專利名稱：調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的化合物和及其使用 一方面，本發(fā)明提供化合物具有結(jié)構(gòu)式(I)，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，酯和前體藥物
其中A是氮或C(R4)；B是N(R5)，C(R6R7)，C(R8)，C(＝NR15)，氧，硫，或C(＝O)； R1和R2各自獨(dú)立是氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基；或者R1和R2與其連接的其它原子一起形成一個(gè)芳香環(huán)，取代芳香環(huán)，環(huán)烷，取代環(huán)烷，雜環(huán)烷環(huán)，取代雜環(huán)烷環(huán)，雜芳香環(huán)，或取代雜芳香環(huán)； D和E分別是氧，C(＝O)，C(＝S)，C(＝NR3)或S(O)2； R3是氫原子，烷基，或取代烷基； R4是氫原子，氨基，取代氨基，?；?，取代酰基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，取代雜烷基，-N＝NR9，-C(O)NR9R10或-S(O)2NR9R10； R5是氫原子，氨基，取代氨基，?；?，取代?；?，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，取代雜烷基，-C(O)NR11R12或-S(O)2NR11R12； R6，R7和R15各自獨(dú)立選自氫原子，烷基，取代烷基，?；?，取代?；蓟?，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，取代雜烷基，-C(O)NR13R14or-S(O)2NR13R14； R8是烯基，取代烯基，雜原子烯基，或取代雜原子烯基； R9，R10，R11，R12，R13和R14各自獨(dú)立選自于氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，取代芳烷基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基，又或者R9和R10，R11和R12或者R13和R14與其連接的其它原子一起形成一個(gè)雜環(huán)烷環(huán)或取代雜環(huán)烷環(huán)。
在本發(fā)明的一個(gè)具體體現(xiàn)中，所述的符合結(jié)構(gòu)式I的多環(huán)化合物不包括芐基-1氫-萘并[2，3-d][1，2，3]三唑-4，9-二酮2-氧化物，1-(3-氯丙基)-1氫-萘并[2，3-d][1，2，3]三唑-4，9-二酮2-氧化物，或1-(2-氯乙基)-1氫-萘并[2，3-d][1，2，3]三唑-4，9-二酮2-氧化物。
在本發(fā)明的一個(gè)具體體現(xiàn)中，所述的符合公式I的多環(huán)化合物不包括1-[3-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)丙基]-1-氫萘并[2，3-d][1，2，3]三唑-4，9-二酮2-氧化物，1-(3-嗎啉-4-基丙基)-1氫-萘并[2，3-d][1，2，3]三唑-4，9-二酮2-氧化物，2-(2-氧化-4，9-二羥基-4，9二氫-1氫-萘并[2，3-d][1，2，3]三唑基)苯甲酸乙酯或1-[3-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)丙基]-1氫萘并[2，3-d][1，2，3]三唑-4，9-二酮2-氧化物。
在結(jié)構(gòu)式(I)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，D和E是C(＝O)。
在結(jié)構(gòu)式(I)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，A是氮，B是N(R5)。
在結(jié)構(gòu)式(I)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，D和E是C(＝O)，A是氮，B是N(R5)。
在結(jié)構(gòu)式(I)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，R5是氨基，取代氨基，烷基或取代烷基。
在本發(fā)明的一個(gè)具體體現(xiàn)中，符合結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的例子有
在結(jié)構(gòu)式(I)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，R1和R2與其他原子一起形成一個(gè)芳香環(huán)，取代芳香環(huán)，環(huán)烷環(huán)，取代環(huán)烷環(huán)，雜芳香環(huán)或取代雜芳香環(huán)。
在結(jié)構(gòu)式(I)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，R1和R2與其他原子一起形成一個(gè)噻吩，取代噻吩，呋喃，取代呋喃，吡啶，取代吡啶，嘧啶，取代嘧啶，惡唑基，取代惡唑基，苯環(huán)或取代苯環(huán)。
在結(jié)構(gòu)式(I)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，R1和R2與其他原子一起形成一個(gè)苯環(huán)或取代苯環(huán)。
在本發(fā)明的一個(gè)具體體現(xiàn)中，符合結(jié)構(gòu)式(I)的化合物包括
在結(jié)構(gòu)式(I)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，A是CR4，B是NR5。
在結(jié)構(gòu)式(I)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，D和E是C(＝O)，A是CR4，B是NR5。
在本發(fā)明的一個(gè)具體體現(xiàn)中，符合結(jié)構(gòu)式(I)的化合物包括
在結(jié)構(gòu)式(I)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，所述的化合物具有結(jié)構(gòu)式(II)，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，酯和前體藥物
其中X和Y分別是氧，硫或NR16；R16是氫，烷基或取代烷基。
在結(jié)構(gòu)式(II)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，所述的化合物符合結(jié)構(gòu)式(III)，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，酯和前體藥物
其中q等于0，1，2，3，4或5； X和Y分別是氧，硫或NR21； R21是氫，烷基或取代烷基； R22是鹵素原子，氫原子，烷基，取代烷基，雜環(huán)烷基，取代雜環(huán)烷基，-OC(O)R23，-NR23R24，-N(R23)C(O)R24，雜烷基，取代雜烷基，芳基，取代芳基，-C(O)NR23R24，-S(O)2NR23R24，雜芳氧基或取代雜芳氧基； R23和R24分別是氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基；或者R23和R24與其連接的其它原子一起形成一個(gè)雜環(huán)烷環(huán)或取代雜環(huán)烷環(huán)； J，K，L和M各自選擇是CR25或氮原子； R25是鹵素原子，氰基，硝基，OR26，S(O)tR26，CO2R26，CONR26R27or NR26R27； t等于0，1或2； R26和R27分別是氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基；或者R26和R27與其連接的其它原子一起形成一個(gè)雜環(huán)烷環(huán)或取代雜環(huán)烷環(huán)。
在結(jié)構(gòu)式(III)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，q等于0，X和Y是氧，R22是氨基，取代氨基，-C(O)NR23R24，-CH＝CHC(O)NR23R24，雜芳氧基或取代雜芳氧基。
在結(jié)構(gòu)式(III)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，q等于0的化合物的例子有
在結(jié)構(gòu)式(III)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，q等于1，X和Y是氧，R22是氫原子，氨基，取代氨基，雜烷基，取代雜烷基，芳基，取代芳基，雜環(huán)烷基或取代雜環(huán)烷基。
在結(jié)構(gòu)式(III)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，R22是苯基或取代苯基。在具體例子中，取代苯基包含下列一個(gè)或多個(gè)取代基雜環(huán)烷基，取代雜環(huán)烷基，雜芳基，取代雜芳基，苯基，和取代苯基。
在結(jié)構(gòu)式(III)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，q等于1，R22是
以及R28是雜環(huán)烷基，取代雜環(huán)烷基，雜芳基，取代雜芳基，苯基，或取代苯基。
在結(jié)構(gòu)式(III)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，q等于1，R22是氨基或取代氨基。
在結(jié)構(gòu)式(III)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，q等于1的化合物包括
在結(jié)構(gòu)式(III)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，q等于2，R22是氨基，取代氨基，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，雜環(huán)烷基，取代雜環(huán)烷基，-OC(O)R23或-C(O)NR23R24。
在結(jié)構(gòu)式(III)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，R22是苯基或取代苯基。在具體例子中，取代苯基由一個(gè)或多個(gè)下列取代基組成雜環(huán)烷基，取代雜環(huán)烷基，雜芳基，取代雜芳基，苯基，和取代苯基。
在結(jié)構(gòu)式(III)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，q等于2，R22是-C(O)NR23R24，R23和R24與其他原子一起形成一個(gè)雜環(huán)烷環(huán)或取代雜環(huán)烷環(huán)。在具體例子中，取代雜環(huán)烷基中的取代基團(tuán)包含下列一個(gè)或多個(gè)取代基苯基，取代苯基，雜芳基，取代雜芳基，環(huán)烷基，取代環(huán)烷基，雜環(huán)烷基或取代雜環(huán)烷基。
在結(jié)構(gòu)式(III)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，q等于2的化合物的例子有

在結(jié)構(gòu)式(III)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，q等于3，R22是氨基，取代氨基，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，雜環(huán)烷基，或取代雜環(huán)烷基。
在結(jié)構(gòu)式(III)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，q等于3，R22是取代環(huán)烷基，其取代基團(tuán)由以下一個(gè)或多個(gè)取代基組成芳基，取代芳基，烷基，取代烷基，芳烷基，取代芳烷基，環(huán)烷二基，取代環(huán)烷二基，雜環(huán)烷二基，取代雜環(huán)烷二基和氫原子。
在結(jié)構(gòu)式(III)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，q等于3的化合物的例子有



在結(jié)構(gòu)式(II)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，化合物或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，酯和前體藥物具有結(jié)構(gòu)式(IV)
其中B3是N(R4)，氧，或C(O)； R101和R102與其相連的原子一起形成一個(gè)芳香環(huán)，取代芳香環(huán)，雜芳香環(huán)或取代雜芳香環(huán)。
在結(jié)構(gòu)式(IV)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，R101和R102與其相連的原子一起形成一個(gè)苯環(huán)或取代苯環(huán)。
在結(jié)構(gòu)式(IV)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，化合物的例子有
在結(jié)構(gòu)式(II)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，化合物或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，酯和前體藥物具有結(jié)構(gòu)式(V)
其中B4是C(R5R6)或C(R7)； R104和R105與其相連的原子一起形成一個(gè)芳香環(huán)，取代芳香環(huán)，雜芳香環(huán)或取代雜芳香環(huán)。
在結(jié)構(gòu)式(V)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，R104和R105與其相連的原子一起形成一個(gè)芳香環(huán)，雜芳香環(huán)或呋喃環(huán)。
在結(jié)構(gòu)式(V)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，R7是取代烴基雙基或取代雜烴基雙基。
在結(jié)構(gòu)式(V)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，化合物的例子有
在結(jié)構(gòu)式(II)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，化合物或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，酯和前體藥物具有結(jié)構(gòu)式(VI)
其中R106和R107與其相連的原子一起形成一個(gè)環(huán)烷環(huán)，取代環(huán)烷環(huán)，雜芳香環(huán)或取代雜芳香環(huán)； m等于1，2，3，4或5； R108是芳基，取代芳基，取代雜烷環(huán)，取代雜烷環(huán)或CONR109R110； R109和R110分別是氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基；又或者R109和R110與其相連的原子一起形成一個(gè)雜烷環(huán)或取代雜烷環(huán)。
在結(jié)構(gòu)式(VI)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，R106和R107與其相連的原子一起形成一個(gè)芳香環(huán)，雜芳香環(huán)，取代雜芳香環(huán)，噻吩環(huán)或呋喃環(huán)。
在結(jié)構(gòu)式(VI)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，D和E是C(＝O)。
