用于炎癥和免疫相關(guān)用途的化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及具體的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、包合物或前藥，其用作免疫抑制劑并用于治療和預(yù)防炎性疾病、過敏性病癥和免疫病癥。
【專利說明】用于炎癥和免疫相關(guān)用途的化合物
[0001]相關(guān)申請
[0002]本申請要求于2011年5月3日提交的美國臨時申請61/481，797、于2011年7月11提交的美國臨時申請61/506，403、于2011年10月28日提交的美國臨時申請61/552，683和于2011年12月5日提交的美國臨時申請61/556，870的優(yōu)先權(quán)，其全部教導(dǎo)在此引入。
發(fā)明領(lǐng)域
[0003]本發(fā)明涉及生物學(xué)活性化學(xué)化合物，其可用于免疫抑制或者治療或預(yù)防炎性疾病和免疫病癥。
[0004]發(fā)明背景
[0005]炎癥是一種保護(hù)哺乳動物遠(yuǎn)離入侵病原體的機(jī)制。然而，盡管暫時的炎癥是保護(hù)哺乳動物遠(yuǎn)離感染所必須的，但不受控制的炎癥會引起組織損傷并且是多種疾病的根本原因。炎癥通常由抗原結(jié)合至T細(xì)胞抗原受體而啟動。T細(xì)胞的抗原結(jié)合誘發(fā)鈣離子通過鈣離子通道(如Ca2+-釋放-激活的Ca2+通道(CRAC))內(nèi)流入細(xì)胞。鈣離子內(nèi)流又啟動了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)從而導(dǎo)致這些細(xì)胞的活化和由細(xì)胞因子生成表征的炎癥應(yīng)答。
[0006]白介素2(IL_2)是T細(xì)胞響應(yīng)鈣離子內(nèi)流入細(xì)胞而分泌的細(xì)胞因子。IL-2調(diào)節(jié)對免疫系統(tǒng)的很多細(xì)胞的免疫效應(yīng)。例如，其為T細(xì)胞增殖所需的有效T細(xì)胞分裂素，促進(jìn)T細(xì)胞從細(xì)胞周期的Gl期進(jìn)展至S期；其刺激NK細(xì)胞的生長；且其對B細(xì)胞起到生長因子的作用并刺激抗體合成。
[0007]盡管IL-2可用于免疫應(yīng)答中，但其可引起多種問題。IL-2損傷腦中的血腦屏障和血管內(nèi)皮。這些效應(yīng)可能是IL-2治療下觀察到的神經(jīng)精神副作用(例如疲勞、定向障礙和抑郁)的根本原因。其還改變神經(jīng)元的電生理行為。
[0008]由于IL-2對T細(xì)胞和B細(xì)胞的作用，因此IL-2是免疫應(yīng)答的主要的中樞調(diào)節(jié)劑。其在炎癥反應(yīng)、腫瘤檢測和紅細(xì)胞生成中起作用。其還影響其他細(xì)胞因子的生成，誘導(dǎo)IL-UTNF-α和TNF-β分泌以及刺激外周白細(xì)胞中IFN-Y的合成。
[0009]不能生成IL-2的T細(xì)胞變得無活性(無變應(yīng)性)。這使得它們對將來可能接受的任何抗原刺激都潛在地?zé)o活性。因此，抑制IL-2生成的藥物可用于免疫抑制或者治療或預(yù)防炎癥或免疫障礙。該方法已經(jīng)用免疫抑制藥物(如環(huán)孢菌素、FK506和RS61443)在臨床上驗證。盡管有此概念的證據(jù)，但抑制IL-2生成的藥物仍與理想藥物相去甚遠(yuǎn)。其中，有效性限制和不希望的副作用(包括劑量依賴的腎毒性和高血壓)阻礙了它們的使用。
[0010]除IL-2外的促炎性細(xì)胞因子的過度生成已牽涉于多種自身免疫性疾病中。例如，白介素5 (IL-5)，一種增加嗜酸性粒細(xì)胞生成的細(xì)胞因子，在哮喘中增加。IL-5的過度生成與哮喘性支氣管粘 膜中嗜酸性粒細(xì)胞的蓄積(過敏性炎癥的標(biāo)志)有關(guān)。因此哮喘和其它涉及嗜酸性粒細(xì)胞蓄積的炎性病癥的患者將受益于抑制IL-5生成的新藥物的研發(fā)。
