專利名稱：：感官可接受的吲哚血清素受體激動劑、口腔劑量制劑和使用其的方法感官可接受的吲咮血清素受體激動劑、口腔劑量制劑和使用其的方法相關申請的交叉引用依據(jù)35U,S.C.§119(e),本申請要求美國臨時專利申請60/961，737(2007年7月23日提交)的申請日的優(yōu)先權，其內(nèi)容引入本文作為參考。引言盡管頭痛病癥的流行病學僅僅部分地記載在文獻中，Y旦是將其聯(lián)系在一起，頭痛病癥是非常常見的。據(jù)估計世界范圍大約24000萬人每年經(jīng)歷偏頭痛發(fā)病。全國頭痛基金會指出大于2950萬美國人遭受偏頭痛，其中女性受到影響的頻繁度是男性的3倍。另外，在發(fā)達國家中，張力型或"應力"頭痛據(jù)估計影響2/3的全部成年男性和超過80%的成年女性。較罕為人知的是慢性每日頭痛的流行，盡管世界衛(wèi)生組織(WHO)估計每20個成年人中的一個每天或幾乎每天頭痛。三叉神經(jīng)痛不是常見病癥，^旦是與三叉神經(jīng)痛發(fā)病有關的疼痛已經(jīng)一皮描述為人類已知的最嚴重的疼痛。不僅頭痛痛苦，而且頭痛病癥可能使所折磨的個體喪失能力。全世界范圍，根據(jù)WHO,當分析全部"失能壽命損失年(yearslivedwithdisability)"的原因時，偏頭痛位列第19位。頭痛病癥可以對受折磨的個體產(chǎn)生大量的困苦和負擔，包括個人受苦、受損的生活質量和高財務費用。反復頭痛發(fā)病，和常常不斷擔心下一次發(fā)病，可能損害個體的家庭生活、社會生活和在其職業(yè)位置上的其的勞動能力。例如，據(jù)估計在幾乎全部偏頭痛患者和60%的張力性頭痛患者中社會活動和工作能力下降。最后，長期嘗試克服慢性頭痛病癥還可能使個體易感染于其它疾病。例如，與健康個體相比，在具有偏頭痛或劇烈頭痛的人中，憂郁的常見率為3倍。Triptan-型藥物，其是血清素(5-羥色胺(hydroxytryptamine);5-HT)的改良型，已經(jīng)為治療偏頭痛而開發(fā)。Triptan-型藥物是顯示出受體-選擇性性能的血清素能性(serotoninergic)藥劑。盡管triptan-型藥物的主要作用機理仍然在研究，但理解的是通過經(jīng)由存在于血管/腦和三叉神經(jīng)中的血清素5-HTlB、5-HTlD、5-HT1F受體抑制三叉神經(jīng)末端的過度活性；和通過抑制圍繞血管的炎癥、超射線透射性和血管舒張，它們減輕了偏頭痛的各種癥狀。各種制劑，如注射制劑，口服制劑(例如片劑)和鼻用制劑(例如滴鼻劑)，已經(jīng)被開發(fā)用于triptan-型藥物的給藥。盡管如此，在開發(fā)用于triptan型藥物的新輸送系統(tǒng)中興趣不斷。
發(fā)明內(nèi)容提供了吲哚受體血清素(serotonin)激動劑的感官可接受的(organoleptically)口服劑量制劑，和制造以及使用其的方法。制劑的一方面在于它們包括吲哚受體血清素激動劑和掩蔽組分。在某些實施方案中，掩蔽組分包括氨基酸和有機酸中的一種或多種。本主題發(fā)明可用于各種應用中。定義如本文中使用的，術語"頭痛"包括偏頭痛、叢集性頭痛、反跳性頭痛(reboundheadache)、和偏頭痛狀態(tài)(statusmigrainosus)。"偏頭痛，，是指以異乎尋常嚴重的、單側的、跳動性的頭痛疼痛為特征的頭痛子集，其通常持續(xù)4小時至72小時，并且常常包括以下癥狀中的一種或多種惡心、嘔吐、對光或聲音敏感。如本文中使用的，"偏頭痛"包括偏頭痛頭痛、無先兆的偏頭痛、有先兆的偏頭痛、和有先兆但無頭痛的偏頭痛。"復發(fā)性頭痛"不同地和可互換地稱為"反彈性"、"復發(fā)性，，、"復現(xiàn)性"、"繼承性"或"二次"頭痛，是指在已經(jīng)經(jīng)歷最初減輕后偏頭痛患者所經(jīng)歷的頭痛。復發(fā)性頭痛可能在偏頭痛的最初減輕后的1小時至24小時出現(xiàn)。偏頭痛狀態(tài)(statusmigrainosus)是指這樣的情況，其中患者，通常具有偏頭痛的在先歷史，遭受連續(xù)偏頭痛。在偏頭痛狀態(tài)(statusmigrainosus)中，疼痛是典型的、單側的和跳動的，并且患者常常喪失能力。如本文中使用的，"疼痛"包括急性疼痛、慢性疼痛和陣發(fā)性疼痛。