在結(jié)構(gòu)式(VI)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，化合物的例子有

在結(jié)構(gòu)式(I)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，化合物或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，酯和前體藥物具有結(jié)構(gòu)式(VII)
在結(jié)構(gòu)式(VII)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，化合物的例子有
在另一方面，本發(fā)明提供化合物具有結(jié)構(gòu)式(VIII)，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，酯和前體藥物
其中A是氮，N+-O-，或C(R33)； B是N(R34)，C(R35R36)，C(R37)，C(＝NR44)，氧，硫，或C(O)； R31和R32分別是氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，取代雜烷基；又或者R31和R32與其相連的其它原子一起形成一個(gè)芳香環(huán)，取代芳香環(huán)，環(huán)烷環(huán)，取代環(huán)烷環(huán)，雜烷環(huán)，取代雜烷環(huán)，雜芳香環(huán)或取代雜芳香環(huán)； D和E分別是氧，C(＝O)，C(＝S)，C(＝NR45)或S(O)2； R33是鹵素，氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳香烷基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，取代雜烷基，-N＝NR38，-C(O)NR38R39或-S(O)2NR38R39； R34是氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳香烷基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，取代雜烷基，-C(O)NR40R41或-S(O)2NR40R41； R35，R36和R44分別是鹵素，氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳香烷基，，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，取代雜烷基，-C(O)NR42R43或-S(O)2NR42R43； R37是烴基雙基，取代烴基雙基，雜烴基雙基或取代雜烴基雙基。
R38，R39，，R40，R41，R42和R43分別是氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基；又或者R38和R39與其相連的原子一起形成一個(gè)雜烷環(huán)或取代雜烷環(huán)； R45是氫原子，烷基或取代烷基。
在結(jié)構(gòu)式(VIII)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，R31和R32與其相連的其它原子一起形成一個(gè)芳香環(huán)，取代芳香環(huán)，環(huán)烷環(huán)，取代環(huán)烷環(huán)，雜芳香環(huán)或取代雜芳香環(huán)。
在結(jié)構(gòu)式(VIII)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，D和E是C(＝O)。
在結(jié)構(gòu)式(VIII)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，A是CR33和B是NR34。
在結(jié)構(gòu)式(VIII)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，D和E是C(＝O)，A是CR33和B是NR34。
在結(jié)構(gòu)式(VIII)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，化合物的例子有
在結(jié)構(gòu)式(VIII)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，A是N和B是NR34。
在結(jié)構(gòu)式(VIII)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，D和E是C(＝O)，A是氮，和B是NR34。
在結(jié)構(gòu)式(VIII)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，化合物的例子有
在結(jié)構(gòu)式(VIII)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，化合物或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，酯和前體藥物具有結(jié)構(gòu)式(IX)
其中q等于0，1，2，3，4或5； X和Y分別是氧，S或NR51； J，K，L和M分別是CR55或N； R51是氫原子，烷基或取代烷基； R52是鹵素，環(huán)雜烷基，取代環(huán)雜烷基，-OC(O)R54，-NR53R54，-N(R53)C(O)R54，雜烷基，取代雜烷基，芳基，取代芳基，C(O)NR53R54，雜芳氧基或取代雜芳氧基； R53是氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，或取代雜烷基；又或者R53和R54與其相連的其它原子一起形成一個(gè)雜烷環(huán)或取代雜烷環(huán)； R54是氫原子，氨基，取代氨基，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，或取代雜烷基；又或者R53和R54與其相連的其它原子一起形成一個(gè)雜烷環(huán)或取代雜烷環(huán)； R55是鹵素，氰基，硝基，氫原子，OR56，S(O)tR56，CO2R56，C(O)NR56R57或NR56R57； R56和R57分別是氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基；又或者R56和R57與其相連的原子一起形成一個(gè)雜烷環(huán)或取代雜烷環(huán)。
在結(jié)構(gòu)式(IX)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，X和Y是O。
在結(jié)構(gòu)式(IX)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，q等于0以及R52是-NR53R54。
在結(jié)構(gòu)式(IX)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，化合物的例子有
在結(jié)構(gòu)式(IX)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，q等于1以及R52是雜烷基，取代雜烷基，芳基，取代芳基，環(huán)雜烷基或取代環(huán)雜烷基。
在結(jié)構(gòu)式(IX)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，R52是取代苯基。在具體例子中，取代苯基包含有下列一或多個(gè)取代基環(huán)雜烷基，取代環(huán)雜烷基，雜芳基，取代雜芳基，苯基和取代苯基。
在結(jié)構(gòu)式(IX)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，R52是
其中R58是環(huán)雜烷基，取代環(huán)雜烷基，雜芳基，取代雜芳基，苯基和取代苯基。
在結(jié)構(gòu)式(IX)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，化合物的例子有
在結(jié)構(gòu)式(IX)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，q等于2以及R52是烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，環(huán)雜烷基，取代環(huán)雜烷基，-OC(O)R54或NR53R54。
在結(jié)構(gòu)式(IX)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，R52是取代苯基。在具體例子中，取代苯基包含有下列一或多個(gè)取代基環(huán)雜烷基，取代環(huán)雜烷基，雜芳基，取代雜芳基，苯基和取代苯基。
在結(jié)構(gòu)式(IX)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，R52是-OC(O)R54。
在結(jié)構(gòu)式(IX)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，R52是NR53R54其中R53和R54與其相連的其它原子一起形成一個(gè)雜烷環(huán)或取代雜烷環(huán)。
在結(jié)構(gòu)式(IX)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，化合物的例子有
在結(jié)構(gòu)式(IX)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，q等于3以及R52是芳基，取代芳基，雜芳基，取代雜芳基，環(huán)雜烷基，取代環(huán)雜烷基或NR53R54。
在結(jié)構(gòu)式(IX)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，R52是取代環(huán)雜烷基，其中取代基團(tuán)由下列一或多個(gè)取代基組成環(huán)烷二基，取代環(huán)烷二基，環(huán)雜烷二基，取代環(huán)雜烷二基。
在結(jié)構(gòu)式(IX)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，R52是NR53R54其中R53和R54分別是氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，或取代雜烷基，又或者R53和R54與其相連的其它原子一起形成一個(gè)雜烷環(huán)或取代雜烷環(huán)。
在結(jié)構(gòu)式(IX)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，化合物的例子有

在另一方面，本發(fā)明提供化合物具有結(jié)構(gòu)式(X)，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，酯和前體藥物
其中A是N或C(R65)；B是N(R68)，C(R69R70)，C(R71)，C(＝NR72)，氧，硫，或C(＝O)； X是N或CR62；Y是N或CR63； R61和R62各自獨(dú)立是氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基；又或者R61和R62與其連接的其它原子一起形成一個(gè)芳香環(huán)，取代芳香環(huán)，環(huán)烷，取代環(huán)烷，雜環(huán)烷環(huán)，取代雜環(huán)烷環(huán)，雜芳香環(huán)，或取代雜芳香環(huán)； R63和R64各自獨(dú)立是鹵素，氰基，硝基，氫原子，OR66，S(O)tR66，CO2R66，CONR66R67，NR66R67，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基； t等于0，1或2； R65是鹵素，氫原子，烷基，取代烷基，?；?，取代?；?，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，取代雜烷基，-N＝NR73，-C(O)NR73R74或-S(O)2NR73R74； R68是鹵素，氫原子，烷基，取代烷基，酰基，取代?；?，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，取代雜烷基，-C(O)NR75R76或-S(O)2NR75R76； R69，R70和R72各自獨(dú)立選自氫原子，烷基，取代烷基，酰基，取代酰基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，取代雜烷基，-C(O)NR77R78or-S(O)2NR77R78； R71是烷基二基，取代烷基二基，雜烷基二基，或取代雜烷基二基； R66，R67，R73，R74，R75，R76，R77和R78各自獨(dú)立選自于氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，取代芳烷基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基，或者R9和R10與其連接的其它原子一起形成一個(gè)雜環(huán)烷環(huán)或取代雜環(huán)烷環(huán)。
在結(jié)構(gòu)式(X)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，R61和R62與其連接的其它原子一起形成一個(gè)芳香環(huán)，取代芳香環(huán)，環(huán)烷，取代環(huán)烷，雜環(huán)烷環(huán)，取代雜環(huán)烷環(huán)，雜芳香環(huán)，或取代雜芳香環(huán)。
在結(jié)構(gòu)式(X)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，R63和R64是氫原子。
在結(jié)構(gòu)式(X)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，A是CR65和B是NR68。
在結(jié)構(gòu)式(X)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，R63和R64是氫原子，A是CR65和B是NR68。
在結(jié)構(gòu)式(X)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，化合物的例子有
在結(jié)構(gòu)式(X)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，A是N和B是C(NR72)。
在結(jié)構(gòu)式(X)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，R63和R64是氫原子，A是N和B是C(NR72)。
在結(jié)構(gòu)式(X)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，化合物的例子有
在結(jié)構(gòu)式(X)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，A是N和B是NR68。
在結(jié)構(gòu)式(X)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，R63和R64是氫原子，A是N和B是NR68。
在結(jié)構(gòu)式(X)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，化合物的例子有
在另一方面，本發(fā)明提供化合物具有結(jié)構(gòu)式(XI)或(XII)，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，酯和前體藥物
