驟b中所示。式9.2的化合物(其中r4為最初定義和r7為脂族飽和烴基，烯丙基或芐基)，可通過在深冷溫度例如-78℃向正丁基鋰和三苯基甲基溴化膦(ph3pch3br)在溶劑例如thf中的混合物中加入式9.1的化合物(其為最初定義和r8為脂族飽和烴基，烯丙基或芐基)，并且緩慢溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度來制備，如步驟c中所示。式9.3的化合物(其中r4為最初定義和r8為脂族飽和烴基或芐基)，可由式9.2的化合物(其為最初定義和r8為脂族飽和烴基，烯丙基或芐基)通過在h2氣氛下在催化劑例如pd/c存在下在極性溶劑例如etoac或etoh中氫化得到，如步驟d中所示。

方案9

式10.1的化合物(其中r4為最初定義)，可在深冷溫度例如-78℃由反式-2-甲基-3-苯基環(huán)氧乙烷(式10.0的化合物)與有機(jī)鋰試劑例如r4ch2li或格氏試劑例如r4ch2mgx(其中r4為最初定義和x為溴化物或氯化物)和碘化銅(i)在溶劑例如thf中反應(yīng)制備，如步驟a中所示。

方案10

式11.3的化合物(其中r4為芳基)，可如方案11，步驟a–c中所示制備。在約23℃溫度在堿例如碳酸鉀(k2co3)和相轉(zhuǎn)移催化劑例如1-丁基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸鹽存在下，可將乙酰乙酸甲酯(式11.0的化合物)與芐基鹵例如r4ch2x(其中r4為芳基和x為br或cl)在極性非質(zhì)子溶劑如dmf中反應(yīng)，從而得到式11.1的化合物(其中r4為芳基)，如步驟a中所述。在約85℃溫度在堿例如碳酸銫(cs2co3)存在下，將化合物例如式11.1(其中r4為芳基)用親核試劑例如4-氨基苯硫酚在溶劑如dmf中處理，得到式11.2的化合物(其中r4為芳基)，如步驟b中所述。式11.3的化合物(其中r4為芳基)，可通過在約-78℃至約23℃的溫度在手性催化劑如(r)-(+)-2-甲基-cbs-噁唑硼烷存在下，將式11.2的酮(其中r4為芳基)使用還原劑例如硼烷合二甲硫醚絡(luò)合物(bh3·sme2)在非極性溶劑例如甲苯中還原生成，如步驟c中所示。

方案11

式12.3的化合物(其中r1，r2，r3，r4和r11為最初定義)，可根據(jù)方案12，步驟a–b中所示方法制備。式12.0的醇(其中r2，r3和r4為最初定義)，可用式12.1的化合物(其中r1和r11為最初定義)偶聯(lián)劑例如3-乙基亞氨基亞甲基氨基)-n,n-二甲基丙烷-1-胺鹽酸鹽(edc)或聚合物負(fù)載的碳二亞胺(ps-cdi)，和催化劑例如n,n-二甲基氨基吡啶(dmap)在鹵化溶劑例如dcm中處理，從而得到式12.3的化合物(其中r1，r2，r3，r4和r11為最初定義)，如步驟a中所示。可選擇地，式12.3的化合物(其中r1，r2，r3，r4和r11為最初定義)，可通過在約0℃至約23℃的溫度在膦試劑例如三苯基膦和親核試劑例如式12.1的化合物(其中r1和r11為最初定義)存在下，將式12.2的化合物(其中r2，r3和r4為最初定義)與活化劑例如偶氮二甲酸二異丙酯(diad)在溶劑例如四氫呋喃(thf)中反應(yīng)制備，如步驟b中所述。

方案12

式13.4的化合物(其中r1和r11為最初定義)，可根據(jù)方案13，步驟a–c中所述方法制備。在方案12，步驟a中概述的偶聯(lián)條件下，將式13.1的化合物(參見：hayashi,t.等人，tetrahedron1994,50,335)用式13.0的氨基酸(其中r1和r11為最初定義)處理，得到式13.2的化合物(其中r1和r11為最初定義)，如步驟a中所述。在約0℃至約23℃的溫度可將式13.2的酮(其中r1和r11為最初定義)用烯化試劑例如雙(環(huán)戊二烯基)-μ-氯(二甲基鋁)-μ-亞甲基鈦(特伯試劑)在非極性溶劑如甲苯中處理，從而得到式13.3的化合物(r1和r11為最初定義)，如步驟b中所示。式13.3的化合物(其中r1和r11為最初定義)，可在方案9，步驟d中概述的條件下氫化，從而得到式13.4的化合物(r1和r11為最初定義)，如步驟c中所述。

方案13

式14.4的化合物(其中r1，r2，r3，r4，r6和r11為最初定義)，可根據(jù)方案14，步驟a–c中概述的方法制備。式14.0的化合物(其中r1，r2，r3，r4，r6和r11為最初定義，但不是烯基)，可用酸例如4nhcl在二氧六環(huán)中的溶液處理，從而得到式14.1的化合物(其中r1，r2，r3，r4，r6和r11為最初定義，但不是烯基)，如步驟a中所示?？蛇x擇地，式14.2的化合物(其中r1，r2，r3，r4，r6和r11為最初定義)，可通過將式14.0的化合物(其中r1，r2，r3，r4，r6和r11為最初定義)用酸例如2,2,2-三氟乙酸在溶劑例如dcm中處理得到，如步驟b中所述。式14.1和14.2的化合物(其中r1，r2，r3，r4，r6和r11為最初定義)，可在堿例如二異丙基乙胺和肽偶聯(lián)劑例如六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯脂族飽和烴基鏻(pybop)或o-(7-氮雜苯并-三唑-1-基)-n,n,n′,n′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(hatu)存在下，用式14.3的化合物在鹵化溶劑例如dcm中處理，從而得到式14.4的化合物(其中r1，r2，r3，r4，r6和r11為最初定義)，如步驟c所示。

方案14

式15.1的化合物(其中r1，r2，r3，r4，r6，r7和r11為最初定義)，可根據(jù)方案15，步驟a中概述的方法制備。式15.0的化合物(其中r1，r2，r3，r4，r6，r7和r11為前述定義)，可用適宜的含或不含試劑例如碘化鈉(nai)的脂族飽和烴基鹵化物和堿金屬碳酸鹽的堿例如na2co3或碳酸鉀(k2co3)在溶劑如丙酮中處理；或通過用酰鹵在胺堿例如吡啶，net3，dmap或其混合物存在下在非質(zhì)子溶劑例如dcm中處理，從而得到式15.1的化合物(其中r1，r2，r3，r4，r6，r7和r11為前述定義)，如步驟a中所示。

方案15

給出以下實(shí)施例以說明本申請化合物的各個(gè)方面，而不應(yīng)解釋為限制權(quán)利要求。

實(shí)施例

實(shí)施例1，步驟1：制備(s)-2-((s)-1-羥基乙基)-5-甲基己-4-烯酸甲酯。

在-50℃(不足的干冰/丙酮浴)向二異丙胺(19.93ml，142mmol)在無水thf(99ml)中的溶液加入丁基鋰(54.3ml，130mmol)。將該溶液從冰浴中移去15min，然后再冷卻至-50℃。向該溶液中使用聚四氟乙烯導(dǎo)管經(jīng)15分鐘逐滴加入(s)-3-羥基丁酸甲酯(6.64ml，59.3mmol)在thf(20ml)中的溶液。允許該溶液經(jīng)30min溫?zé)嶂?30℃，然后在該溫度攪拌另外1h并且冷卻至-78℃。向該溶液中使用聚四氟乙烯導(dǎo)管經(jīng)15分鐘逐滴加入1-溴-3-甲基丁-2-烯(13.69ml，119mmol)在無水1,2-二甲氧基乙烷(20.00ml，193mmol)中的溶液。在1h之后該反應(yīng)處于-60℃。移去冰浴并且在室溫?cái)嚢?.5h。反應(yīng)通過加入飽和(sat.)nh4cl水溶液(aq.)(50ml)猝滅，然后加入etoac(50ml)，將該相轉(zhuǎn)移到分液漏斗中并且分離。將水相進(jìn)一步用etoac(2x50ml)萃取，將合并的有機(jī)萃取物用鹽水(50ml)洗滌，干燥(na2so4)，過濾并且濃縮至干燥。將粗制殘余物使用快速柱色譜法在二氧化硅上(120g柱，85ml/min，0％etoac1min，經(jīng)28min升至40％etoac/己烷)純化，從而得到略帶黃色的油的(s)-2-((s)-1-羥基乙基)-5-甲基己-4-烯酸甲酯(9.5g，86％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.11–5.01(m,1h)，3.92(p,j＝6.3hz,1h)，3.70(s,3h)，2.78(s,1h)，2.46–2.28(m,3h)，1.69(d,j＝1.4hz,3h)，1.62(s,3h)，1.23(d,j＝6.4hz,3h)。¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ175.54,134.14,120.30,67.78,52.72,51.52,27.90,25.73,21.46,17.64；(薄膜)3452,2971,2929,1730,1437,1198,1160cm^-1。

實(shí)施例1，步驟2：制備(s)-2-((s)-1-羥基乙基)-5-甲基己酸甲酯。

向(s)-2-((s)-1-羥基乙基)-5-甲基己-4-烯酸甲酯(9.5g，51.0mmol)在meoh(51.0ml)中均勻攪拌的溶液中加入鈀碳(pd/c)(0.543g，5.10mmol)(1mol％)。使反應(yīng)混合物處于h2氣氛(氣球)下，在室溫?cái)嚢?0h。懸浮液通過celite塞過濾，所述塞用meoh(20ml)洗滌。在減壓下除去溶劑，然后向殘余物中加入ch2cl2(50ml)，將溶液經(jīng)過分相器。然后在減壓下除去溶劑，從而得到略帶黃色的油的(s)-2-((s)-1-羥基乙基)-5-甲基己酸甲酯(9.45g，98％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.91(p,j＝6.4hz,1h)，3.72(s,3h)，2.77(s,1h)，2.36(ddd,j＝9.2,6.3,5.0hz,1h)，1.72–1.45(m,3h)，1.28–1.05(m,5h)，0.88(dd,j＝6.6,3.2hz,6h)。¹³cnmr(75mhz,cdcl3)δ176.13,68.55,53.29,51.67,36.55,28.16,27.37,22.74,22.44,21.68。(薄膜)3451,2954,2871,1736,1719,1169cm^-1。

實(shí)施例1，步驟3：制備(s)-2-((s)-1-((4-甲氧基芐基)氧基)乙基)-5-甲基己酸甲酯。

在0℃向(s)-2-((s)-1-羥基乙基)-5-甲基己酸甲酯(5g，26.6mmol)和((1s,4r)-7,7-二甲基-2-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-基)甲磺酸(0.617g，2.66mmol)在ch2cl2(53.1ml)中的溶液加入2,2,2-三氯乙酰亞氨酸-4-甲氧基芐酯(8.27ml，39.8mmol)。將反應(yīng)混合物從冰浴中移去并且在室溫?cái)嚢?7h。向混合物中加入己烷(50ml)，將沉淀物經(jīng)過濾通過分相器除去。將固體用己烷(2x10ml)洗滌。然后將celite^tm(尖端盈滿的2勺)加入到有機(jī)相中，然后在減壓下除去溶劑，將所得固體物質(zhì)直接加載到柱上，并且使用快速柱色譜法在二氧化硅上(80g柱，60ml/min，0％etoac1min，經(jīng)33min升至35％etoac/己烷并且保持在35％達(dá)2min)純化，從而得到無色油的(s)-2-((s)-1-((4-甲氧基芐基)氧基)乙基)-5-甲基己酸甲酯(6.3g，77％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.24–7.16(m,2h)，6.89–6.79(m,2h)，4.49(d,j＝11.2hz,1h)，4.33(d,j＝11.1hz,1h)，3.75(s,3h)，3.74–3.62(m,4h)，2.49(ddd,j＝10.7,8.2,4.0hz,1h)，1.62–1.40(m,3h)，1.23–1.16(m,3h)，1.16–1.03(m,2h)，0.87(d,j＝3.9hz,3h)，0.85(d,j＝3.9hz,3h)。¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ175.03,159.10,130.63,129.14,113.62,76.16,70.71,55.11,52.64,51.25,36.58,27.97,26.00,22.69,22.17,17.08.esims(m/z)331([m+na]⁺)。

