專利名稱：向眼部遞送受體酪氨酸激酶抑制性(RTKi)化合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含水溶性差的化合物的獨(dú)特組合物和用于治療由眼部血管發(fā)生、炎癥和血管滲漏引起或惡化的病理學(xué)情況例如AMD、DR、糖尿病性黃斑水腫等的方法，更具體地，涉及用于治療眼部疾病的組合物，包含具有抗血管形成、抗炎或抗血管滲透性質(zhì)的藥劑。相關(guān)技術(shù)的描述異常的新血管形成或血管發(fā)生和血管滲透性增強(qiáng)是很多眼部疾病包括與年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(ROP)、缺血性視網(wǎng)膜靜脈閉塞和糖尿病性視網(wǎng)膜病 (DR)的主要原因。AMD和DR是嚴(yán)重的不可逆視力喪失的最常見(jiàn)原因。在這些和相關(guān)疾病例如視網(wǎng)膜靜脈閉塞中，中央視覺(jué)喪失會(huì)在血管發(fā)生和血管滲透性改變后續(xù)發(fā)，所述血管發(fā)生是指從原有的脈管系統(tǒng)中產(chǎn)生新的血管。血管形成過(guò)程是通過(guò)激活原有血管中靜息的內(nèi)皮細(xì)胞而為人所知的。正常的視網(wǎng)膜循環(huán)對(duì)新血管刺激是耐受的，在視網(wǎng)膜血管中只會(huì)產(chǎn)生很少的內(nèi)皮細(xì)胞增殖。當(dāng)出現(xiàn)視網(wǎng)膜新生血管形成的很多刺激包括組織缺氧、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和滲透屏障崩潰時(shí)，都會(huì)增加細(xì)胞因子(VEGF、PDGF, FGF、TNF、IGF等)、結(jié)合素類和蛋白酶類的局部聚集，導(dǎo)致形成新血管，接著破壞神經(jīng)視網(wǎng)膜的組織結(jié)構(gòu)或者擊穿內(nèi)界膜進(jìn)入玻璃體。細(xì)胞因子水平升高也會(huì)破壞內(nèi)皮細(xì)胞的緊密連接，導(dǎo)致血管滲漏和視網(wǎng)膜水腫增加，并破壞神經(jīng)視網(wǎng)膜的組織結(jié)構(gòu)。盡管VEGF被認(rèn)為是炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管滲漏的主要介導(dǎo)因子，但其他生長(zhǎng)因子例如PDGF、FGF、TNF和IGF等也涉及這些過(guò)程。因此，在局部遞送到眼睛中或經(jīng)口服給藥后，生長(zhǎng)因子抑制劑可以在抑制視網(wǎng)膜損害和相關(guān)的視力喪失中發(fā)揮顯著作用。對(duì)于由眼部新血管形成和血管滲透性增強(qiáng)導(dǎo)致的疾病還不能治療。當(dāng)前AMD的治療方法包括激光凝固和光動(dòng)力療法(PDT)。光凝固對(duì)于眼部新血管形成和血管滲透性增強(qiáng)的作用僅是通過(guò)熱破壞視網(wǎng)膜細(xì)胞來(lái)實(shí)現(xiàn)的。PDT通常需要緩慢地輸注染料，然后應(yīng)用無(wú)熱激光。治療通常導(dǎo)致異常的血管暫時(shí)停止或減少它們的滲漏。PDT治療必須在第一年期間每3個(gè)月重復(fù)高達(dá)3-4次。與PDT治療有關(guān)的可能問(wèn)題包括頭痛、模糊以及視覺(jué)的銳度和縫隙減小，在1-4%的患者中視力極大地降低，很多患者只能部分恢復(fù)。此外，在PDT治療后，患者必須立即避免日光直射5天，以防止曬傷。近來(lái)，在美國(guó)批準(zhǔn)了重組人化IgG單克隆抗體片段(蘭尼單抗)用于治療與年齡相關(guān)的黃斑變性的患者。該藥物典型地是通過(guò)每月1次的玻璃體內(nèi)注射施用的?？