其中A是氮，N+-O-或C(R85)；B是N(R88)，C(R89R90)，C(R91)，C(＝NR92)，氧，硫，或C(＝O)； X是氮或CR82；Y是N或CR83； R81和R82各自獨(dú)立是氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基；又或者R81和R82與其連接的其它原子一起形成一個(gè)芳香環(huán)，取代芳香環(huán)，環(huán)烷，取代環(huán)烷，雜環(huán)烷環(huán)，取代雜環(huán)烷環(huán)，雜芳香環(huán)，或取代雜芳香環(huán)； R83和R84各自獨(dú)立是鹵素，氰基，硝基，氫原子，OR86，S(O)tR86，CO2R86，CONR86R87，NR86R87，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基；t等于0，1或2； R85是鹵素，氫原子，氨基，取代氨基，烷基，取代烷基，?；?，取代?；蓟?，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，取代雜烷基，-N＝NR93，-C(O)NR93R94或-S(O)2NR93R94； R88是氫原子，烷基，取代烷基，?；?，取代?；蓟?，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，取代雜烷基，-C(O)NR95R96或-S(O)2NR95R96； R89，R90和R92各自獨(dú)立選自氫原子，烷基，取代烷基，?；?，取代酰基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，取代雜烷基，-C(O)NR97R98or-S(O)2NR97R98； R91是烷基二基，取代烷基二基，雜烷基二基，或取代雜烷基二基； R86，R87，R93，R94，R95，R96，R97和R98各自獨(dú)立選自于氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，取代芳烷基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基，又或者R93和R94，R95和R96或R97和R98與其連接的其它原子一起形成一個(gè)雜環(huán)烷環(huán)或取代雜環(huán)烷環(huán)。
在結(jié)構(gòu)式(XI)或(XII)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，X是CR82和Y是CR83。
在結(jié)構(gòu)式(XI)或(XII)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，R81和R82與其連接的其它原子一起形成一個(gè)芳香環(huán)，取代芳香環(huán)，環(huán)烷，取代環(huán)烷，雜環(huán)烷環(huán)，取代雜環(huán)烷環(huán)，雜芳香環(huán)，或取代雜芳香環(huán)。
在結(jié)構(gòu)式(XI)或(XII)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，R81和R82與其連接的其它原子一起形成一個(gè)噻吩，取代噻吩，呋喃，取代呋喃，吡啶，取代吡啶，嘧啶，取代嘧啶，惡唑基，取代惡唑基，苯基或取代苯環(huán)。
在結(jié)構(gòu)式(XI)或(XII)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，R81和R82與其連接的其它原子一起形成一個(gè)苯基或取代苯環(huán)。
在結(jié)構(gòu)式(XI)或(XII)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，R83和R84是氫原子。
在結(jié)構(gòu)式(XI)或(XII)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，A是CR85和B是NR88。
在結(jié)構(gòu)式(XI)或(XII)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，化合物的例子有
在結(jié)構(gòu)式(XI)或(XII)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，A是CR85和B是C(＝O)。
在結(jié)構(gòu)式(XI)或(XII)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，化合物的例子有
在結(jié)構(gòu)式(XI)或(XII)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，R83和R84是氫或羥基。
在結(jié)構(gòu)式(XI)或(XII)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，A是N+-O-和B是NR88。
在結(jié)構(gòu)式(XI)或(XII)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，R83和R84是氫或羥基，A是N+-O-和B是NR88。
在結(jié)構(gòu)式(XI)或(XII)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，化合物的例子有
在結(jié)構(gòu)式(XI)或(XII)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，X和Y是氮。
在結(jié)構(gòu)式(XI)或(XII)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，A是N和B是NR88。
在結(jié)構(gòu)式(XI)或(XII)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，X和Y是氮，A是N和B是NR88。
在結(jié)構(gòu)式(XI)或(XII)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，化合物的例子有
在另一方面，本發(fā)明提供化合物具有結(jié)構(gòu)式(XIII)，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，酯和前體藥物
其中A和B各自獨(dú)立是氮或C(R123)；D是氧，硫或NH； R121和R122各自獨(dú)立是氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基； R123是氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，取代雜烷基，-N＝NR124，-C(O)NR124R125或-S(O)2NR124R125； R124和R125各自獨(dú)立選自于氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，取代芳烷基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基，或者R124和R125與其連接的其它原子一起形成一個(gè)雜環(huán)烷環(huán)或取代雜環(huán)烷環(huán)。
在另一方面，本發(fā)明提供化合物具有結(jié)構(gòu)式(XIV)，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，酯和前體藥物
其中A和B各自獨(dú)立是氮N或C(R128)；D和E各自獨(dú)立是氧，硫或NH； R126和R127各自獨(dú)立是氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基； R128是氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，取代雜烷基，-N＝NR129，-C(O)NR129R130或-S(O)2NR129R130； R129和R130各自獨(dú)立選自于氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，取代芳烷基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基，或者R129和R130與其連接的其它原子一起形成一個(gè)雜環(huán)烷環(huán)或取代雜環(huán)烷環(huán)。

在另一方面，本發(fā)明提供化合物具有結(jié)構(gòu)式(XV)，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，酯和前體藥物
其中G是-C(＝X2)或-SO2-；X1和X2各自獨(dú)立是氧，硫，或NH； X是NR138或O；Y是-NR134，氧，硫，或-CH2-； R131是烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，取代雜烷基，或-S(O)tR135；又或者R130和R131與其連接的其它原子一起形成一個(gè)雜環(huán)烷環(huán)或取代雜環(huán)烷環(huán)； R131是氫原子，烷基或取代烷基； R132是烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜烷基，取代雜烷基，或-S(O)tR136； R134是氫原子，芳基，取代芳基，環(huán)烷基，取代環(huán)烷基，-CH2C(O)XR137，芳烷基，取代芳烷基，雜芳烷基，或取代雜芳烷基； R135是烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，或取代雜烷基； R136是烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，雜芳烷基，環(huán)烷基，取代環(huán)烷基，環(huán)雜烷基，取代環(huán)雜烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基； R137是烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，雜芳烷基，環(huán)烷基，取代環(huán)烷基，環(huán)雜烷基，取代環(huán)雜烷基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基； R138是氫原子或烷基；t和u分別是0，1，或2。
本發(fā)明的一個(gè)具體體現(xiàn)中，符合結(jié)構(gòu)式(XV)的化合物不包括3-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-4-羰基-2-硫羰基-1，2，3，4-四氫喹唑啉-7-羧酸[4-(2-二乙氨基-乙基氨基甲酰)-苯基]酰胺。
在結(jié)構(gòu)式(XV)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，G是-C(＝X2)，Y是-NR134和R131是氫。
在結(jié)構(gòu)式(XV)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，G是-C(＝X2)，Y是-NR134，R131是氫，以及X1和X2是O。
在結(jié)構(gòu)式(XV)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，G是-C(＝X2)，Y是-NR134，R131是氫，以及X1和X2是S。
在結(jié)構(gòu)式(XV)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，G是-C(＝X2)，Y是-NR134，R131是氫，X1是氧，和X2是S。
在結(jié)構(gòu)式(XV)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，G是-C(＝X2)，Y是-NR134，R131是氫，X1是NH，和X2是硫。
在結(jié)構(gòu)式(XV)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，G是-C(＝X2)，Y是-NR134，R131是氫，X1是氧，X2是硫，R32是芳烷基或取代芳烷基，和R130是芳基或取代芳基。
在結(jié)構(gòu)式(XV)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，化合物或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，酯和前體藥物，具有結(jié)構(gòu)式(XVI)
其中R140和R141各自獨(dú)立是氫，鹵素，氰基，硝基，羥基，OR144，S(O)vR144，CO2H，CO2R144，CONR144R145，NR144R145，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，或取代雜烷基，又或者R140和R141與其連接的其它原子一起形成一個(gè)雜環(huán)烷基，取代雜環(huán)烷基，環(huán)雜烷基或取代環(huán)雜烷基；v等于0，1，或2； R142和R143各自獨(dú)立是氫，鹵素，氰基，硝基，羥基，OR146，S(O)vR146，CO2H，CO2R146，CONR146R147，NR146R147，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，或取代雜烷基，又或者R142和R143與其連接的其它原子一起形成一個(gè)雜環(huán)烷基，取代雜環(huán)烷基，環(huán)雜烷基或取代環(huán)雜烷基； R144，R145，R146和R147各自獨(dú)立是氫，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，或取代雜烷基，又或者R144和R145或R146和R147與其連接的其它原子一起形成一個(gè)雜環(huán)烷基，取代雜環(huán)烷基，環(huán)雜烷基或取代環(huán)雜烷基。
在結(jié)構(gòu)式(XVI)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，化合物的例子有
在結(jié)構(gòu)式(XV)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，化合物的例子有




在另一方面，本發(fā)明提供化合物具有結(jié)構(gòu)式(XVII)，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，酯和前體藥物
其中X是SO2，C(＝O)，或NR138； R161和R162各自獨(dú)立是氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，雜芳基，取代雜芳基，環(huán)雜烷基，或取代環(huán)雜烷基； R163是氫原子，烷基，取代烷基或NR167R168； R164和R165各自獨(dú)立是氫原子，烷基，取代烷基，芳烷基，取代芳烷基，又或者R164和R165與其相連的其他原子一起形成一個(gè)環(huán)雜烷基或取代環(huán)雜烷基； R166是氫原子，烷基，取代烷基，或氨基； R167和R168各自獨(dú)立是氫原子，烷基，或取代烷基。
本發(fā)明的一個(gè)具體體現(xiàn)中，符合結(jié)構(gòu)式(XVII)的化合物不包括4-羰基-6-(3-三氟甲基-苯基磺酰基)-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5基甲基)酰胺或4-羰基-6-(3-三氟甲基-苯基磺?；?-1，4-二氫喹啉-3-羧酸[1-(2，3-二氫苯并[1，4]噁-6-基)乙基]酰胺。
在結(jié)構(gòu)式(XVII)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，化合物的例子有

在結(jié)構(gòu)式(XV)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，化合物的例子有
在另一方面，本發(fā)明提供化合物具有結(jié)構(gòu)式(XVIII)，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，酯和前體藥物
其中R170，R171和R172各自獨(dú)立是氫原子，芳基，取代芳基，雜芳基，或取代雜芳基。
