專利名稱：局部抗寄生蟲制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及，其用于在動物中通過將本發(fā)明的制劑局部施用到所述動物治療寄生蟲侵染包含得米地曲(demiditraz)和芬普尼(fipronil)的局部制劑。尤其是,本發(fā)明提供了點(diǎn)搽制劑，其包含得米地曲和芬普尼、酸改性劑和至少一種獸醫(yī)學(xué)上可接受的液體載體， 和任選的至少一種抗氧化劑。本發(fā)明還提供了在動物中治療寄生蟲感染或侵染的方法。本發(fā)明的穩(wěn)定和非刺激性的 局部制劑顯示出對寄生蟲，尤其是體外寄生蟲，諸如蚤和蜱的活性。
背景技術(shù)：
寄生蟲病可以通過體內(nèi)寄生蟲或體外寄生蟲引起。如本文使用的體內(nèi)寄生蟲是指生存于宿主體內(nèi)，在器官(諸如胃、肺、心臟、腸等)之內(nèi)或僅僅在皮膚之下的那些寄生蟲。體外寄生蟲是在宿主的外表面上生存但仍然從宿主吸取營養(yǎng)物質(zhì)的那些寄生蟲。感染動物的體外寄生蟲包括節(jié)肢動物，諸如蜱、蚤、螨、蚊、虱等等，并且被這些寄生蟲感染可以導(dǎo)致嚴(yán)重甚至致命的疾病的傳染。被包括但不限于蜱、螨、虱、廄螫蠅、角蠅、麗蠅、秋家蠅、蚤、蚊等體外寄生的節(jié)肢動物侵染也是嚴(yán)重的問題。被這些寄生蟲感染不僅導(dǎo)致血液損失和皮膚損傷，而且可以干擾正常的攝食習(xí)性，因此引起體重減輕。宿主的體外寄生蟲侵染同樣可以導(dǎo)致包括但不限于腦炎、邊蟲病、巴貝西蟲病、落基山斑疹熱、萊姆病、埃里希體病、西尼羅河病毒、豬水泡病、瘧疾、黃熱病等嚴(yán)重疾病的傳染，其中許多能夠?qū)λ拗髦旅?。動物可以同時被若干種類的寄生蟲感染，因?yàn)楸灰环N寄生蟲感染可以使該動物變?nèi)醪⑶沂蛊涓资艿诙N類的寄生蟲感染。因此，存在對動物使用的改進(jìn)的抗寄生蟲藥的需要，且尤其是存在對改進(jìn)的殺蟲劑和殺螨劑的需要。此外，存在對改進(jìn)的局部產(chǎn)品的需要，該產(chǎn)品使于給藥并且含有至少兩種可用于有效地處理體外寄生蟲，諸如昆蟲(例如蚤、虱和蠅)和螨蟲(例如螨和蜱)的抗寄生蟲藥。這樣的產(chǎn)品將尤其可用于治療伴生動物，諸如貓、狗、美洲駝、馬和家畜，諸如牛、野牛、豬、綿羊和山羊。目前可獲得的用于伴生動物和家畜的殺蟲和殺螨治療的化合物并不總是顯示良好的活性、良好的作用速度或長的作用時間。大多數(shù)治療包含可具有包括由意外攝食引起的致命性的嚴(yán)重后果的有害化學(xué)物質(zhì)。通常建議使用這些藥物的人限制他們的暴露。已將寵物頸箍和標(biāo)簽應(yīng)用于克服某些問題，但是這些容易被啃咬、攝食并且隨后對動物有毒理學(xué)影響。因此，目前的治療獲得成功的程度是變化的，其部分取決于毒性、給藥方法和功效。 目前，某些藥物實(shí)際上由于寄生蟲抵抗而變得無效。雖然已知為了擴(kuò)大抗寄生蟲譜而聯(lián)合不同的殺寄生蟲藥有時是可能的，但是并不總是能夠預(yù)測是否能夠配制這些抗寄生蟲藥以確保穩(wěn)定的組合物。出于該理由，存在對有效和穩(wěn)定的抗寄生蟲制劑的需要，該制劑可以容易地給藥、被耐受并且將提供功效。本領(lǐng)域已知配制局部抗寄生蟲制劑的不同方法。美國專利第5，045，536號記載了大量用于制備用于定位局部施用的制劑的溶劑體系，其中有些是有刺激性的。US6，395，765記載了具體的制劑，其中需要結(jié)晶抑制劑以確保溶解性和流動性。美國專利第 6，482，425和6，426，333號記載了芬普尼組合。然而，沒有一個討論了實(shí)際制備穩(wěn)定的組合的復(fù)雜性。存在包含至少兩種抗寄生蟲藥物的穩(wěn)定、有效和更少刺激性的局部制劑的需要。簡述本發(fā)明提供了用于在動物中，尤其是伴生動物和家畜中治療寄生蟲侵染的局部制齊U。