[0011]白介素4(IL-4)和白介素13(IL_13)已被鑒別為炎性腸病和哮喘中發(fā)現(xiàn)的平滑肌過度收縮的介質(zhì)。因此，哮喘和炎性腸病的患者將受益于抑制IL-4和IL-13生成的新藥物的研發(fā)。[0012]粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞-集落刺激因子(GM-CSF)是粒細(xì)胞系和巨噬細(xì)胞系成熟的調(diào)節(jié)劑并作為關(guān)鍵因子牽涉于炎癥和自身免疫性疾病中。已顯示抗GM-CSF抗體阻斷可改善自身免疫性疾病。因此，抑制GM-CSF生成的新藥物的研發(fā)對炎癥和自身免疫性疾病的患者是有益的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013]在一方面，本發(fā)明的內(nèi)容陳述了新藥物的持續(xù)需求，該新藥物可克服目前用于免疫抑制或者治療或預(yù)防炎性疾病、過敏性病癥和自身免疫性病癥的藥物的一個或多個缺點。這種藥物的理想性質(zhì)包括對目前無法治療或治療不佳的疾病或病癥的有效、新的作用機(jī)制、較好的口服生物利用度和/或副作用減少。因此，本文描述了抑制CRAC離子通道活性和抑制IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNFa及IFN-Y生成的化合物。這些化合物尤其適用于免疫抑制和/或治療或預(yù)防炎性疾病和免疫病癥。本文所述的特殊種類化合物的特別的優(yōu)勢在于據(jù)信其兼有抑制CRAC離子通道(例如，這可通過調(diào)制的I。.電流測量)和細(xì)胞因子(包括IL-2)、低脫靶效應(yīng)發(fā)生率和有利的毒性特點。
[0014]本發(fā)明描述了式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、包合物或前藥的特點:
[0015]
【權(quán)利要求】
1.具有下式的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、包合物或前藥:
2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、包合物或前藥，其中所述化合物具有下式:
3.權(quán)利要求2的化合物，其中B被一個或多個選自以下的取代基取代:鹵素、0H、氰基、羧基、任選取代的Cu烷基、任選取代的CV6鹵代烷基、任選取代的c2_6烯基、任選取代的c3_8環(huán)烷基、任選取代的Cu烷氧基、任選取代的Cu鹵代烷氧基、任選取代的c3_8環(huán)烷氧基、任選取代的C6,芳基、任選取代的c7_16芳烷基氧基、任選取代的c2_9雜環(huán)基、任選取代的c2_9(雜環(huán)基)氧基、任選取代的c3_12雜環(huán)基烷基、任選取代的c2_9(雜環(huán)基)炔基、任選取代的Cu烷基磺?；⑷芜x取代的CV6烷基磺?；趸?、任選取代的Cu烷基氨基磺酰基氧基、任選取代的Cu烷基羰基、任選取代的Cu烷氧基羰基和任選取代的氨基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中B被一個或多個選自以下的取代基取代:鹵素、0H、氰基、羧基、任選取代的Cp6烷基、任選取代的CV6鹵代烷基、任選取代的c3_8環(huán)烷基、任選取代的(V6烷氧基、任選取代的c3_8環(huán)烷氧基、任選取代的c2_9雜環(huán)基、任選取代的c2_9(雜環(huán)基)氧基，任選取代的Cu烷基氨基磺酰基氧基、任選取代的CV6烷基磺?；?、任選取代的Cu烷基橫酸基氧基、任選取代的Cu烷基擬基、任選取代的Cu烷氧基擬基和任選取代的氣基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中B被以下取代基取代:任選取代的吡啶基、任選取代的吡唑基、任選取代的噻唑基、任選取代的咪唑基、任選取代的四唑基、任選取代的吡咯烷基或任選取代的異p惡唑基。
6.權(quán)利要求4的化合物，其中B被以下取代基取代:任選取代的(吡啶基)氧基、任選取代的(嘧啶基)氧基、任選取代的(氧雜環(huán)丁烷基)氧基或任選取代的(異唑基)氧基。