如本文中使用的，除非另作說明，術語"治療"或"治療疼痛"是指對個體給藥所考慮的藥劑，其中藥劑減輕或預防了正被治療的個5體的病狀。"治療頭痛疼痛"、"治療頭痛"或"治療頭部疼痛"是指減輕或預防與頭痛病癥和三叉神經(jīng)痛有關的疼痛。如本文中使用的，除非另作說明，術語"預防"、"防范"或"預防疼痛"是指對個體給藥所考慮的藥劑，其中藥劑減輕或預防了正被預防的個體的病狀。"預防頭痛疼痛"、"預防頭痛"或"預防頭部疼痛"是指減輕或預防與頭痛病癥和三叉神經(jīng)痛有關的疼痛。如本文中使用的，術語"吲哚血清素受體激動劑"與"triptan-型藥物"可互換地使用并且是指對5-HT1B受體、5-HTlD受體,和5-HT1F受體中的一種或多種具有親合性的藥劑；并且影響大腦血管的血管收縮和/或抑制促炎(pro-inflammatory)神經(jīng)肽釋放。吲咮血清素受體激動劑包括吲哚-3-烷基胺結構，如以下更詳細地描述。如本文中使用的，術語"藥用可接受的鹽"用于描述其中陰離子(或陽離子)沒有顯著地提供鹽的毒性或藥理學活性的那些鹽，并且，因而，它們是其所涉及的化合物的堿(bases)的藥理學當量。可用于形成鹽的藥用可接受的酸的實例包括但不限于鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、檸檬酸、乙酸、苯甲酸、扁桃酸、富馬酸、琥珀酸、磷酸、硝酸、馬來酸、粘酸、羥乙基磺酸、棕櫚酸、鞣酸等。藥理學成分的活性鹽組合可以是游離酸、堿、或者是具有陰離子官能團的鹽的形式，如酒石酸氫鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、氯化物、溴化物、乙酸鹽和硫酸鹽。官能團的來源可以是天然的或合成的。如本文中使用的，"藥用可接受的載體"或"合適的載體"是指這樣的載體，其通常用于本領域中以便促進藥劑的存儲、給藥和/或治療效果。如本文中使用的，"治療有效劑量"、"治療有效量"或"有效量，'是指可用于治療疼痛的止痛藥劑的量。如本文中使用的，"預防有效劑量"、"預防有效量"或"有效量"是指可用于預防疼痛的止痛藥劑的量。具體實施例方式提供了吲哚受體血清素激動劑的感官可接受的口服劑量制劑，和制造以及使用其的方法。制劑的一方面在于它們包括吲哚受體血清素激動劑和掩蔽組分。在某些實施方案中，掩蔽組分包括氨基酸和有機酸中的一種或多種。本主題發(fā)明可用于各種應用中。在更詳細地描述本發(fā)明之前，應將理解的是本發(fā)明不局限于所述的特定的實施方案，因而其當然可以變化。同樣應當理解，本文中使用的術語僅僅是為了描述具體實施方案的目的，和不意圖用于進行限制，因為本發(fā)明的范圍將僅僅受所附權利要求的限制。在提供了值的范圍的情況下，要理解的是每個居中值，至下限單位的十分之一，除非上下文清楚地另外指出，在該范圍的上下限之間，和在該所指出的范圍中的任何其它所指出的或居中的值，被包括在本發(fā)明中。這些較小范圍的上下限可獨立地被包括在較小范圍內(nèi)并且同樣包涵在本發(fā)明之中，以在所指出的范圍內(nèi)的任何具體排除的限制為條件。在所指出的范圍包括一個或兩個限制時，排除那些所包括的限制的任一個或兩個的范圍也被包括在本發(fā)明中。某些范圍在本文中以術語"約"置于之前的數(shù)值表示。術語"約，，在本文中使用以便提供對于其之后的精確數(shù)值以及該術語之后的數(shù)值的近似或大致的數(shù)值的文字支持。在確定某一數(shù)值是否近似或大致于所具體列舉的數(shù)值時，近似或大致未列舉的數(shù)值可以是這樣的數(shù)值，其在其所描述的上下文中，提供了基本上等價的具體所列舉的數(shù)值。除非另外定義，本文中使用的全部技術和科學術語具有與本發(fā)明所屬領域的普通技術人員通常所理解的相同含義。雖然任何近似或等價于本文中所述的那些的方法和材料還可以用于實施或測試本發(fā)明，代表性的說明性的方法和材料現(xiàn)在被描述。在本說明書中引用的全部出版物和專利在本文中結合作為參考，如同每一個單獨的出版物或專利具體地和獨立地被指出而結合作為參考并且引入本文作為參考從而公開和描述了根據(jù)所引用的出版物的方法和/或材料。任何出版物的引用用于其在申請日之前的公開并且物。