專利名稱：用于減輕全身性炎癥和/或血管炎癥的n-乙酰半胱氨酸(nac)的控釋的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種改性形態(tài)的D-NAC和/或L-NAC (包括其鹽和/或溶劑化物)的組合物連同控釋組合物，其用于在延長(zhǎng)的時(shí)段內(nèi)提供產(chǎn)生治療效果的血漿濃度的N-乙酰半胱氨酸。_
背景技術(shù)：
動(dòng)脈粥狀硬化是一種長(zhǎng)期慢性炎癥性疾病，它與包括肝源性C-反應(yīng)肽(“CRP” ) 在內(nèi)的各種炎性標(biāo)記物的濃度增加有關(guān)(Zambon等人，2006年)。C-反應(yīng)肽不僅已被確定為動(dòng)脈粥狀硬化的非常敏感的標(biāo)記物和危險(xiǎn)因素，而且也被確定為與導(dǎo)致斑塊破裂和心肌梗死的內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、氧化應(yīng)激和內(nèi)膜增生有關(guān)的促炎癥介質(zhì)(proinflammatory mediator) (Wilson 等人，2006 年；Mora 等人，2006 年；Paffen 等人，2006 年；Inoue，2006 年；de Ferranti 等人，2007 年；Gotto 等人，2007 年；Bisoendial 等人，2007 年；以及 Gonzalez-Gay 等人，2005 年)。C-反應(yīng)肽是動(dòng)脈粥狀硬化的直接致病原因的證據(jù)包括其能夠經(jīng)由Fc伽瑪受體 II (Fe gamma RII)和細(xì)胞外信號(hào)相關(guān)激酶途徑(出現(xiàn)于U937細(xì)胞中)來誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶-1( “MMP-1”)的表達(dá)。相應(yīng)地，MMP-I與斑塊的不穩(wěn)定性有關(guān)。另外，C-反應(yīng)肽顯示出在人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)可經(jīng)由核因子-kappa B來上調(diào)白細(xì)胞介素_1、白細(xì)胞介素_6和白細(xì)胞介素_8。C-反應(yīng)肽還可通過上調(diào)CC-趨化因子受體2在人單核細(xì)胞中的表達(dá)，來促進(jìn)單核細(xì)胞趨化蛋白-ι-介導(dǎo)的趨化作用。C-反應(yīng)肽亦顯示可減弱內(nèi)皮祖細(xì)胞的生存、分化和功能(Venugopal等人，2005年)。C-反應(yīng)肽的其他的對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的促炎癥、促粥樣化效應(yīng)包括以下方面內(nèi)皮源性一氧化氮和前列環(huán)素的降低，同時(shí)內(nèi)皮素-1、細(xì)胞粘附分子、單核細(xì)胞趨化蛋白-ι和纖溶酶原激活劑抑制因子-ι (導(dǎo)致發(fā)生血塊的可能性較高)增加。在單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞中，C-反應(yīng)肽可誘導(dǎo)組織因子分泌、增加活性氧和促炎性細(xì)胞因子(roinflammatory cytokine)的釋放、促進(jìn)單核細(xì)胞的趨化作用和黏附作用，并且增加氧化低密度脂蛋白的攝取。而且，已顯示C-反應(yīng)肽在血管平滑肌細(xì)胞中增加可誘導(dǎo)的一氧化氮產(chǎn)生(這與內(nèi)皮源性一氧化氮相反，被認(rèn)為是有害的)、增加核轉(zhuǎn)錄因子NFkappa-b和絲裂原激活蛋白激酶的活性，并且重要的是上調(diào)血管緊張素1型受體，從而導(dǎo)致活性氧的增加和血管平滑肌細(xì)胞增殖(Jialal等人，2004年；以及Chang等人，2005年)。N-乙酰半胱氨酸(NAC)是抗氧化劑和巰基供體。目前，N-乙酰半胱氨酸在臨床上用于治療由于對(duì)乙酰氨基酚過劑量引起的肝中毒、用于治療并發(fā)粘性分泌物產(chǎn)生的慢性支氣管炎和其他肺疾病，并且用于治療心臟搭橋手術(shù)期間的再灌注損傷。在各種腦損傷的動(dòng)物模型中也顯示出N-乙酰半胱氨酸對(duì)炎癥/氧化應(yīng)激的保護(hù)作用(Fu等人，2006年； Hicdonmez 等人，2006 年 Jara-I^rado 等人，2003 年；Karageorgos 等人，2006 年；Penugonda 等人，2005年；Price等人，2006年；Siea，2007年；以及iTchantchou等人，2004年)、肝損傷 (Kaya等人，2008年；Liu等人，2007年；以及Alipour等人，2007年)、和肺損傷(例如脂多糖引起的、腫瘤壞死因子介導(dǎo)的髓過氧化物酶增加和細(xì)胞凋亡)(Koksel等人，2004年； Chuang等人，2007年；以及Chen等人，2007年)。