本發(fā)明的抗寄生蟲制劑可用于預(yù)防、治療、驅(qū)逐和控制動物中的螨蟲和昆蟲感染和侵染。此外，本發(fā)明考慮了控制和預(yù)防由蜱攜帶的疾病，例如萊姆病、犬和牛邊蟲病、犬埃里希體病、犬立克次體病、犬和牛巴貝西蟲病、流行性牛流產(chǎn)和泰勒蟲病。因此,根據(jù)本發(fā)明,提供了包含有效量的得米地曲和芬普尼組合的點(diǎn)搽制劑。本發(fā)明的一個方面是局部制劑，其包含寄生蟲有效量的a)獸醫(yī)學(xué)和殺寄生蟲有效量的得米地曲，b)獸醫(yī)學(xué)和殺寄生蟲有效量的芬普尼，c)酸改性劑，d)至少一種獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體，和任選的e)至少一種抗氧化劑。在本發(fā)明的另一方面，所述酸改性劑是弱酸。在又一方面，所述弱酸是羧酸衍生物。在又一方面，所述羧酸衍生物是單羧酸、二羧酸、或三羧酸。羧酸衍生物的非排他性實(shí)例包括乙酸、辛酸、癸酸、油酸、月桂酸、肉豆蘧酸、硬脂酸、亞油酸、亞麻酸、酒石酸、蘋果酸、 琥珀酸、己二酸、壬二酸、癸二酸、檸檬酸等，或其混合物。在本發(fā)明的另一方面，弱酸改性劑是檸檬酸、己二酸、月桂酸或其混合物。在本發(fā)明的另一方面，弱酸改性劑在局部制劑中的量為相對于得米地曲的量約 O. I至約I. 5毫當(dāng)量(mEq)。在本發(fā)明的另一方面，弱酸改性劑的量為相對于得米地曲的量約O. 2至約I. ImEq0在本發(fā)明的又一方面，弱酸改性劑為相對于曲的量約O. 2mEq至約
0.8mEq。
在本發(fā)明的另一方面，所述酸改性劑是強(qiáng)酸。在本發(fā)明的又一方面，所述強(qiáng)酸是磺酸衍生物或無機(jī)酸?；撬嵫苌锏姆桥潘詫?shí)例包括甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、十二烷基苯磺酸等。在本發(fā)明的又一方面，所述強(qiáng)酸改性劑是對甲苯磺酸。在本發(fā)明的又一方面，強(qiáng)酸改性劑的量為相對于得米地曲的量約O. 2mEq至約
1.2mEq。在本發(fā)明的另一方面，強(qiáng)酸改性劑的量為相對于得米地曲的量約O. 3至約I. OmEq0 在本發(fā)明的又一方面，強(qiáng)酸改性劑為相對于得米地曲的量約O. 3mEq至約O. 8mEq。在本發(fā)明的另一方面，局部制劑包含至少一種獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體或其混合物。獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體可以提供許多功能給所述制劑，例如溶解性、穩(wěn)定性、耐受性(例如抗刺激)、流動性等。獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體的非排他性實(shí)例包括醇(例如甲醇、乙醇、 異丙醇(IPA)等)、二醇醚、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、2_吡咯烷酮、 Y-己內(nèi)酯、乙酸甲氧基丙酯(MPA)、環(huán)亞甲基甘油醚、甘油、三醋酸甘油酯、d-泛醇、燕麥蒽酰胺(avenanthramides)、水等,或其混合物。在本發(fā)明的另一方面，獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體選自二(C2_4 二醇)單(Cp4烷基) 醚、水、乙醇、NMP、PVP、MPA、三醋酸甘油酯、甘油、Y-己內(nèi)酯、環(huán)亞甲基甘油醚,或其混合物。 在本發(fā)明的又一方面，獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體為NMP、MPA、PVP、二乙二醇單甲醚(DEGMME)、 二丙二醇單甲醚(DPGMME)、乙醇、水，或其混合物。