實(shí)施例2：制備(2s,3s)-3-(芐基氧基)-2-(4-甲氧基芐基)丁酸甲酯和(2s,3s)-2-(3-芐基-4-甲氧基芐基)-3-(芐基氧基)丁酸甲酯。

在0℃向(2s,3s)-3-羥基-2-(4-甲氧基芐基)丁酸甲酯(7.6g，31.9mmol)在dcm(100ml)中的溶液加入2,2,2-三氯乙酰亞氨酸芐酯(12.08g，47.8mmol)。然后向混合物中逐滴加入三氟甲磺酸(0.282ml，3.19mmol)。允許使混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝夭⑶覕嚢柽^夜。然后向混合物中加入己烷。將溶液攪拌20min，過濾通過celite并且將濾餅用己烷洗滌。然后將濾液用飽和nahco3處理，并且將產(chǎn)物用dcm萃取。然后將有機(jī)物用水和鹽水洗滌，用na2so4干燥，過濾，和濃縮。通過快速柱色譜法(120g二氧化硅柱，0–30％丙酮/己烷)純化，得到5.76g淡黃色的油。然后反相色譜法(c18固定相柱，5–100％乙腈/水)，得到粘性的黃色/橙色油的(2s,3s)-3-(芐基氧基)-2-(4-甲氧基芐基)丁酸甲酯(3.009g，28％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.38–7.20(m,5h)，7.13–6.97(m,2h)，6.88–6.70(m,2h)，4.59(d,j＝11.7hz,1h)，4.46(d,j＝11.6hz,1h)，3.80(dq,j＝10.8,6.3hz,1h)，3.76(s,3h)，3.53(s,3h)，2.93–2.71(m,3h)，1.28(d,j＝6.2hz,3h)。¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ174.13,158.09,138.48,131.28,129.76,128.33,127.63,127.54,113.82,75.98,71.04,55.20,54.37,51.44,33.09,17.23。(薄膜)2948.79,1731.78,1511.90,1244.97,1028.55cm^-1。hrms-esi(m/z)([m+h]⁺)c20h25o4計(jì)算值，329.1747；實(shí)測值，329.1731。并且，為粘性的橙色油的(2s,3s)-2-(3-芐基-4-甲氧基芐基)-3-(芐基氧基)丁酸甲酯(1.314g，2.51mmol，8％，約80％純度)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40–7.21(m,6h)，7.21–7.00(m,3h)，6.96(dt,j＝8.3,1.6hz,1h)，6.93–6.81(m,1h)，6.81–6.61(m,2h)，4.57(d,j＝11.6hz,1h)，4.43(d,j＝11.5hz,1h)，4.063.84(m,2h)，3.77(s,3h)，3.54–3.49(m,1h)，3.46(s,3h)，2.87–2.70(m,3h)，1.25(d,j＝6.2hz,3h)。¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ174.14,155.90,141.13,138.48,130.87,129.47,128.85,128.45,128.30,128.21,127.63,127.55,127.52,125.73,110.46,76.03,71.04,55.43,54.42,51.36,35.83,33.21,17.25。(薄膜)2947,1732,1495,1248,1028cm^-1。hrms-esi(m/z)([m+h]⁺)c27h31o4計(jì)算值，419.2217；實(shí)測值，419.2219。

實(shí)施例3a，步驟1：制備(2s,3s)-2-芐基-3-((4-甲氧基芐基)氧基)丁醛。

向機(jī)械攪拌的50ml圓底燒瓶中加入(2s,3s)-2-芐基-3-((4-甲氧基芐基)氧基)丁酸甲酯(5g，15.23mmol)和dcm(7.61ml)。然后，加入ir2cl2(coe)4(0.273g，0.305mmol)，將燒瓶冷卻至0℃。經(jīng)5min，通過注射器加入二乙基硅烷(2.95ml，22.84mmol)，其中許多氣體逸出。一旦加入完成，將燒瓶從冷浴中移去并且允許溫?zé)嶂潦覝剡^夜。在0℃將反應(yīng)物倒入均勻攪拌的容納50mlet2o和15ml2nhcl混合物的錐形燒瓶中。在0℃將燒瓶劇烈攪拌1.5h，然后將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中并且用25mlh2o稀釋。相分離并且將水相用et2ox3萃取。將有機(jī)相用飽和nahco3洗滌，然后鹽水洗滌。將溶劑除去并且將所得油通過快速柱色譜法在二氧化硅上(梯度洗脫：1–15％在己烷中的丙酮)純化，從而得到(2s,3s)-2-芐基-3-((4-甲氧基芐基)氧基)丁醛(4.25g，94％)無色油。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.78(d,j＝2.8hz,1h)，7.29–7.22(m,4h)，7.22–7.14(m,1h)，7.11–7.05(m,2h)，6.93–6.85(m,2h)，4.56(d,j＝11.3hz,1h)，4.34(d,j＝11.3hz,1h)，3.81(s,3h)，3.81–3.75(m,1h)，3.03(dd,j＝14.0,8.2hz,1h)，2.87(dd,j＝14.0,6.3hz,1h)，2.70(dddd,j＝8.2,6.4,4.5,2.8hz,1h)，1.29(d,j＝6.4hz,3h)。

實(shí)施例3a，步驟2：制備(3s,4r,5s)-4-芐基-5-((4-甲氧基芐基)氧基)己-1-烯-3-醇和(3r,4r,5s)-4-芐基-5-((4-甲氧基芐基)氧基)己-1-烯-3-醇。

向機(jī)械攪拌的100ml圓底(rb)燒瓶中加入(2s,3s)-2-芐基-3-((4-甲氧基芐基)氧基)丁醛(1.987g，6.66mmol)和thf(13ml)。將燒瓶冷卻至-78℃，通過注射器以緩慢的流形式加入乙烯基溴化鎂(1.0m，在thf中)(13.3ml，13.3mmol)。在-78℃將反應(yīng)保持1.5h。將反應(yīng)在用-78℃的飽和nh4cl(20ml)猝滅，然后從冰浴中移去。溫?zé)嶂潦覝刂?，將兩相溶液用etoac(50ml)稀釋。將溶液用鹽水(15ml)洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過濾，和濃縮。將油通過快速柱色譜法在二氧化硅上(40g柱，40ml/min，梯度洗脫：0–15％在己烷中的丙酮，經(jīng)20min)純化，從而得到清潔分離的兩種異構(gòu)體：(3s,4r,5s)-4-芐基-5-((4-甲氧基芐基)氧基)己-1-烯-3-醇(1.15g，51％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.28–7.17(m,5h)，7.05–6.98(m,2h)，6.92–6.84(m,2h)，5.91(ddd,j＝17.1,10.6,4.4hz,1h)，5.36(dt,j＝17.2,1.9hz,1h)，5.23(dt,j＝10.6,1.8hz,1h)，4.65–4.59(m,1h)，4.56(d,j＝10.9hz,1h)，4.21(d,j＝11.0hz,1h)，3.89(d,j＝2.7hz,1h)，3.78(s,3h)，3.65(qd,j＝6.3,3.7hz,1h)，2.72(d,j＝7.3hz,2h)，1.78–1.70(m,1h)，1.25(d,j＝6.2hz,3h)。¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ159.46,141.10,139.22,130.09,129.57,129.23,128.39,125.91,115.02,114.01,75.38,70.99,70.74,55.33,50.95,31.46,17.72.esims(m/z)349([m+na]⁺)。并且，(3r,4r,5s)-4-芐基-5-((4-甲氧基芐基)氧基)己-1-烯-3-醇(0.5g，22％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.29–7.22(m,5h)，7.16–7.10(m,2h)，6.92–6.85(m,2h)，5.95(ddd,j＝17.2,10.5,5.5hz,1h)，5.24(dt,j＝17.2,1.7hz,1h)，5.10(dt,j＝10.5,1.6hz,1h)，4.55(d,j＝11.3hz,1h)，4.30(d,j＝11.3hz,1h)，4.28–4.20(m,1h)，3.81(s,3h)，3.69(qd,j＝6.4,4.1hz,1h)，2.85(dd,j＝5.4,1.1hz,1h)，2.80(dd,j＝14.0,7.1hz,1h)，2.71(dd,j＝14.0,7.0hz,1h)，2.04–1.96(m,1h)，1.26(d,j＝6.4hz,3h)。

實(shí)施例3b：制備(2r,3s)-2-芐基-3-((4-甲氧基芐基)氧基)丁-1-醇。

在-78℃向氫化鋁鋰(0.844g，22.23mmol)在thf(50ml)中的懸浮液中逐滴加入(2s,3s)-2-芐基-3-((4-甲氧基芐基)氧基)丁酸甲酯(3.65g，11.11mmol)在thf(5ml)中的溶液。然后將混合物溫?zé)嶂潦覝夭⑶覕嚢柽^夜。將混合物冷卻至0℃，將反應(yīng)通過小心加入水(0.84ml)，然后加入15％naoh(0.84ml)，然后較多的水(2.52ml)猝滅。然后允許溶液溫?zé)嶂潦覝?，并且攪拌另?h。然后將固體過濾掉并且將濾餅用醚洗滌。將收集的濾液濃縮，將殘余物通過快速柱色譜法(80g二氧化硅柱，0–30％丙酮/己烷)純化，得到澄清無色油的(2r,3s)-2-芐基-3-((4-甲氧基芐基)氧基)丁-1-醇(2.94g，88％)。¹hnmr(400mhz,ccdcl3)δ7.30–7.23(m,4h)，7.21–7.12(m,3h)，6.92–6.86(m,2h)，4.60(d,j＝11.2hz,1h)，4.31(d,j＝11.2hz,1h)，3.90(ddd,j＝11.3,3.9,2.6hz,1h)，3.81(s,3h)，3.66(qd,j＝6.2,4.3hz,1h)，3.56–3.43(m,1h)，2.86(ddd,j＝7.6,3.9,1.3hz,1h)，2.84–2.68(m,2h)，1.82–1.71(m,1h)，1.30(d,j＝6.2hz,3h)。¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ159.30,140.56,130.31,129.36,129.17,128.34,125.95,113.90,70.68,62.36,55.29,47.79,35.13,17.66。(薄膜)3432.14,2932.00,1611.60,1512.16,1245.18,1030.65cm^-1。hrms-esi(m/z)([m+na]⁺)c19h24nao3計(jì)算值，323.1623；實(shí)測值，323.1625。

實(shí)施例3c：制備(3s,4s)-3-(4-氟芐基)-4-((4-甲氧基芐基)氧基)-2-甲基戊-2-醇。

在250ml的圓底燒瓶中，制備(2s,3s)-2-(4-氟芐基)-3-((4-甲氧基芐基)氧基)丁酸甲酯(3.55g，10.25mmol)在thf中(41.0ml)的溶液并且在丙酮/干冰浴中冷卻至-78℃。約15min之后，通過注射器經(jīng)1h加入甲基鋰(1.6m，在et2o中)(19.22ml，30.7mmol)。允許反應(yīng)緩慢溫?zé)嶂潦覝夭⑶覕嚢柽^夜。將反應(yīng)冷卻至0℃并且用飽和nh4cl水溶液(60ml)小心猝滅并且用etoac(3x60ml)萃取。將合并的有機(jī)相經(jīng)na2so4干燥，過濾和濃縮，從而得到黃色的油。將油通過快速柱色譜法在二氧化硅上(120g柱，85ml/min，對于2根柱的體積為100％己烷，對于12根柱的體積為100％己烷至40％丙酮:己烷，對于2根柱的體積保持在40％丙酮:己烷)純化，從而得到黃色油的(3s,4s)-3-(4-氟芐基)-4-((4-甲氧基芐基)氧基)-2-甲基戊-2-醇(1.706g，48％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.30–7.21(m,2h)，7.11–7.01(m,2h)，6.99–6.82(m,4h)，4.60(d,j＝10.9hz,1h)，4.45(s,1h)，4.30(d,j＝11.0hz,1h)，3.80(s,3h)，3.75–3.65(m,1h)，2.76–2.65(m,1h)，2.39(dd,j＝15.3,7.2hz,1h)，1.95(td,j＝7.0,4.1hz,1h)，1.27–1.20(m,9h)。¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ161.15(d,j＝243.8hz)，159.42,137.58(d,j＝3.2hz)，129.99(d,j＝7.7hz)，129.73,129.65,115.10(d,j＝21.1hz)，113.96,78.02,73.70,70.27,55.30,55.14,34.78,30.31,26.29,18.99.¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ–117.71。(薄膜)3441,2971,2935,1612,1586,1509,1464,1377,1302,1247,1218,1172,1157,1071,986,942,900,819,749cm^-1。hrms-esi(m/z)([m+na]⁺)c21h27fnao3計(jì)算值，369.1836；實(shí)測值，369.1845。