在體外，N-乙酰半胱氨酸亦抑制對(duì)低密度脂蛋白的氧化修飾(Van Antwerpen等人，2005年)。尤其是，前被氧化的低密度脂蛋白對(duì)低密度脂蛋白的二次氧化被明顯抑制(Rattan等人，1998年)，這是在其他抗氧化劑中未見的效應(yīng)。N-乙酰半胱氨酸亦顯示可降低脂載巨噬細(xì)胞(泡沫細(xì)胞)降解血管基質(zhì)的能力 (Galis 等人，1998 年)。已有一些動(dòng)物模型真實(shí)地顯示了 N-乙酰半胱氨酸對(duì)動(dòng)脈粥狀硬化的抑制(Fujii 等人，2006 年；Krieger 等人，2006 年；Ivanovski 等人，2005 年；以及 Wagberg 等人，2001 年)?；谏鲜鲑Y料，C-反應(yīng)肽對(duì)于減輕動(dòng)脈粥狀硬化而言可能是合適的治療靶點(diǎn)。然而， 目前尚沒有降低C-反應(yīng)肽濃度的特異性療法。盡管他汀類藥物療法、一些血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體阻斷劑、抗炎藥物、以及也許魚油會(huì)具有某些益處O^asad等人，2006年；Devarai等人，2007年；和Nissen, 2005年)，但是它們的益處是有限的，并且由于它們的其他生物化學(xué)效應(yīng)而難以評(píng)估，而且許多與不良的副作用有關(guān)。除了細(xì)胞培養(yǎng)研究(上述的)顯示了 N-乙酰半胱氨酸在對(duì)C-反應(yīng)肽介導(dǎo)的炎癥的保護(hù)作用以外，最近的研究已顯示速釋型的N-乙酰半胱氨酸可降低C-反應(yīng)肽的血清濃度。給接受腹部外科手術(shù)的患者靜脈注射N-乙酰半胱氨酸。與安慰劑輸注相比，外科手術(shù)后的C-反應(yīng)肽水平下降了 30%(Molnar等人，2003年)。更加令人印象深刻的是，在慢性阻塞性肺部疾病(COPD)惡化的患者中顯示C-反應(yīng)肽濃度增加，但是口服N-乙酰半胱氨酸可導(dǎo)致C-反應(yīng)肽下降(在600毫克/日的患者中標(biāo)準(zhǔn)化的C-反應(yīng)肽濃度下降為52%，在600 毫克的劑量每天兩次的患者中標(biāo)準(zhǔn)化的C-反應(yīng)肽濃度下降為90%)?？诜﨨-乙酰半胱氨酸與靜脈注射N-乙酰半胱氨酸相比具有明顯更高的效果，這可能是與經(jīng)由口服途徑的N-乙酰半胱氨酸的肝臟傳遞增加有關(guān)(^iin等人，2005年)。因此，N-乙酰半胱氨酸是一個(gè)實(shí)現(xiàn)C-反應(yīng)肽濃度降低并由此減輕炎癥和氧化損傷并且用于預(yù)防/治療動(dòng)脈粥狀硬化并有可能用于其他疾病例如帕金森氏病中的其他炎性和/或氧化損傷(注意其在由MPTP(1-甲基-4-苯基-1 6-四氫吡啶)引起的帕金森氏病和其他模型中的益處)的非常具有吸引力的治療劑(Penugonda等人，2005年；Aoyama等人，2007年；Shavali等人，2007年；以及 Kim-Han 等人，2007 年)。

發(fā)明內(nèi)容
在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種包含緩釋(SR)組分的組合物，其中緩釋組分包含N-乙酰半胱氨酸、或者其鹽、溶劑化物、前體藥物和/或衍生物；其中該組合物，采用口服給藥的形式，在給藥后大約2小時(shí)到大約M小時(shí)內(nèi)提供產(chǎn)生治療效果的血漿濃度的N-乙酰半胱氨酸。該前體藥物和/或衍生物降低了 N-乙酰半胱氨酸的極性，從而增加其在下消化道(例如大腸)中的吸收，并且可進(jìn)一步被原本存在的血清酶(例如血清酯酶和酰胺酶) 分裂或分解成原來的N-乙酰半胱氨酸。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種包含速釋(IR)組分和緩釋(SR)組分的組合物；其中速釋組分包含N-乙酰半胱氨酸、或者其鹽、溶劑化物、前體藥物和/或衍生物；其中緩釋組分包含N-乙酰半胱氨酸、或者其鹽、溶劑化物、前體藥物和/或衍生物；其中該組合物，采取口服給藥的形式，在給藥后大約30分鐘到大約M小時(shí)內(nèi)提供產(chǎn)生治療效果的血漿濃度的N-乙酰半胱氨酸。