在結(jié)構(gòu)式(XVIII)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，R170和R171是苯基或取代苯基。
本發(fā)明的一個(gè)具體體現(xiàn)中，符合結(jié)構(gòu)式(XVIII)的化合物不包括3，4-二溴-6-乙氧基-2-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-亞肼基甲基]苯酚；4-甲基-3-(4-嗎啉-4-基-6-[N′-(2-硝基芐基)肼基]-[1，3，5]三嗪-2-基氨基)苯酚；或4-甲基-3-[(4-嗎啉-4-基-6-((2E)-2-[(2-硝基苯基)亞甲基]肼基)-1，3，5-三嗪基)氨基]苯酚。
在結(jié)構(gòu)式(XVIII)的一個(gè)具體體現(xiàn)中，化合物的例子有
合成說明 本發(fā)明的化合物的幾種合成方法在以下線路圖和實(shí)例中說明。對有機(jī)化學(xué)家來講，起始原料都是已知的或如特別說明。本文所用簡稱如下Me甲基；Et乙基；t-Bu叔丁基；Ar芳；Ph苯；Bn芐基，BuLi丁基鋰；Piv特戊；Ac乙酰；THF四氫呋喃；DMSO二甲基亞砜；EDCN-(3-二甲基胺丙基)N′-乙基碳化二亞胺；Boc叔丁氧羰基；Et3N三乙胺；DCM二氯甲烷；DCE二氯乙烷；DME二甲氧基乙烷；DBA二乙胺；DAST三氟化二乙氨基硫；EtMgBr乙烷基溴化錳；BSA牛血清白蛋白；TFA三氟乙酸；DMFN，N-二甲基甲酰胺；SOCl2亞硫酰氯；CDI羰基二咪唑；rt室溫；HPLC高效液相色譜法。本發(fā)明中的化合物可以用多種方法制備。
在本文所述的一些化合物可以合成，但也可以從市場購買如Aldrich化工有限公司(威斯康星州密爾沃基市)，Sigma化工有限公司(圣路易斯，美國密蘇里州)，Maybridge公司(康沃爾，英國)，Asinex公司(溫斯頓-薩利姆，美國北卡羅來納州)，ChemBridge公司(圣地亞哥，加利福尼亞州)，ChemDiv公司(圣地亞哥，美國加利福尼亞州)，SPECS公司(代爾夫特，荷蘭)，Timtec公司(紐瓦克，美國特拉華州)。本發(fā)明的化合物，和其他具有通過上述方法確定不同基團(tuán)的任何相關(guān)化合物可以使用已知的技術(shù)和合成，如在如下文獻(xiàn)中描述描述。例如高等有機(jī)化學(xué)，第4版，(威利1992年)；凱里和桑德博格，高等有機(jī)化學(xué)，第3版，卷A和B(1992年)；以及格林和瓦茲，有機(jī)合成中保護(hù)基，第2版(威利1991)。用于合成本發(fā)明的化合物或中間體的起始材料可以從上述商業(yè)渠道得到。或可以通過著名的合成方法來合成(見，例如，哈里森等，“有機(jī)合成方法匯編”，卷1-8，威利父子出版社，1971年至1996年；“貝爾斯登有機(jī)化學(xué)手冊”，伯恩斯坦有機(jī)化學(xué)，法蘭克福，德國研究所；法伊澤等，“有機(jī)合成試劑”，卷1-21，威利跨學(xué)科出版社；特羅斯特等，“綜合有機(jī)合成”，波格蒙出版社，1991年；“Theilheimer有機(jī)化學(xué)合成法”，卷1-45，卡爾格出版，1991年3月；“高等有機(jī)化學(xué)”，威利跨學(xué)科出版社，1991年；拉洛克，“綜合有機(jī)轉(zhuǎn)化”，VCH出版社，1989；帕克特，“用于有機(jī)合成試劑百科全書”，三維版，威利父子出版社，1995)。此處所述其它合成方法和/或起始材料不是在下面有具體描述就是對熟練合成化學(xué)家是顯而易見的。替代的試劑和/或保護(hù)基團(tuán)可以在上述參考中找到，或者是專業(yè)領(lǐng)域中眾所周知的。如何選擇合適的保護(hù)基團(tuán)的指導(dǎo)可以從下列參考中找到例如，“在有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”，格林和瓦茲，威利跨學(xué)科出版社，1999年。因此，在此提出的合成方法和策略均為說明性的，而不是全面的。
下文所述的關(guān)于本發(fā)明的化合物的合成步驟可以包括一個(gè)或多個(gè)保護(hù)及去保護(hù)步驟(例如，形成和消除乙縮醛基團(tuán))。此外，下面描述的合成步驟包括各種純化，如柱層析，閃光色譜法，薄層色譜(TLC)，重結(jié)晶，蒸餾法，高壓液相色譜法(HPLC)等；也包括各種已知的對化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)品的鑒定和定量方法，如質(zhì)子和碳-13核磁共振(1H和13C NMR)，紅外線和紫外線光譜(IR和UV)，X射線晶體學(xué)，元素分析(EA)高效液相色譜法和質(zhì)譜(MS)。保護(hù)和去保護(hù)的方法，純化和鑒定，以及量化方法都是在化學(xué)中眾所周知的。
符合結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，舉例來說，可以按照合成設(shè)計(jì)線路圖Ia和Ib來合成(圖Ia是根據(jù)拉德瓦等，俄羅斯有機(jī)化學(xué)雜志，41(2005)6，907-909改進(jìn)的)。R1和R2的定義同公式中I的R1和R5是一樣的，除非另有說明如下。
線路圖Ia
線路圖Ia的例子
線路圖Ib
符合結(jié)構(gòu)式(I)的化合物還可以按照合成設(shè)計(jì)線路圖Ic來合成(根據(jù)WO00/05194改進(jìn)的)。
線路圖Ic
符合結(jié)構(gòu)式(III)的化合物可以按照合成設(shè)計(jì)線路圖IIa來合成。
線路圖IIa
符合結(jié)構(gòu)式(III)的化合物可以按照合成設(shè)計(jì)線路圖IIIa和IIIg來合成(楊等，CN200510055351)。
線路圖IIIa
線路圖IIIb
線路圖IVa中，擁有第二個(gè)N+-O-基團(tuán)的化合物是一個(gè)使用戴維斯試劑合成的范例。
線路圖IVa
治療用途 使用本發(fā)明中的一個(gè)化合物，或其鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物，或含有此化合物或鹽，溶劑化，酯，和/或其前體藥物，的藥劑組成，給患者給藥。其中患者優(yōu)選一個(gè)患了與細(xì)胞凋亡有關(guān)疾病的人?？捎帽景l(fā)明展示的化合物治療那些由于細(xì)胞死亡信號下調(diào)而導(dǎo)致死亡傾向不適當(dāng)減少的細(xì)胞。
在一些具體說明中，細(xì)胞凋亡有關(guān)的疾病是指癌癥。例如，皮膚癌，乳腺癌，腦癌，宮頸癌，睪丸癌等。更具體地說，可以使用展示的化合物治療的癌癥包括但不限于下列器官或系統(tǒng)的癌癥皮膚，乳腺，腦，子宮，睪丸，心臟，肺，胃腸，泌尿道，肝臟，骨，神經(jīng)系統(tǒng)，婦科，血液，和腎上腺。
一些具體說明中，癌癥的特征是Bcl-2家族成員的過度表達(dá)。一些具體說明中，癌癥的特征是缺氧。一些具體說明中，癌癥包括實(shí)體瘤和白血病。在一些體現(xiàn)，癌癥包括膠質(zhì)瘤(神經(jīng)鞘瘤，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，星形細(xì)胞瘤)，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，嗜鉻細(xì)胞瘤，副神經(jīng)節(jié)瘤，腦膜瘤，腎上腺皮質(zhì)癌，腎癌，不同類型的血管癌，成骨細(xì)胞骨肉瘤，前列腺癌，卵巢癌，子宮肌瘤，唾液腺癌，脈絡(luò)叢癌，乳腺癌，胰腺癌，結(jié)腸癌，B和T細(xì)胞淋巴瘤，急性和慢性骨髓性或淋巴白血病和多發(fā)性骨髓瘤。
此外，展示的化合物或其鹽，溶劑化物，酯，和/或前體藥物可用于癌前治療上述提到的任何有關(guān)的癌癥(例如，結(jié)腸腺瘤，骨髓增生異常綜合征)。
其他具體說明中，展示的化合物可用于治療具有過度表達(dá)Bcl-2家族成員特征的神經(jīng)退化性疾病。這些神經(jīng)退行性疾病包括但不僅限于老年癡呆癥，帕金森氏病，肌萎縮性側(cè)索硬化癥，多發(fā)性硬化癥和其他與腦退化有關(guān)的疾病。例如，克雅二氏癥腦氏病和聚谷氨酸重復(fù)疾病如亨廷頓氏病，齒狀核蒼白球萎縮，脊髓和延髓肌肉萎縮，脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)1，2，3，6和7型(伯克等，美國專利號6632616)。
再有其他具體說明中，展示的化合物或其鹽，溶劑化物，酯，和/或前體藥物可用于治療關(guān)節(jié)炎，炎癥，自身免疫性疾病，人類免疫缺陷病毒(HIV)免疫缺陷綜合征，骨髓增生異常綜合征(如再生障礙性貧血)，缺血性綜合征(例如，心肌梗死)，由肝臟毒素(如酒精)引起的肝疾病，脫發(fā)，紫外線照射對皮膚的損害，扁平苔蘚，皮膚萎縮，白內(nèi)障等。
調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡且實(shí)質(zhì)上對不過度表達(dá)Bcl-2家族成員的細(xì)胞無細(xì)胞毒性的化合物可以通過下列方法鑒定用候選化合物與過度表達(dá)一種Bcl-2家族成員蛋白的細(xì)胞接觸；與不過度表達(dá)Bcl-2家族成員蛋白的其它細(xì)胞接觸；決定此化合物是否調(diào)節(jié)Bcl-2家族成員蛋白的活性而在過度表達(dá)Bcl-2家族蛋白細(xì)胞中產(chǎn)生生理變化，但在沒過度表達(dá)Bcl-2家族蛋白細(xì)胞中不會(huì)產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性的細(xì)胞生理變化。這些表示候選化合物與Bcl-2家族成員蛋白結(jié)合的生理變化包括影響細(xì)胞凋亡，細(xì)胞皺縮，染色體凝集和遷移，線粒體腫脹和/或破壞線粒體跨膜電位(即線粒體質(zhì)子梯度)，和/或細(xì)胞死亡(例如，經(jīng)臺(tái)盼染料拒染法測定)。
確定凋亡調(diào)節(jié)化合物的具體方法可以在美國專利申請US006165732和美國007217534或PCT申請PCT/US00/22891中找到。其全文納入本文參考用與所有目的。活性化合物也可以通過評估其在表達(dá)抗凋亡Bcl-2家族成員蛋白細(xì)胞中調(diào)節(jié)葡萄糖的攝取和/或乳酸產(chǎn)生來確定。凋亡調(diào)節(jié)化合物增加細(xì)胞葡萄糖攝取或乳酸產(chǎn)生，與Bcl-2家族成員目標(biāo)蛋白表達(dá)成比例。葡萄糖或乳酸生產(chǎn)的測定方法為該領(lǐng)域熟知。
治療/預(yù)防性給藥 展示的化合物，或鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物，或含有目前的化合物或鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物的藥物組合物，可能很方便地在人類醫(yī)藥中使用。正如前節(jié)(”治療用途”)所述，展示的化合物可用于治療或預(yù)防細(xì)胞凋亡減低有關(guān)的各種疾病。
當(dāng)用于治療或預(yù)防上述疾病或紊亂，展示的化合物可以單獨(dú)或與其他活性劑(例如，其他抗癌制劑，其他抗病毒藥物等)一起給予。
本發(fā)明提供了使用一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明的化合物，或鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物給予所需患者的治療和預(yù)防方法以及這種治療有效劑量?；颊呖梢允且环N動(dòng)物，更優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選是人。
展示的化合物，或其鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物可以口服。展示的化合物，或鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物，也可由任何其他方便途徑給藥，例如通過注射或靜脈注射，或通過皮膚黏膜上皮襯(如口腔黏膜，直腸與腸黏膜等)吸收。給藥可以是全身或局部。已知有不同的傳遞系統(tǒng)(例如，在脂質(zhì)體膠囊，微粒，微膠囊，膠囊等)可用于傳遞化合物和/或藥物組合物。給藥方法包括但不限于皮下，肌肉，腹腔，靜脈注射，皮下，鼻腔，硬膜外，口服，舌下，鼻腔，腦內(nèi)，陰道內(nèi)，透皮，直腸吸入，肺吸入，或局部，特別是耳朵，鼻子，眼睛或皮膚。首選的給藥模式留給醫(yī)生酌情決定，將部分取決于當(dāng)時(shí)的醫(yī)療條件。在大多數(shù)情況下，給藥將導(dǎo)致本化合物，或鹽，溶劑化物，酯和/或其前體藥物釋放進(jìn)入病人的血液。
在具體具體說明中，有可能需要給予一個(gè)或多個(gè)化合物，或鹽，溶劑化物，酯和/或其前體藥物到需要治療的局部區(qū)域。這可以通過以下方式實(shí)現(xiàn)而不受其限制，例如，在手術(shù)過程中局部注入，局部應(yīng)用例如和手術(shù)后的傷口敷料同用，通過導(dǎo)管注射，栓劑，或植入多孔的，無孔，或凝膠狀物質(zhì)，其中包括硅橡膠膜或纖維膜。在一些具體說明中，藥可以直接注射到癌癥或關(guān)節(jié)炎的病發(fā)點(diǎn)(或原發(fā)點(diǎn))。
在某些具體說明中，可能需要引入一個(gè)或多個(gè)展示的化合物，或鹽，溶劑化物，酯和/或其前體藥物進(jìn)入病人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過以下任何合適的途徑，包括腦室內(nèi)，鞘內(nèi)和硬膜外注射。腦室注射可借助腦室導(dǎo)管，例如，附加在腦室儲(chǔ)液囊。
展示的化合物，或鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物，也可以通過吸入直接向肺部給藥。對于吸入給藥，展示的化合物，或鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物，可經(jīng)不同的設(shè)置方便地送到肺。例如，計(jì)量吸入器(“MDI”)，它采用小罐裝有適當(dāng)?shù)牡头悬c(diǎn)推進(jìn)劑，(例如，二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟己烷，二氧化碳或任何其他合適的氣體)，來運(yùn)載化合物直接到肺部。
又或者，可以用干粉吸入器(“DPI”)裝置來給予本化合物，(或其鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物)到肺。干粉吸入器裝置通常使用諸如氣體爆裂的一種機(jī)制在容器內(nèi)創(chuàng)造一種云霧似的干粉，然后可由患者吸入肺。干粉吸入器裝置也為該領(lǐng)域熟知。一個(gè)流行的改進(jìn)是用多劑量干粉吸入器裝置(“MDDPI”)來給予一個(gè)以上的治療劑量。例如，在吸入或氣腹使用的膠囊和明膠墨盒可配制成載有發(fā)明化合物和適合粉基，如乳糖或淀粉的干粉混合物。
另一種類型可用于傳遞展示的化合物，或鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物到肺的設(shè)備是一種液體噴涂裝置，供給商如阿拉迪姆公司，海沃德，加利福尼亞。液體噴涂系統(tǒng)使用非常小的噴嘴洞氣霧化液體藥物，然后可以直接吸入肺部。
一些具體說明中，霧化器用于傳遞本化合物，或鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物到肺。霧化器利用例如超聲波能量來形成容易可吸入的微小顆粒使液態(tài)藥物制劑霧化(例如，弗斯科伊爾等，英國癌癥雜志，1999，80，補(bǔ)編，2，96)。霧化器可從商家購買，如謝菲爾德/系統(tǒng)性肺部給藥公司和安萬特和巴特利肺治療公司。
在其他具體說明中，一個(gè)電流體動(dòng)力學(xué)的(“彈流”)霧化設(shè)備用于傳遞本化合物，或鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物到肺。彈流噴霧裝置使用電能霧化液體藥物或懸浮液(見例如，諾克斯等，美國專利號4765539)。在傳遞展示的化合物，或其鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物到肺時(shí)，這種制劑的電化學(xué)性能是可優(yōu)化的重要參數(shù)。這種優(yōu)化可由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來進(jìn)行。彈流噴霧裝置可能會(huì)比其他類似裝置更有效地進(jìn)行肺部傳遞。