實(shí)施例4a：制備1-((((2s,3s,4s)-3-芐基-4-丙氧基己-5-烯-2-基)氧基)甲基)-4-甲氧基苯。

在室溫向(3s,4r,5s)-4-芐基-5-((4-甲氧基芐基)氧基)己-1-烯-3-醇(390mg，1.195mmol)在thf中(7965μl)的溶液加入t-buok(161mg，1.434mmol)。然后混合物變?yōu)槌壬Ｔ谠摐囟葦嚢?0min之后，向溶液中加入甲苯磺酸正丙酯(337μl，1.792mmol)，在室溫將混合物攪拌20h。混合物變?yōu)闈{狀。醇剩余，因此加入另外的甲苯磺酸酯(100μl)和叔丁醇鉀鉀鹽(40.2mg，0.358mmol)，允許反應(yīng)在室溫?cái)嚢?4h。加入h2o(10ml)，將反應(yīng)轉(zhuǎn)移至分液漏斗。將水相用etoac(3x10ml)萃取，將合并的有機(jī)物干燥(na2so4)，過濾，和濃縮至干燥。將其溶解于ch2cl2(10ml)中，然后向有機(jī)相中加入celite^tm(尖端盈滿的2勺)，然后在減壓下除去溶劑，將所得固體物質(zhì)直接裝載到柱上，并且通過快速柱色譜法在二氧化硅上(24g柱，35ml/min，0％etoac1min，經(jīng)12min升至30％etoac/己烷并且保持在30％2min)純化，從而得到回收的(3s,4r,5s)-4-芐基-5-((4-甲氧基芐基)氧基)己-1-烯-3-醇(60mg，15％)和1-((((2s,3s,4s)-3-芐基-4-丙氧基己-5-烯-2-基)氧基)甲基)-4-甲氧基苯(315mg，72％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.27–7.16(m,6h)，7.16–7.08(m,1h)，6.90–6.80(m,2h)，5.67(ddd,j＝17.4,10.3,7.2hz,1h)，5.21–5.10(m,2h)，4.43(d,j＝11.3hz,1h)，4.33(d,j＝11.3hz,1h)，3.87–3.79(m,1h)，3.77(s,3h)，3.73–3.62(m,1h)，3.40(appdt,j＝9.1,6.6hz,1h)，3.11(appdt,j＝9.1,6.6hz,1h)，2.83(dd,j＝14.4,6.1hz,1h)，2.68(dd,j＝14.4,6.2hz,1h)，2.16(qd,j＝6.0,4.7hz,1h)，1.60–1.46(m,2h)，1.13(d,j＝6.4hz,3h)，0.90(t,j＝7.4hz,3h)。¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ159.06,142.74,138.35,131.27,129.22,129.20,128.12,125.44,116.55,113.74,81.12,75.17,70.52,70.13,55.28,49.99,32.01,23.25,17.35,10.92.esims(m/z)391([m+na]⁺)。

實(shí)施例4b，步驟1：制備1-氟-4-((2s,3s)-2-((s)-1-((4-甲氧基芐基)氧基)乙基)-3-(對甲苯基氧基)戊-4-烯-1-基)苯。

向機(jī)械攪拌的100mlschlenk管中加入(3s,4r,5s)-4-(4-氟芐基)-5-((4-甲氧基芐基)氧基)己-1-烯-3-醇(1.2g，3.48mmol)和甲苯(11.61ml)，然后加入乙酸銅(ii)(0.127g，0.697mmol)，三(對甲苯基)乙酸鉍(v)(2.51g，4.18mmol)，和n-環(huán)己基-n-甲基環(huán)己胺(0.887ml，4.18mmol)。將燒瓶在真空下抽空，用n2再充氣四次，然后加熱至65℃和周末保持?jǐn)嚢琛⒎磻?yīng)用etoac過濾通過celite^tm，然后濃縮。將粗制的綠色油通過快速柱色譜法在二氧化硅上(梯度洗脫：1–10％在己烷中的丙酮)純化，從而得到1-氟-4-((2s,3s)-2-((s)-1-((4-甲氧基芐基)氧基)乙基)-3-(對甲苯基氧基)戊-4-烯-1-基)苯(798mg，53％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.17–7.11(m,2h)，7.08–7.00(m,4h)，6.99–6.89(m,2h)，6.80–6.71(m,4h)，5.78(ddd,j＝17.3,10.7,5.2hz,1h)，5.22(dt,j＝17.5,1.6hz,1h)，5.18(dt,j＝10.6,1.5hz,1h)，4.99(td,j＝3.6,1.8hz,1h)，4.40(d,j＝10.8hz,1h)，4.15(d,j＝10.9hz,1h)，3.78(s,3h)，3.69(p,j＝6.4hz,1h)，2.95(dd,j＝15.0,5.8hz,1h)，2.68(dd,j＝14.8,6.3hz,1h)，2.28(s,3h)，2.17(qd,j＝6.4,3.5hz,1h)，1.15(d,j＝6.2hz,3h)。¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ–117.98。

實(shí)施例4b，步驟2：制備(2r,3s,4s)-3-(4-氟芐基)-4-((4-甲氧基芐基)氧基)-2-(對甲苯基氧基)戊-1-醇。

向機(jī)械攪拌的100ml三頸燒瓶中，加入1-氟-4-((2s,3s)-2-((s)-1-((4-甲氧基芐基)氧基)乙基)-3-(對甲苯基氧基)戊-4-烯-1-基)苯(748mg，1.721mmol)，dcm(20ml)，meoh(5ml)，和2滴0.1％在dcm中的蘇丹iii。然后，將燒瓶與臭氧發(fā)生器連接并且冷卻至-78℃。將臭氧鼓泡進(jìn)入燒瓶中(臭氧壓力＝1.0,6psi)達(dá)約10min，直到顏色從紅色變?yōu)闊o色。然后，將臭氧關(guān)閉，使o2鼓泡通過反應(yīng)從而吹掃剩余的臭氧達(dá)約5min。雖然仍然處于-78℃，但一批加入硼氫化鈉(195mg，5.16mmol)，然后將燒瓶從冷浴中移去，安裝至氮入口，使得溫?zé)嶂潦覝?。加入另?0mlmeoh，使反應(yīng)攪拌過夜。將反應(yīng)用飽和nh4cl猝滅并且用dcmx3萃取。將有機(jī)相經(jīng)過分相器，然后除去溶劑。將粗制的油通過快速柱色譜法在二氧化硅上(梯度洗脫：1–25％在己烷中的丙酮)純化，從而得到無色油的(2r,3s,4s)-3-(4-氟芐基)-4-((4-甲氧基芐基)氧基)-2-(對甲苯基氧基)戊-1-醇(602mg，80％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.19(d,j＝8.5hz,2h)，7.10(dd,j＝8.3,5.7hz,2h)，7.03–6.99(m,2h)，6.95(t,j＝8.6hz,2h)，6.87(d,j＝8.6hz,2h)，6.69(dd,j＝8.4,1.4hz,2h)，4.51(d,j＝11.0hz,1h)，4.52–4.47(m,1h)，4.18(d,j＝11.1hz,1h)，3.81(s,3h)，3.81–3.74(m,2h)，3.64–3.55(m,1h)，2.83(dd,j＝14.3,7.3hz,1h)，2.74(dd,j＝14.2,6.9hz,1h)，2.47–2.35(m,1h)，2.27(s,3h)，2.27–2.20(m,1h)，1.29(d,j＝6.4hz,3h)。¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ161.36(d,j＝244.0hz)，159.20,155.88,136.70(d,j＝2.2hz)，130.51(d,j＝7.8hz)，130.46,130.31,130.00,129.28,115.80,115.14(d,j＝21.0hz)，113.83,78.80,74.95,70.40,62.78,55.30,46.83,33.68,20.49,17.68。¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ–117.22。

實(shí)施例4b，步驟3：制備1-((2s,3r)-4-乙氧基-2-((s)-1-((4-甲氧基芐基)氧基)乙基)-3-(對甲苯基氧基)丁基)-4-氟苯。

向機(jī)械攪拌的25ml螺口小瓶中，加入(2r,3s,4s)-3-(4-氟芐基)-4-((4-甲氧基芐基)氧基)-2-(對甲苯基氧基)戊-1-醇(142mg，0.324mmol)和thf(3238μl)。然后，將小瓶冷卻至0℃，加入氫化鈉(32.4mg，0.810mmol)。在0℃將反應(yīng)攪拌30min，然后加入碘乙烷(78μl，0.971mmol)。將反應(yīng)從冷浴中移去，并且允許溫?zé)嶂潦覝剡^夜。早上，通過tlc測定少量剩余醇，因此加入另外15mgnah和40μl碘乙烷。使反應(yīng)另外3h，然后用飽和nh4cl猝滅。將水相用etoac(3x)萃取，然后有機(jī)相用鹽水洗滌并且經(jīng)na2so4干燥。除去溶劑，將粗制的油通過快速柱色譜法在二氧化硅上(梯度洗脫：1–15％在己烷中的丙酮)純化，從而得到無色油的1-((2s,3r)-4-乙氧基-2-((s)-1-((4-甲氧基芐基)氧基)乙基)-3-(對甲苯基氧基)丁基)-4-氟苯(108mg，72％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.17(dd,j＝8.5,5.6hz,2h)，7.12(d,j＝8.6hz,2h)，7.05–7.01(m,2h)，6.94(t,j＝8.7hz,2h)，6.80(t,j＝8.9hz,4h)，4.65(td,j＝5.9,3.1hz,1h)，4.41(d,j＝11.1hz,1h)，4.14(d,j＝11.2hz,1h)，3.79(s,3h)，3.59(p,j＝6.2hz,1h)，3.51(dd,j＝10.3,5.7hz,1h)，3.44–3.33(m,2h)，3.33–3.25(m,1h)，2.92(dd,j＝14.5,6.9hz,1h)，2.73(dd,j＝14.5,5.9hz,1h)，2.34(dtd,j＝7.0,5.9,3.1hz,1h)，2.27(s,3h)，1.19(d,j＝6.2hz,3h)，1.10(t,j＝7.0hz,3h)。¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ161.22(d,j＝243.3hz)，159.01,156.47,137.70(d,j＝3.2hz)，130.97,130.50(d,j＝7.7hz)，130.02,129.87,129.21,115.97,114.92(d,j＝21.0hz)，113.65,76.76,75.17,70.36,70.16,66.62,55.27,46.88,31.49,20.52,17.54,15.16。esims(m/z)467[(m+h)⁺]。

實(shí)施例4c：制備1-氟-4-((s)-3-甲氧基-2-((s)-1-((4-甲氧基芐基)氧基)乙基)-3-甲基丁基)苯。

向(3s,4s)-3-(4-氟芐基)-4-((4-甲氧基芐基)氧基)-2-甲基戊-2-醇(300mg，0.866mmol)在dcm(4330μl)中的溶液中，一批加入n,n,n’,n’-四甲基萘-1,8-二胺(371mg，1.732mmol)，然后加入三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(167mg，1.126mmol)。將所得澄清無色溶液在室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)小心用飽和nahco3水溶液(20ml)猝滅并且用dcm(3x20ml)萃取。將合并的有機(jī)層用1nhcl(2x20ml)洗滌，然后鹽水(20ml)洗滌。將有機(jī)層過濾通過分相器并且濃縮，從而得到淡黃色的油。將油通過快速柱色譜法在二氧化硅上(40g柱，40ml/min，對于2根柱的體積為100％己烷，對于12根柱的體積為100％己烷至30％乙酸乙酯:己烷，對于2根柱的體積保持在30％乙酸乙酯:己烷)純化，從而得到澄清無色油的1-氟-4-((s)-3-甲氧基-2-((s)-1-((4-甲氧基芐基)氧基)乙基)-3-甲基丁基)苯(232.6mg，74％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.15(dt,j＝8.5,2.7hz,4h)，6.95–6.80(m,4h)，4.41(d,j＝11.4hz,1h)，4.29(d,j＝11.5hz,1h)，3.86–3.72(m,4h)，3.12(s,3h)，2.76(dd,j＝6.1,2.8hz,2h)，2.23(ddd,j＝6.4,5.6,2.9hz,1h)，1.24(d,j＝6.4hz,3h)，1.17(s,3h)，1.14(s,3h)。¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ160.94(d,j＝242.6hz)，158.96,139.33(d,j＝3.3hz)，131.28,130.36(d,j＝7.7hz)，128.90,114.72(d,j＝20.9hz)，113.66,76.80,74.64,69.84,55.26,52.32,48.73,30.83,24.31,24.25,17.52.¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ–118.64。(薄膜)2972,2936,2833,1612,1586,1509,1464,1381,1365,1301,1245,1219,1172,1156,1143,1109,1069,1035,929,895,812,772,753cm^-1。hrms-esi(m/z)([m+na]⁺)c22h29fnao3計(jì)算值，383.1993；實(shí)測值，383.1997。