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種在哺乳動(dòng)物中降低血管炎性標(biāo)記物或介質(zhì)的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物口服本發(fā)明的組合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種減輕哺乳動(dòng)物中的全身性炎癥、特定器官的炎癥和/或血管炎癥的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物口服本發(fā)明的組合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種治療哺乳動(dòng)物中的與全身性炎癥和/或血管炎癥有關(guān)的疾病、病情或癥狀的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物口服本發(fā)明的組合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種治療哺乳動(dòng)物中與全身性炎癥和/或血管炎癥有關(guān)的疾病、病情或癥狀的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物聯(lián)合使用(a)N-乙酰半胱氨酸、或者其鹽、溶劑化物、前體藥物和/或衍生物；以及(b)至少一個(gè)其他活性藥劑。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種組合物，該組合物包含(a)N-乙酰半胱氨酸、或者鹽、溶劑化物、前體藥物和/或其衍生物；以及(b)至少一個(gè)其他活性藥劑。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種制備包含N-乙酰半胱氨酸、或者其鹽、溶劑化物、前體藥物和/或衍生物的顆粒劑的方法，其中該方法不使用溶劑。


圖1是說明雙峰片劑的一個(gè)具體實(shí)施例的流程圖，該流程圖示意性地描述了該藥物是如何構(gòu)成、被吸收和脫酯化從而在循環(huán)系統(tǒng)中獲得高濃度的母體化合物。最后的實(shí)施例是由二層或更多層構(gòu)成。一層中含有速釋的N-乙?；?L-半胱氨酸或N-乙酰基-D-半胱氨酸，其他層中含有含化合物C到化合物K(在下文中描述)中的任一化合物的緩釋制劑。該劑型還可用腸溶包衣包覆以防止在胃內(nèi)釋放，從而使對(duì)胃的刺激最小化。速釋層快速地在小腸中被吸收，由此使系統(tǒng)前(肝臟)的結(jié)合位點(diǎn)飽和。含有化合物C到化合物K 的緩釋前體藥物被運(yùn)送至末端腸道/結(jié)腸。由于極性降低，故在末端腸道和結(jié)腸處對(duì)緩釋部分的吸收增強(qiáng)。吸收后，該前體藥物被血清酯酶分解，從而將其轉(zhuǎn)變回N-乙?；?L-半胱氨酸或N-乙酰基-D-半胱氨酸。整個(gè)過程導(dǎo)致較高的N-乙酰半胱氨酸的全身性血藥濃度。
圖2是N-乙酰半胱氨酸控釋口服劑型的一個(gè)實(shí)施例的示意圖，該劑型被設(shè)計(jì)成基質(zhì)傳遞系統(tǒng)。該劑型是由二層或更多層構(gòu)成，一層含有速釋型的N-乙?；?L-半胱氨酸、 N-乙?；?D-半胱氨酸或者同時(shí)含有兩者，該速釋層可在胃和小腸中相當(dāng)快地釋放。緩釋制劑的任何其他層含有化合物C到化合物K(在下文中描述)，其他層是以緩慢持續(xù)的方式釋放，從而在大約12小時(shí)至大約M小時(shí)內(nèi)提供持續(xù)水平的血藥濃度。其他細(xì)節(jié)將在實(shí)例 1中描述。圖3是N-乙酰半胱氨酸的控釋口服劑型的一個(gè)實(shí)施例的示意圖，該劑型被設(shè)計(jì)成滲透性傳遞系統(tǒng)。該滲透性傳遞系統(tǒng)包含三層(速釋層、緩釋層和滲透性推擠層)，并緊附上帶有一個(gè)孔的速率控制覆蓋膜。當(dāng)液體穿過該膜進(jìn)入膠囊壁中時(shí)，滲透性推擠層膨脹并推擠第一速釋層然后推擠緩釋層經(jīng)過孔。其他細(xì)節(jié)將在實(shí)例14中描述。圖4是N-乙酰半胱氨酸的控釋口服劑型的一個(gè)實(shí)施例的示意圖，該劑型被設(shè)計(jì)成為多顆粒傳遞系統(tǒng)。該劑型包含在速釋顆粒中的N-乙?；?L-半胱氨酸和/或N-乙?；?D-半胱氨酸、以及在緩釋顆粒中的化合物C到化合物K (在下文中描述)中的任意化合物。該片劑在胃液中崩解。在崩解之后，速釋顆?？焖偃芙鈴亩尫懦龊蠳-乙?；?L-半胱氨酸和/或N-乙?；?D-半胱氨酸的速釋部分。緩釋顆粒移動(dòng)到末端腸道和結(jié)腸，并在大約12小時(shí)到大約M小時(shí)內(nèi)緩慢溶解。其他細(xì)節(jié)將在實(shí)例15中描述。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供可以在較長(zhǎng)時(shí)段內(nèi)獲得持續(xù)的全身性血藥濃度的N-乙酰半胱氨酸、 或者其鹽、溶劑化物、前體藥物和/或衍生物，并且由此持續(xù)地抑制全身性、器官特異性和/ 或血管性炎癥的控釋組合物。該組合物可被設(shè)計(jì)成提供單峰的或雙峰的釋放特性。“單峰的”表示包含緩釋(SR)成分的組合物。術(shù)語“緩釋”表示在一定時(shí)段內(nèi)以受控制或被改變的方式釋放活性藥劑。