在其他具體說明中，展示的化合物，或其鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物，可用小囊特別是脂質(zhì)體來運(yùn)載(見，蘭格，1990年，科學(xué)雜志，2491527-1533；催特等，“在感染性疾病和癌癥的脂質(zhì)體”，洛佩茲治療的凋亡和菲德勒(編輯)，利斯，紐約，353-365頁(1989年))。
在其他具體說明中，展示的化合物，或其鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物，可通過緩釋系統(tǒng)傳遞。再在其他具體說明中，緩釋系統(tǒng)是一種口服緩釋系統(tǒng)。還在其他具體說明中，可在緩釋系統(tǒng)中使用泵(見，蘭格，如上；塞夫頓，1987年，生物醫(yī)學(xué)工程的關(guān)鍵評論，14201；紹德克等。1989年，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志321574)。
再在其他具體說明中，高分子材料可用于含本化合物，或鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物成分的藥物組合物。(聚合物材料的范例，見“控釋的醫(yī)療應(yīng)用”，蘭格和威斯(編輯)，CRC出版社。，佛羅里達(dá)州博卡拉頓(1974)；“控制藥物生物利用度”，藥物產(chǎn)品設(shè)計(jì)和性能，什莫倫和波(編輯)，威利，紐約(1984年)；阮志和皮帕斯，1983年，大分子科學(xué)雜志-高分子化學(xué)與物理評論，2361；又見利維等，1985年，科學(xué)雜志，228190；丟潤等人。1989年，神經(jīng)年報(bào)，25351；霍華德等人，1989，神經(jīng)外科雜志。71105)。再在其他具體說明中，高分子材料可用于口服藥物緩釋制劑成分。樣品聚合物包括但不限于羧甲基纖維素鈉，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素和羥乙基纖維素(首選，羥丙基甲基纖維素)。其他纖維素醚已有描述(阿爾德曼，國際藥劑雜志，1984，5(3)1-9)。影響藥物釋放的因素是本領(lǐng)域熟知的(邦巴等，國際藥劑雜志，1979，2，307)。
其他具體說明中，腸溶制劑可用于口服緩釋給藥。涂層材料包括但不限于溶解度隨pH變化的聚合物(即pH依賴性控釋)，緩慢或pH依賴性膨脹，解散或侵蝕的聚合物(即時(shí)間控釋)，可被酶降解的聚合物(即酶控釋)，和形成硬層而由壓力增加破壞的聚合物(即壓力控制釋放)。
還有其他具體說明中，滲透運(yùn)載系統(tǒng)用于口服緩釋給藥(維爾馬等，藥物開發(fā)和工業(yè)藥劑，2000，26695-708)。再有其他具體說明中，OROSTM滲透設(shè)備被用于口服緩釋裝置(瑟維斯等。美國專利號3845770；瑟維斯等，美國專利3,916,899)。
還有其他具體說明中，一控釋系統(tǒng)可以放置在本化合物，或鹽，溶劑化物，酯和/或其前體藥物的靶位附近，因此只需要全身給藥的一小部分劑量(見，例如，古德森，“控釋的醫(yī)療應(yīng)用”，2卷，115-138頁(1984))。其他在蘭格(1990，科學(xué)2491527-1533)討論的釋放系統(tǒng)也可以使用。
本發(fā)明的藥物組合物 展示的藥物組合物包含治療有效量的一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明的化合物，或其鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物，(最好是純凈形式)；連同一定量藥學(xué)上可接受的載體；和一個(gè)適合給予病人的劑型。當(dāng)用在患者身上時(shí)，展示的化合物和藥學(xué)上可接受的載體最好是無菌的。水是靜注給藥的首選載體。生理鹽水，葡萄糖液和甘油可以作為液體載體，尤其是注射液的載體。適用的藥劑載體還包括如淀粉，葡萄糖，乳糖，蔗糖，明膠，麥芽，大米，面粉，堊，硅膠，鈉輔料硬脂酸，單硬脂酸甘油酯，滑石粉，氯化鈉，干脫脂牛奶，甘油，丙二醇，乙二醇，水，乙醇等。如果需要，展示的藥物組合物還可以包含少量的潤濕或乳化劑，或pH緩沖劑。此外，助劑，穩(wěn)定劑，增稠劑，潤滑劑和著色劑也可能使用。
藥物組合物可按常規(guī)方法制造混合，溶解，制粒，球糖制，磨光，乳化，成囊，包埋或冷凍干燥。藥物組合物可按常規(guī)方式使用一個(gè)或多生理上可以接受載體，稀釋劑，輔料和助劑制成劑型，以更好將本發(fā)明的化合物制成為可用的藥劑。正確的劑型取決于給藥途徑的選擇。
目前的藥物組合物可以是以下形式溶液，懸浮液，乳化液，片劑，丸劑，顆粒，膠囊，膠囊含有液體，粉末，緩釋制劑，栓劑，乳劑，氣霧劑，噴霧劑，懸浮液，或任何其他適合形式。在一些具體說明中，藥學(xué)上可接受的載體是膠囊(見例如，Grosswald等。美國專利號5698155)。其他合適的藥物載體的例子已被描述(見雷明頓，藥劑的科學(xué)與實(shí)踐，費(fèi)城藥劑及科學(xué)學(xué)院，第20版，2000)。
局部給藥時(shí)，化合物制劑可以是本領(lǐng)域熟知的溶液，凝膠，膏，面霜，懸浮液等。
全身給藥劑型包括注射給藥，如皮下注射，靜脈注射，肌肉注射，鞘內(nèi)注射或腹腔注射，以及透皮，透粘膜，口腔或肺部給藥。全身給藥劑型也可與另一個(gè)活性藥物如另一抗癌劑結(jié)合使用。
一些具體說明中，展示的化合物，或鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物，是按照例行程序制定適應(yīng)人靜脈注射藥劑。通常情況下，用與靜脈注射的化合物溶與無菌等滲緩沖液水溶液。用與注射，展示的化合物，或其鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物可制成水溶液，最好在如漢克斯液，林格氏液，或生理鹽水緩沖液。該溶液中可能包括賦型劑如懸浮穩(wěn)定和/或分散劑。必要時(shí)，藥物組合物可能還包括溶解劑。用于靜脈注射藥物組合物可以選擇包括如利多卡因的局部麻醉，以減輕在注射部位疼痛。一般來說，藥物成分可單獨(dú)或混合劑型為一單位，例如，作為凍干粉或無水濃縮物裝在密封的容器，如安瓿或小瓶標(biāo)明活性劑的數(shù)量。當(dāng)展示的化合物，或鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物，是由輸注給藥，可用裝有無菌輸液藥品級水或生理鹽水輸注瓶。當(dāng)展示的化合物，或鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物，是由注射給藥，一安瓿無菌注射用水或生理鹽水可以用來混合藥物。
對于透粘膜給藥，制劑可用適當(dāng)?shù)恼系K滲透劑。這樣的滲透劑在業(yè)內(nèi)很普通。
口服給藥的藥物組合物可是例如片劑，錠劑，水性或油性懸浮液，顆粒，粉末，乳劑，膠囊，糖漿，或酊劑的形式?？诜幬锝M合物可包含一個(gè)或多個(gè)可選物，例如，甜味劑，如果糖，阿斯巴甜或糖精，調(diào)味劑，如薄荷，冬青油，或櫻桃著色劑和保護(hù)劑，以提供藥學(xué)上可口的制劑。此外，藥片或藥丸可涂外層以延遲藥物成分在胃腸道的解體和吸收，從而提供了一個(gè)長時(shí)間持續(xù)的藥效。選擇性滲透膜包上滲透壓推動(dòng)藥物釋放機(jī)制也適用于該發(fā)明化合物口服。在這些后來的平臺(tái)，膠囊周圍環(huán)境的液體由推動(dòng)劑吸收而膨脹，從而將藥品成分從小口釋放。這些傳遞平臺(tái)可以提供一個(gè)基本是零級釋放，而不是立即釋放制劑的峰值特征。也可使用時(shí)間延遲材料如甘油單硬脂酸酯或甘油硬脂酸?？诜┬涂砂?biāo)準(zhǔn)的載體如甘露醇，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，糖精鈉，纖維素，碳酸鎂等。這些載體最好是制藥級標(biāo)準(zhǔn)。
用于口服液體制劑，例如懸浮液，酊劑和溶液，適合的載體，賦形劑或稀釋劑包括水，鹽水，烷基乙二醇(例如，丙二醇)，聚乙二醇(如聚乙二醇)油，醇，pH4-6的微酸緩沖劑(例如，醋酸，檸檬酸，抗壞血酸，大約5.0至50.0毫摩爾)等。此外，也可加入調(diào)味劑，防腐劑，著色劑，膽鹽，?；鈮A等。
對于口腔粘膜給藥，藥物組合物可制成片，菱形等傳統(tǒng)劑型。
適用于噴霧器和液體噴涂設(shè)置和彈流噴霧裝置的液體藥物制劑通常包括本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。在一些具體說明中，在藥學(xué)上可接受的載體是液體，如酒精，水，聚乙二醇或全氟化碳?；蛘撸硪环N材料可添加以改變該化合物溶液或懸浮氣溶膠特性。這種材料優(yōu)選液體，如酒精，乙二醇，聚乙二醇或脂肪酸。其他適合氣溶膠裝置制備液體藥物溶液或懸浮液的方法已是本領(lǐng)域熟知(見例如，比薩爾斯基，美國專利號5112598；比薩爾斯基，美國專利號5556611)。
展示的化合物，或其鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物也可制成直腸或陰道藥物組合物。舉例來說，栓劑或保留灌腸劑，如含有諸如可可脂或其他甘油酯等傳統(tǒng)栓劑基料。
除了如前所述劑型，展示的化合物，或其鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物也可以作為植入劑。這種長效制劑，可經(jīng)植入(例如，皮下或肌肉注射)或肌肉注射給藥。因此，舉例來說，展示的化合物，或其鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物，可由適當(dāng)?shù)木酆衔锘蚴杷牧?例如，作為一個(gè)可以接受的油乳劑)或離子交換樹脂，或作為難溶性衍生產(chǎn)品，例如，作為難溶性鹽來制成植入劑。
治療劑量 展示的化合物，或其鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物，的劑量一般會(huì)是可以達(dá)到預(yù)期目的化合物有效量。在治療或預(yù)防疾病或具細(xì)胞凋亡降低特征的紊亂時(shí)，會(huì)使用化合物和/或藥物組合物的治療有效劑量。
展示的化合物，或其鹽，溶劑化物，酯和/或其前體藥物，可以治療本文披露的某一特定疾病或狀況的有效劑量將取決于本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)臨床技術(shù)確定的疾病或狀況的性質(zhì)。此外，可用體外或體內(nèi)實(shí)驗(yàn)來幫助確定最佳劑量范圍。除其他因素外，本化合物或鹽，溶劑化物，酯和/或其前體藥物，的給藥劑量當(dāng)然要取決于接受治療的患者患者的體重，病情嚴(yán)重性，給藥方式及處方醫(yī)生的判斷。
例如，藥物組合物的劑量給藥可以一次，多次或控制釋放傳遞給藥。在一些具體說明中，展示的化合物或其鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物由口服緩釋傳遞。只要是有效治療所需，給藥可以是重復(fù)間歇性，可以是單獨(dú)或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，可以持續(xù)。
適合的口服劑量范圍取決于本化合物的效力，但一般在大約每公斤體重0.001毫克到200毫克本發(fā)明的化合物。本領(lǐng)域所熟知的普通技能可很容易地確定劑量范圍。
適合的靜注劑量范圍約每公斤體重0.01毫克到100毫克。鼻腔給藥的合適劑量范圍一般是大約每公斤體重0.01毫克到約1毫克。栓劑通常包含每公斤體重約0.01毫克到大約50毫克本發(fā)明化合物，包括約重量的0.5％到10％范圍內(nèi)的有效成分。推薦的皮內(nèi)，肌肉注射，腹腔，皮下，硬膜外，舌下或腦內(nèi)給藥劑量范圍在每公斤體重約0.001到約200毫克。有效劑量可以從體外和動(dòng)物模型試驗(yàn)的劑量反應(yīng)曲線推斷。這種動(dòng)物模型和系統(tǒng)是為本領(lǐng)域熟知。
在人體試驗(yàn)前，展示的化合物，或其鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物最好是在體外和體內(nèi)進(jìn)行所需的治療或預(yù)防效力測定。例如可用體外試驗(yàn)來確定是否本發(fā)明一個(gè)特定化合物或其組合物可以在過度表達(dá)bcl-2蛋白的細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡。展示的化合物或其鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物也可以利用動(dòng)物模型系統(tǒng)來證明是有效和安全的。
最好是，本化合物或鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物的治療有效劑量將是有療效的而不會(huì)有導(dǎo)致實(shí)質(zhì)性的毒性。展示的化合物或其鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物的毒性可由本領(lǐng)域熟練技術(shù)員按標(biāo)準(zhǔn)的制藥程序確定。毒性和療效的劑量比例是治療指數(shù)。展示的化合物或鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物在治療細(xì)胞凋亡疾病一般表現(xiàn)有相當(dāng)高的治療指數(shù)。本化合物或鹽，溶劑化，酯用量，和/或其前體藥物的劑量最好是其循環(huán)濃度范圍包括有效而很少或根本沒有毒性。
聯(lián)合治療 在本發(fā)明的某些具體說明中，展示的化合物或其鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物可與至少另一個(gè)活性或治療劑聯(lián)合治療。展示的化合物，或鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物與至少另一個(gè)活性或治療劑可有相加或更好是協(xié)同作用。在一些具體說明中，展示的化合物或鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物可與另一治療劑同時(shí)，按順序，或分別給藥。有活性的或化療藥物包括但不限與以下例子醋葡醛內(nèi)酯，阿柔比星，六甲蜜胺，氨魯米特，5-氨基乙酰丙酸，安吖啶，阿那曲唑，鹽酸安西他濱，17-1A型抗體，抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白，a10抗癌劑，天冬酰胺酶，培門冬酶，阿扎胞苷，硫唑嘌呤，巴馬司，苯并卟啉衍生物，比卡魯胺，鹽酸比生群，硫酸博萊霉素，布喹那鈉，溴尿苷，馬利蘭，坎帕斯，中轉(zhuǎn)，卡醋胺，卡貝替姆，卡鉑，卡波醌，卡莫氟，卡莫司汀，丁酸氮芥，氯乙鏈脲菌素，色霉素，順鉑，克拉屈濱，短棒狀桿菌，環(huán)磷酰胺，環(huán)孢素，阿糖胞苷，達(dá)卡巴嗪，更生霉素，鹽酸柔紅霉素，地西他濱，地吖醌，二氯二乙基硫化物，膜海鞘素灣，多西紫杉醇，去氧氟尿苷，鹽酸阿霉素，屈洛昔芬，棘霉素，依達(dá)曲沙，依利醋銨，依莫司汀，恩洛鉑，依諾他濱，鹽酸表柔比星，雌莫司汀鈉磷酸鹽，依他硝唑，依托格魯，依托泊苷，法倔唑，鹽酸法扎拉濱，芬維A胺，氟脲，磷酸氟達(dá)拉濱，氟脲嘧啶，氟他胺，福美坦，福美司汀，硝酸鎵，吉西他濱，胍立莫司，尖杉酯堿，羥基脲，鹽酸伊達(dá)比星，異環(huán)磷酰胺，伊莫福新，英丙舒凡苯磺酸，伊諾莫單抗，白細(xì)胞介素-2，依立替康，jm-216，來曲唑，加莫酯鋰，洛鉑，洛莫司汀，氯尼達(dá)明，馬磷酰胺，美法侖，美諾立爾，巰基嘌呤，甲氨蝶呤，甲氨蝶呤鈉，米帕，米替福新，米索硝唑，二溴甘露醇，雙鹽酸米托胍腙，二溴衛(wèi)矛醇，絲裂霉素，米托坦，鹽酸咪唑立賓，莫哌達(dá)醇，莫特萊切爾多肽(muitlaichilpeptide)，莫羅單抗-CD3，鹽酸氮芥，霉酚酸，霉酚酸酯，奈達(dá)，尼魯米特，鹽酸尼莫司汀，奧沙利鉑，紫杉醇，PCNU(1-(2-氯乙基)-3-(2，6-二羰基-3-哌啶基)-1-亞硝基脲-N-(2-氯乙基)-N′-(2，6-二羰基-3-哌啶基)-N-亞硝基脲)，皮諾斯塔啶(penostatin)，硫酸培洛霉素，哌泊溴烷，吡柔比星，吡曲克辛脒，鹽酸吡羅蒽醌，普卡霉素，卟吩姆鈉，潑尼莫司汀，卡巴肼鹽酸曲塞，雷莫司汀，丙亞胺，羅谷亞胺，羅喹美克，司鉑，司莫司，西羅莫司，西佐喃，索布佐生，色他巴，膦門冬酸，磷乙酰天冬氨酸鈉，鏈脲霉素，磺氯苯脲，他克莫司，他莫昔芬，替加氟，替洛蒽醌，鹽酸替莫唑胺，替尼泊苷，睪內(nèi)酯，磷酸鈉卟啉磺酸，鳥嘌呤，硫肌苷，噻替哌，拓?fù)涮婵?，托瑞米芬，曲奧舒凡，三甲曲，曲洛磷胺，腫瘤壞死因子，烏苯美司，烏拉莫司汀，長春堿硫酸，硫酸長春新堿，硫酸長春地辛，酒石酸長春瑞濱，伏氯唑，凈司他丁，阿佐莫單抗和鹽酸佐柔比星等，單獨(dú)或任意組合。