在本發(fā)明的另一方面，局部制劑進(jìn)一步包含至少一種抗氧化劑。抗氧化劑的非排他性實(shí)例包括維生素C、維生素E、沒食子酸丙酯、2-叔丁基-4-甲氧基苯酚(BHA)和2，6- 二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)、EDTA 二鈉、亞硫酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯等，或其混合物。在本發(fā)明的另一方面，所述抗氧化劑選自BHA、BHT或其混合物。本發(fā)明的另一方面是獸醫(yī)學(xué)寄生物局部制劑用于在動物中治療寄生蟲侵染或感染的用途，所述制劑包含a)獸醫(yī)學(xué)上和殺寄生蟲有效量的得米地曲，b)獸醫(yī)學(xué)上和殺寄生蟲有效量的芬普尼，c)酸改性劑，d)至少一種獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體，和任選的e)至少一種抗氧化劑。動物的非排他性實(shí)例包括伴生動物，例如貓、狗和馬；和家畜，例如牛、豬、綿羊和山羊。在本發(fā)明的另一方面，所述動物選自狗、貓、馬、牛和豬。在本發(fā)明的另一方面，所述動物是狗。本發(fā)明的另一方面是獸醫(yī)學(xué)寄生蟲局部制劑。所述制劑可以作為點(diǎn)搽、澆搽、多點(diǎn)搽、條紋搽、梳理搽、或滾搽制劑局部給藥。在本發(fā)明的另一方面，所述制劑以點(diǎn)搽制劑給 藥。本發(fā)明的又一方面是治療有寄生蟲感染或侵染的動物的方法，其包括給予需要這樣的治療的所述動物治療有效量的本發(fā)明的制劑的步驟。本發(fā)明的制劑單獨(dú)地，或與額外的第三種獸用藥物聯(lián)合可以如下形式給藥(a) 單一獸用組合物，其包含本發(fā)明的制劑和至少一種如本文所描述的額外的獸用藥物和任選的至少一種獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體；或者(b)兩種單獨(dú)的獸用組合物，其包含(i)包含本發(fā)明的制劑的第一種組合物，和(ii)包含至少一種如本文所描述的額外的獸用藥物和任選的至少一種獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體的第二種組合物。組合的組合物任選地包含至少一種抗氧化劑。所述獸用組合物可以同時或相繼和以任意順序給藥。通過參考并入本文所述的所引用的美國和歐洲(EP)專利。定義出于本發(fā)明的目的，如本文所描述和要求保護(hù)的，以下術(shù)語和短語定義如下當(dāng)連同可量度的數(shù)字變量使用時，“約”是指所述變量的指示值，并且是指該變量的所述指示值的實(shí)驗(yàn)誤差之內(nèi)(例如平均值的95%置信區(qū)間)或指示值的百分之十以內(nèi)的所有變量的值(以較大的為準(zhǔn))的所有值。除非另有指明，本文所使用的“酸改性劑”是指能夠降低制劑的表觀pH的弱酸或強(qiáng)酸。所述弱酸也可以將得米地曲或其它制劑載體部分地質(zhì)子化。所述強(qiáng)酸可以將得米地曲或其它制劑載體全部質(zhì)子化。除非另有指明，本文所使用的“活性成分”是指化合物得米地曲和芬普尼。除非另有指明，本文所使用的“額外的獸用藥物”是指如本文所述的其它提供治療有效量的可用于在動物中治療寄生蟲感染或侵染的所述藥物的獸用化合物或產(chǎn)品。除非另有指明，本文所使用的“動物”是指個體動物。動物包括家畜和伴生動物二者。家畜的非排他性實(shí)例包括豬、綿羊、牛和山羊。伴生動物的非排他性實(shí)例包括狗、貓和馬。除非另有指明，本文所使用的“侵染”是指軀體上有寄生蟲的狀態(tài)或狀況。此外， 侵染可能導(dǎo)致動物上或動物中的感染，所述感染可以是由微生物、病毒或真菌引起的。