實(shí)施例4d：制備1-((((2s,3s)-4-(烯丙基氧基)-3-芐基-4-甲基戊烷-2-基)氧基)甲基)-4-甲氧基苯。

向氫化鈉(0.046g，1.142mmol)在thf(3.04ml)中的懸浮液中，加入((3s,4s)-3-芐基-4-((4-甲氧基芐基)氧基)-2-甲基戊-2-醇(0.250g，0.761mmol)在thf(1ml)中的溶液。向混合物中加入碘化四丁銨(0.028g，0.076mmol)然后加入烯丙基溴(0.079ml，0.913mmol)。然后將混合物加熱至回流并且攪拌過夜。將反應(yīng)用nh4cl猝滅并且用醚(2x)萃取。然后將合并的有機(jī)物用水和鹽水(2x)洗滌，用na2so4干燥，過濾，和濃縮。將粗制的混合物通過快速柱色譜法在二氧化硅上(12g二氧化硅柱，0–30％在己烷中的丙酮)純化，從而得到淡黃色的油的1-((((2s,3s)-4-(烯丙基氧基)-3-芐基-4-甲基戊烷-2-基)氧基)甲基)-4-甲氧基苯(132mg，47％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.29–7.21(m,4h)，7.21–7.08(m,3h)，6.91–6.80(m,2h)，5.94–5.80(m,1h)，5.32–5.18(m,1h)，5.14–5.02(m,2h)，4.41(d,j＝11.5hz,1h)，4.33(d,j＝11.4hz,1h)，3.90–3.85(m,2h)，3.80(s,3h)，2.85(dd,j＝6.0,1.1hz,2h)，2.37–2.29(m,1h)，1.26(d,j＝6.4hz,3h)，1.21(s,3h)，1.17(s,3h)。¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ158.88,143.75,136.14,131.40,129.11,128.89,128.09,125.21,115.10,113.64,77.18,74.74,69.84,62.15,55.28,52.46,31.67,25.07,24.86,17.70。(薄膜)2972.71,1611.99,1512.34,1245.18,1062.24,1033.31cm^-1。hrms-esi(m/z)([m+na]⁺)c24h32nao3計(jì)算值，391.2244；實(shí)測值，391.2249。

實(shí)施例4e：制備1-(((3s,4s)-3-芐基-4-((4-甲氧基芐基)氧基)-2-甲基戊烷-2-基)氧基)-2,4-二氯苯。

向(3s,4s)-3-芐基-4-((4-甲氧基芐基)氧基)-2-甲基戊-2-醇(0.445g，1.355mmol)在dmf(6.77ml)中的溶液中，加入15-冠-5(0.030g，0.135mmol)，2,4-二氯-1-氟苯(0.476ml，4.06mmol)，和氫化鈉(0.081g，2.032mmol)。然后將混合物溫?zé)嶂?0℃并且攪拌過夜。將反應(yīng)用nh4cl猝滅并且用醚(2x)萃取。然后將合并的有機(jī)物用水和鹽水(2x)洗滌，用na2so4干燥，過濾，和濃縮。將粗制的混合物通過快速柱色譜法在二氧化硅上(24g二氧化硅柱，0–30％在己烷中的丙酮)純化，從而得到淡黃色的油的1-(((3s,4s)-3-芐基-4-((4-甲氧基芐基)氧基)-2-甲基戊烷-2-基)氧基)-2,4-二氯苯(318mg，50％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.37(d,j＝2.6hz,1h)，7.28–7.23(m,4h)，7.21–7.13(m,3h)，7.09(dd,j＝8.8,2.6hz,1h)，6.95(d,j＝8.8hz,1h)，6.89–6.83(m,2h)，4.48(d,j＝11.5hz,1h)，4.36(d,j＝11.6hz,1h)，4.02(qd,j＝6.5,3.0hz,1h)，3.80(s,3h)，3.08(dd,j＝14.5,5.7hz,1h)，2.97(dd,j＝14.6,6.3hz,1h)，2.53(td,j＝6.0,3.0hz,1h)，1.35(d,j＝6.4hz,3h)，1.33(s,3h)，1.31(s,3h)。¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ158.97,150.31,143.27,131.22,130.09,129.93,129.07,129.01,128.21,128.19,127.11,125.43,125.16,113.69,86.22,74.55,69.96,55.29,54.62,32.10,26.26,25.93,17.86。(薄膜)2975.24,1512.04,1494.87,1471.70,1245.00,1055.68cm^-1。hrms-esi(m/z)([m+na]⁺)c27h30cl2nao3計(jì)算值，495.1464；實(shí)測值，495.146。

實(shí)施例5a：制備(2s,3s)-3-(4-甲氧基芐基)-4-甲基-4-丙氧基戊-2-醇。

向1-((s)-3-(烯丙基氧基)-2-((s)-1-(芐基氧基)乙基)-3-甲基丁基)-4-甲氧基苯(0.300g，0.814mmol)在etoac(4.07ml)中的溶液中，加入鈀(5％wt在炭上，干燥基重)(0.347g，0.081mmol)。然后在氫氣氛下將混合物攪拌過夜。將混合物過濾通過celite^tm，將濾餅用etoac洗滌。將合并的濾液濃縮并且將殘余物通過快速柱色譜法(12g二氧化硅柱，0–30％在己烷中的丙酮)純化，從而得到澄清油的(2s,3s)-3-(4-甲氧基芐基)-4-甲基-4-丙氧基戊-2-醇(90mg，39％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.19–7.09(m,2h)，6.87–6.65(m,2h)，5.42(s,1h)，4.003.90(m,1h)，3.79(s,3h)，3.41(ddt,j＝28.2,8.5,6.6hz,2h)，2.52(dd,j＝15.6,4.0hz,1h)，2.35(dd,j＝15.7,6.3hz,1h)，2.02(ddd,j＝8.7,6.3,4.0hz,1h)，1.61–1.51(m,2h)，1.29(s,3h)，1.25(s,3h)，1.13(d,j＝6.2hz,3h)，0.92(t,j＝7.4hz,3h)。¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ157.69,133.99,129.41,113.78,80.84,70.43,62.83,55.24,54.15,34.13,25.10,23.48,22.96,20.42,10.76。(薄膜)3418.41,2967.62,1511.47,1245.36,1069.93,1035.76cm^-1。

實(shí)施例5b：制備(2s,3r)-3-芐基-4-苯氧基丁-2-醇。

向1-((2r,3s)-2-芐基-3-((4-甲氧基芐基)氧基)丁氧基)-2,4-二氯苯(0.275g，0.617mmol)在meoh(1.544ml)和乙酸乙酯(1.544ml)中的溶液中，加入鈀(5％wt在炭上，干燥基重)(0.131g，0.031mmol)。然后在氫氣氛下將混合物攪拌過夜。通過uplc測定反應(yīng)不完全。然后加入另外一部分鈀(5％wt在炭上，干燥基重)(0.131g，0.031mmol)，將混合物溫?zé)嶂?0℃并且在氫下攪拌另外8h。將混合物冷卻至室溫和過濾通過celite^tm。將濾餅用etoac洗滌，濃縮濾液。然后將殘余物通過快速柱色譜法在二氧化硅上(4g二氧化硅柱，0–20％在己烷中的丙酮)純化，從而得到澄清油的(2s,3r)-3-芐基-4-苯氧基丁-2-醇(110mg，70％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.32–7.23(m,4h)，7.23–7.16(m,3h)，6.98–6.91(m,1h)，6.89–6.82(m,2h)，4.09(dd,j＝9.5,3.9hz,1h)，4.06–3.97(m,1h)，3.91(ddd,j＝9.6,4.9,1.0hz,1h)，2.92(dd,j＝13.7,6.0hz,1h)，2.79(dd,j＝13.7,9.2hz,1h)，2.28(s,1h)，2.11–1.98(m,1h)，1.32(dd,j＝6.4,0.9hz,3h)。¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ158.59,140.19,129.49,129.22,128.49,126.14,121.03,114.54,68.92,67.07,46.84,34.62,21.54。(薄膜)3382.25,2929.09,1598.48,1495.02,1240.62cm^-1。hrms-esi(m/z)([m+na]⁺)c17h20nao2計(jì)算值，279.1356；實(shí)測值，279.1351。

實(shí)施例5c：(2s3r)-4-(2，4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基芐基)丁-2-醇。

向1-((2r,3s)-3-(芐基氧基)-2-(4-甲氧基芐基)丁氧基)-2,4-二氟苯(0.298g，0.722mmol)在etoh(4.82ml)和環(huán)己烯(2.408ml)中的溶液中，加入鈀(5％wt在炭上，干燥基重)(0.154g，0.036mmol)。然后將混合物加熱至65℃并且攪拌3h。將混合物過濾通過celite^tm并且將濾餅用etoac洗滌。然后將濾液濃縮，從而得到澄清油的(2s,3r)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基芐基)丁-2-醇(232mg，100％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.14–7.08(m,2h)，7.04–6.96(m,1h)，6.85–6.79(m,2h)，6.62–6.51(m,2h)，4.09(dd,j＝9.3,3.9hz,1h)，4.06–3.98(m,1h)，3.91(dd,j＝9.3,4.7hz,1h)，3.78(s,3h)，2.87(dd,j＝13.8,6.0hz,1h)，2.74(dd,j＝13.8,9.4hz,1h)，2.12(s,1h)，2.07–1.98(m,1h)，1.34(d,j＝6.4hz,3h)。¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ158.70(dd,j＝242.1,2.5hz)，158.06,148.94(dd,j＝241.1,3.3hz)，147.44(dd,j＝12.7,10.4hz)，131.74,130.06,116.07(dd,j＝20.6,10.2hz)，113.96,106.68(dd,j＝23.8,6.9hz)，102.58(dd,j＝27.7,1.9hz)，68.41,68.35,55.24,47.02,33.43,21.59。hrms-esi(m/z)(([m+na]⁺))c18h20f2nao3計(jì)算值，345.1273；實(shí)測值，345.126。

實(shí)施例5d：制備(2s,3r)-3-芐基-4-(2,4-二氯苯氧基)丁-2-醇。

在室溫，向1-((2r,3s)-2-芐基-3-((4-甲氧基芐基)氧基)丁氧基)-2,4-二氯苯(0.280g，0.629mmol)在乙腈(5.72ml)和水(0.572ml)中的溶液中加入硝酸鈰銨(0.758g，1.383mmol)。將混合物攪拌45min，然后用nahco3猝滅(一些氣體逸出)。然后將混合物用水和醚稀釋。將產(chǎn)物用et2o(2x)萃取，將合并的有機(jī)物用水和鹽水(2x)洗滌，用na2so4干燥，過濾，和濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法在二氧化硅上(24g二氧化硅柱，0–25％在己烷中的丙酮)純化，從而得到澄清的淡粉色油的(2s,3r)-3-芐基-4-(2,4-二氯苯氧基)丁-2-醇(172mg，84％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.37(d,j＝2.5hz,1h)，7.31–7.26(m,2h)，7.24–7.16(m,3h)，7.13(dd,j＝8.8,2.6hz,1h)，6.71(d,j＝8.8hz,1h)，4.13(dd,j＝9.2,3.7hz,1h)，4.09–3.99(m,1h)，3.89(dd,j＝9.3,4.4hz,1h)，2.95(dd,j＝13.6,6.0hz,1h)，2.85(dd,j＝13.6,9.5hz,1h)，2.30(s,1h)，2.12–1.99(m,1h)，1.36(d,j＝6.4hz,3h)。¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ152.96,139.92,129.86,129.16,128.53,127.61,126.23,125.91,123.57,113.65,68.69,68.12,46.86,34.57,21.74。(薄膜)3377.21,2929.96,1483.11,1461.63,1245.26,1058.96cm^-1。hrms-esi(m/z)([m+h]⁺)c17h19cl2o2計(jì)算值，325.0757；實(shí)測值，325.0756。