7.權(quán)利要求4的化合物，其中B被Cu烷基氨基取代。
8.權(quán)利要求4的化合物，其中B被任選取代的C2_9(雜環(huán)基)氨基取代。
9.權(quán)利要求1-8任一項的化合物，其中B為任選取代的苯并咪唑基、任選取代的苯并二氧雜環(huán)戊烯基、任選取代的苯基、任選取代的吡啶基、任選取代的吡唑基或任選取代的噻唑基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中B為
11.權(quán)利要求9的化合物，其中B為
12.權(quán)利要求9的化合物，其中B為
13.權(quán)利要求9的化合物，其中B為
14.權(quán)利要求9的化合物，其中B為
15.權(quán)利要求9的化合物，其中B為
16.權(quán)利要求1-15任一項的化合物，其中Cl和c4均為N，且C5為CH。
17.權(quán)利要求1-15任一項的化合物，其中各Cl、c4和c5為CH。
18.權(quán)利要求2-15任一項的化合物，其中Cl、c4和c5中的一個為N和其余為CH。
19.權(quán)利要求2-18任一項的化合物，其中Xe2為甲基。
20.權(quán)利要求2-19任一項的化合物，其中Xei為鹵代。
21.權(quán)利要求20的化合物，其中所述鹵代為氟代、氯代或溴代。
22.權(quán)利要求2-21任一項的化合物，其中nd為O。
23.權(quán)利要求2-21任一項的化合物，其中％為1，且V1和V2與它們連接的碳一起形成任選取代的環(huán)丙基。
24.權(quán)利要求2-21任一項的化合物，其中ndS1，V1不存在，且V2為任選取代的亞甲基、任選取代的亞乙基、任選取代的亞乙烯基、任選取代的亞異丙基、任選取代的亞丙烯基、任選取代的亞丙基、任選取代的甲氧基亞氨基或任選取代的乙氧基亞氨基。
25.化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、包合物或前藥，所述化合物選自:
26.丟失
27.丟失.括向所述受試者給予有效量的權(quán)利要求1-25任一項的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、包合物或前藥，或其藥物組合物。
28.在受試者中抑制免疫系統(tǒng)的方法，其中所述方法包括向所述受試者給予有效量的權(quán)利要求1-25任一項的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、包合物或前藥或其藥物組合物。
29.在受試者中抑制免疫細(xì)胞活化的方法，其中所述方法包括向所述受試者給予有效量的權(quán)利要求1-25任一項的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、包合物或前藥或其藥物組合物。
30.在受試者中抑制細(xì)胞因子生成的方法，其中所述方法包括向所述受試者給予有效量的權(quán)利要求1-25任一項的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、包合物或前藥或其藥物組合物。
31.在受試者中調(diào)節(jié)離子通道活性的方法，其中所述方法包括向所述受試者給予有效量的權(quán)利要求1-25任一項的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、包合物或前藥或其藥物組合物。
32.權(quán)利要求31的方法，其中所述離子通道為CRAC離子通道。
【文檔編號】A01N43/40GK103702665SQ201280033238
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2012年5月3日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月3日
【發(fā)明者】陳壽軍, G.波納特, 江軍, 夏志強(qiáng) 申請人:幸讬制藥公司