進一步，所提供的公布日可以不同于實際出版日期，后者可能需要獨立地^皮i正實。注意的是，如本文中使用的，和所附權利要求中使用的，單數(shù)形式"a"、"an"和"the"包括多個對象，除非上下文內(nèi)容明確另外指出。進一步注意的是權利要求可以被撰寫以便排除任何任選的元素。就這點而論，在列舉權利要求元素，或者使用"否定"限制方面，這種陳述意圖用作使用這樣的排他術語如"僅僅"、"僅"等等居先基礎。當閱讀本公開內(nèi)容時，如對于本領域技術人員顯而易見的，本文中所述的和舉例說明的每一單獨的實施方案具有分立的組分和特征，其可以容易地與其它數(shù)個實施方案的任一個的特征相分開或組合，卻沒有背離本發(fā)明的范圍或精神。任何所述方法可以按照所述事件的順序或者邏輯可行的任何其它順序來進行。如上所述，本發(fā)明提供了感官可接受的吲咮受體血清素激動劑口服劑量制劑，以及用于制造和使用其的方法。在更詳細地進一步描述本發(fā)明的方面中，感官可接受的制劑的實施方案首先更詳細地進行評述，隨后評述制造制劑的某些流程和評述其中可使用制劑的應用的實施方案。感官可接受的吲哚受體血清素激動劑口服劑量制劑如上所述，本發(fā)明的方面包括感官可接受的吲哚受體血清素激動劑口服劑量制劑。因為該制劑是感官可接受的，它們可以接觸接受者的嘴的味道感受器并且通常被認為是接受者的感覺(特別地味覺)可接受的。本發(fā)明的感官可接受的制劑是口服制劑，其中吲哚受體血清素激動劑的使人不愉快的和苦味味道被充分地掩蔽。當使用以下實驗部分中報道的評估流程時，如果組合物得分為l或以下，例如，o或以下，如-l或以下，包括-2,吲哚受體血清素激動劑的使人不愉快的和苦味味道被認為被充分掩蔽。。引咮血清素受體激動劑如上所定義的，術語"吲哚血清素受體激動劑"與"triptan-型藥物"可互換地使用并且是指對5-HT1B受體、5-HT1D受體和5-HT1F受體中的一種或多種具有親合性的藥劑；并且影響大腦血管的血管收縮和/或抑制促炎(pro-inflammatory)神經(jīng)肽釋放。所考慮的吲哚血清素受體激動劑包括但不局限于為式I的那些化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>式I其中^是—CH—(CH2)m—Y其中Y是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>\或5-或6-元環(huán)烷基，其中在一些實施方案中，1、2或3個CH2基團被0、S、或NH替代，該環(huán)烷基在一些實施方案中將被氧代基團取代；X是H,d.3-烷基，d.3-烷氧基，鹵素，CF3,N02或NH2;R3是H或Cw-烷基;R4是H，Cw烷基或(:3.6-鏈烯基；Rs是H，d.3-烷基，C3-6-鏈烯基，芳基，芳基(CM亞烷基或C5々-環(huán)烷基；其中R2是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>R6是H或(CH2)r;R7和Rs是相同的或不同的，并且各自獨立地是H，或者Cw-烷R9是H，d.6-烷基，或者C3—6-鏈烯基；m,n和r可以是相同的或不同的并且各自獨立地是0-3的整數(shù)，例如，各自獨立地是O,1，2或3;p是0或1的整數(shù)；和q是0或1的整數(shù)；前提是當R6是(CH2)。并且r不是零，通過單個鍵該基團可以鍵合到基團NR7(Rs)q的氮原子，而在這樣情況下，q是零。在一些實施方案中，吲哚血清素受體激動劑是式I的化合物的生理學可接受的鹽，或者式I的化合物的溶劑化物，或者式I的化合物的潛藥。在一些實施方案中，例如，該激動劑是式I的化合物的琥珀酸鹽。在一些實施方案中，P引咮血清素受體激動劑是式I的化合物，其中R！是CH3HNS02CH2;R2是-CH2CH2N(CH3)2;和R4是H。這種化合物稱為舒馬普坦(Sumatriptan)。在一些實施方案中，口引咮血清素受體激動劑是式I的化合物，其中&是R21-CH2CH2N(CH3)2;和R4是H。該化合物稱為佐米曲坦(Zolmitriptan)。在一些實施方案中，p引咮血清素受體激動劑是式I的化合物，其中Ri是R21-CH2CH2N(CH3)2;和R4是H。該化合物稱為利扎曲普坦(Rizatriptan)。