梢钥紤]用于治療眼部新血管形成及與滲透性增強(qiáng)有關(guān)的疾病和其他疾病的很多化合物都難溶于水。水溶性差的化合物是不能以治療有效濃度溶于水性生理學(xué)可接受的載體中的物質(zhì)。水溶性是水溶性差的化合物的制劑研發(fā)中的一個(gè)重要參數(shù)。需要的是這樣的制劑它為所述化合物提供增加的溶解性，同時(shí)也為所述化合物提供足夠的生物利用度， 以保持其治療效力。多年以來(lái)，制藥工業(yè)已經(jīng)研制和發(fā)現(xiàn)了用于制備藥用混懸劑的懸浮劑。這些混懸劑可以有效地用于遞送治療劑和其他應(yīng)用。這些混懸劑可以用于廣泛類型的應(yīng)用，例如胃腸外、局部、口腔、直腸等，對(duì)本發(fā)明特別重要的是可以用于眼部，以及耳和鼻。這些混懸劑的例子在 U. S.專利 7001615 ；6359016 ；6284804 ；6139794 ；5932572 ；5461081 和 US 專利公開(kāi) 20060257487 ；20060257486 ；20060122277 ；20030139382 ；20020037877 中進(jìn)行了描述； 出于所有目的將它們通過(guò)參考弓I入本文。一般而言，希望懸浮劑幫助保持治療劑相對(duì)長(zhǎng)時(shí)間地懸浮于混懸劑(例如，水混懸劑)中，而不使治療劑在混懸劑中沉降。但是，很多流行的常規(guī)懸浮劑都會(huì)使治療劑相當(dāng)迅速地在混懸劑中沉降。此外，很多流行的懸浮劑也會(huì)使治療劑在混懸劑中變得相對(duì)緊密地填充，使得治療劑不易于再懸浮。例如，非離子聚合物例如羥丙基纖維素和羥乙基纖維素常使治療劑在溶液中以不期望有的高速率沉降，并使治療劑在沉降后變得緊密填充。除了上述以外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在藥物組合物中很多常用的懸浮劑與近來(lái)變得令人期望的成分不相容。一個(gè)例子是，在眼科工業(yè)中，已經(jīng)傾向于顯示相對(duì)較低毒性的抗微生物劑例如聚合型季銨化合物，但是在某些情況下一些陰離子懸浮劑例如卡波普、黃原膠和羧甲基纖維素可能與這些抗微生物劑不相容。出于上述觀點(diǎn)，人們需要混懸劑和懸浮劑，所述懸浮劑能幫助治療劑在水性或其他環(huán)境中保持懸浮，和/或幫助治療劑在混懸劑中沉降后能夠抵抗緊密填充。此外或可替代地，需要與混懸劑中高度期望的低毒性成分顯示高度相容性的懸浮劑。本發(fā)明提供了用于眼部施用水溶性差的化合物的安全和有效的混懸劑，用于治療由內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管滲漏、炎癥和血管發(fā)生導(dǎo)致的眼部疾病。發(fā)明綜述本發(fā)明通過(guò)提供眼內(nèi)混懸劑形式的組合物克服了本領(lǐng)域的這些和其他缺點(diǎn)，所述組合物用于治療由血管發(fā)生、內(nèi)皮細(xì)胞增殖增多、炎癥或血管滲透性增強(qiáng)導(dǎo)致的眼部疾病。 在本發(fā)明的一個(gè)方面內(nèi)，提供一種藥物組合物，其中將水溶性差的化合物摻入包含作為懸浮劑的分子量大于2000的聚乙二醇(PEG)的眼內(nèi)用混懸劑中，用于遞送所述化合物用于玻璃體視網(wǎng)膜治療，用于治療與血管發(fā)生有關(guān)的眼部疾病，抑制新血管形成，控制血管滲透性，治療炎癥并改善視力。本發(fā)明的混懸劑可以施用于患與血管發(fā)生有關(guān)的眼部疾病、新血管形成、血管滲透性或炎癥包括糖尿病性視網(wǎng)膜病(DR)、與年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)、地圖狀萎縮和視網(wǎng)膜水腫的患者眼部。