實(shí)施例6，步驟1：制備(4r,5s)-4-(4-氟芐基)-5-甲基二氫呋喃-2(3h)-酮。

向直火干燥的3-頸2l圓底燒瓶中加入干醚(900ml)，所述燒瓶裝有通過在氮下攪拌半小時(shí)活化的mg切屑(66.9g，2752.2mmol)。這允許攪拌15min。然后經(jīng)約1.5h以醚(200ml)溶液的形式逐滴加入對氟芐基氯(66.4g，458.7mmol)，保持內(nèi)部溫度低于30℃。需要時(shí)施用水冷卻的浴。加入完成之后，在室溫將反應(yīng)混合物攪拌另外2h。單獨(dú)的直火干燥的3-頸燒瓶裝有cui(在60℃的真空爐內(nèi)干燥過夜，40.8g，214.06mmol)，在氮下向所述燒瓶中加入干醚(450ml)，攪拌10min，并且冷卻至-78℃。將格林試劑(如上制備)使用套管轉(zhuǎn)移到滴液漏斗中，經(jīng)1h緩慢加入(溫度升至-63℃)，將反應(yīng)混合物攪拌另外2.5h。也允許反應(yīng)混合物溫?zé)徇_(dá)至-33℃，灰色反應(yīng)混合物變?yōu)楹谏芤?，其中黑色懸浮液表明形成有機(jī)銅試劑。使用加料漏斗經(jīng)20min加入化合物8和tmscl(16.6g，152.9mmol)在醚(100ml)中的預(yù)混合的混合物。在-78℃將反應(yīng)混合物攪拌2h，hplc顯示沒有原料(通過tlc用40％在己烷中的ea確認(rèn))。通過gc確認(rèn)形成產(chǎn)物。將反應(yīng)混合物用飽和nh4cl溶液猝滅并且用乙酸乙酯(3倍)萃取。合并的有機(jī)層進(jìn)一步用nh4cl溶液(3倍)洗滌以除去cui。有機(jī)層經(jīng)na2so4干燥，過濾和蒸發(fā)，從而得到粗制物質(zhì)(41g)，其通過硅膠快速柱色譜法(0–30％在己烷中的乙酸乙酯)純化，從而得到(4r,5s)-4-(4-氟芐基)-5-甲基二氫呋喃-2(3h)-酮(17.0g，53％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.14–7.08(m,2h)，7.01–6.97(m,2h)，4.31(m,1h)，2.80(m,1h)，2.71–2.52(m,2h)，2.39–2.23(m,2h)，1.31(d,j＝4hz,3h)。

實(shí)施例6，步驟2：制備(3r,4r,5s)-3-芐基-4-(4-氟芐基)-5-甲基二氫呋喃-2(3h)-酮。

在-78℃向(4r,5s)-4-(4-氟芐基)-5-甲基二氫呋喃-2(3h)-酮(1.2g，5.76mmol)在干燥thf(30ml)中的溶液中，逐滴加入lda(2.0m，17.29mmol，8.15ml)。加入完成之后，在-78℃將反應(yīng)混合物攪拌另外30min。加入六甲基磷酰胺(155mg，0.864mmol)，將反應(yīng)攪拌0.5h。在-78℃將芐基溴(2.9g，17.29mmol)以thf(10ml)溶液的形式加入逐滴。然后在-78℃將反應(yīng)混合物攪拌30min。然后將冷卻浴移去以允許混合物回升至室溫并且攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用飽和nh4cl水溶液猝滅并且用乙酸乙酯(3倍)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(na2so4)，過濾，和蒸發(fā)，從而得到粗制產(chǎn)物，將其通過快速柱色譜法在二氧化硅上純化，從而得到(3r,4r,5s)-3-芐基-4-(4-氟芐基)-5-甲基二氫呋喃-2(3h)-酮(0.99g，58％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.34–7.26(m,3h)，7.15(d,j＝8hz,2h)，7.01–6.92(m,4h)，4.17(m,1h)，3.06–2.95(m,2h)，2.67(m,1h)，2.51(m,1h)，2.04(m,1h)，1.01(d,j＝4hz,3h)。

實(shí)施例6，步驟3：制備(2r,3r,4s)-2-芐基-3-(4-氟芐基)戊烷-1,4-二醇。

在0℃向在冰水浴中(3r,4r,5s)-3-芐基-4-(4-氟芐基)-5-甲基二氫呋喃-2(3h)-酮(1.2g，4.02mmol)在干燥thf(30ml)中的溶液中逐滴加入lialh4(2.0m在thf中，4.43mmol，2.2ml)。反應(yīng)混合物攪拌冷卻達(dá)30min，然后在室溫達(dá)另外30min。將反應(yīng)混合物用水(0.6ml)和naoh(1n，1.2ml)猝滅并且攪拌另外15min。加入na2so4，將反應(yīng)混合物過濾并且用過量dcm洗滌。將濾液蒸發(fā)，從而得到粗制物質(zhì)，將其通過快速柱色譜法在二氧化硅上純化，從而得到(2r,3r,4s)-2-芐基-3-(4-氟芐基)戊烷-1,4-二醇(1.2g，98％)，將其用于下一個(gè)步驟中而不進(jìn)一步純化。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.23–7.21(m,2h)，7.16(m,1h)，7.05–7.01(m,4h)，6.92–6.90(m,2h)，3.91(m,1h)，3.79(m,1h)，3.57(m,1h)，2.87(dd,j＝8hz,4hz,1h)，2.74–2.70(m,2h)，2.61–2.54(m,2h)，2.26(br-s,1h)，2.03(m,1h)，1.88(m,1h)，1.33(d,j＝8hz,3h)。

實(shí)施例6，步驟4：制備(4s,5s,6s)-6-芐基-5-(4-氟芐基)-2,2,4,9,9-五-甲基-3,8-二氧雜-2,9-二硅雜癸烷。

將(2r,3r,4s)-2-芐基-3-(4-氟芐基)戊烷-1,4-二醇(2.6g，8.6mmol)溶解于干燥的dcm(90ml)中，向其中加入et3n(4.4g，43.0mmol)，然后逐滴加入tmscl(2.3g，21.5mmol)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h。將己烷加入到沉淀物三乙胺鹽，將其過濾通過celite^tm墊并且用己烷-乙酸乙酯(440ml，10:1)洗滌。將濾液蒸發(fā)，從而得到無色油的(4s,5s,6s)-6-芐基-5-(4-氟芐基)-2,2,4,9,9-五甲基-3,8-二氧雜-2,9-二硅雜癸烷(3.6g)，將其用于下一個(gè)步驟中而不進(jìn)一步純化或表征。

實(shí)施例6，步驟5：制備(2s,3s,4s)-2-芐基-3-(4-氟芐基)-4-((三甲基甲硅烷基)氧基)戊醛。

在室溫將干燥的氧化鉻(vi)(3.9g，38.7mmol)溶解在干燥的dcm(80ml)中，向其中緩慢加入吡啶(6.1g，77.4mmol)并且在室溫?cái)嚢?0min。然后將反應(yīng)混合物冷卻至-20℃。以dcm(30ml)溶液的形式緩慢加入(4s,5s,6s)-6-芐基-5-(4-氟芐基)-2,2,4,9,9-五甲基-3,8-二氧雜-2,9-二硅雜癸烷(3.6g，粗制)。允許反應(yīng)混合物在-10℃至-20℃的溫度攪拌2h。將冷的反應(yīng)混合物迅速過濾通過硅膠墊，將二氧化硅進(jìn)一步用hex-ea(5:1，通過tlc檢查)洗滌。將澄清濾液蒸發(fā)，從而得到(2s,3s,4s)-2-芐基-3-(4-氟芐基)-4-((三甲基甲硅烷基)氧基)戊醛(2.9g)，將其用于下一個(gè)步驟中而不進(jìn)一步純化或表征。

實(shí)施例6，步驟6：制備(2s,3s,4r)-4-芐基-3-(4-氟芐基)己-5-烯-2-醇。

在0℃向溴(甲基)三苯基正膦(10.4g，29.24mmol)在干燥的thf(110ml)中的懸浮液中逐滴加入正丁基鋰(2.5m，28.38mmol，11.4ml)并且攪拌30min(顏色從白色變?yōu)辄S色)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，并且以thf(30ml)溶液的形式逐滴加入(2s,3s,4s)-2-芐基-3-(4-氟芐基)-4-((三甲基甲硅烷基)氧基)戊醛(2.9g)。允許反應(yīng)混合物溫?zé)徇_(dá)至室溫過夜。將反應(yīng)混合物用水猝滅，然后將ph使用1nhcl調(diào)節(jié)至1，攪拌15min，然后用etoac(3倍)萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥和蒸發(fā)，從而得到無色油，將其通過快速柱色譜法在二氧化硅上純化，從而得到(2s,3s,4r)-4-芐基-3-(4-氟芐基)己-5-烯-2-醇(1.2g，47％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.25–7.22(m,2h)，7.14(m,1h)，7.05–7.02(m,2h)，7.00–6.98(m,2h)，6.94–6.90(m,2h)，5.85(m,1h)，5.03(dd,j＝8hz,0.8hz,1h)，4.88(dd,j＝12hz,0.8hz,1h)，3.92(m,1h)，2.95(dd,j＝8hz,4hz,1h)，2.72(dd,j＝8hz,4hz,1h)，2.64(dd,j＝8hz,4hz,1h)，2.54(dd,j＝8hz,4hz,1h)，1.84(m,1h)，1.29(d,j＝4hz,1h)，1.23(d,j＝8hz,3h)。

實(shí)施例7：(2s,3r)-4-(3,4-二氯苯基)-3-苯基丁烷-2-醇。

在室溫向在2mlet2o中的鎂屑(219mg，9.00mmol)加入4-(溴甲基)-1,2-二氯苯(1080mg，4.50mmol)在2mlet2o中的溶液，然后加入5μlmei?；旌衔餃?zé)嶂潦覝?，將其通過空氣加熱槍加熱至輕微沸騰，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在-78℃將澄清溶液轉(zhuǎn)移到向碘化銅(i)(429mg，2.250mmol)在3.5mlet2o中的懸浮液中。在-30℃將反應(yīng)攪拌30min，然后冷卻至-78℃，加入(2s,3s)-2-甲基-3-苯基環(huán)氧乙烷(201μl，1.5mmol)。將反應(yīng)緩慢溫?zé)嶂潦覝剡^夜。然后將反應(yīng)用飽和nh4cl水溶液猝滅并且用etoac萃取。將合并的有機(jī)相經(jīng)na2so4干燥，濃縮并且通過快速柱色譜法在二氧化硅上(0–10％在己烷中的丙酮)純化，從而得到無色油的(2s,3r)-4-(3,4-二氯苯基)-3-苯基丁烷-2-醇(370mg，79％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.32–7.25(m,2h)，7.25–7.19(m,2h)，7.19–7.11(m,3h)，6.85(dd,j＝8.2,2.1hz,1h)，4.03–3.91(m,1h)，3.11(dd,j＝13.6,6.3hz,1h)，2.88(dd,j＝13.5,9.0hz,1h)，2.76(ddd,j＝9.1,6.4,5.2hz,1h)，1.35(s,1h)，1.16(d,j＝6.3hz,3h)。¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ140.70,139.68,131.98,130.97,130.00,129.80,129.05,128.55,128.52,127.10,69.48,54.91,37.66,21.63.esimsm/z318.2([m+na]⁺)。

實(shí)施例8，步驟1：制備2,2-二(4-氟芐基)-3-氧代丁酸甲酯

向攪拌的3-氧代丁酸甲酯(0.929ml，8.61mmol)在dmf(20ml)中的溶液中，加入碳酸鉀(2.98g，21.53mmol)，1-(溴甲基)-4-氟苯(2.361ml，18.95mmol)和1-丁基-3-甲基-1h-咪唑鎓四氟硼酸鹽(0.161ml，0.861mmol)。在室溫將反應(yīng)攪拌兩小時(shí)。將反應(yīng)過濾并且將固體用乙醚洗滌。將濾液用水稀釋并且用乙醚萃取。將有機(jī)層合并，用鹽水溶液洗滌，并且經(jīng)mg2so4干燥。將殘余物通過快速柱色譜法在二氧化硅上純化，從而得到白色固體的2,2-二(4-氟芐基)-3-氧代丁酸甲酯(2.786g，97％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.14–7.01(m,4h)，7.01–6.89(m,4h)，3.66(s,3h)，3.15(s,4h)，1.93(s,3h)。¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ205.44,172.01,161.93(d,j＝245.7hz)，131.76(d,j＝3.4hz)，131.48(d,j＝7.9hz)，115.24(d,j＝21.2hz)，66.14,52.12,39.31,29.32。hrms-esi(m/z)(([m+h]⁺))c19h18f2o3計(jì)算值，332.341；實(shí)測值，355.1115。