在一些實施方案中，吲哚血清素受體激動劑是式I的化合物，其中Ri是CH3HNS02CH2;R2是10和R4是H。該化合物稱為那拉曲坦(Namtriptan)。在一些實施方案中，吲哚血清素受體激動劑是式I的化合物，其中Ri是R2是-CH2CH2N(CH3)2;和R4是H。該化合物稱為阿莫曲坦(Almotriptan)。在一些實施方案中，吲哚血清素受體激動劑是(11)-3-[(1-曱基-2-吡咯烷基)甲基]-lH-吲咮-5-[2-(苯磺酰)乙基]，還稱為依來曲普坦(Eletriptan)。在一些實施方案中，吲咮血清素受體激動劑是11-(+)3-曱基氨基-6-羧酰氨(carboxamido)-l,2,3,4-四氫?？ㄟ?，還稱為夫羅曲普坦(Frovatriptan)。激動劑可以是游離堿或其鹽。在一些實施方案中，例如，激動劑是該激動劑的琥珀酸鹽，例如，舒馬普坦琥珀酸鹽。存在于主題制劑中的吲咮血清素受體激動劑的量可以不同，只要其有效地獲得制劑的預定目的，例如，向需要其的受體提供疼痛減輕，如以下進一步評_淪的。除吲咮血清素受體激動劑活性劑之外，主題制劑還包括掩蔽組分。掩蔽組分是指這樣的組分，其由一種或多種藥劑構成，其提供了。引咮血清素受體激動劑苦味的足夠掩蔽從而使得制劑是感官可接受的。在某些實施方案中，掩蔽組分包括氨基酸掩蔽劑和/或有機酸掩蔽劑。因而，所存在的掩蔽劑可以是一種或多種氨基酸，一種或多種有機酸，或一種或多種氨基酸和一種或多種有機酸的組合。所考慮的氨基酸包括但不局限于甘氨酸，丙氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，半胱氨酸，胱氨酸，蛋氨酸，天門冬氨酸，天門冬酰胺，谷氨酸、谷氨酰胺，精氨酸，賴氨酸，5-羥基賴氨酸，組氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，色氨酸，3-羥基脯氨酸，4-羥基脯氨酸，脯氨酸、高半胱氨酸，高胱氨酸，高絲氨酸，鳥氨酸，瓜氨酸，肌氨酸，天冬氨酸，3-氨基丙酸，茶氨酸，2-氨基丁酸，4-氨基丁酸，2-氨基-2-曱基丙酸，2-甲基-3-氨基丙酸，2,6-二氨基庚二酸，2-氨基-3-苯基丁酸，苯基甘氨酸，刀豆氨酸(canavanine),副刀豆氨酸(canaline),4-羥精氨酸，4-羥基鳥氨酸，高精氨酸，4-羥基高精氨酸，|3-賴氨酸，2,4-二氨基丁酸，2,3-二氨基丙酸，2-甲基絲氨酸，3-苯基絲氨酸甜菜堿，含硫的氨基酸，如?；撬?，半胱氨酸亞磺酸，蛋氨酸亞砜和蛋氨酸砜。在某些實施方案中，氨基酸掩蔽劑是谷氨酸或甘氨酸。所考慮的有機酸包括但不局限于羥基乙酸，乳酸，曱基乳酸，palycarobxlyic酸，例如蘋果酸，種檬酸，羥基丙二酸，酒石酸，琥珀酸，抗壞血酸，等等。在某些實施方案中，有機酸選自檸檬酸，蘋果酸和抗壞血酸。制劑中存在的掩蔽劑的量是足以掩蔽或隱藏吲哚受體血清素激動劑的苦味并且由此使制劑感官可接受的數(shù)量(例如，單獨地或者與掩蔽組分的其它4奄蔽劑組合)。如上所述，主題制劑是口服可接受的制劑。制劑可以以許多不同形式存在，其中代表性的形式包括但不局限于舌下制劑，如錠劑(lozenges),片劑，半固體制劑如口服薄膜(oralfilms),凝膠(gels)和膠(gums)。在某些實施方案中，組合物是被配置成纟皮分配到面頰(buccal)或舌下表面的組合物。適用于面頰(buccal)/舌下輸送的制劑包括許多不同制劑或劑型，其包括但不限于快速融化片劑，液體-填充的膠嚢，液體噴霧劑或錠劑?；蛘撸幬锝M合物可以通過將組合物直接放置在口中而被輸送到口腔的粘膜，例如，使用凝膠，薄膜，軟膏，滴劑或者生物粘合條或片。如本文中使用的，術語"錠劑"意圖包括全部劑型(包括錠劑(troches)),其中產(chǎn)品通過冷卻含活性材料的糖基或糖醇基(例如山梨糖醇)熔融物質而形成。如本文中使用的，術語"片劑"意圖包括由擠壓的粉末或顆?；驍D壓的膏劑制成的單位劑型。在某些實施方案中，該組合物可以包括矯臭劑?？梢杂糜诒景l(fā)明的矯臭劑包括并不局限于天然香料，天然水果香料，人造香料，人造水果香料，增香劑或其混合物。天然香料，人造香料或其混合物包括并不局限于，薄荷(例如胡椒薄荷或綠薄荷)，檸檬，酸橙(lime),桔子，草莓，薄荷腦，肉桂，香子蘭，人造香子蘭，巧克力，人造巧克力或泡泡糖。