通過(guò)在組合物中使用較高分子量的PEG (例如MW彡2000)，極大地提高了用于本發(fā)明組合物的所述化合物的生物利用度。本發(fā)明的組合物是混懸劑，優(yōu)選用于通過(guò)針頭(例如27號(hào))遞送，由此治療與血管發(fā)生有關(guān)的眼部疾病，抑制新血管形成，控制血管滲透性， 治療炎癥和/或改善視力。用于本發(fā)明的水性組合物的抗血管發(fā)生、抗炎或抗血管滲透劑的濃度各異，取決于眼部疾病和所使用的給藥途徑，可以使用任何濃度，只要可以顯示其效果即可。因此，盡管對(duì)濃度并沒(méi)有限制，但優(yōu)選0. 001% -IOwt%的濃度。PEG的濃度各異，取決于在該制劑中使用的活性劑的濃度。盡管對(duì)其濃度沒(méi)有限制，但通常在玻璃體內(nèi)組合物中PEG的優(yōu)選濃度是10% -55%，更優(yōu)選濃度的15% -45%，最優(yōu)選濃度是15% -30%。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供后部近鞏膜(posterior juxtascleral) (PJ)和眼周 (PO)用制劑，包含(a)活性劑，例如抗血管發(fā)生化合物、抗炎化合物或抗血管滲透劑；(b)適當(dāng)量的高分子量PEG ； (c)適當(dāng)?shù)木彌_劑；(d)任選的張度劑；和(e)懸浮劑；和(f)表面活性劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供眼部局部給藥的制劑，包含(a)治療有效量的活性劑，例如抗血管形成劑、抗炎化合物或抗血管滲透劑；(b)懸浮劑；(c)表面活性劑；(d) 張度劑；(d)高分子量PEG ；和(e)緩沖劑。在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以使用種類廣泛的分子，特別是具有非常低水溶性的那些分子。本文使用的術(shù)語(yǔ)“水溶性差”是用于指在水或載體中的水溶性明顯低于其治療窗，典型地小于1000 μ g/mL，優(yōu)選小于500 μ g/mL，更優(yōu)選小于200 μ g/mL的化合物。人們期望水溶性藥物在制劑中具有一定的濃度，以提高玻璃體內(nèi)水溶性藥物的濃度。本文所述的混懸劑優(yōu)選包含至少200 μ g/mL,更優(yōu)選至少500 μ g/mL,最優(yōu)選至少1000 μ g/mL,以用于眼部局部遞送，產(chǎn)生期望的生物活性。本發(fā)明的組合物優(yōu)選通過(guò)后部近鞏膜施用、玻璃體內(nèi)注射或玻璃體視網(wǎng)膜治療而施用于患者的眼睛，所述患者患有與血管發(fā)生或血管滲透性增強(qiáng)有關(guān)的眼科疾病或者特征在于新血管形成或血管滲透疾病。詳述優(yōu)選實(shí)施方案如上所述，本發(fā)明提供包含水溶性差的活性劑的組合物，用于治療由內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管滲透性增強(qiáng)、炎癥或血管發(fā)生導(dǎo)致的眼部疾病。本發(fā)明的組合物可以用于治療與微血管病理、血管滲透性增強(qiáng)和眼內(nèi)新生血管形成有關(guān)的疾病，包括糖尿病性視網(wǎng)膜病(DR)、 與年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)、地圖狀萎縮和視網(wǎng)膜水腫。簡(jiǎn)言之，在本發(fā)明的上下文中，活性劑應(yīng)當(dāng)理解為是任何合成或天然產(chǎn)生的分子， 其作用是抑制血管生長(zhǎng)、降低血管滲透性和/或減輕炎癥。特別地，本發(fā)明提供眼用組合物，包含在眼內(nèi)用混懸劑中的治療有效量的不溶性或難溶性活性劑，所述眼內(nèi)用混懸劑包含高分子量PEG(即麗彡2000)。