實(shí)施例8，步驟2：制備3-(4-氟芐基)-4-(4-氟苯基)丁烷-2-酮。

向攪拌的2,2-二(4-氟芐基)-3-氧代丁酸甲酯(2.736g，8.23mmol)和碳酸銫(0.805g，2.470mmol)在dmf(10ml)中的溶液中，加入4-氨基苯硫酚(2.061g，16.47mmol)。將反應(yīng)在醚和水之間分開，水層充分用醚萃取。將有機(jī)層合并并且用鹽水溶液洗滌，經(jīng)na2so4干燥。將醚蒸發(fā)從而得到油，將其通過快速柱色譜法在二氧化硅上純化，從而得到油的3-(4-氟芐基)-4-(4-氟苯基)丁烷-2-酮(2.235g，99％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.12–7.04(m,4h)，7.01–6.92(m,4h)，3.08(tt,j＝8.8,5.9hz,1h)，2.88(dd,j＝13.6,8.9hz,2h)，2.68(dd,j＝13.6,5.8hz,2h)，1.78(s,3h)。¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ211.68,161.56(d,j＝244.6hz)，134.79(d,j＝3.3hz)，130.26(d,j＝7.9hz)，115.38(d,j＝21.2hz)，56.62,37.24,31.68。¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ–116.54。

實(shí)施例8，步驟3：制備(s)-3-(4-氟芐基)-4-(4-氟苯基)丁烷-2-醇。

在-78℃在氮下向攪拌的3-(4-氟芐基)-4-(4-氟苯基)丁烷-2-酮(2.195g，8.00mmol)和(r)-1-甲基-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]噁唑硼烷(0.800ml，0.800mmol)在甲苯(53.3ml)中的溶液中，逐滴加入1m在thf中的硼烷-thf絡(luò)合物(8.80ml，8.80mmol)。允許反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⑶覕嚢?h。將反應(yīng)混合物在etoac(50ml)和水(50ml)之間分開，水相用etoac(2x,40ml)萃取。有機(jī)層合并，用鹽水洗滌，并且經(jīng)na2so4干燥。將有機(jī)相濃縮，從而得到半固體，將其通過快速柱色譜法在二氧化硅上純化，從而得到油的(s)-3-(4-氟芐基)-4-(4-氟苯基)丁烷-2-醇(2.127g，96％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.12–7.02(m,4h)，7.02–6.89(m,4h)，3.84–3.72(m,1h)，2.75(dd,j＝13.8,7.4hz,1h)，2.67(dd,j＝14.0,6.6hz,1h)，2.53(dd,j＝14.0,7.8hz,1h)，2.43(dd,j＝13.8,7.1hz,1h)，1.95(ddq,j＝11.1,7.3,3.7hz,1h)，1.22(d,j＝6.4hz,3h)。¹⁹fnmr(471mhz,cdcl3)δ–117.48。(薄膜)3353,2929,1600,1507,1218,823cm^-1。

實(shí)施例9a：制備(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(2s,3s)-3-芐基-4-甲基-4-丙氧基戊烷-2-基酯。

在室溫向(2s,3s)-3-芐基-4-甲基-4-丙氧基戊-2-醇(0.044g，0.176mmol)在dcm(0.879ml)中的溶液中，依次加入n-乙基-n-異丙基丙烷-2-胺(0.061ml，0.351mmol)，n,n-二甲基吡啶-4-胺(2.147mg，0.018mmol)，(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(0.037g，0.193mmol)，和3-(((乙基亞氨基)亞甲基)氨基)-n,n-二甲基丙烷-1-銨鹽酸鹽(edc)(0.040g，0.211mmol)。在室溫將混合物攪拌過夜。將混合物濃縮到celite^tm上并且通過快速柱色譜法在二氧化硅上純化，從而得到澄清油的(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(2s,3s)-3-芐基-4-甲基-4-丙氧基戊烷-2-基酯(55mg，53％收率)(純度為約71wt％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.31–7.12(m,5h)，5.35(qd,j＝6.6,2.8hz,1h)，4.84(s,1h)，4.12–3.99(m,1h)，3.29(td,j＝6.5,1.0hz,2h)，2.96(dd,j＝14.7,4.7hz,1h)，2.74(dd,j＝14.7,7.8hz,1h)，2.23(ddd,j＝7.7,4.8,2.8hz,1h)，1.61–1.48(m,2h)，1.44(s,9h)，1.34(d,j＝6.5hz,3h)，1.23(s,3h)，1.18(s,3h)，1.07(d,j＝7.2hz,3h)，0.92(t,j＝7.4hz,3h)。¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.4,155.0,143.0,128.9,128.2,125.5,79.6,75.9,73.0,62.5,52.9,49.5,31.0,28.4,24.8,24.6,23.7,18.4,17.0,11.0。(薄膜)3432,2974,1715,1496,1366,1167cm^-1。hrms-esi(m/z)([m+na]⁺)c24h39nnao5計(jì)算值，444.272；實(shí)測值，444.2723。

實(shí)施例9b：(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(2s,3s)-3-苯基戊烷-2-基酯。

在0℃向三苯基膦(399mg，1.522mmol)在4mlthf中的溶液中加入(e)-偶氮-1,2-二甲酸二異丙酯(300μl，1.522mmol)。在0℃將溶液攪拌30min。逐滴加入(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(288mg，1.522mmol)和(2r,3s)-3-苯基戊烷-2-醇(125mg，0.761mmol)在4mlthf中的的混合物。將反應(yīng)緩慢溫?zé)嶂潦覝剡^夜。將反應(yīng)用飽和nahco3水溶液猝滅并且用et2o萃取。將有機(jī)相合并，經(jīng)na2so4干燥，濃縮并且通過快速柱色譜法在二氧化硅上純化，從而得到無色油的(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(2s,3s)-3-苯基戊烷-2-基酯(94mg，36％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.34–7.19(m,3h)，7.17–7.11(m,2h)，5.21–5.01(m,2h)，4.42–4.22(m,1h)，2.63(ddd,j＝11.0,8.6,3.8hz,1h)，1.84(dqd,j＝13.4,7.5,3.9hz,1h)，1.69–1.51(m,1h)，1.45(s,9h)，1.41(d,j＝7.2hz,3h)，1.04(d,j＝6.3hz,3h)，0.72(t,j＝7.4hz,3h)。¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.91,155.04,140.84,128.60,128.42,126.76,79.72,75.34,53.05,49.54,28.34,24.58,18.83,18.38,11.84.esimsm/z336[(m+h)⁺]。

實(shí)施例10，步驟1：制備(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(2s,3s)-3-芐基-4-氧代戊烷-2-基酯。

在0℃向(3s,4s)-3-芐基-4-羥基戊烷-2-酮(300mg，1.560mmol)(制備參見：hayashi,t.等人，tetrahedron1994,50,335)在dcm(7.80ml)中的溶液中，加入(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(354mg，1.873mmol)，edc(598mg，3.12mmol)，和n,n-二甲基吡啶-4-胺(19.06mg，0.156mmol)。然后將混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝剡^夜。將反應(yīng)用飽和nh4cl水溶液猝滅并且將產(chǎn)物用dcm萃取。然后將有機(jī)物用飽和nahco3水溶液和鹽水洗滌，用na2so4干燥，過濾和濃縮，從而得到黃色油。將粗制物質(zhì)通過快速柱色譜法在二氧化硅上純化，從而得到無色油的(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(2s,3s)-3-芐基-4-氧代戊烷-2-基酯(540mg，81％)(約85％純度)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.34–7.23(m,2h)，7.24–7.17(m,1h)，7.16–7.09(m,2h)，5.16(dq,j＝7.3,6.3hz,1h)，5.02(d,j＝8.0hz,1h)，4.33–4.18(m,1h)，3.11(ddd,j＝10.0,7.4,5.1hz,1h)，2.93–2.75(m,2h)，1.92(s,3h)，1.44(s,9h)，1.34(d,j＝6.4hz,3h)，1.33(d,j＝7.2hz,3h)。esims(m/z)387([m+na]⁺)。

實(shí)施例10，步驟2：制備(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(2s,3r)-3-芐基-4-甲基戊-4-烯-2-基酯。

在-78℃，向(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(2s,3s)-3-芐基-4-氧代戊烷-2-基酯(350mg，0.963mmol)在thf(9.63ml)中的溶液中加入吡啶(15.51μl，0.193mmol)和特伯試劑(0.5m在甲苯中)(3.85ml，1.926mmol)。在0℃將反應(yīng)攪拌3小時(shí)。在0℃將反應(yīng)小心用1nnaoh猝滅，并且用etoac萃取。將有機(jī)相合并，濃縮并且通過快速柱色譜法在二氧化硅上純化，從而得到無色油的(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(2s,3r)-3-芐基-4-甲基戊-4-烯-2-基酯(144mg，35％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.29–7.22(m,2h)，7.21–7.08(m,3h)，5.15–4.96(m,2h)，4.84–4.76(m,1h)，4.71–4.61(m,1h)，4.29(p,j＝7.6hz,1h)，2.80(dd,j＝13.6,5.6hz,1h)，2.64(dd,j＝13.6,9.5hz,1h)，2.53(dt,j＝9.5,5.8hz,1h)，1.68(dd,j＝1.5,0.8hz,3h)，1.45(s,9h)，1.39(d,j＝7.2hz,3h)，1.27(d,j＝6.3hz,3h)。esims(m/z)362.4([m+h]⁺)。

實(shí)施例10，步驟3：制備(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(2s,3r)-3-芐基-4-甲基戊烷-2-基酯。

在室溫在h2(100psi)下將(s)-(2s,3r)-3-芐基-4-甲基戊-4-烯-2-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸酯(160mg，0.443mmol)和鈀碳(5％w/w)(94mg，0.044mmol)在etoac(4.43ml)中的混合物攪拌過夜。粗制物質(zhì)直接用于下一個(gè)步驟中。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.31–7.24(m,2h)，7.22–7.12(m,3h)，5.06–4.95(m,2h)，4.32–4.20(m,1h)，2.68(dd,j＝14.3,5.2hz,1h)，2.52(dd,j＝14.2,8.2hz,1h)，2.03–1.89(m,1h)，1.83–1.73(m,1h)，1.45(s,9h)，1.36(d,j＝7.2hz,3h)，1.19(d,j＝6.5hz,3h)，1.01(d,j＝6.9hz,3h)，0.95(d,j＝6.8hz,3h)。esims(m/z)364[(m+h)⁺]。

實(shí)施例11a，步驟1：制備(s)-2-氨基丙酸(2s,3r)-3-芐基-4-苯氧基丁烷-2-基酯鹽酸鹽。

向純的(s)-(2s,3r)-3-芐基-4-苯氧基丁烷-2-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸酯(0.111g，0.260mmol)中加入氯化氫(4m在二氧六環(huán)中)(1.298ml，5.19mmol)。然后將混合物攪拌2h。在氮?dú)饬飨聦⑷芤簼饪s，從而得到(s)-2-氨基丙酸(2s,3r)-3-芐基-4-苯氧基丁烷-2-基酯鹽酸鹽(0.094g，100％)為透明玻璃。將固體直接用于下一個(gè)步驟中而不進(jìn)一步純化或表征。esims(m/z)328.4[(m+h)⁺]。