“雙峰的”表示組合物同時(shí)包含速釋(IR)成分和緩釋(SR)成分的組合物。該雙峰組合物提供N-乙酰半胱氨酸、或者其鹽、溶劑化物、前體藥物和/或衍生物的初次突釋，用以快速建立起全身性水平的N-乙酰半胱氨酸以便例如使系統(tǒng)前的代謝酶飽和， 接著緩慢釋放N-乙酰半胱氨酸、或者其鹽、溶劑化物、前體藥物和/或衍生物，用以維持治療水平。在速釋組分在1小時(shí)內(nèi)快速釋放N-乙酰半胱氨酸、或者其鹽、溶劑化物、前體藥物和/或衍生物之后，緩釋組分在此之后在較長(zhǎng)時(shí)段內(nèi)釋放藥物，例如大約1小時(shí)到約48小時(shí)，優(yōu)選的是大約2小時(shí)到36小時(shí)，更優(yōu)選的是大約小時(shí)3小時(shí)到大約M小時(shí)，用以維持治療水平的N-乙酰半胱氨酸。該組合物的劑型可以是每日服用必需多的次數(shù)，但優(yōu)選的是每天兩次或者更優(yōu)選的是每天一次。速釋組分可含有從大約10毫克到1500毫克的N-乙酰半胱氨酸、或者其鹽、溶劑化物、前體藥物和/或衍生物，例如大約10毫克、大約20毫克、 大約30毫克、大約40毫克、大約50毫克、大約75毫克、大約100毫克、大約150毫克、大約 200毫克、大約250毫克、大約300毫克、大約350毫克、大約400毫克、大約450毫克、大約 500毫克、大約550毫克、大約600毫克、大約650毫克、大約700毫克、大約750毫克、大約 800毫克、大約850毫克、大約900毫克、大約950毫克、大約1000毫克、大約1100毫克、大約1200毫克、大約1300毫克、大約1400毫克、或者大約1500毫克的N-乙酰半胱氨酸，或者其鹽、溶劑化物、前體藥物和/或衍生物；而緩釋組分可以含有大約50毫克到大約MOO 毫克的N-乙酰半胱氨酸、或者其鹽、溶劑化物、前體藥物和/或衍生物，例如大約50毫克、大約75毫克、大約100毫克、大約150毫克、大約200毫克、大約250毫克、大約300毫克、 大約350毫克、大約400毫克、大約450毫克、大約500毫克、大約550毫克、大約600毫克、 大約650毫克、大約700毫克、大約750毫克、大約800毫克、大約850毫克、大約900毫克、 大約950毫克、大約1000毫克、大約1100毫克、大約1200毫克、大約1300毫克、大約1400 毫克、或者大約1500毫克、大約1600毫克、大約1700毫克、大約1800毫克、大約1900毫克、大約2000毫克、大約2100毫克、大約2200毫克、大約2300毫克、或者大約MOO毫克的 N-乙酰半胱氨酸、或者其鹽、溶劑化物、前體藥物和/或衍生物?？蓪⒃摻M合物設(shè)計(jì)成各種傳遞系統(tǒng)，包括基質(zhì)傳遞系統(tǒng)(美國專利4，871，M8)、 滲透性傳遞系統(tǒng)(美國專利4，612，08)、和多顆粒傳遞系統(tǒng)(美國專利4，894，40)。基質(zhì)傳遞系統(tǒng)在藥物傳遞領(lǐng)域是公知的(美國專利3，870，790、4，140, 755,4, 167，588、 4，226，849,4, 259，314,4, 357，469,4, 369，172,4, 389，393,4, 540，566 和 4，839，177，它們的全部公開內(nèi)容在此引入作為參考)。已有一些專利報(bào)道了滲透性傳遞系統(tǒng)(美國專利 4，111，202,4, 327，725,4, 612，008，4，765，989,4, 783，337,5, 082，668,6, 919，373，它們的全部公開內(nèi)容在此引入作為參考)。多顆粒傳遞系統(tǒng)通常涉及含有經(jīng)薄膜包衣的球體或珠粒的硬明膠膠囊或壓制片，例如美國專利2，996，431,3, 492，397,3, 835，221,4, 138，475、 4，415，547,4, 894，240和6，419，958中所述，它們的全部公開內(nèi)容在此引入作為參考。將離子交換樹脂用于藥劑的緩釋也已在美國專利四90332、3，138，525,3, 499，960,3, 594，470 和4，894，239得到公開，它們的全部公開內(nèi)容在此引入作為參考。此外，在美國專利 7，101,912中公開了用于治療帕金森氏病的卡比多巴/L-多巴的前體藥物的控釋，其全部公開內(nèi)容在此引入作為參考。本文中使用的術(shù)語“一”并不表示對(duì)數(shù)量的限制，而是表示至少一個(gè)所述物件的存在。術(shù)語“或”表示“和/或”，術(shù)語“包含”、“具有”、“包括”、和“含有”應(yīng)當(dāng)被理解成開放性的術(shù)語(即，表示“包括但不限于”)除非另有注釋。術(shù)語“可替代的”和“可替代地”表示可能/可能地，但是不表示必須/必須地。N-乙酰半胱氨酸和改性N-乙酰半胱氨酸