在本文使用時(shí)，當(dāng)涉及特定分子量的PEG時(shí)，術(shù)語(yǔ)“PEG” 的后面會(huì)有個(gè)數(shù)字，表示所述特定PEG的分子量。例如PEG 400是指分子量約400的PEG。 當(dāng)然，技術(shù)人員將會(huì)理解，PEG 400的命名是指分子量約400的一定范圍的PEG，包括分子量在400之上或之下各1-50%的PEG。聚乙二醇(PEG)廣泛用于各種藥物制劑，包括胃腸外、局部、眼部、口服和直腸制劑。PEG是穩(wěn)定的親水性物質(zhì)，對(duì)皮膚沒(méi)有刺激性。本發(fā)明部分基于下列發(fā)現(xiàn)摻入了較高分子量(即MW > 2000)的PEG作為懸浮劑的眼內(nèi)用混懸劑提供了一種組合物，所述組合物可以通過(guò)針頭直接遞送到患眼部疾病的患者眼部。與低分子量PEG(例如PEG 400)相比，較高分子量的PEG(MW彡2000)是優(yōu)選的， 因此它甚至在非常高的濃度下也能保持制劑的張度在眼睛可接受的范圍內(nèi)。這就允許將較高體積(例如100 μ 1)的組合物注射到患者的玻璃體中。較高分子量的PEG也會(huì)保持在玻璃體中較長(zhǎng)時(shí)間，并可以在較長(zhǎng)時(shí)間里提供較高濃度的活性劑。
PEG在眼內(nèi)用混懸劑中用作懸浮劑提供了超過(guò)包含水溶性差的活性劑其他類型組合物的一些優(yōu)點(diǎn)。濃度> 10%的高分子量PEG可以提高混懸劑的密度和粘性。PEG的密度是約1. 08。因此，當(dāng)注射到眼中時(shí)包含高分子量PEG作為懸浮劑的組合物可以滲透到玻璃體的底部，而基于較低密度物質(zhì)的組合物會(huì)保留在注射位點(diǎn)或在玻璃體內(nèi)漂浮。使用PEG作為懸浮劑使得沉降緩慢，以及沉降松散或絮凝性沉降。這與其他非離子聚合物例如羥丙基纖維素和羥乙基纖維素不同，后者一般只會(huì)提高粘性。因此，它們沉降緩慢，但是沉降后的沉積物緊密填充，難以再懸浮。基于PEG的混懸劑中的沉積物是絮凝狀的或松散填充，因此易于再懸浮。與常規(guī)聚合物相比，與使用高分子量PEG有關(guān)的其他優(yōu)點(diǎn)包括增強(qiáng)水溶性差的活性劑的水溶性并提高密度。增強(qiáng)水溶性差的活性劑的水溶性使得可以提高活性劑對(duì)靶組織的生物利用度。此外，高分子量PEG可以在玻璃體內(nèi)保留較長(zhǎng)時(shí)間，因此可以持續(xù)遞送活性劑。較高密度的混懸劑可以使得所述混懸劑滲透到玻璃體的底部，由此避免了視力障礙。需要注意的是，任何水溶性差的活性劑都可以包含在本發(fā)明的組合物中。例如，抗血管形成劑、抗炎劑或抗血管滲透劑可以用于本發(fā)明的組合物。優(yōu)選的抗血管形成劑包括但不限于，受體酪氨酸激酶抑制劑(RTKi)，特別是具有多靶點(diǎn)受體性質(zhì)例如如本文進(jìn)一步詳述的那些；angiostatic cortisenes ；MMP抑制劑； 整聯(lián)蛋白抑制劑；PDGF拮抗劑；抗增殖劑；HIF-I抑制劑；成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子抑制劑；表皮生長(zhǎng)因子抑制劑；TIMP抑制劑；胰島素樣生長(zhǎng)因子抑制劑；TNF抑制劑；反義寡核苷酸； 等及上述藥物的任意前藥。優(yōu)選用于本發(fā)明的抗血管形成劑是多靶點(diǎn)的受體酪氨酸激酶抑制劑(RTKi)。最優(yōu)選是具有多靶點(diǎn)結(jié)合性質(zhì)的RTKi' s，例如N44-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N' -(2-氟-5-甲苯基)脲，其具有與表1所列基本上類似的結(jié)合性質(zhì)?？