除非另有指明，本文所使用的“寄生蟲(物)”是指體外寄生蟲。體外寄生蟲是以其宿主的皮膚為食或依賴其宿主的皮膚的節(jié)肢動物門的生物(蛛形綱動物和昆蟲)。蛛形綱動物的實(shí)例是螨目動物，例如蜱和螨。寄生性昆蟲的實(shí)例是蚤目昆蟲和虱目昆蟲，例如跳蚤和咬虱和吸虱。除非另有指明，本文所使用的“治療有效量”是指(i)治療或預(yù)防特定寄生蟲感染或侵染，以及(ii)減弱、改善或消除如本文所述的特定寄生蟲感染或侵染的一種或多種癥狀的本發(fā)明的化合物的量。治療有效量在殺寄生蟲和獸醫(yī)學(xué)上都有效的。除非另有指明，本文所使用的“治療(Treatment) ”、“治療(treating) ”等是指逆轉(zhuǎn)、減輕或預(yù)防寄生蟲感染、侵染或病癥。如本文所使用，取決于動物的病癥，這些術(shù)語還包括預(yù)防疾病或病癥或與疾病或病癥相關(guān)的癥狀的發(fā)作，包括在患有所述感染或侵染之前降低疾病或病癥或與其相關(guān)的癥狀的嚴(yán)重程度。因此，治療可以是指將本發(fā)明的制劑給予在給藥時沒有遭受感染或侵染的痛苦的動物，例如，作為預(yù)防性治療。治療還包括預(yù)防感染或侵染或與其相關(guān)的癥狀的復(fù)發(fā)，還指“控制”(例如殺滅、驅(qū)逐、驅(qū)除、使喪失能力、阻止、清除、減輕、最低限度減少和根除)。

除非另有指明，本文所使用的“獸醫(yī)學(xué)上可接受的”指的是所述物質(zhì)或組合物必須在化學(xué)上和/或毒理學(xué)上與其它成分，包括制劑、組合物和/或被其治療的動物相容。發(fā)明詳述本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)理解，目前的討論僅是示例性實(shí)施方式的描述，并且不意圖限制本發(fā)明更寬的方面。事實(shí)上，對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是可以在本發(fā)明中進(jìn)行各種修改和變型而不脫離本發(fā)明的范圍或?qū)嵸|(zhì)。此外，可以將作為一種實(shí)施方式闡釋或描述的特征用于另一種實(shí)施方式中以產(chǎn)生更進(jìn)一步的實(shí)施方式。意欲使本發(fā)明覆蓋所附的權(quán)利要求和它們的等價方式的范圍之內(nèi)的這樣的修改和變型。本發(fā)明提供了用于在動物中治療寄生蟲感染或侵染的獸用局部制劑，其包含組合物，所述組合物包含(a)獸醫(yī)學(xué)上有效量的具有下式的得米地曲
CTCTb)獸醫(yī)學(xué)上有效量的具有下式的芬普尼
O、
NCS-CF3
sS y/ NHg N^
c'\T^kv^cl T T
，(c)酸改性劑，(d)至少一種獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體，和任選的e)至少一種抗氧化劑?；衔锓移漳岷偷妹椎厍梢酝ㄟ^包括類似于化學(xué)領(lǐng)域中已知的那些工藝的合成路線來合成，如在美國專利第7，592，362號和歐洲專利第EP0295117號中所詳述。這些化合物的量容易由熟練的技術(shù)工人確定并且進(jìn)一步取決于最終制劑的給藥量和給藥體積。得米地曲的獸醫(yī)學(xué)上有效量的代表性量為在約lmg/kg至約30mg/kg，優(yōu)選的范圍為約IOmg/ kg至約25mg/kg。更優(yōu)選的得米地曲的范圍是約15mg/kg至約20mg/kg。得米地曲的最優(yōu)選的量是15mg/kg或20mg/kg。得米地曲在制劑中的優(yōu)選的量為約100mg/mL至約200mg/ mL。更優(yōu)選地,得米地曲的量為約110mg/mL至約175mg/mL。甚至更優(yōu)選地,得米地曲的量為約112mg/mL至約150mg/mL。