天然水果香料，人造水果香料或其混合物包括并不局限于，櫻桃，葡萄，桔子，草莓或檸檬。增香劑包括并不局限于檸檬酸。雖然矯臭劑通常以有效地才是供適口香味給液體藥物組合物的數(shù)量以p未道掩蔽組合物的微量組分的形式提供，添加至少一種矯臭劑是優(yōu)選的；并且，更優(yōu)選地，可以使用至多兩種矯臭劑。用于味道掩蔽組合物中的^喬臭劑的范圍為約0.01-約0.15克/100mL。通常^_用調(diào)。木泮+，其數(shù)量將不同，這取決于單獨的香味，并且可以例如為最終組合物的約0.01%-約10%,按重量/體積計。甜味劑的實例包括甜味料，人造甜味劑和二肽基甜味劑，例如，單糖，二糖和多糖如木糖，核糖，葡萄糖(glucose),甘露糖，半乳糖，果糖，葡萄糖(dextrose)，蔗糖，糖，麥芽糖，部分水解淀粉，或者玉米糖漿固體和糖醇如山梨糖醇，木糖醇，甘露醇，糖精鹽，即，糖精鈉或4丐鹽，環(huán)己氨磺酸鹽，阿糖精(acesulfam-K),甘草酸銨，甘草酸二鐘(dipotassiumglycyrrhizinate)和游離酸形式的糖精L-天冬氨酰苯基丙氨酸曱酯和其混合物。當存在時，《甘味劑可以以相當于約1-60%重量/體積的整個組合物的數(shù)量存在，該數(shù)量部分地取決于其它甜味劑成分是否存在和所期望的甜味水平。一般地，使用糖，其含量為約10%-約50%w/v的組合物。要理解的是可以使用甜味劑的組合。甜味劑，當使用時，還可單獨使用或者彼此結合使用。當使用人造甜味增強劑時，其可以以最終組合物的約0.05%-約15%重量/體積的量存在。制劑的某些實施方案可以包括著色劑。可用于本發(fā)明的著色劑包括顏料如二氧化鈦，其可以以最多約10%重量/體積的數(shù)量合并。著色劑可以包括其它染料，其適用于食品、藥物和化妝品應用，并且被稱為F.D.&C.染料等。上述使用范圍可接受的材料可以是水溶性的。示意性的例子包括靛屬染料，被稱為F.D.&C.藍No.2,其是5，5'-靛藍二磺酸的二鈉鹽。同樣，被稱為F.D.&C.綠No.1的染料包括三苯曱烷染料并且是4-[4-N乙基-p-磺基芐基氨基)二苯甲叉]-[l-(N-乙基->^-锍千基)-2，5_環(huán)己二烯亞胺]的單鈉鹽?？梢允褂萌魏芜m宜的制造流程來制造主題制劑。固體劑型可以通過在本領域中是眾所周知的用于生產(chǎn)錠劑(lozenges)、片劑、錠劑(troches)、膠嚢或咀嚼膠的方法制備并且可以包含這樣劑型中已知的其它成分，如酸性調(diào)節(jié)劑、遮光劑，穩(wěn)定劑，緩沖劑，調(diào)味劑，甜味劑，著色劑，緩沖劑，甜味劑和防腐劑。例如，本發(fā)明的固體制劑可以通過在真空下加熱錠劑原料(lozengebase)(例如，糖和液體葡萄糖的混合物)而除去過量水分制備成錠劑。剩余組分然后共混到混合物中。所得的混合物然后被引入連續(xù)的圓柱形塊(cylindricalmass),從其中形成單獨的錠劑。錠劑然后被冷卻，進行目視檢查并且包裝到合適的包裝中。一個形式的合適的包裝是由金屬如鋁箔封閉的不透水的塑料材料(例如聚氯乙烯)的泡罩包裝。通過施加壓力給泡罩而強迫錠劑破裂并且通過金屬箔密封，患者取出錠劑。在期望的情況下，乙醇可用于溶解制劑的組分?？删捉拦腆w劑量制劑可以通過用于制備可咀嚼糖果產(chǎn)品和咀嚼膠的方法來制備。例如，可咀嚼固體劑型可以由其中已經(jīng)添加布洛芬的糖漿的擠出混合物(任選地添加泡沫穩(wěn)定劑(whippingagent)、濕潤劑、潤滑劑、香料和著色劑)來制備。(參見PharmaceuticalDosageForms:Tablets,第1巻，第二版編輯HALieberman,LLachman和JBSchwartz出版于1989年)。因而，通過主題發(fā)明提供了各種不同的口服劑量制劑。此外，口服劑量制劑不需要用于其制備的特別程序，因為它們可以容易地使用常規(guī)程序制備。例如，味道掩蔽劑、稀釋劑、粘結劑或其它合適的添加劑可以被添加到吲p呆血清素受體激動劑，向其中添加水或有才幾溶劑，如果必要的話，并且然后混合均勻以便被壓實或被?；⑶胰缓笈c潤滑劑混合以便被壓實。對于稀釋劑，主要地使用糖和一種或多種類型的糖如白糖、棉白糖(powdersugar)、乳糖、果糖、淀粉糖漿、還原麥芽糖、D-甘露醇、D-山梨糖醇和蔗糖。對于粘結劑，使用聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥基丙基曱基纖維素、玉米淀粉、明膠和阿拉伯膠。對于潤滑劑，適當選擇和使用硬脂酸鎂、滑石、蔗糖脂肪酸酯等。在某些實施方案中，制造方法的特征可在于包括生產(chǎn)中間組合物的第一步驟，該組合物包括活性劑和掩蔽組分，和然后從中間體組合物生產(chǎn)口服劑量制劑的第二步驟。使用方法