本文中使用的術(shù)語“N-乙酰半胱氨酸”亦稱為2-乙酰胺基-3-硫烷基丙酸或NAC，是指具有圖解1中所示結(jié)構(gòu)的化合物，包括N-乙?；?L-半胱氨酸(化合物A)，即(2R)-2-乙酰胺基-3-硫烷基丙酸；N-乙酰基-D-半胱氨酸(化合物B)，即0 -2-乙酰胺基-3-硫烷基丙酸；以及任意比例的N-乙?；?L-半胱氨酸與N-乙酰基-D-半胱氨酸的混合物。 類似地，本文中使用的術(shù)語“半胱氨酸”包括L-半胱氨酸、D-半胱氨酸、以及其混合物。與N-乙?；?L-半胱氨酸相比，N-乙?；?D-半胱氨酸更加能夠耐受消化道降解或生物代謝，因此在本發(fā)明組合物中使用D型的N-乙?；?D-半胱氨酸是有益的。在本發(fā)明組合物的一個(gè)實(shí)施例中，速釋和/或緩釋組分包含N-乙?；?D-半胱氨酸、或者其鹽、 溶劑化物、前體藥物和/或衍生物。圖解1
權(quán)利要求
1.一種包括緩釋(SR)組分的組合物，其中所述緩釋組分包括N-乙酰半胱氨酸、或者其鹽、溶劑化物、前體藥物和/或衍生物；其中該組合物，采取口服給藥，在給藥之后在大于約2小時(shí)的時(shí)間內(nèi)提供產(chǎn)生治療效果的血漿濃度的N-乙酰半胱氨酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，還包括速釋(IR)組分，其中所述速釋組分包括N-乙酰半胱氨酸、或者其鹽、溶劑化物、前體藥物和/或衍生物；其中該組合物，采取口服給藥方式，在給藥之后在大約30分鐘到大約M小時(shí)內(nèi)提供產(chǎn)生治療效果的血漿濃度的N-乙酰半胱氨酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于，所述緩釋和/或速釋組分包括極性小于N-乙酰半胱氨酸并且可以在哺乳動(dòng)物的下消化道被吸收的N-乙酰半胱氨酸的前體藥物或衍生物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于，所述緩釋和/或速釋組分包括具有大約4或更大的log P的N-乙酰半胱氨酸的前體藥物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于，所述緩釋和/或速釋組分包括含有疏水性部分的N-乙酰半胱氨酸的前體藥物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于，所述緩釋和/或速釋組分，包括 N-乙酰半胱氨酸的前體藥物，該前體藥物選自酯前體藥物、酰胺前體藥物、和酸酐前體藥物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于，所述N-乙酰半胱氨酸的衍生物述氨基酸衍生物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于，所述N-乙酰半胱氨酸的衍生物是選自二 N-乙酰半胱氨酸；N-乙酰半胱氨酸L-賴氨酸；羧甲基半胱氨酸；谷胱甘肽；S-亞硝基-N-乙酰半胱氨酸；S-亞硝基硫醇-N-乙酰半胱氨酸；S-烯丙基-半胱氨酸；S-烷基-半胱氨酸；N-乙?；?S-法尼基-半胱氨酸；N-乙?；?L-精氨酸-N-乙酰半胱氨酸； N-乙?；?L-賴氨酸-N-乙酰半胱氨酸；N-乙?；?L-組氨酸-N-乙酰半胱氨酸；N-乙?；?L-鳥氨酸-N-乙酰半胱氨酸；N-乙酰半胱氨酸與水楊酸形成的硫酯；N-乙酰半胱氨酸的2’ 4’ - 二氟-4-羥基-(1，1’ - 二苯基)-3-羧酸衍生物；S-烯丙基硫基-N-乙酰半胱氨酸(ASSN-乙酰半胱氨酸)；N，N- 二酰基-L-胱氨酸；N-S- 二?；?半胱氨酸；異硫氰酸苯乙酯(PEITC-N-乙酰半胱氨酸)的N-乙酰半胱氨酸共軛體；S-羧基甲基-L-半胱氨酸； 對(duì)異丁基苯基丙酸的反應(yīng)性衍生物與N-乙酰半胱氨酸反應(yīng)而成的衍生物(例如，酰胺)； N-乙酰半胱氨酸對(duì)異丁基酯；以及其組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于，所述緩釋和/或速釋組分包括 N-乙酰基-D-半胱氨酸、或者其鹽、溶劑化物、前體藥物和/或衍生物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述緩釋組分包括基質(zhì)，其中所述基質(zhì)包括N-乙酰半胱氨酸、或者其鹽、溶劑化物、前體藥物和/或衍生物；以及釋放速率控制聚合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，包括速釋組分的層，和緩釋組分的層， 其中所述緩釋組分包括基質(zhì)以及釋放速率控制聚合物，所述基質(zhì)包括N-乙酰半胱氨酸、或者其鹽、溶劑化物、前體藥物和/或衍生物。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的組合物，其特征在于，所述控制聚合物是親水性聚合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其特征在于，所述親水性聚合物是選自聚氧乙烯、 羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、甲基纖維素、聚丙烯酸、麥芽糊精、預(yù)膠化淀粉、瓜爾膠、海藻酸鈉、聚乙烯醇、殼聚糖、刺槐豆膠、 淀粉酶、以及其組合。