最優(yōu)選地,得米地曲的量為150mg/mL。芬普尼的獸醫(yī)學(xué)上有效量的代表性量為約lmg/kg至約12mg/kg，優(yōu)選的范圍為約 5mg/kg至約8mg/kg。芬普尼最優(yōu)選的量為6. 7mg/kg。芬普尼優(yōu)選的量為約25mg/mL至約 75mg/mL。更優(yōu)選地,芬普尼為約40mg/mL至約60mg/mL。甚至更優(yōu)選地,芬普尼的量為約 50mg/mLo最終制劑的給藥體積為約O. 100mL/kg至約O. 150mL/kg動物體重。更優(yōu)選地,給藥體積為約O. 125mL/kg至約O. 140mL/kg動物體重。甚至更優(yōu)選地，給藥體積為約O. 1333mL/ kg ο最優(yōu)選地，劑量體積為O. 1333mL/kg動物體重。典型的殺寄生蟲局部制劑可以采用常規(guī)的溶解和混合程序制備，例如 “Remington’s Veterinary Sciences” 第 19 版(Mack Publishing Company, 1995)和 H.Lieberman 和 L. Lachman 的“Veterinary Dosage Forms:Tablets, 第 I 卷，，Marcel Dekker, N. Y.，1980 (ISBN0-8247-6918-X)。這些典型的制劑通常含有載體，包括溶劑、緩沖液、穩(wěn)定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑等。所使用的特定載體將取決于本發(fā)明的化合物要應(yīng)用的手段和目的。如本文所述，本發(fā)明的制劑可以進(jìn)一步包含至少一種抗氧化劑。非排他性的抗氧化劑包括維生素C (抗壞血酸)、維生素E (生育酚)、維生素E衍生物、2-叔丁基-4-甲氧基苯酚(BHA)、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)、沒食子酸丙酯等。抗氧化劑的優(yōu)選的量為約lmg/mL至約3mg/mL,優(yōu)選的量為約2mg/mL。當(dāng)采用常規(guī)的溶解和混合程序配制得米地曲和芬普尼時，芬普尼顯示出不穩(wěn)定。 得米地曲是PKa為7. 2的弱堿。由于咪唑環(huán)的存在，芬普尼也是弱堿。滴定實(shí)驗(yàn)顯示芬普尼在高于7. 5的pH水平下快速降解。將酸改性劑(或其混合物)以相對于得米地曲的量的摩爾當(dāng)量添加至制劑中，以調(diào)節(jié)PH低于7. 5并減少或消除芬普尼和得米地曲之間的親核反應(yīng)。所改性劑包括弱酸和強(qiáng)酸二者。弱酸包括糖酸(甘油酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、酒石酸等)、羧酸衍生物(一氯乙酸、二氯乙酸和三氯乙酸和一氟乙酸、二氟乙酸和三氟乙酸、苯甲酸等)和單羧酸、二羧酸和三羧酸。單羧酸的非排他性實(shí)例包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、油酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、亞油酸、氯乙酸、二氯乙酸、草酸、苯甲酸、壬酸、癸酸、月桂酸、肉豆蘧酸、棕櫚酸、硬脂酸和花生酸。二羧酸的非排他性實(shí)例包括草酸、丙二酸、丁二酸、富馬酸、醛醇糖酸、酒石酸、戊二酸、己二酸、馬來酸、蘋果酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、鄰苯二甲酸、間苯二甲酸和對苯二甲酸。三羧酸的非排他性實(shí)例包括檸檬酸、異檸檬酸、烏頭酸、丙烷-1，2，3-三羧酸和均苯三酸。在制劑中添加弱酸將制劑的表觀pH降低至約6. 5至7. 5，然而，在加速(70° )的動力學(xué)研究中，芬普尼開始降解了約5-6%，接著更慢地降解至約10-15%。