技術領域：
：本發(fā)明提供了將治療數(shù)量的吲哚血清素受體激動劑輸送給需要其的個體的方法。所述方法的各方面包括將口服劑量制劑給予個體。在實施本發(fā)明中，可以將劑量放入受體口中，例如由受體本身或者其看護者，于是受體將制劑保持在其口中而獲得期望的益處，其中術語保持(holding)廣泛使用從而包括吸入、咀嚼、保持(maintaining)等，這取決于特定類型的制劑，以便活性劑全身給藥于患者。在實施主題方法中，在給定的時間周期(例如在正被治療的疾病狀態(tài)的過程)內(nèi)，制劑可以給藥一次或多次，其中當在給定的時間周期內(nèi)給藥多種制劑時，劑量方案可以是每小時的，每日的等等。本發(fā)明的各方法包括通過面頰(buccal)或舌下途徑將組合物輸送給個體。在本發(fā)明的一些方面中，所述方法包括向個體給藥藥物組合物，其中給藥至口腔的面頰(buccal)和/或舌下粘膜表面是通過輸送裝置進行的。輸送裝置可以包括但不局限于單位劑量容器、泵噴霧器、滴管、壓擠瓶、無空氣的且無防腐劑的噴霧器、噴灑器(nebulizers)、劑量吸入器和加壓劑量吸入器。輸送裝置可以被計量使用(metered)以便將精確有效劑量數(shù)量(如下所述)給藥到口腔。在一些方面中，精確有效劑量數(shù)量包含在膠嚢、片劑、錠劑或生物粘合片(其被直接放置在口腔內(nèi))中。劑量可以按單劑量或多劑量給藥，例如，劑量可以每日給藥兩次、三次、四次、直至十次，這取決于被治療的頭痛疼痛的類型和嚴重程度以及個體敏感性。劑量可以以持續(xù)釋放制劑的形式給藥，這可以允許縮宮素肽(oxytocinpeptide)以較小頻率給藥，例如每周六次、每周五次、每周四次、每周三次、每周兩次、或每周一次。主題輸送方法將，在某些實施方案中，提供治療水平的吲哚血清素受體激動劑，例如，足夠抑制、預防或降低頭痛疼痛的吲哚血清素受體激動劑的水平。"治療水平"是指在血漿或其它內(nèi)部身體組織或流體(例如顱液、腦脊液)中提供頭痛疼痛的降低、抑制或預防的水平。通常，可以給藥主題制劑的受體是"哺乳動物(mammals/mammalian)",其中這些術語廣泛使用以便描述在哺乳動物綱(mammalia)類中的生物，包括各目(orders):食肉動物(例如狗和貓)、嚙齒目(例如小鼠、豚鼠和大鼠)和靈長目(例如人、黑猩猩和猴子)。在某些實施方案中，受體將是人。在一些實施方案中，主題輸送方法治療頭疼，例如，該方法適于頭痛的頓挫治療。在其它實施方案中，主題輸送方法預防頭痛發(fā)生。在一些實施方案中，主題輸送方法降低或消除偏頭痛的一種或多種癥狀。適于使用主題輸送方法治療的個體包括遭受偏頭痛的個體；和易于遭受偏頭痛的個體，例如具有偏頭痛歷史的個體。適于使用主題輸送方法治療的個體還包括遭受反跳性頭痛的個體。適于使用主題輸送方法治療的個體還包括遭受偏頭痛狀態(tài)的個體。個體可以被診斷為需要主題方法(使用任何適當?shù)牧鞒?，并且通常稱為在實施主題方法前需要主題方法。在某些實施方案中，方法包括診斷存在頭痛并隨后給藥本發(fā)明的制劑來治療頭痛的步驟，例如，其中治療是指至少在某種程度上將頭痛疼痛減輕，如果沒有消除頭痛疼痛的話。藥劑盒(kit)還提供了藥劑盒，其中主題藥劑盒至少包括一種或多種，例如多種，如上所述的感官可接受的口服劑量制劑。藥劑盒中的主題制劑可以存在于包裝中。藥劑盒的制劑可存在于單個袋或類似容器中，以便保存制劑的組合物直到使用。主題藥劑盒還可包括關于如何使用制劑的指令，其中指令一般地包括有關如何給藥制劑、劑量時間表等的介紹。指令通常記錄在合適的記錄介質上。例如，指令可以印刷在基材(如紙或塑料等)上。因而，指令可以存在于藥劑盒中，在藥劑盒或其組件(即與包裝或子包裝有關)等的容器的標記中作為包裝內(nèi)嵌物。在其它實施方案中，指令以在合適的計算機可讀的存儲介質例如CD-ROM、磁盤等上存在電子存儲數(shù)據(jù)文件的形式存在。