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，其包括釋放速率控制膜，所述釋放速率控制膜布置在包括N-乙酰半胱氨酸、或者其鹽、溶劑化物、前體藥物和/或衍生物的推擠層以及滲透性推擠層上；其中所述釋放速率控制膜具有緊鄰所述推擠層的孔。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的組合物，其特征在于，所述推擠層還包括釋放速率控制聚合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，其包括釋放速率控制膜，所述釋放速率控制膜布置于包括所述速釋組分的第一推擠層、包括所述緩釋組分的第二推擠層和滲透性推擠層上；其中所述釋放速率控制膜具有緊鄰所述第一推擠層的孔。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其特征在于，所述緩釋組分包括基質(zhì)以及釋放速率控制聚合物，所述基質(zhì)包括N-乙酰半胱氨酸、或者其鹽、溶劑化物、前體藥物和/或衍生物。
18.根據(jù)權(quán)利要求15或17所述的組合物，其特征在于，所述釋放速率控制聚合物是親水性聚合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的組合物，其特征在于，所述親水性聚合物是選自聚氧乙烯、 羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、甲基纖維素、聚丙烯酸、麥芽糊精、預(yù)膠化淀粉、瓜爾膠、海藻酸鈉、聚乙烯醇、殼聚糖、刺槐豆膠、 淀粉酶及其組合。
20.根據(jù)權(quán)利要求14或16所述的組合物，其特征在于，所述釋放速率控制膜包括水不溶性和非溶蝕性聚合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的組合物，其特征在于，所述水不溶性和非溶蝕性聚合物是選自纖維素酯、纖維素醚、纖維素酯-醚、以及其組合。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的組合物，其特征在于，所述水不溶性和非溶蝕性聚合物是選自纖維素?；?、纖維素二?；?、纖維素三酰化物、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、單纖維素烷基化物、二纖維素烷基化物、三纖維素烷基化物、一纖維素芳基化物、 二纖維素芳基化物、三纖維素芳基化物及其組合。
23.根據(jù)權(quán)利要求14或16的組合物，其中所述滲透性推擠層包括滲透性聚合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的組合物，其特征在于，所述滲透性聚合物是選自具有從大約30，000到大約5，000，000的分子量的聚甲基丙烯酸羥基烷基酯；聚乙烯吡咯烷酮具有從大約10，000到大約360，000的分子量；陰離子的和陽離子的水凝膠；聚電解質(zhì)復(fù)合物；聚乙烯醇；甲基纖維素、交聯(lián)瓊脂、和羧甲基纖維素的混合物；苯乙烯、乙烯、丙烯、丁烯或異丁烯與馬來酸酐的共聚物；N-乙烯基內(nèi)酰胺；聚羧乙烯；具有大約450，000到大約 4，000, 000的分子量的酸性羧基型聚合物；聚羧乙烯的鈉鹽；酸性羧基型聚合物和/或其金屬鹽；聚氧乙烯聚合物具有從大約100，000到大約7，500, 000的分子量；以及其組合。
25.根據(jù)權(quán)利要求14或16所述的組合物，其特征在于，所述推擠層包括滲透劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的組合物，其特征在于，所述滲透劑是選自硫酸鎂、氯化鎂、 氯化鈉、氯化鉀、氯化鋰、硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鋰、磷酸鋰、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸二氫鉀、乳酸鈣、甘露醇、尿素、肌醇、琥珀酸鎂、酒石酸、碳水化合物例如棉籽糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖一水合物、以及果糖與葡萄糖的混合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述緩釋組分包括一個(gè)或多個(gè)顆粒， 并且每個(gè)顆粒包括包括N-乙酰半胱氨酸、或者其鹽、溶劑化物、前體藥物和/或衍生物的活性核心；和被布置在所述核心的外面的釋放速率控制聚合物。