將強(qiáng)酸(pKa<2) 添加至制劑中以將表觀PH降低至約2. 5至約3. 5，并且將得米地曲質(zhì)子化而防止其潛在地對芬普尼起親核試劑的作用。強(qiáng)酸的非排他性實(shí)例包括無機(jī)酸(例如HCl、HBr, HI、HF、硝酸、磷酸、硼酸、硫酸等)。其它強(qiáng)酸包括磺酸及其磺酸衍生物。磺酸衍生物的非排他性實(shí)例包括甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸(P-TSA)和十二烷基苯磺酸。使用強(qiáng)酸，例如P-TSA增加了芬普尼的穩(wěn)定性，然而，在50°C十二周之后仍然降解約5%。在降低或消除芬普尼的不穩(wěn)定性，尤其是最初的降解的努力中，評估了不同的獸醫(yī)學(xué)上的載體。合適的獸醫(yī)學(xué)上的載體的非排他性實(shí)例包括醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丙二醇、芐醇等)、水、二醇醚、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、2_吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、Y-己內(nèi)酯、乙酸甲氧基丙酯(MPA)、三醋酸甘油酯、甘油、環(huán)亞甲基甘油、四甘醇、 肉豆蘧酸異丙酯及其混合物。二醇醚的非排他性實(shí)例包括乙二醇單甲醚、乙二醇單甲醚乙酸酯、乙二醇單乙醚、乙二醇單乙醚乙酸酯、乙二醇單丙醚、乙二醇單丁醚、乙二醇二甲醚、 乙二醇二乙醚、二乙二醇、二乙二醇單甲醚(DEGMME)、二乙二醇單乙醚(DEGMEE)、二乙二醇單甲醚乙醇、二乙二醇單丁醚乙醇、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二乙醚、丙二醇單甲醚、丙二醇單甲醚乙酸酯、二丙二醇、二丙二醇單甲醚(DPGMME)等。此外，已知賦予皮膚耐受性的非排他性的獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體也可以作為載體使用，并且包括d-泛醇、燕麥蒽酰胺、紅沒藥醇、α -硫辛酸、尿囊素、山梨醇、葡萄糖酸鉀、羊毛脂、過酰胺(peranmides)或其混合物等。在對于DPGMME與強(qiáng)酸和對于NMP與強(qiáng)酸或弱酸的加速的(70°C ) —周穩(wěn)定性研究期間，芬普尼的初始不穩(wěn)定性降低至約< 1%。在相同的研究期間，對于2-吡咯烷酮中的弱酸和DPGMME中的弱酸顯示芬普尼降解約3至6%。當(dāng)采用強(qiáng)酸時，得米地曲的游離堿原位轉(zhuǎn)化為質(zhì)子化的形式。質(zhì)子化的形式具有不同于游離堿的理化性質(zhì)并且可以影響效力和/或安全性。在評價得米地曲(150mg/mL)的原位鹽與游離堿的等效功效的努力中，進(jìn)行了效力研究以在DPGMME中將弱酸和強(qiáng)酸的低、 中和高IogP反離子的得米地曲鹽與游離堿進(jìn)行對比。對于弱酸(LlmEq)制劑而言，如下制備所述制劑I)在DPGMME中溶解/混合弱酸至50%最終體積，2)升溫至50°C，3)添加得米地曲和BHA，4)升溫至50°C，5)使得米地曲溶解并冷卻至室溫，和6)足量添加DPGMME。 對于強(qiáng)酸(I. OM當(dāng)量)制劑而言，如下制備所述制劑I)在DPGMME中溶解/混合強(qiáng)酸，2) 將酸溶液添加至得米地曲和BHA中至75%總體積，3)升溫至50°C，4) 一旦溶解就滴加酸溶液以達(dá)到2. 5至3. 5的pH，和5)足量添加DPGMME。該研究進(jìn)行5周，在第_2、7、14、21、28 和35天與蜱接觸。在第0、9、16、23、30和37天測定效力(表I)。表I.效力結(jié)果。