煽紤]用于本發(fā)明的組合物的其他多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑在U. S.申請(qǐng)系列號(hào) 2004/0235892中進(jìn)行了描述，通過(guò)援引加入本文。本文使用的“多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑”是指對(duì)在血管發(fā)生中顯示重要作用的多種受體顯示選擇性，具有受體結(jié)合性質(zhì)的化合物，所述性質(zhì)例如是如表1所示的性質(zhì)，在共待決U. S.申請(qǐng)系列號(hào)2006/0189608中進(jìn)行了描述，通過(guò)援引加入本文。更具體地，用于本發(fā)明的組合物的多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑的優(yōu)選結(jié)合性質(zhì)是KDR(VEGFR2)、Tie-2和PDGFR。表 1RTK抑制劑的激酶選擇性
權(quán)利要求
1.治療眼部新血管形成的眼用混懸劑，所述組合物包含量為0. 01% -20%的水溶性差的活性劑和量為5% -50%、分子量為至少2000的聚乙
2.權(quán)利要求1的混懸劑，其中所述活性劑選自抗血管形成劑、抗炎劑和抗血管滲透劑。
3.權(quán)利要求2的混懸劑，其中所述活性劑是抗血管形成劑。
4.權(quán)利要求3的混懸劑，其中所述抗血管形成劑是多靶向受體酪氨酸激酶(RTK)抑制 劑。
5.權(quán)利要求4的混懸劑，其中所述RTK抑制劑是N-W-(3-氨基-IH-吲唑_4_基)苯基]-N' -(2-氟-5-甲苯基)脲。
6.權(quán)利要求2的混懸劑，其中所述抗血管形成劑的濃度是0.001%-10%。
7.權(quán)利要求6的混懸劑，其中所述PEG的分子量是至少3000。
8.權(quán)利要求7的混懸劑，其中在所述制劑中PEG的濃度是10%-50%。
9.權(quán)利要求8的混懸劑，還包含選自聚山梨酯80、聚山梨酯20、泰洛沙泊、Cremophor 和HCO 40的非離子表面活性劑。
10.權(quán)利要求7的混懸劑，其中PEG選自PEG3000、PEG 20000以及PEG 3000和PEG 20000的混合物。
11.權(quán)利要求10的混懸劑，還包含選自聚山梨酯80、聚山梨酯20、泰洛沙泊、Cremophor 和HCO 40的非離子表面活性劑。
12.權(quán)利要求9的混懸劑，包含1%的活性劑N44-(3-氨基-IH-吲唑_4_基)苯基]-N' -(2-氟-5-甲苯基)脲和48%的PEG 14000。
13.權(quán)利要求7的混懸劑，其中所述PEG的分子量是20000。
14.權(quán)利要求13的混懸劑，還包含PEG6000。
15.權(quán)利要求14的混懸劑，其中在所述混懸劑中RTK抑制劑的濃度是0.6% (w/w),PEG 6000 的濃度是 35% (w/w)，PEG 20000 的濃度是 10% (w/w)。
16.權(quán)利要求13的混懸劑，其中在所述混懸劑中RTK抑制劑的濃度是(w/w),PEG 20000 的濃度是 23% (w/w)。
17.權(quán)利要求10的混懸劑，包含 1.4% (w/v)活性劑；和15% (w/v)PEG 3000。
18.權(quán)利要求17的混懸劑，還包含0.14% (w/v)聚山梨酯80。
19.權(quán)利要求17的混懸劑，還包含0.14% (w/v)泰洛沙泊。
20.權(quán)利要求11的混懸劑，包含 1% (w/v)活性劑；15% (w/v)PEG 3000 ；和 0. 1% (w/v)聚山梨酯80。