生物試驗(yàn) 從美國菌種保藏中心，美國國家癌癥研究所或原研究人員作為禮物獲得人類腫瘤細(xì)胞株。所有細(xì)胞生長于含有10％胎牛血清和2mM L-谷氨酰胺的RPMI 1640培養(yǎng)液(Invitrogen公司)。
MTT細(xì)胞增長測定 收獲培養(yǎng)在T75瓶(Falcon)的對數(shù)增長細(xì)胞并接種到96孔微量滴定板，接種密度為每孔2000至5000細(xì)每100微升取決于個(gè)別細(xì)胞的倍增時(shí)間。細(xì)胞接種后，微孔板培養(yǎng)在37℃，5％的二氧化碳，95％的空氣和100％的相對濕度。24小時(shí)之后加藥。
加藥后24小時(shí)，每一個(gè)細(xì)胞系微孔板加入MTT(3-(4，5-甲基偶氮基)-2，5-聯(lián)二苯四氮唑溴，黃色)，MTT由活細(xì)胞的線粒體還原成紫色甲

。加入二甲基亞砜溶解不溶性紫色甲

成有色溶液。有色溶液的吸光度可用分光光度計(jì)在特定波長(通常為500至600納米)測量。該測量法基本上是由摩斯曼和埃利等描述。(摩斯曼等，免疫學(xué)方法雜志6555-63，1983；和埃利等，癌癥研究雜志48589-601，1988)。這種所謂的第0天細(xì)胞生長的測定代表著每個(gè)細(xì)胞系的群體在加藥時(shí)的測量。每個(gè)細(xì)胞d0增長值在試驗(yàn)終止測量值中扣除。最后數(shù)據(jù)本質(zhì)上是正常化基準(zhǔn)增長，這使我們能直接從圖表數(shù)據(jù)得到生長抑制參數(shù)。
本發(fā)明的化合物以20mM溶解在DMSO中，然后冷凍儲(chǔ)存。用藥時(shí)，解凍一份冷凍高濃液，用完整細(xì)胞培養(yǎng)液稀釋到二倍于理想的最終測試中的最高濃度。進(jìn)一步稀釋至9個(gè)藥物濃度加上兩個(gè)對照組(一為培養(yǎng)液，另一個(gè)為載體對照)。把100微升不同稀釋度的藥物及對照組加到適當(dāng)?shù)囊呀?jīng)裝有100微升培養(yǎng)液的微孔以達(dá)到規(guī)定的最終藥物濃度10pM到100μM。
加藥后，微孔板再在37℃，5％的二氧化碳，95％的空氣，和100％相對濕度中培養(yǎng)5天。加入50μl MTT(5mg/mL)在37℃培養(yǎng)4小時(shí)。拋棄上清液后，如上所述用150μl二甲基亞砜從細(xì)胞提取不溶性甲

。使用550納米SynergyTM多功能酶標(biāo)儀和KC4軟件(酶標(biāo)儀，威努斯基，VT)讀微孔板檢測。生長抑制按與載體對照得到50％抑制濃度(IC50)來確定。
進(jìn)行了兩個(gè)獨(dú)立的試驗(yàn)，并計(jì)算IC50濃度加/減標(biāo)準(zhǔn)差。
組合測驗(yàn) 對于組合的試驗(yàn)，從個(gè)體組合伙伴的MTT法計(jì)算IC50值(抑制濃度50％)，而得到藥物A與B值的比例。然后，藥物在9濃度按這固定比例聯(lián)合應(yīng)用，并如上所述測定。微孔板在37℃，5％的二氧化碳中培養(yǎng)5天，用MTT染色，推導(dǎo)生長參數(shù)。受影響的細(xì)胞組分從讀數(shù)中計(jì)算，輸入周等開發(fā)的計(jì)算程序Calcusyn(周和特拉雷，酶調(diào)節(jié)進(jìn)展2227-55，1984)；聯(lián)合指數(shù)值從下列數(shù)值計(jì)算得到有效劑量50(ED50)，有效劑量75(ED75)和有效劑量90(ED90)。聯(lián)合指數(shù)值小于1的為協(xié)同作用，1-1.2是相加作用，1.5以上是拮抗作用。
異種移植試驗(yàn)舉例 將107成倍增長的H23細(xì)胞混懸在0.3毫升磷酸生理鹽水，再注射到6周齡雌性裸鼠側(cè)翼。一共有三只裸鼠，每個(gè)鼠左右翼都注射H23細(xì)胞。當(dāng)腫瘤直徑達(dá)1.0-1.5厘米，小鼠安樂死，大約25毫克腫瘤片段序列皮下移植到28只6周齡裸鼠。腫瘤片段皮下移植到動(dòng)物的兩翼。當(dāng)腫瘤能被明顯感覺到，并已達(dá)到了60-200立方毫米，動(dòng)物(12-14個(gè)腫瘤，7只老鼠/組)隨機(jī)分為治療組。隨后每周兩次用串行卡尺測量腫瘤生長。同時(shí)記錄體重。腫瘤體積用下列公式計(jì)算(axb2)/2，其中長度(a)是最大的尺寸，寬度(b)是垂直與長度的最小尺寸。
抗腫瘤活性 本發(fā)明使用的化合物的抗腫瘤活性可由體外或體內(nèi)試驗(yàn)確定。特別是，上述例子化合物在上述體外試驗(yàn)具有抑制腫瘤生長或增殖的活性，一般IC50值都少于20μM。本發(fā)明的優(yōu)選化合物驗(yàn)具有抑制腫瘤生長或增殖的活性，其IC50值少于5μM。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物驗(yàn)具有抑制腫瘤生長或增殖的活性，其IC50值少于1μM。
本發(fā)明的化合物在上述體外試驗(yàn)抑制腫瘤生長或增殖的例子由


圖1A，1B，1C和1D所示。
最后應(yīng)該指出，實(shí)施本發(fā)明也有其他方法。因此，目前的具體說明應(yīng)是說明性的而不是限制性的，發(fā)明并不限于所填報(bào)的細(xì)節(jié)，而可以在追加的權(quán)利要求范圍作相同的修改。所有的文章，書籍，百科全書和其他參考書籍，刊物，專利申請和所引用的專利均為所有目的全文納入作為參考。
權(quán)利要求
1.一個(gè)具有結(jié)構(gòu)式(I)的多元環(huán)化合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，酯和前體藥物
其中A是氮或C(R4)；B是N(R5)，C(R6R7)，C(R8)，C(＝NR15)，氧，硫，或C(＝O)；
R1和R2各自獨(dú)立是氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基；或者R1和R2與其連接的其它原子一起形成一個(gè)芳香環(huán)，取代芳香環(huán)，環(huán)烷，取代環(huán)烷，雜環(huán)烷環(huán)，取代雜環(huán)烷環(huán)，雜芳香環(huán)，或取代雜芳香環(huán)；
D和E分別是氧，C(＝O)，C(＝S)，C(＝NR3)或S(O)2；
R3是氫原子，烷基，或取代烷基；
R4是氫原子，氨基，取代氨基，酰基，取代酰基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，取代雜烷基，-N＝NR9，-C(O)NR9R10或-S(O)2NR9R10；
R5是氫原子，氨基，取代氨基，?；?，取代酰基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，取代雜烷基，-C(O)NR11R12或-S(O)2NR11R12；
R6，R7和R15各自獨(dú)立選自氫原子，烷基，取代烷基，?；?，取代?；?，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，取代雜烷基，-C(O)NR13R14or-S(O)2NR13R14；
R8是烯基，取代烯基，雜原子烯基，或取代雜原子烯基；
R9，R10，R11，R12，R13和R14各自獨(dú)立選自于氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，取代芳烷基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基，又或者R9和R10，R11和R12或者R13和R14與其連接的其它原子一起形成一個(gè)雜環(huán)烷環(huán)或取代雜環(huán)烷環(huán)。
2.權(quán)利要求1所述的符合分子式I的多環(huán)化合物不包括芐基-1氫-萘并[2，3-d][1，2，3]三唑-4，9-二酮2-氧化物，1-(3-氯丙基)-1氫-萘并[2，3-d][1，2，3]三唑-4，9-二酮2-氧化物，或1-(2-氯乙基)-1氫-萘并[2，3-d][1，2，3]三唑-4，9-二酮2-氧化物。
3.權(quán)利要求1所述的符合分子式I的多環(huán)化合物不包括1-[3-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)丙基]-1-氫萘并[2，3-d][1，2，3]三唑-4，9-二酮2-氧化物，1-(3-嗎啉-4-基丙基)-1氫-萘并[2，3-d][1，2，3]三唑-4，9-二酮2-氧化物，2-(2-氧化-4，9-二羥基-4，9二氫-1氫-萘并[2，3-d][1，2，3]三唑基)苯甲酸乙酯或1-[3-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)丙基]-1氫萘并[2，3-d][1，2，3]三唑-4，9-二酮2-氧化物。
4.權(quán)利要求1至3所述的化合物，其中D和E是C(＝O)。
5.權(quán)利要求1至3所述的化合物，其中A是氮，B是N(R5)。
6.權(quán)利要求1至3所述的化合物，其中D和E是C(＝O)，A是氮，B是N(R5)。
7.權(quán)利要求1至6所述的化合物，其中R5是氨基，取代氨基，烷基或取代烷基。
8.權(quán)利要求7所述的化合物，其中的例子有
9.權(quán)利要求1至6所述的化合物，其中R1和R2與其他原子一起形成一個(gè)芳香環(huán)，取代芳香環(huán)，環(huán)烷環(huán)，取代環(huán)烷環(huán)，雜芳香環(huán)或取代雜芳香環(huán)。
10.權(quán)利要求1至6所述的化合物，其中R1和R2與其他原子一起形成一個(gè)噻吩，取代噻吩，呋喃，取代呋喃，吡啶，取代吡啶，嘧啶，取代嘧啶，惡唑基，取代惡唑基，苯環(huán)或取代苯環(huán)。
11.權(quán)利要求1至6所述的化合物，其中R1和R2與其他原子一起形成一個(gè)苯環(huán)或取代苯環(huán)。
12.權(quán)利要求11所述的化合物，的例子有
13.權(quán)利要求1至3所述的化合物，其中A是CR4，B是NR5。
14.權(quán)利要求1至3所述的化合物，其中D和E是C(＝O)，A是CR4，B是NR5。
15.權(quán)利要求14所述的化合物的例子有
16.權(quán)利要求1所述的化合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，酯和前體藥物，符合結(jié)構(gòu)式(II)
其中X和Y分別是氧，硫或NR16；R16是氫，烷基或取代烷基。
17.權(quán)利要求16所述的化合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，酯和前體藥物，符合結(jié)構(gòu)式(III)
其中q等于0，1，2，3，4或5；
X和Y分別是氧，硫或NR21；
J，K，L和M分別是CR25或氮原子；
R21是氫，烷基或取代烷基；
R22是鹵素原子，氫原子，烷基，取代烷基，雜環(huán)烷基，取代雜環(huán)烷基，-OC(O)R23，-NR23R24，-N(R23)C(O)R24，雜烷基，取代雜烷基，芳基，取代芳基，-C(O)NR23R24，-S(O)2NR23R24，雜芳氧基或取代雜芳氧基；
R23和R24分別是氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基；或者R23和R24與其連接的其它原子一起形成一個(gè)雜環(huán)烷環(huán)或取代雜環(huán)烷環(huán)；
R25是鹵素原子，氰基，硝基，OR26，S(O)tR26，CO2R26，CONR26R27or NR26R27；
t等于0，1或2；
R26和R27分別是氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基；或者R26和R27與其連接的其它原子一起形成一個(gè)雜環(huán)烷環(huán)或取代雜環(huán)烷環(huán)。
18.權(quán)利要求17所述的化合物，其中q等于0，X和Y是氧，R22是氨基，取代氨基，-C(O)NR23R24，-CH＝CHC(O)NR23R24，雜芳氧基或取代雜芳氧基。
19.權(quán)利要求18所述的化合物的例子有
20.權(quán)利要求17所述的化合物，其中q等于1，X和Y是氧，R22是氫原子，氨基，取代氨基，雜烷基，取代雜烷基，芳基，取代芳基，雜環(huán)烷基或取代雜環(huán)烷基。
21.權(quán)利要求20所述的化合物，其中R22是苯基或取代苯基。
22.權(quán)利要求21所述的化合物，其中取代苯基含有一個(gè)或多個(gè)下列取代基雜環(huán)烷基，取代雜環(huán)烷基，雜芳基，取代雜芳基，苯基，和取代苯基。
23.權(quán)利要求22所述的化合物，其中R22是
以及R28是雜環(huán)烷基，取代雜環(huán)烷基，雜芳基，取代雜芳基，苯基，或取代苯基。
24.權(quán)利要求20所述的化合物，其中R22是氨基或取代氨基。
25.權(quán)利要求20所述的化合物的例子有
26.權(quán)利要求17所述的化合物，其中q等于2，R22是氨基，取代氨基，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，雜環(huán)烷基，取代雜環(huán)烷基，-OC(O)R23或-C(O)NR23R24。
27.權(quán)利要求26所述的化合物，其中R22是苯基或取代苯基。
28.權(quán)利要求27所述的化合物，其中取代苯基包含有下列一或多個(gè)取代基雜環(huán)烷基，取代雜環(huán)烷基，雜芳基，取代雜芳基，苯基，和取代苯基。
29.權(quán)利要求26所述的藥物組合物，其中R22是-C(O)NR23R24，R23和R24與其他原子一起形成一個(gè)雜環(huán)烷環(huán)或取代雜環(huán)烷環(huán)。
30.權(quán)利要求29所述的化合物，其中取代雜環(huán)烷基包含有下列一或多個(gè)取代基苯基，取代苯基，雜芳基，取代雜芳基，環(huán)烷基，取代環(huán)烷基，雜環(huán)烷基或取代雜環(huán)烷基。
31.權(quán)利要求26所述的化合物的例子有
32.權(quán)利要求17所述的化合物，其中q等于3，R22是氨基，取代氨基，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，雜環(huán)烷基，或取代雜環(huán)烷基。
33.權(quán)利要求32所述的化合物，其中R22是取代環(huán)烷基包含有下列一或多個(gè)取代基芳基，取代芳基，烷基，取代烷基，芳烷基，取代芳烷基，環(huán)烷二基，取代環(huán)烷二基，雜環(huán)烷二基，取代雜環(huán)烷二基和氫原子。
34.權(quán)利要求33所述的化合物的例子有
35.權(quán)利要求16所述的化合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，酯和前體藥物，具有結(jié)構(gòu)式(IV)
其中B3是N(R4)，氧，或C(O)；
R101和R102與其相連的原子一起形成一個(gè)芳香環(huán)，取代芳香環(huán)，雜芳香環(huán)或取代雜芳香環(huán)。
36.權(quán)利要求35所述的化合物，其中R101和R102與其相連的原子一起形成一個(gè)苯環(huán)或取代苯環(huán)。
37.權(quán)利要求36所述的化合物的例子有
38.權(quán)利要求16所述的化合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物，符合結(jié)構(gòu)式(V)