權(quán)利要求
1.用于在動物中治療寄生蟲侵染的局部制劑，其包括 a)治療有效量的得米地曲； b)治療有效量的芬普尼； c)酸改性劑； d)至少一種獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體；以及任選的 e)至少一種抗氧化劑。
2.權(quán)利要求I的制劑，其中所述酸改性劑是弱酸。
3.權(quán)利要求2的制劑，其中所述弱酸是羧酸衍生物。
4.權(quán)利要求3的制劑，其中所述羧酸衍生物選自己二酸、檸檬酸和月桂酸。
5.權(quán)利要求2的制劑，其中所述獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體選自醇、N-甲基吡咯烷酮、2-批咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮、三醋酸甘油酯、Y-己內(nèi)酯、甘油、環(huán)亞甲基甘油醚、乙酸甲氧基丙酯、水和二醇醚，或其混合物。
6.權(quán)利要求2的制劑，其進(jìn)一步包含至少一種抗氧化劑。
7.權(quán)利要求6的制劑，其中所述抗氧化劑選自維生素C、維生素E、沒食子酸丙酯、2-叔丁基-4-甲氧基苯酚、2，6- 二叔丁基-4-甲基苯酚、EDTA 二鈉、亞硫酸鈉和抗壞血酸棕櫚酸酯，或其混合物。
8.用于在動物中治療寄生蟲侵染的局部制劑，其包含 a)治療有效量的得米地曲； b)治療有效量的芬普尼； c)選自月桂酸、檸檬酸或己二酸的酸改性劑；以及 d)選自N-甲基吡咯烷酮、乙酸甲氧基丙酯、三醋酸甘油酯、Y-己內(nèi)酯、甘油、聚乙烯基吡咯烷酮、二醇醚，或其混合物的獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體；以及任選的 e)至少一種抗氧化劑。
9.權(quán)利要求8的制劑,其中該局部制劑包含約150mg/mL得米地曲、約50mg/mL芬普尼，且酸改性劑為相對于得米地曲的量約O. 2mEq至約I. 2mEq。
10.權(quán)利要求9的制劑，其中該局部制劑進(jìn)一步包含至少一種抗氧化劑。
11.權(quán)利要求I的制劑，其中該制劑以點(diǎn)搽、澆搽、多點(diǎn)搽、條紋搽、梳理搽、或滾搽制劑局部給予動物。
12.局部制劑用于在動物中治療寄生蟲侵染的用途，所述制劑包含 a)治療有效量的得米地曲； b)治療有效量的芬普尼； c)酸改性劑； d)至少一種獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體；以及任選的 e)至少一種抗氧化劑。
13.權(quán)利要求12的用途，其中所述動物是伴生動物或家畜。
14.權(quán)利要求13的用途，其中所述伴生動物是狗、貓或馬，并且所述家畜是牛、豬、綿羊或山羊。
15.局部制劑用于制備藥物的用途，所述制劑包含 a)治療有效量的得米地曲；b)治療有效量的芬普尼； C)酸改性劑；d)至少一種獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體；以及任選的e)至少一種抗氧化劑。
全文摘要
本發(fā)明描述了用于在動物中治療寄生蟲感染或侵染的包含得米地曲、芬普尼、酸改性劑、至少一種獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體和任選的至少一種抗氧化劑的局部制劑。
文檔編號A01N47/02GK102711480SQ201180006148
公開日2012年10月3日 申請日期2011年1月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月29日
發(fā)明者G·F·德洛斯, N·A·L·查布, S·T·K·納里謝蒂 申請人:輝瑞大藥廠