21.權(quán)利要求11的混懸劑，包含 1% (w/v)活性劑；25% (w/v)PEG 20000 ；禾口 0. 1% (w/v)聚山梨酯80。
22.權(quán)利要求21的混懸劑，其中所述活性劑的粒徑是約IOOOnm-約2000nm。
23.權(quán)利要求22的混懸劑，其中所述活性劑的粒徑是約1150nm-約1400nm。
24.權(quán)利要求23的混懸劑，其中所述活性劑的粒徑是約1237nm。
25.權(quán)利要求22的混懸劑，其中所述活性劑的粒徑是約1500nm-約1750nm。
26.權(quán)利要求25的混懸劑，其中所述活性劑的粒徑是約1648nm。
27.一種用于治療與新血管形成有關(guān)的眼部疾病的玻璃體內(nèi)注射的眼用混懸劑，所述混懸劑包含0. 1-20%的多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑和分子量至少4000的聚乙二醇。
28.一種用于治療與新血管形成有關(guān)的眼部疾病的后部近鞏膜或眼周注射的眼用混懸劑，所述混懸劑包含0. 5-20%的多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑和分子量至少4000的聚乙
29.權(quán)利要求27的混懸劑，其中所述RTK抑制劑是N44-(3-氨基-IH-吲唑-4-基) 苯基]-N ‘ - (2-氟-5-甲苯基)脲，所述PEG是PEG20000。
30.權(quán)利要求28的混懸劑，其中所述RTK抑制劑是N-[4-(3-氨基-IH-吲唑-4-基) 苯基]-N ‘ - (2-氟-5-甲苯基)脲，所述PEG是PEG20000。
31.一種治療與微血管病理、血管滲透性增強(qiáng)或眼內(nèi)新生血管形成有關(guān)的眼部疾病的方法，所述方法包括向患所述眼部疾病的患者的眼睛施用權(quán)利要求1的眼用混懸劑。
32.權(quán)利要求31的方法，其中所述眼部疾病選自糖尿病性視網(wǎng)膜病、與年齡相關(guān)的黃斑變性、黃斑水腫、眼色素層炎和地圖狀萎縮。
33.權(quán)利要求32的方法，其中所述組合物是權(quán)利要求15的組合物。
34.權(quán)利要求32的方法，其中所述組合物是權(quán)利要求16的組合物。
35.權(quán)利要求32的方法，其中所述組合物是權(quán)利要求17的組合物。
36.權(quán)利要求32的方法，其中所述組合物是權(quán)利要求18的組合物。
37.權(quán)利要求32的方法，其中所述組合物是權(quán)利要求19的組合物。
38.權(quán)利要求32的方法，其中所述組合物是權(quán)利要求20的組合物。
39.權(quán)利要求32的方法，其中所述組合物是權(quán)利要求21的組合物。
40.權(quán)利要求32的方法，其中所述組合物是權(quán)利要求22的組合物。
41.權(quán)利要求32的方法，其中在注射所述混懸劑后向患者的眼部組織遞送所述活性劑的持續(xù)時(shí)間是至少2個(gè)月。
全文摘要
公開(kāi)了眼內(nèi)混懸劑形式的藥物組合物，包含治療有效量的抗血管形成化合物和分子量至少2000，優(yōu)選至少3000的聚乙二醇。所述組合物優(yōu)選用于治療眼部疾病，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、與年齡相關(guān)的黃斑變性、黃斑水腫、眼色素層炎和地圖狀萎縮。
文檔編號(hào)A01N47/28GK102340993SQ201080010141
公開(kāi)日2012年2月1日 申請(qǐng)日期2010年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月3日
發(fā)明者B·P·卡布拉 申請(qǐng)人:愛(ài)爾康研究有限公司