提供以下實施例和對比例作為舉例說明而非限制。實施例I.樣品和制備方法量取適當量的佐米曲坦(Zolmitriptan)、舒馬普坦琥珀酸鹽和苦味-掩蔽化合物以便實現(xiàn)表l中所示的每一種濃度。每一次量取數(shù)量被置于50ml容量瓶中并且將10mlKCl添加到該瓶中，實現(xiàn)50mL來制備各個樣品溶液。表1評估樣品組合物16<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>制備30mMKC1+0.3mM酒石酸溶液作為參考溶液。II.通過味覺傳感器測量和數(shù)據(jù)分析A.味覺傳感器的原理在此測試中，使用味覺傳感器，SA402B(IntelligentSensorTechnologyInc.,Japan)(參見例^(口Myanaga等，SensorsandMaterials(2002)8:455-465;andNakamuraetal.,Chem.Pharm.Bull(2002)50:1589-1593)。該設備包括具有脂質膜傳感器的電極部件，機械手和計算機。電極部件由脂質膜傳感器和參考電極組成。每一個傳感器和參考電極之間的電位差變成輸出并且該信號通過機械手送到計算機?？梢愿鶕?jù)所測量的藥物選擇脂質膜傳感器并且在該測試中使用了六個傳感器。這種設計模仿了人味覺機理，其中各種類型的感覺可以通過存在于舌的味覺細胞中的各種受體來感覺。通過制備許多類型的具有不同膜組成的脂質膜傳感器，有可能獲得針對不同類型的苦味(酸性苦味，來自酸性苦味的余味，堿性苦味(l),堿性苦味(2)，來自澀味的余味，澀味)的傳感器響應圖案。當脂質膜傳感器部件被浸入苦味藥物的樣品溶液中時，由于藥物分子和脂質膜之間的靜電相互機理以及藥物物理吸附入脂質膜中，脂質膜電位變化，同時信號作為信息而取回。這是測量原理。用于該測試中的脂質膜是聚氯乙烯、增塑劑和脂質的組合。每一個傳感器中的脂質膜的組分示于表2中。表2傳感器脂質膜組合物和相應味道17<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>為產(chǎn)生特定的輸出圖案，在第一和第二傳感器中的脂質由于磷酸酯基團具有負電荷，而第三至第六傳感器中的脂質由于銨基團具有正電荷。B.測量方法在以下程序中測量了各個樣品溶液的膜電位。在測量樣品溶液前，測量參考溶液的膜電位Vr(mV)。30mMKCl十0.3mM酒石酸溶液，其相當于人唾液，幾乎無p木，并且佳木覺傳感器的輸出穩(wěn)定，被用作參考溶液。接下來，測量樣品溶液的膜電位Vs(mV)。在測量樣品溶液的膜電位并且用參考溶液沖洗傳感器后，再次測量參考溶液的膜電位Vr'(mV)。在這次測量后，用30%乙醇溶液徹底清潔傳感器而使其為初始條件。由于參考溶液相當于人唾液，來自苦味藥物的樣品溶液的電位差(Vs-Vr)是評估味道的值。在測量樣品溶液前后的膜電位的變化(Vr'-Vr)看來是由于苦味藥物附著到脂質膜所引起的。這種變化是CAP(由吸附引起的膜電位的變化)值，其代表了在口服苦味藥物后保持一段時間的苦味和澀味。C.數(shù)據(jù)分析Weber's原理教導了，當在兩種給定的味道樣品之間的濃度差是20%時，人類能夠辨別味道強度。換言之，我們可以辨識當濃度差是1.2倍時的味道差別。因此，具有IO倍濃度的味道差相當于1.212'6倍。假設每個溶液的膜電位與參考溶液的膜電位相同，測量了膜電位Vs(mV),因為直到目前的經(jīng)歷表明O.OlmM鹽酸奎寧溶液的石咸性苦味(1)和(2),0.001%異a-酸溶液的澀味，和0.0005鞣酸溶液的酸性苦味沒有味道。此外，為每一個溶液(0.1mM鹽酸查寧溶液，0.01%異a-酸溶液，0.005%鞣酸溶液)，測量了具有10-倍濃度的溶液的膜電位Vs(mV)。獲得了參考溶液和具有10-倍濃度的每個溶液之間的電位差并且將其除以12.6,遵循Weber's原理，從而是味道等級的一個分區(qū)(division)。基于該數(shù)值，由苦味藥物的樣品溶液和參考溶液之間的電位差計算數(shù)值味道值。結果示于表3中。如以上實施例和對比例所示，佐米曲坦(Zolmitriptan)的苦^未由酸性苦p木、澀味、石威性苦味1和石咸性苦味2組成。