其中R104和R105與其相連的原子一起形成一個(gè)芳香環(huán)，取代芳香環(huán)，雜芳香環(huán)或取代雜芳香環(huán)；
B4是C(R5R6)或C(R7)。
39.權(quán)利要求38所述的化合物，其中R104和R105與其相連的原子一起形成一個(gè)芳香環(huán)，雜芳香環(huán)或呋喃環(huán)。
40.權(quán)利要求38所述的化合物，其中R7是取代烴基雙基或取代雜烴基雙基。
41.權(quán)利要求38中所述的化合物的例子有
42.權(quán)利要求1所述的化合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物，符合結(jié)構(gòu)式(VI)
其中R106和R107與其相連的原子一起形成一個(gè)環(huán)烷環(huán)，取代環(huán)烷環(huán)，雜芳香環(huán)或取代雜芳香環(huán)；
m等于1，2，3，4或5；
R108是芳基，取代芳基，取代雜烷環(huán)，取代雜烷環(huán)或CONR109R110；
R109和R110分別是氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基；又或者R109和R110與其相連的原子一起形成一個(gè)雜烷環(huán)或取代雜烷環(huán)。
43.權(quán)利要求38所述的化合物，其中R106和R107與其相連的原子一起形成一個(gè)芳香環(huán)，雜芳香環(huán)，取代雜芳香環(huán)，噻吩環(huán)或呋喃環(huán)。
44.權(quán)利要求43所述的化合物，其中D和E是C(＝O)。
45.權(quán)利要求44所述的化合物的例子有
46.權(quán)利要求1所述的化合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物，符合結(jié)構(gòu)式(VII)
47.權(quán)利要求46所述的化合物的例子有
48.權(quán)利要求1所述的化合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物，符合結(jié)構(gòu)式(VIII)
其中A是氮，N+-O-，或C(R33)；B是N(R34)，C(R35R36)，C(R37)，C(＝NR44)，氧，硫，或C(O)；
R31和R32分別是氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，取代雜烷基；又或者R31和R32與其相連的其它原子一起形成一個(gè)芳香環(huán)，取代芳香環(huán)，環(huán)烷環(huán)，取代環(huán)烷環(huán)，雜烷環(huán)，取代雜烷環(huán)，雜芳香環(huán)或取代雜芳香環(huán)；
D和E分別是氧，C(＝O)，C(＝S)，C(＝NR45)或S(O)2；
R33是鹵素，氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳香烷基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，取代雜烷基，-N＝NR38，-C(O)NR38R39或-S(O)2NR38R39；
R34是氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳香烷基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，取代雜烷基，-C(O)NR40R41或-S(O)2NR40R41；
R35，R36和R44分別是鹵素，氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳香烷基，，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，取代雜烷基，-C(O)NR42R43或-S(O)2NR42R43；
R37是烴基雙基，取代烴基雙基，雜烴基雙基或取代雜烴基雙基。
R38，R39，R40，R41，R42和R43分別是氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基；又或者R38和R39與其相連的原子一起形成一個(gè)雜烷環(huán)或取代雜烷環(huán)；
R45是氫原子，烷基或取代烷基。
49.權(quán)利要求48所述的化合物，其中R31和R32與其相連的其它原子一起形成一個(gè)芳香環(huán)，取代芳香環(huán)，環(huán)烷環(huán)，取代環(huán)烷環(huán)，雜芳香環(huán)或取代雜芳香環(huán)。
50.權(quán)利要求48所述的化合物，其中R31和R32與其相連的其它原子一起形成一個(gè)噻吩，取代噻吩，呋喃，取代呋喃，吡啶，取代吡啶，嘧啶，取代嘧啶，惡唑基，取代惡唑基，苯基或取代苯環(huán)。
51.權(quán)利要求50所述的化合物，其中R31和R32與其相連的其它原子一起形成一個(gè)苯環(huán)或取代苯環(huán)。
52.權(quán)利要求48至51所述的化合物，其中D和E是C(＝O)。
53.權(quán)利要求48至51所述的化合物，其中A是CR33和B是NR34。
54.權(quán)利要求48至51所述的化合物，其中D和E是C(＝O)，A是CR33和B是NR34。
55.權(quán)利要求54所述的化合物的例子有
56.權(quán)利要求48至51之一所述的化合物，其中A是N和B是NR34。
57.權(quán)利要求48至51之一所述的化合物，其中D和E是C(＝O)，A是N和B是NR34。
58.權(quán)利要求57所述的化合物的例子有
59.權(quán)利要求48所述的化合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物，符合結(jié)構(gòu)式(IX)
其中，q等于0，1，2，3，4或5；
X和Y分別是氧，S或NR51；
J，K，L和M分別是CR55或N；
R51是氫原子，烷基或取代烷基；
R52是鹵素，環(huán)雜烷基，取代環(huán)雜烷基，-OC(O)R54，-NR53R54，-N(R53)C(O)R54，雜烷基，取代雜烷基，芳基，取代芳基，-C(O)NR53R54，雜芳氧基或取代雜芳氧基；
R53是氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，或取代雜烷基；又或者R53和R54與其相連的其它原子一起形成一個(gè)雜烷環(huán)或取代雜烷環(huán)；
R54是氫原子，氨基，取代氨基，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，或取代雜烷基；又或者R53和R54與其相連的其它原子一起形成一個(gè)雜烷環(huán)或取代雜烷環(huán)；
R55是鹵素，氰基，硝基，氫原子，OR55，S(O)tR56，CO2R56，C(O)NR56R57或NR56R57；
R56和R57分別是氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基；又或者R56和R57與其相連的原子一起形成一個(gè)雜烷環(huán)或取代雜烷環(huán)。
60.權(quán)利要求59所述的化合物，其中X和Y是O；
61.權(quán)利要求59所述的化合物，其中q等于0以及R52是-NR53R54。
62.權(quán)利要求59所述的化合物的例子有
63.權(quán)利要求59所述的化合物，其中q等于1以及R52是雜烷基，取代雜烷基，芳基，取代芳基，環(huán)雜烷基或取代環(huán)雜烷基。
64.權(quán)利要求63所述的化合物，其中R52是取代苯基。
65.權(quán)利要求64所述的化合物，其中取代苯基包含有下列一或多個(gè)取代基環(huán)雜烷基，取代環(huán)雜烷基，雜芳基，取代雜芳基，苯基和取代苯基。
66.權(quán)利要求63所述的化合物，其中R52是
以及R58是環(huán)雜烷基，取代環(huán)雜烷基，雜芳基，取代雜芳基，苯基和取代苯基。
67.權(quán)利要求64所述的化合物的例子有
68.權(quán)利要求59所述的化合物，其中q等于2以及R52是烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，環(huán)雜烷基，取代環(huán)雜烷基，-OC(O)R54或NR53R54。
69.權(quán)利要求68所述的化合物，其中R52是取代苯基。
70.權(quán)利要求69所述的化合物，其中取代苯基包含有下列一或多個(gè)取代基環(huán)雜烷基，取代環(huán)雜烷基，雜芳基，取代雜芳基，苯基和取代苯基。
71.權(quán)利要求68所述的化合物，其中R52是-OC(O)R54。
72.權(quán)利要求68所述的化合物，其中R52是NR53R54其中R53和R54與其相連的其它原子一起形成一個(gè)雜烷環(huán)或取代雜烷環(huán)。
73.權(quán)利要求68所述的化合物的例子有
74.權(quán)利要求59所述的化合物，其中q等于3以及R52是芳基，取代芳基，雜芳基，取代雜芳基，環(huán)雜烷基，取代環(huán)雜烷基或NR53R54。
75.權(quán)利要求74所述的化合物，其中R52是取代環(huán)雜烷基，其中取代環(huán)雜烷基包含下列一或多個(gè)取代基環(huán)烷二基，取代環(huán)烷二基，環(huán)雜烷二基，取代環(huán)雜烷二基。
76.權(quán)利要求74所述的化合物，R52是NR53R54其中R53和R54分別是氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，或取代雜烷基，又或者R53和R54與其相連的其它原子一起形成一個(gè)雜烷環(huán)或取代雜烷環(huán)。
77.權(quán)利要求74所述的化合物的例子有
78.一個(gè)具有結(jié)構(gòu)式(X)的多元環(huán)化合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，酯和/或前體藥物，
其中X是氮或CR62；Y是N或CR63；
R61和R62各自獨(dú)立是氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基；又或者R61和R62與其連接的其它原子一起形成一個(gè)芳香環(huán)，取代芳香環(huán)，環(huán)烷，取代環(huán)烷，雜環(huán)烷環(huán)，取代雜環(huán)烷環(huán)，雜芳香環(huán)，或取代雜芳香環(huán)；
R63和R64各自獨(dú)立是鹵素，氰基，硝基，氫原子，OR66，S(O)tR66，CO2R66，CONR66R67，NR66R67，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基；
t等于0，1或2；
A是氮或C(R65)；B是N(R68)，C(R69R70)，C(R71)，C(＝NR72)，氧，硫，或C(＝O)；
R65是鹵素，氫原子，烷基，取代烷基，?；?，取代?；蓟?，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，取代雜烷基，-N＝NR73，-C(O)NR73R74或-S(O)2NR73R74；
R68是鹵素，氫原子，烷基，取代烷基，?；〈；?，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，取代雜烷基，-C(O)NR75R76或-S(O)2NR75R76；
R69，R70和R72各自獨(dú)立選自氫原子，烷基，取代烷基，?；〈；?，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，取代雜烷基，-C(O)NR77R78or-S(O)2NR77R78；
R71是烷基二基，取代烷基二基，雜烷基二基，或取代雜烷基二基；
R66，R67，R73，R74，R75，R76，R77和R78各自獨(dú)立選自于氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，取代芳烷基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基，或者R9和R10與其連接的其它原子一起形成一個(gè)雜環(huán)烷環(huán)或取代雜環(huán)烷環(huán)。
79.權(quán)利要求78所述的化合物，其中R61和R62與其連接的其它原子一起形成一個(gè)芳香環(huán)，取代芳香環(huán)，環(huán)烷，取代環(huán)烷，雜環(huán)烷環(huán)，取代雜環(huán)烷環(huán)，雜芳香環(huán)，或取代雜芳香環(huán)。
80.權(quán)利要求79所述的化合物，其中R61和R62與其連接的其它原子一起形成一個(gè)噻吩，取代噻吩，呋喃，取代呋喃，吡啶，取代吡啶，嘧啶，取代嘧啶，惡唑基，取代惡唑基，苯基或取代苯環(huán)。
81.權(quán)利要求78所述的化合物，其中R63和R64是氫原子。
82.權(quán)利要求78所述的化合物，其中A是CR65和B是NR68。
83.權(quán)利要求78所述的化合物，其中R63和R64是氫原子，A是CR65和B是NR68。
84.權(quán)利要求83所述的化合物的例子有
85.權(quán)利要求78所述的化合物，其中A是氮和B是C(NR72)。
86.權(quán)利要求78所述的化合物，其中R63和R64是氫原子，A是氮和B是C(NR72)。
87.權(quán)利要求86所述的化合物的例子有
88.權(quán)利要求78所述的化合物，其中A是氮和B是NR68。
89.權(quán)利要求78所述的化合物，其中R63和R64是氫原子，A是氮和B是NR68。
90.權(quán)利要求89所述的化合物的例子有
91.一個(gè)具有結(jié)構(gòu)式(XI)或(XII)的多元環(huán)化合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，酯和前體藥物，
其中A是氮，N+-O-或C(R85)；B是N(R88)，C(R89R90)，C(R91)，C(＝NR92)，氧，硫，或C(＝O)；
X是氮或CR82；Y是N或CR83；
R81和R82各自獨(dú)立是氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基；又或者R81和R82與其連接的其它原子一起形成一個(gè)芳香環(huán)，取代芳香環(huán)，環(huán)烷，取代環(huán)烷，雜環(huán)烷環(huán)，取代雜環(huán)烷環(huán)，雜芳香環(huán)，或取代雜芳香環(huán)；
R83和R84各自獨(dú)立是鹵素，氰基，硝基，氫原子，OR86，S(O)tR86，CO2R86，CONR86R87，NR86R87，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基；
t等于0，1或2；
R85是鹵素，氫原子，氨基，取代氨基，烷基，取代烷基，?；〈；蓟?，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，取代雜烷基，-N＝NR93，-C(O)NR93R94或-S(O)2NR93R94；
R88是氫原子，烷基，取代烷基，?；〈；?，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，取代雜烷基，-C(O)NR95R96或-S(O)2NR95R96；
R89，R90和R92各自獨(dú)立選自氫原子，烷基，取代烷基，?；?，取代酰基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，取代雜烷基，-C(O)NR97R98or-S(O)2NR97R98；
R91是烷基二基，取代烷基二基，雜烷基二基，或取代雜烷基二基；
R86，R87，R93，R94，R95，R96，R97和R98各自獨(dú)立選自于氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，取代芳烷基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基，又或者R93和R94，R95和R96或R97和R98與其連接的其它原子一起形成一個(gè)雜環(huán)烷環(huán)或取代雜環(huán)烷環(huán)。