28.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述緩釋組分包括一個(gè)或多個(gè)顆粒， 并且每個(gè)所述顆粒包括惰性核心、包括N-乙酰半胱氨酸、或者其鹽、溶劑化物、前體藥物和 /或衍生物且布置在所述惰性核心外面的活性層，以及布置在所述活性層外面的釋放速率控制聚合物。
29.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所述速釋組分包括一個(gè)或多個(gè)顆粒， 并且所述緩釋組分包括一個(gè)或多個(gè)顆粒，緩釋組分的每個(gè)顆粒包括包括N-乙酰半胱氨酸、或者其鹽、溶劑化物、前體藥物和/或衍生物的活性核心；以及布置在所述核心的外面的釋放速率控制聚合物。
30.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所述速釋組分包括一個(gè)或多個(gè)顆粒， 并且所述緩釋組分包括一個(gè)或多個(gè)顆粒，并且所述緩釋組分的每個(gè)顆粒包括惰性核心、 布置在惰性核心外面的包含N-乙酰半胱氨酸、或者其鹽、溶劑化物、前體藥物和/或衍生物活性層、以及布置在所述活性層外面的釋放速率控制聚合物。
31.根據(jù)權(quán)利要求27至30所述的組合物，其特征在于，所述釋放速率控制聚合物包括成膜的水不溶性聚合物，連同成膜的水溶性聚合物。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的組合物，其特征在于，所述成膜的，水不溶性聚合物是選自乙基纖維素、醋酸纖維素、丙酸纖維素(低、中等、或高分子量)、醋酸不丙酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、三醋酸纖維素、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、 聚甲基丙烯酸丁酯、聚甲基丙烯酸異丁基酯、聚(甲基丙烯酸己酯、聚甲基丙烯酸酯異癸基酯、聚甲基丙烯酸酯十二酯、聚甲基丙烯酸苯酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酸異丙酯、聚丙烯酸異丁酯、聚丙烯酸十八酯、聚乙烯、低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯、聚氧乙烯、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯基異丁基醚、聚醋酸乙烯酯、聚氯乙烯、聚氨酯、以及其組合。
33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的組合物，其特征在于，所述成膜的水溶性聚合物是選自聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇、聚醚F108、聚醚F127、聚醚F68、以及其組合。
34.根據(jù)權(quán)利要求四或30所述的組合物，其特征在于，所述速釋組分的每個(gè)顆粒包括 惰性核心、和布置在所涉及惰性核心外面的包衣，其中所述包衣包括N-乙酰半胱氨酸、或者其鹽、溶劑化物、前體藥物和/或衍生物。
35.一種包括緩釋組分的組合物其中所述緩釋組分包括改性的N-乙酰半胱氨酸、或者其鹽和/或溶劑化物；以及釋放速率控制聚合物；其中改性的N-乙酰半胱氨酸的極性小于N-乙酰半胱氨酸。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的組合物，其中所述改性的N-乙酰半胱氨酸是N-乙酰半胱氨酸、或者其鹽和/或溶劑化物的前體藥物或衍生物。
37.一種減少哺乳動(dòng)物中的血管炎性標(biāo)記物或介質(zhì)的方法，包括給哺乳動(dòng)物口服根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其特征在于，所述血管炎性標(biāo)記物或介質(zhì)是選自 C-反應(yīng)蛋白(C-反應(yīng)肽)；脂蛋白關(guān)聯(lián)磷脂酶A2 (LP-PLA2)；脂蛋白Lp(a)；髓過氧化物酶 (MPO)；巨噬細(xì)胞趨化蛋白1 (MCP-I)；白細(xì)胞介素(IL)例如IL-1、6、8、10 ；氧化低密度脂蛋白(oxidized LDL)、脂聯(lián)素、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)，例如MMP-9、1、2 ;CD40 ；高半胱氨酸；心血管危險(xiǎn)因素(CVRF)；纖溶酶原激活劑抑制因子(PAI-I)；前列腺素(PG)；組織多肽抗原(TPA)；血管假性血友病因子(vWF)；血小板聚集；纖維蛋白原；凝血因子7 ；凝血因子 71 ；組織因子；磷酸葡萄糖(PGIl)；內(nèi)皮素；金屬蛋白酶；脂氧合酶；血管緊張素；以及其組合 O