證實佐米曲坦(Zolmitriptan)的苦味中的每種元素通過添加谷氨酸、蘋果酸、檸檬酸和抗壞血酸而降低(如由表3中的下降的H值所證明的)。同樣，舒馬普坦的苦味由澀味、堿性苦味1和堿性苦味2組成。證實舒馬普坦的苦味中的每種元素通過添加谷氨酸而降低(如由表3中的下降的數(shù)值所證明的)。表3苦味測量數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>盡管為了清楚理解，前述發(fā)明已經(jīng)通過舉例說明和實施例進行了詳述，根據(jù)本發(fā)明的教導本領域技術人員容易顯而易見的是在不背離所附權利要求的精神或范圍的情況下，可以對其進行某些變化和改變。因此，前述內(nèi)容僅僅舉例說明了本發(fā)明的原理。應當理解的是本領域技術人員將能設計各種配置，其雖然未明確地在本文中描述或顯示，但體現(xiàn)了本發(fā)明的原理并且包括在其精神和范圍內(nèi)。此外，本文中所敘述的全部實例和條件性語言意圖幫助讀者理解本發(fā)明的原理和本發(fā)明人對增進技術所貢獻的觀念，并且被認為不對這樣具體敘述的實例和條件加以限制。此外，在本文中敘述本發(fā)明的原理、方面和實施方案以及其具體實施例的全部陳述意圖包括其結構和功能等價物。另外，意圖這樣的等價物包括現(xiàn)在已知的等價物和未來被開發(fā)出的等價物，即不考慮結構，實現(xiàn)相同功能的被開發(fā)的任何元件。本發(fā)明的范圍，因此，不意圖受限于本文中所示和所述的示范性實施方案。相反地，本發(fā)明的范圍和精神由所附權利要求具體體現(xiàn)。權利要求1.吲哚血清素受體激動劑的感官可接受的口服劑量制劑，所述制劑包括吲哚血清素受體激動劑；和掩蔽組分，其中所述掩蔽組分是氨基酸或有機酸。2.根據(jù)權利要求l的制劑，其中所述掩蔽組分是氨基酸。3.根據(jù)權利要求2的制劑，其中所述氨基酸是谷氨酸或甘氨酸。4.根據(jù)權利要求l的制劑，其中所述掩蔽組分包括有機酸。5.根據(jù)權利要求4的制劑，其中所述有機酸選自檸檬酸，蘋果酸和抗壞血酸。6.權利要求1的制劑，其中所述吲哚血清素受體激動劑選自舒馬普坦，夫羅曲普坦，佐米曲坦，依來曲普坦，利扎曲普坦，那拉曲坦，和阿莫曲坦或其藥用可接受的鹽。7.根據(jù)權利要求1的制劑，其中所述口服劑量制劑是口服薄膜，錠劑，片劑，凝膠或膠。8.輸送治療量的°引哚血清素受體激動劑給其需要的個體的方法，該方法包括向所述個體給藥巧l咮血清素受體激動劑的感官可接受的口服劑量制劑，所述制劑包括p引咮血清素受體激動劑；和掩蔽組分，其中所述掩蔽組分是氨基酸或有機酸。9.根據(jù)權利要求8的方法，其中所述給藥包括將所述制劑舌下引入到所述個體。10.根據(jù)權利要求8的方法，其中所述掩蔽組分是氨基酸。11.根據(jù)權利要求10的方法，其中所述氨基酸是谷氨酸或甘氨酸。12.根據(jù)權利要求8的方法，其中所述掩蔽組分包括有機酸。13.根據(jù)權利要求12的方法，其中所述有機酸選自檸檬酸，蘋果酸和抗壞血酸。14.權利要求8的方法，其中所述吲咮血清素受體激動劑選自舒馬普坦，夫羅曲普坦，佐米曲坦，依來曲普坦，利扎曲普坦，那拉曲坦，和阿莫曲坦或其藥用可接受的鹽。15.根據(jù)權利要求8的方法，其中所述口服劑量制劑是口服薄膜,錠劑，片劑，凝膠或膠。16.根據(jù)權利要求8的方法，其中所述方法是治療頭痛的方法。17.根據(jù)權利要求8的方法，其中所述方法是預防頭痛的方法。18.權利要求8的方法，其中該方法提供了有效抑制偏頭痛疼痛的個體中的巧l哚血清素受體激動劑的水平。19.藥劑盒，其包括口引咮血清素受體激動劑的感官可接受的口服劑量制劑。20.根據(jù)權利要求19的藥劑盒，其中所述口服劑量制劑是錠劑，片劑，凝膠或膠。全文摘要提供了吲哚受體血清素激動劑的感官可接受的口服劑量配方，和制造以及使用其的方法。制劑的一方面在于它們包括吲哚受體血清素激動劑和掩蔽組分。在某些實施方案中，掩蔽組分包括氨基酸和有機酸中的一種或多種。本主題發(fā)明可用于各種應用中。文檔編號A01N43/38GK101652065SQ200880010434公開日2010年2月17日申請日期2008年7月16日優(yōu)先權日2007年7月23日發(fā)明者T·希比申請人:帝國制藥美國公司