92.權(quán)利要求91所述的化合物，其中X是CR82和Y是CR83。
93.權(quán)利要求91所述的化合物，其中R81和R82與其連接的其它原子一起形成一個(gè)芳香環(huán)，取代芳香環(huán)，環(huán)烷，取代環(huán)烷，雜環(huán)烷環(huán)，取代雜環(huán)烷環(huán)，雜芳香環(huán)，或取代雜芳香環(huán)。
94.權(quán)利要求93所述的化合物，其中R81和R82與其連接的其它原子一起形成一個(gè)噻吩，取代噻吩，呋喃，取代呋喃，吡啶，取代吡啶，嘧啶，取代嘧啶，惡唑基，取代惡唑基，苯基或取代苯環(huán)。
95.權(quán)利要求94所述的化合物，其中R81和R82與其連接的其它原子一起形成一個(gè)苯基或取代苯環(huán)。
96.權(quán)利要求91所述的化合物，其中R83和R84是氫原子。
97.權(quán)利要求96所述的化合物，其中A是CR85和B是NR88。
98.權(quán)利要求97所述的化合物的例子有
99.權(quán)利要求96所述的化合物，其中A是CR85和B是C(＝O)。
100.權(quán)利要求99所述的化合物的例子有
101.權(quán)利要求91所述的化合物，其中R83和R84是氫或羥基。
102.權(quán)利要求91所述的化合物，其中A是N+-O-和B是NR88。
103.權(quán)利要求91所述的化合物，其中R83和R84是氫或羥基，A是N+-O-和B是NR88。
104.權(quán)利要求103所述的化合物的例子有
105.權(quán)利要求91所述的化合物，其中X和Y是氮。
106.權(quán)利要求91所述的化合物，其中A是N和B是NR88。
107.權(quán)利要求91所述的化合物，其中X和Y是氮，A是N和B是NR88。
108.權(quán)利要求107所述的化合物的例子有
109.一個(gè)具有結(jié)構(gòu)式(XIII)的多元環(huán)化合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，酯和前體藥物，
其中A和B各自獨(dú)立是氮或C(R123)；D是氧，硫或NH；
R121和R122各自獨(dú)立是氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基；
R123是氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，取代雜烷基，-N＝NR124，-C(O)NR124R125或-S(O)2NR124R125；
R124和R125各自獨(dú)立選自于氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，取代芳烷基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基，或者R124和R125與其連接的其它原子一起形成一個(gè)雜環(huán)烷環(huán)或取代雜環(huán)烷環(huán)。
110.一個(gè)具有結(jié)構(gòu)式(XIV)的多元環(huán)化合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，酯和前體藥物，
其中A和B各自獨(dú)立是氮或C(R128)；D和E各自獨(dú)立是氧，硫或NH；
R126和R127各自獨(dú)立是氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基；
R128是氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，取代雜烷基，-N＝NR129，-C(O)NR129R130或-S(O)2NR129R130；
R129和R130各自獨(dú)立選自于氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，取代芳烷基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基，或者R129和R130與其連接的其它原子一起形成一個(gè)雜環(huán)烷環(huán)或取代雜環(huán)烷環(huán)。
111.權(quán)利要求109所述的化合物的例子有
112.權(quán)利要求110所述的化合物的例子有
113.一個(gè)具有結(jié)構(gòu)式(XV)的多元環(huán)化合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，酯和前體藥物，
其中G是-C(＝X2)或-SO2-；X1和X2各自獨(dú)立是氧，硫，或NH；
X是NR138或氧；Y是-NR134，氧，硫或-CH2-；
R131是烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，取代雜烷基，或-S(O)tR135；又或者R130和R131與其連接的其它原子一起形成一個(gè)雜環(huán)烷環(huán)或取代雜環(huán)烷環(huán)；
R131是氫原子，烷基或取代烷基；
R132是烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜烷基，取代雜烷基，或-S(O)tR136；
R134是氫原子，芳基，取代芳基，環(huán)烷基，取代環(huán)烷基，-CH2C(O)XR137，芳烷基，取代芳烷基，雜芳烷基，或取代雜芳烷基；
R135是烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，或取代雜烷基；
R136是烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，雜芳烷基，環(huán)烷基，取代環(huán)烷基，環(huán)雜烷基，取代環(huán)雜烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基；
R137是烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，雜芳烷基，環(huán)烷基，取代環(huán)烷基，環(huán)雜烷基，取代環(huán)雜烷基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基；
R138是氫原子或烷基；t和u分別是0，1，或2。
114.權(quán)利要求113所述的化合物，其中符合結(jié)構(gòu)式(XV)的化合物不是3-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-4-羰基-2-硫羰基-1，2，3，4-四氫喹唑啉-7-羧酸[4-(2-二乙氨基-乙基氨基甲酰)-苯基]酰胺。
115.權(quán)利要求113所述的化合物，其中G是-C(＝X2)，Y是-NR134和R131是氫。
116.權(quán)利要求113所述的化合物，其中G是-C(＝X2)，Y是-NR134，R131是氫，以及X1和X2是O。
117.權(quán)利要求113所述的化合物，其中G是-C(＝X2)，Y是-NR134，R131是氫，以及X1和X2是S。
118.權(quán)利要求113所述的化合物，其中G是-C(＝X2)，Y是-NR134，R131是氫，X1是氧，和X2是S。
119.權(quán)利要求113所述的化合物，其中G是-C(＝X2)，Y是-NR134，R131是氫，X1是NH，和X2是硫。
120.權(quán)利要求113所述的化合物，其中G是-C(＝X2)，Y是-NR134，R131是氫，X1是氧，X2是硫，R32是芳烷基或取代芳烷基，和R130是芳基或取代芳基。
121.權(quán)利要求113所述的化合物的化合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，酯和前體藥物，包括符合結(jié)構(gòu)式(XVI)
其中R140和R141各自獨(dú)立是氫，鹵素，氰基，硝基，羥基，OR144，S(O)vR144，CO2H，CO2R144，CONR144R145，NR144R145，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，或取代雜烷基，又或者R140和R141與其連接的其它原子一起形成一個(gè)雜環(huán)烷基，取代雜環(huán)烷基，環(huán)雜烷基或取代環(huán)雜烷基；v等于0，1，或2；
R142和R143各自獨(dú)立是氫，鹵素，氰基，硝基，羥基，OR146，S(O)vR146，CO2H，CO2R146，CONR146R147，NR146R147，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，或取代雜烷基，又或者R142和R143與其連接的其它原子一起形成一個(gè)雜環(huán)烷基，取代雜環(huán)烷基，環(huán)雜烷基或取代環(huán)雜烷基；
R144，R145，R146和R147各自獨(dú)立是氫，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基，或取代雜烷基，又或者R144和R145或R146和R147與其連接的其它原子一起形成一個(gè)雜環(huán)烷基，取代雜環(huán)烷基，環(huán)雜烷基或取代環(huán)雜烷基。
122.權(quán)利要求121所述的化合物的例子有
123.權(quán)利要求121所述的化合物的例子還有
125.權(quán)利要求113所述的化合物的例子有
126.一個(gè)具有結(jié)構(gòu)式(XVII)的多元環(huán)化合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，酯和/或前體藥物，
其中X是SO2，C(＝O)，或NR166；
R161和R162各自獨(dú)立是氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，雜芳基，取代雜芳基，環(huán)雜烷基，或取代環(huán)雜烷基；
R163是氫原子，烷基，取代烷基或NR167R168；
R164和R165各自獨(dú)立是氫原子，烷基，取代烷基，芳烷基，取代芳烷基，又或者R164和R165與其相連的其他原子一起形成一個(gè)環(huán)雜烷基或取代環(huán)雜烷基；
R166是氫原子，烷基，取代烷基，或氨基；
R167和R168各自獨(dú)立是氫原子，烷基，或取代烷基。
127.權(quán)利要求126所述的化合物，其中符合結(jié)構(gòu)式(XVI)的化合物不包括4-羰基-6-(3-三氟甲基-苯基磺?；?-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5基甲基)酰胺或者4-羰基-6-(3-三氟甲基-苯基磺酰基)-1，4-二氫喹啉-3-羧酸[1-(2，3-二氫苯并[1，4]噁-6-基)乙基]酰胺。
128.權(quán)利要求126所述的化合物的例子有
129.
130.權(quán)利要求126所述的化合物的例子還有
131.權(quán)利要求113所述的化合物，的例子有
132.一個(gè)具有結(jié)構(gòu)式(XVIII)的多元環(huán)化合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，酯和/或前體藥物
其中R170，R171和R172各自獨(dú)立是氫原子，芳基，取代芳基，雜芳基，或取代雜芳基。
133.權(quán)利要求132所述的化合物，其中R170和R171是苯基或取代苯基。
134.權(quán)利要求132所述的化合物，符合結(jié)構(gòu)式(XVIII)的化合物不包括3，4-二溴-6-乙氧基-2-[(4-嗎啉-4-基-6-苯氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-亞肼基甲基]苯酚；4-甲基-3-(4-嗎啉-4-基-6-[N′-(2-硝基芐基)肼基]-[1，3，5]三嗪-2-基氨基)苯酚；或4-甲基-3-[(4-嗎啉-4-基-6-((2E)-2-[(2-硝基苯基)亞甲基]肼基)-1，3，5-三嗪基)氨基]苯酚。
135.權(quán)利要求132所述的化合物的例子有
136.一種藥物組合物，它包括權(quán)利要求1，48，78，91，109，110，113，126 or 132所含的化合物，或其鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物，以及一個(gè)藥學(xué)上可接受的載體。
137.權(quán)利要求1所述的化合物的藥物組合物包括下列符合結(jié)構(gòu)式(I)的化合物1-(3-氯丙基)-1氫-萘并[2，3-d][1，2，3]三唑-4，9-二酮2-氧化物和1-(2-氯乙基)-1氫-萘并[2，3-d][1，2，3]三唑-4，9-二酮2-氧化物。
138.一種調(diào)制細(xì)胞凋亡的方法，包括用下列化合物以細(xì)胞凋亡的劑量直接作用在細(xì)胞上在權(quán)利要求1，48，78，91，109，110，113，126，132和137所述化合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物。
139.一種治療與病人細(xì)胞凋亡相關(guān)的疾病或狀況的方法，其中包括需要對病人以下列化合物的治療有效劑量用藥在權(quán)利要求1，48，78，91，109，110，113，126，132和137所述化合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物。
140.權(quán)利要求138或139所述的方法，其中下列化合物符合結(jié)構(gòu)式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)，(VII)，(VIII)，(IX)，(X)，(XI)，(XII)，(XIII)，(XIV)，(XV)，(XVI)，(XVII)，或(XVIII)的化合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物，可以與其他有活性或有效藥物一起用藥。
141.權(quán)利要求140所述的方法，其中其他有活性或有效藥物可以與下列化合物同時(shí)，按順序，或單獨(dú)用藥符合結(jié)構(gòu)式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)，(VII)，(VIII)，(IX)，(X)，(XI)，(XII)，(XIII)，(XIV)，(XV)，(XVI)，(XVII)，或(XVIII)的化合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物。
142.權(quán)利要求48所述的符合結(jié)構(gòu)式(VIII)的化合物的合成方法，其中包括與過氧乙酸和符合結(jié)構(gòu)式(VIIIa)的化合物有反應(yīng)的進(jìn)程，
其中R31，R32，和R34如權(quán)利要求48所述。
143.權(quán)利要求91所述的符合結(jié)構(gòu)式(XI)或(XII)的化合物的合成方法，其中包括與過氧乙酸和符合結(jié)構(gòu)式(XIa)的化合物有反應(yīng)的進(jìn)程，
其中R81，R82，和R88如權(quán)利要求91所述。
144.在權(quán)利要求142和143所述的進(jìn)程中，過氧乙酸是三氟過氧乙酸。
145.在權(quán)利要求142和143述的進(jìn)程中，反應(yīng)是在氮?dú)猸h(huán)境中進(jìn)行的。
146.在權(quán)利要求142和143所述的進(jìn)程中，反應(yīng)溫度控制在240到280℃。
全文摘要
本發(fā)明包括涉及一組用于調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的化合物。本發(fā)明還提供含有這些化合物的藥物組合物，這些化合物的制備步驟，以及使用這些化合物和藥物組合物來治療與不正常細(xì)胞凋亡相關(guān)的疾病的方法。
文檔編號A01N43/04GK101778563SQ200880103424
公開日2010年7月14日 申請日期2008年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月10日
發(fā)明者吳節(jié)強(qiáng), 王瓴 申請人:Vm生物醫(yī)藥公司