39.一種緩減哺乳動(dòng)物中的全身性、器官特異性和/或血管性炎癥的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物口服根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物。
40.一種治療哺乳動(dòng)物中的與全身性炎癥和/或血管炎癥有關(guān)的疾病、病情、或癥狀的方法，包括給哺乳動(dòng)物口服根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其特征在于，所述疾病、病情、或癥狀與所述哺乳動(dòng)物的循環(huán)系統(tǒng)有關(guān)。
42.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其特征在于，所述疾病、病情或癥狀是選自肝臟炎癥；肝炎；胰腺炎；心肌肥厚；肺纖維化；內(nèi)毒素休克；葡萄膜炎；癡呆癥；帕金森氏病；腦毒性；由于造影燃料引起的腎臟損害；癌癥藥物毒性；AIDS ；動(dòng)脈粥狀硬化；關(guān)節(jié)炎；糖尿病； 結(jié)腸炎；多發(fā)性硬化癥；急性冠脈綜合征；急性心肌梗死；以及其組合。
43.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其特征在于，所述疾病、病情或癥狀是由乙酰氨基酚引起的肝臟炎癥。
44.一種制備包括N-乙酰半胱氨酸、或者其鹽、溶劑化物、前體藥物和/或衍生物的顆粒的方法，包括對(duì)包括N-乙酰半胱氨酸、或者其鹽、溶劑化物、前體藥物和/或衍生物松散的固體施加壓力，由此獲得固體薄片；并且減小所述固體薄片的尺寸，由此獲得顆粒。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其特征在于，所述方法不使用溶劑。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其特征在于，所述施加力的步驟是通過對(duì)2個(gè)相對(duì)的旋轉(zhuǎn)輥之間松散的固體施加壓力而完成。
47.一種組合物，包括(a)N-乙酰半胱氨酸、或者其鹽、溶劑化物、前體藥物和/或衍生物；以及(b)至少一個(gè)其他的活性藥劑。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的組合物，其特征在于，所述至少一個(gè)其他的活性藥劑是他汀類藥物。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的組合物，其特征在于，所述他汀類藥物是選自阿伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、辛伐他汀、以及其組合。
50.一種用于治療哺乳動(dòng)物中與全身性炎癥和/或血管炎癥有關(guān)的疾病、病情或癥狀的方法，包括給哺乳動(dòng)物聯(lián)合服用(a)N_乙酰半胱氨酸、或者其鹽、溶劑化物、前體藥物和/ 或衍生物；與(b)至少一個(gè)其他的活性藥劑。
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的組合物，其特征在于，所述的至少一個(gè)其他的活性藥劑是他汀類藥物。
52.根據(jù)權(quán)利51所述的組合物，其特征在于，所述他汀類藥物是選自阿伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、辛伐他汀、及其組合。
53.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，該組合物，采取口服給藥的形式，在給藥后提供產(chǎn)生治療效果的血漿濃度的N-乙酰半胱氨酸達(dá)大于大約4小時(shí)。
54.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物，采取口服給藥的顯示，在給藥后的大約2小時(shí)到大約M小時(shí)內(nèi)提供產(chǎn)生治療效果的血漿濃度的N-乙酰半胱氨酸。
全文摘要
本發(fā)明提供一種控釋組合物，該控釋組合物在延長(zhǎng)的時(shí)段內(nèi)提供產(chǎn)生治療效果的血漿濃度的N-乙酰半胱氨酸。本發(fā)明還包括單獨(dú)使用所述控釋組合物，或者與至少一個(gè)其他的活性藥劑組合使用，用于降低血管炎癥標(biāo)記物以及與患者全身性炎癥和/或血管炎癥相關(guān)的疾病、病情和/或癥狀的治療。此外，本發(fā)明提供一種制備顆粒劑的方法，該顆粒物包括N-乙酰半胱氨酸、或者其鹽、溶劑化物、前體藥物和/或衍生物。
文檔編號(hào)A01N37/12GK102316730SQ200980115963
公開日2012年1月11日 申請(qǐng)日期2009年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月9日
發(fā)明者亞東阿拉德, 董良昶 申請(qǐng)人:天雅瑞藥業(yè)有限公司