實(shí)施例11a，步驟2：制備(s)-2-(3-羥基-4-甲氧基吡啶酰胺基)丙酸(2s,3r)-3-芐基-4-苯氧基丁烷-2-基酯。

向(s)-(2s,3r)-3-芐基-4-苯氧基丁烷-2-基2-氨基丙酸酯鹽酸鹽(0.094g，0.258mmol)在dcm(2.58ml)中的溶液中加入n-乙基-n-異丙基丙烷-2-胺(0.135ml，0.775mmol)，3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸(0.048g，0.284mmol)，和((1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)三(吡咯烷-1-基)磷鎓六氟磷酸鹽(v)(pybop)(0.148g，0.284mmol)。然后在室溫將混合物攪拌過夜。將混合物濃縮并且通過快速柱色譜法在二氧化硅上純化，從而得到白色泡沫的(s)-2-(3-羥基-4-甲氧基吡啶酰胺基)丙酸(2s,3r)-3-芐基-4-苯氧基丁烷-2-基酯(80mg，62％)(約95％純度)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.13(s,1h)，8.49(d,j＝8.0hz,1h)，7.97(d,j＝5.2hz,1h)，7.30–7.17(m,5h)，7.17–7.12(m,2h)，6.92(tt,j＝7.4,1.1hz,1h)，6.85(d,j＝4.7hz,1h)，6.836.79(m,2h)，5.26(qd,j＝6.4,5.0hz,1h)，4.784.61(m,1h)，3.93(s,3h)，3.91–3.86(m,2h)，2.84–2.75(m,2h)，2.36–2.25(m,1h)，1.50(d,j＝7.2hz,3h)，1.40(d,j＝6.5hz,3h)。¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ171.35,168.74,158.67,155.38,148.77,140.51,139.41,130.42,129.40,129.15,128.52,126.30,120.80,114.44,109.47,72.36,65.70,56.06,48.12,45.32,33.66,18.36,17.53。(薄膜)3368.01,2937.00,1734.91,1648.24,1527.51,1240.25,1147.60cm^-1。hrms-esi(m/z)([m+h]⁺)c27h31n2o6計(jì)算值，480.2209；實(shí)測值，480.221。

實(shí)施例11b，步驟1：制備l-丙氨酸(2s,3r,4s)-3-(4-氟芐基)-4-(4-(三氟甲基)芐基)己-5-烯-2-基酯2,2,2-三氟乙酸鹽。

向(叔丁氧基羰基)-l-丙氨酸(2s,3r,4s)-3-(4-氟芐基)-4-(4-(三氟甲基)芐基)己-5-烯-2-基酯(328mg，0.595mmol)在dcm(3ml)中的溶液中加入三氟乙酸(0.46ml，5.95mmol)。在室溫?cái)嚢?h之后，將混合物真空濃縮，從而得澄清的淡黃色油的l-丙氨酸(2s,3r,4s)-3-(4-氟芐基)-4-(4-(三氟甲基)芐基)己-5-烯-2-基酯2,2,2-三氟乙酸鹽(328mg，100％)。¹hnmr(400mhz,d6-dmso)δ8.30(bs,3h)，7.55(d,j＝7.9hz,2h)，7.24(d,j＝7.9hz,2h)，7.17(dd,j＝8.7,5.6hz,2h)，7.08(t,j＝8.9hz,2h)，5.75(m,1h)，5.10(m,1h)，4.98(dd,j＝10.3,1.6hz,1h)，4.83(d,j＝17.2hz,1h)，4.10(m,1h)，2.94(dd,j＝13.6,4.4hz,1h)，2.73(m,2h)，2.65(m,1h)，2.46(m,1h)，2.05(m,1h)，1.36(d,j＝7.3hz,3h)，1.25(d,j＝6.4hz,3h)。¹⁹fnmr(376mhz,d6-dmso))δ–55.96,–69.59,–112.58.esims(m/z)438[(m+h)⁺]。

實(shí)施例11b，步驟2：制備(3-羥基-4-甲氧基α-吡啶甲?；?-l-丙氨酸(2s,3r,4s)-3-(4-氟芐基)-4-(4-(三氟甲基)芐基)己-5-烯-2-基酯。

向l-丙氨酸(2s,3r,4s)-3-(4-氟芐基)-4-(4-(三氟甲基)芐基)己-5-烯-2-基酯2,2,2-三氟乙酸鹽(328mg，0.595mmol)，3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸(126mg，0.744mmol)，和pybop(465mg，0.893mmol)的混合物中，加入dcm(3ml)和n,n-二異丙基-n-乙胺(0.31ml，1.79mmol)。將混合物攪拌約40h。將混合物真空濃縮，并且將殘余物在水和etoac之間分開。分層，將有機(jī)物用na2so4干燥，過濾，和濃縮。將粗制殘余物通過硅膠柱色譜法(ch2cl2/meoh100:1)純化，從而得到澄清無色油的(3-羥基-4-甲氧基α-吡啶甲?；?-l-丙氨酸(2s,3r,4s)-3-(4-氟芐基)-4-(4-(三氟甲基)芐基)己-5-烯-2-基酯(233mg，67％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.09(s,1h)，8.43(d,j＝7.9hz,1h)，7.87(d,j＝5.1hz,1h)，7.39(d,j＝7.9hz,2h)，7.04–6.96(m,4h)，6.91(t,j＝8.7hz,2h)，6.77(d,j＝5.1hz,1h)，5.69(ddd,j＝17.2,10.3,8.5hz,1h)，5.17(m,1h)，5.03(dd,j＝10.3,1.3hz,1h)，4.84(d,j＝20hz,1h)，4.73(m,1h)，3.91(s,3h)，2.90(dd,j＝13.1,5.1hz,1h)，2.72(dd,j＝14.1,6.3hz,1h)，2.60(dd,j＝14.1,7.8hz,1h)，2.562.48(m,1h)，2.46(m,1h)，1.97(m,1h)，1.56(d,j＝7.3hz,3h)，1.31(d,j＝6.4hz,3h)。¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ171.33,168.83,161.34(d,j＝243hz)，155.36,148.76,144.44,140.49,138.45,135.83(d,j＝3hz)，130.23,130.22(d,j＝7hz)，129.32,127.93(q,j＝32hz)，124.81(q,j＝4hz)，124.36(q,j＝270hz)，116.99,115.18,(d,j＝21hz)，109.40,72.63,56.02,48.13,45.33,37.96,32.69,18.10,17.63。¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ–62.27,–117.06.esims(m/z)589[(m+h)⁺]。

實(shí)施例11c，步驟1：制備(s)-2-氨基丙酸(2s,3s)-3-芐基-4-(2,4-二氯苯氧基)-4-甲基戊烷-2-基酯鹽酸鹽和(s)-2-氨基丙酸(2s,3r)-3-芐基-4-甲基戊-4-烯-2-基酯鹽酸鹽。

向純的(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(2s,3s)-3-芐基-4-(2,4-二氯苯氧基)-4-甲基戊烷-2-基酯(0.095g，0.181mmol)中加入氯化氫(4m在二氧六環(huán)中)(0.906ml，3.62mmol)。在室溫將混合物攪拌2.5h。在氮?dú)饬飨聦⒒旌衔餄饪s，得到如下化合物的2:3混合物：(s)-2-氨基丙酸(2s,3r)-3-芐基-4-甲基戊-4-烯-2-基酯鹽酸鹽(21mg，40％)，esims(m/z)424.4([m+h]⁺)；和(s)-2-氨基丙酸(2s,3s)-3-芐基-4-(2,4-二氯苯氧基)-4-甲基戊烷-2-基酯鹽酸鹽(50mg，60％)，esims(m/z)262.4([m+h]⁺)。

實(shí)施例11c，步驟2：制備(s)-2-(3-羥基-4-甲氧基吡啶酰胺基)丙酸(2s,3s)-3-芐基-4-(2,4-二氯苯氧基)-4-甲基戊烷-2-基酯和(s)-2-(3-羥基-4-甲氧基吡啶酰胺基)丙酸(2s,3r)-3-芐基-4-甲基戊-4-烯-2-基酯。

向(s)-2-氨基丙酸(2s,3s)-3-芐基-4-(2,4-二氯苯氧基)-4-甲基戊烷-2-基酯鹽酸鹽(0.050g，0.109mmol)和(s)-2-氨基丙酸(2s,3r)-3-芐基-4-甲基戊-4-烯-2-基酯鹽酸鹽(21mg，0.071mmol)的混合物在dcm(1.085ml)中的溶液中，加入n-乙基-n-異丙基丙烷-2-胺(0.094ml，0.543mmol)，3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸(0.032g，0.189mmol)，和pybop(0.098g，0.189mmol)。在室溫將混合物攪拌過夜。然后將混合物濃縮并且通過反相色譜法(5.5gc18柱，5–100％在水中的乙腈)純化，從而得到：粘性蠟的(s)-2-(3-羥基-4-甲氧基吡啶酰胺基)丙酸(2s,3r)-3-芐基-4-甲基戊-4-烯-2-基酯(18mg，62％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.15(s,1h)，8.50(d,j＝7.9hz,1h)，7.99(d,j＝5.2hz,1h)，7.28–7.22(m,2h)，7.20–7.14(m,1h)，7.14–7.07(m,2h)，6.87(d,j＝5.3hz,1h)，5.08(p,j＝6.3hz,1h)，4.78–4.76(m,1h)，4.75–4.66(m,1h)，4.66–4.63(m,1h)，3.94(s,3h)，2.81(dd,j＝13.5,5.4hz,1h)，2.68–2.60(m,1h)，2.59–2.50(m,1h)，1.65(dd,j＝1.5,0.8hz,3h)，1.56(d,j＝7.2hz,3h)，1.30(d,j＝6.3hz,3h)。¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ171.54,168.73,155.38,148.76,143.19,140.46,139.73,130.50,128.85,128.22,126.04,114.84,109.45,73.11,56.08,53.85,48.20,35.81,20.59,18.37,18.15。(薄膜)3368.25,2978.89,1732.44,1647.36,1526.67,1451.05,1262.62cm^-1。hrms-esi(m/z)([m+h]⁺)c23h29n2o5計(jì)算值，413.2071；實(shí)測值，413.2071；和粘性蠟的(s)-2-(3-羥基-4-甲氧基吡啶酰胺基)丙酸(2s,3s)-3-芐基-4-(2,4-二氯苯氧基)-4-甲基戊烷-2-基酯(31mg，50％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.14(s,1h)，8.40(d,j＝7.9hz,1h)，7.97(d,j＝5.2hz,1h)，7.39(d,j＝2.6hz,1h)，7.30–7.18(m,4h)，7.18–7.11(m,2h)，7.01(d,j＝8.8hz,1h)，6.86(d,j＝5.2hz,1h)，5.60(qd,j＝6.5,2.9hz,1h)，4.56–4.44(m,1h)，3.94(s,3h)，3.24(dd,j＝14.9,5.2hz,1h)，2.93(dd,j＝14.9,7.0hz,1h)，2.51(ddd,j＝7.0,5.2,3.0hz,1h)，1.49(d,j＝6.5hz,3h)，1.43(s,3h)，1.31(s,3h)，1.29(d,j＝7.2hz,3h)。¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ171.44,168.67,155.37,149.85,148.75,142.20,140.46,130.47,130.21,129.94,128.75,128.63,128.42,127.24,125.80,125.27,109.44,85.33,73.24,56.08,54.16,48.09,31.34,26.30,25.82,17.88,17.30。(薄膜)3366.01,2977.63,1732.01,1648.45,1472.90,1261.08,cm^-1。hrms-esi(m/z)([m+h]⁺)c29h33cl2n2o6計(jì)算值，575.171；實(shí)測值，575.171。

實(shí)施例11d，步驟1：制備(s)-2-氨基丙酸(2s,3s)-3-(4-氟芐基)-4-((4-氟芐基)氧基)-4-甲基戊烷-2-基酯。

向(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(2s,3s)-3-(4-氟芐基)-4-((4-氟芐基)氧基)-4-甲基戊烷-2-基酯(213.1mg，0.421mmol)在dcm(4.215ml)中的溶液中，通過注射器一批加入2,6-二甲基吡啶(292μl，2.53mmol)，然后加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(305μl，1.686mmol)。然后在室溫將所得澄清無色溶液攪拌3h。然后加入甲醇(3ml)，在室溫將溶液攪拌30min。30min之后，在n2流下將溶液濃縮，從而得到淡橙色油的標(biāo)題化合物，將其直接用于下一個(gè)步驟中而不進(jìn)一步純化。¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-115.97,-118.05；(薄膜)3488,2981,1742,1647,1510,1222,1158,1027cm^-1；hrms-esi(m/z)[c23h30f2no3]⁺計(jì)算值，406.2188；實(shí)測值，406.2196。

實(shí)施例11d，步驟2：制備(s)-2-(3-羥基-4-甲氧基吡啶酰胺基)丙酸(2s,3r)-3-芐基-4-苯氧基丁烷-2-基酯。

向(s)-2-氨基丙酸(2s,3s)-3-(4-氟芐基)-4-((4-氟芐基)氧基)-4-甲基戊烷-2-基酯(173.0mg，0.427mmol)的溶液中加入3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸(87mg，0.512mmol)，和向在dcm(4.27ml)中的((1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)三(吡咯烷-1-基)磷鎓六氟磷酸鹽(v)(266mg，0.512mmol)經(jīng)45秒逐滴加入n-乙基-n-異丙基丙烷-2-胺(297μl，1.707mmol)。在室溫將所得淡橙色有色的反應(yīng)攪拌過夜。在減壓下將反應(yīng)濃縮，從而得到橙色著色的油，將其通過快速柱色譜法在二氧化硅上純化，從而得到澄清無色油的標(biāo)題化合物(174.6mg，73％經(jīng)過兩步的收率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.13(s,1h)，8.38(d,j＝7.9hz,1h)，7.96(d,j＝5.2hz,1h)，7.36–7.20(m,2h)，7.20–7.06(m,2h)，7.06–6.95(m,2h)，6.94–6.87(m,2h)，6.85(d,j＝5.3hz,1h)，5.45(qd,j＝6.5,2.8hz,1h)，4.59–4.46(m,1h)，4.45–4.32(m,2h)，3.93(d,j＝2.0hz,3h)，2.96(dd,j＝14.8,5.3hz,1h)，2.78(dd,j＝14.9,7.0hz,1h)，2.29(ddd,j＝7.0,5.4,2.8hz,1h)，1.93(dddd,j＝31.2,13.0,7.3,5.9hz,1h)，1.36(d,j＝6.6hz,3h)，1.33(s,3h)，1.30(d,j＝7.2hz,3h)，1.26(s,3h)；¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-115.67,-117.79；(薄膜)3369,2976,1732,1649,1528,1218,1141,1040,729cm^-1；hrms-esi(m/z)[c30h35f2n2o6]⁺計(jì)算值，557.2458；實(shí)測值，557.2471。

實(shí)施例12a：制備(s)-2-(3-(乙酰氧基甲氧基)-4-甲氧基吡啶酰胺基)丙酸(2s,3r)-3-苯基庚烷-2-基酯。

向(s)-2-(3-羥基-4-甲氧基吡啶酰胺基)丙酸(2s,3r)-3-苯基庚烷-2-基酯(98mg，0.236mmol)和k2co3(98mg，0.709mmol)在丙酮(4.73ml)中的溶液中加入乙酸溴甲酯(34.8μl，0.355mmol)。將溶液加熱至50℃達(dá)3hr。將溶液冷卻至室溫并且濃縮。通過快速柱色譜法在二氧化硅上純化，得到無色油的(s)-2-(3-(乙酰氧基甲氧基)-4-甲氧基吡啶酰胺基)丙酸(2s,3r)-3-苯基庚烷-2-基酯(84mg，69％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.43–8.14(m,2h)，7.31–7.21(m,2h)，7.22–7.11(m,3h)，6.94(d,j＝5.4hz,1h)，5.86–5.60(m,2h)，5.31–5.14(m,1h)，4.75–4.49(m,1h)，3.90(s,3h)，2.71(ddd,j＝10.3,7.0,4.6hz,1h)，2.06(s,3h)，1.73–1.58(m,2h)，1.37–1.19(m,2h)，1.24(d,j＝6.3hz,3h)，1.17–1.04(m,2h)，1.14(d,j＝7.1hz,3h)。0.81(t,j＝7.2hz,3h)。¹³cnmr(101mhz,cdcl3)d172.23,170.23,162.87,160.26,145.68,143.96,142.56,141.28,128.62,128.18,126.49,109.54,89.55,74.79,56.17,51.14,48.18,31.40,29.46,22.60,20.85,18.35,18.12,13.89。hrms-esi(m/z)([m+h]⁺)c26h35n2o7計(jì)算值，487.2444；實(shí)測值，487.2437。

實(shí)施例12b：制備異丁酸((4-甲氧基-2-(((s)-1-氧代-1-(((2s,3r)-3-苯基庚烷-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲?；?吡啶-3-基)氧基)甲基酯

向(s)-2-(3-羥基-4-甲氧基吡啶酰胺基)丙酸(2s,3r)-3-苯基庚烷-2-基酯(98mg，0.236mmol)，碘化鈉(7.09mg，0.047mmol)和碳酸鈉(75mg，0.709mmol)在丙酮(4729μl)中的溶液中加入異丁酸氯甲酯(48.4mg，0.355mmol)。將溶液加熱至55℃并且攪拌過夜。將溶液冷卻至室溫并且濃縮。通過快速柱色譜法在二氧化硅上純化，得到無色油的異丁酸((4-甲氧基-2-(((s)-1-氧代-1-(((2s,3r)-3-苯基庚烷-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)甲基酯(94mg，73％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.34(d,j＝7.8hz,1h)，8.26(d,j＝5.4hz,1h)，7.27–7.15(m,5h)，6.94(d,j＝5.4hz,1h)，5.76(q,j＝6.4hz,2h)，5.33–5.10(m,1h)，4.65–4.51(m,1h)，3.88(s,3h)，2.72(ddd,j＝10.3,7.0,4.7hz,1h)，2.54(hept,j＝7.0hz,1h)，1.76–1.55(m,2h)，1.32–1.21(m,2h)，1.24(d,j＝6.3hz,3h)，1.20–1.02(m,2h)，1.14(d,j＝7.2hz,3h)，1.14(d,j＝7.0hz,6h)，0.81(t,j＝7.2hz,3h)。¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ176.19,172.23,162.84,160.25,145.53,144.19,142.19,141.27,128.62,128.17,126.48,109.48,89.91,74.77,56.12,51.13,48.17,33.84,31.39,29.46,22.60,18.66,18.34,18.12,13.88。hrms-esi(m/z)([m+h]⁺)c28h39n2o7計(jì)算值，515.2764；實(shí)測值，515.2759。

實(shí)施例12c：制備(s)-2-(3-乙酰氧基-4-甲氧基吡啶酰胺基)丙酸(2s,3r)-3-苯基庚烷-2-基酯。

在室溫向在dcm(4.73ml)中的(s)-2-(3-羥基-4-甲氧基吡啶酰胺基)丙酸(2s,3r)-3-苯基庚烷-2-基酯(98mg，0.236mmol)，n,n-二甲基吡啶-4-胺(5.78mg，0.047mmol)和三乙胺(99μl，0.709mmol)中加入乙酰氯(33.6μl，0.473mmol)。反應(yīng)逐漸變?yōu)槌壬Ｔ谑覝貙⒎磻?yīng)攪拌2hr。將反應(yīng)混合物通過快速柱色譜法在二氧化硅上純化，從而得到無色油的(s)-2-(3-乙酰氧基-4-甲氧基吡啶酰胺基)丙酸(2s,3r)-3-苯基庚烷-2-基酯(85mg，71％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.46(d,j＝8.3hz,1h)，8.32(d,j＝5.4hz,1h)，7.33–7.14(m,5h)，6.99(d,j＝5.5hz,1h)，5.20(p,j＝6.4hz,1h)，4.58(dq,j＝8.2,7.2hz,1h)，3.89(s,3h)，2.70(ddd,j＝10.3,6.9,4.9hz,1h)，2.38(s,3h)，1.75–1.56(m,2h)，1.33–1.23(m,2h)，1.22(d,j＝6.3hz,3h)，1.13(d,j＝7.2hz,3h)，1.12–0.99(m,2h)，0.81(t,j＝7.2hz,3h)。¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.13,168.87,162.28,159.44,146.64,141.56,141.22,137.47,128.65,128.17,126.50,109.73,74.81,56.27,51.11,47.97,31.39,29.48,22.61,20.73,18.32,18.30,13.90。hrms-esi(m/z)([m+h]⁺)c25h33n2o6計(jì)算值，457.2338；實(shí)測值，457.2345。

實(shí)施例a：評價(jià)殺真菌活性：小麥葉斑枯病(leafblotchofwheat)(小麥葉斑病病原菌(zymoseptoriatritici)；bayer編碼septtr)：

將各技術(shù)級別的原料溶解于丙酮，將其接著與9體積的含110ppmtritonx-100的水混合。使用自動隔間噴霧器將殺真菌劑溶液施用于小麥幼苗，直至徑流(run-off)。對所有受噴灑的植物進(jìn)行空氣干燥然后進(jìn)一步處理。使用上述方法評價(jià)所有抗真菌劑針對所有目標(biāo)病害的活性。使用追蹤噴霧施用法(tracksprayapplications)還評價(jià)了小麥斑枯病和褐銹病活性，在此情況下將所述殺真菌劑調(diào)配為ec制劑，其在噴霧溶液中含0.1％trycol5941。

在溫室中，使小麥植物(yuma品種)在50％礦質(zhì)土壤/50％無土metro混合物中從種子開始生長直到第一片葉完全形成，每罐(pot)7-10株幼苗。在殺真菌劑處理之前或之后，用小麥葉斑病病原菌(zymoseptoriatritici)芽孢水性懸浮液接種這些植物。接種之后，將植物保持在100％相對濕度(黑暗露水室中保持一天，然后在20℃有光照的露水室中保持兩到三天)，以使芽孢發(fā)芽和感染葉片。將植物接著轉(zhuǎn)移至設(shè)置為20℃的溫室，使病害發(fā)展。當(dāng)病害癥狀完全表現(xiàn)于未處理植物的第一片葉片時(shí)，基于0％至100％的病害嚴(yán)重度分級，評價(jià)感染程度。使用對于處理的植物相對于未處理的植物的病害嚴(yán)重度之比計(jì)算病害防治百分比。

實(shí)施例b：評價(jià)殺真菌活性：小麥褐銹病(小麥葉銹菌(pucciniatriticina)；同義詞：pucciniareconditaf.sp.tritici；bayer編碼puccrt)：

在溫室中，使小麥植物(yuma品種)在50％礦質(zhì)土壤/50％無土metro混合物中從種子開始生長直到第一片葉完全形成，每罐7-10株幼苗。在用殺真菌劑處理之前或之后，用小麥葉銹菌的芽孢水性懸浮液接種這些植物。接種之后，將植物保持在黑暗露水室，在22℃、100％相對濕度過夜，以使芽孢發(fā)芽和感染葉片。將植物接著轉(zhuǎn)移至設(shè)置為24℃的溫室，使病害發(fā)展。遵循實(shí)施例a中描述的步驟進(jìn)行殺真菌劑的配制、施用和病害評估。

實(shí)施例c：評價(jià)殺真菌活性：亞洲大豆銹病(豆薯層銹菌(phakopsorapachyrhizi)；bayer編碼phakpa)：

將各技術(shù)級別的原料溶解于丙酮，接著將其與9體積的含0.011％吐溫20的水混合。使用自動隔間噴霧器將殺真菌劑溶液施用于大豆幼苗，直至徑流(run-off)。對所有受噴灑的植物進(jìn)行空氣干燥然后進(jìn)一步處理。

大豆植物(williams82品種)生長于無土metro混合物中，每罐一個(gè)植株。使用兩周齡的幼苗進(jìn)行試驗(yàn)。在用殺真菌劑處理之前3天接種植物或在用殺真菌劑處理之后1天接種植物。在黑暗露水室中在22℃和100％相對濕度培育植物24h，接著轉(zhuǎn)移至23℃的生長室以使病害發(fā)展。評估受噴灑的葉片的病害嚴(yán)重度。

表1.化合物結(jié)構(gòu)和外觀

^*cmpd.no.–化合物編號

表2.分析數(shù)據(jù)

^*cmpd.no.–化合物編號

^*1hnmr在400mhz運(yùn)行，除非另外注明

^*13cnmr在101mhz運(yùn)行，除非另外注明

^*19fnmr在376mhz運(yùn)行，除非另外注明

表3.生物測試量表

表4.生物活性–在100ppm的高體積谷物活性

^*puccrt-小麥褐銹病(wheatbrownrust)(小麥葉銹菌(pucciniatriticina))

^*septtr-小麥斑枯病(wheatleafblotch)(小麥葉斑病病原菌(zymoseptoriatritici))

^*1dp–1天保護(hù)劑

^*3dc–3天治療劑

表5.生物活性-在121.5g/h的低體積谷物活性

^*puccrt-小麥褐銹病(wheatbrownrust)(小麥葉銹菌(pucciniatriticina))

^*septtr-小麥斑枯病(wheatleafblotch)(小麥葉斑病病原菌(zymoseptoriatritici))

^*1dp–1天保護(hù)劑

^*3dc–3天治療劑

表6.生物活性–在25ppm的病害防治

^*phakpa–亞洲大豆銹病(asiansoybeanrust)(豆薯層銹菌(phakopsorapachyrhizi))

^*1dp–1天保護(hù)劑

^*3dc–3天治療劑