專利名稱：：取代的1,3-二氧雜環(huán)己烷及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有1，3-二氧雜環(huán)己烷部分的化合物、含有該化合物的組合物，以及4吏用該化合物和組合物調(diào)節(jié)血栓烷A2和/或過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisomeproliferator-activatedreceptor)的方法。該化合物和該組合物可用于治療或調(diào)節(jié)可能涉及血栓烷A2和/或過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體的疾病、這些疾病的癥狀，或由血栓烷A2和/或過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體介導(dǎo)的其它生理事件的效應(yīng)。
背景技術(shù)：
：過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)屬于核激素受體。PPAR受體以與類視黃醇X受體(被稱為RXR)形成的異二聚體的形式與被稱為過(guò)氧化物酶體增殖物響應(yīng)元件(PPRE)的DNA序列元件相結(jié)合，從而激活轉(zhuǎn)錄。已經(jīng)鑒定并描述了人PPAR的三種亞型PPAR-oc、PPAR-y和ppar-5(或nuci)。ppar-a主要在肝臟中表達(dá)，而ppar-s是普遍存在的。PPAR-y參與調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的分化，它在脂肪細(xì)胞中高表達(dá)。PPAR-y還在系統(tǒng)性脂質(zhì)動(dòng)態(tài)平衡中起關(guān)鍵作用。已經(jīng)確認(rèn)了多種調(diào)節(jié)PPAR活性的化合物，包括已經(jīng)被用于治療糖尿病的嚷唑烷二酮類。PPAR-y亞型的DNA序列在Elbrecht等人的BBRC224;431-437(1996)中有描述。包括貝特類(fibrates)和脂肪酸類的過(guò)氧化物酶體增殖物可以激活PPAR的轉(zhuǎn)錄活性。文獻(xiàn)中提供了大量的例子說(shuō)明了PPAR密切地參與一系列與表達(dá)這些核受體的細(xì)胞相關(guān)的疾病或病理狀態(tài)。更具體而言，在降低血液葡萄糖、膽固醇和甘油三酯水平的方法中，PPAR可作為藥物耙點(diǎn)使用，因此用于治療和/或預(yù)防胰島素抵抗、血脂異常和其它與X綜合征(也被稱為"代謝綜合征"XWO97/25042，WO97/10813,WO97/28149;還參見Kaplan等人，2001，JCardiovascRisk,8,211-7)相關(guān)的疾病,包括肥胖和動(dòng)脈粥樣硬化(Duez等人，2001，J.Cardiovasc.Risk,8,185-186)、冠狀動(dòng)脈疾病和一些其它的心血管疾病。此外，還顯示PPAR可作為治療某些炎性疾病的潛在靶點(diǎn)，這些炎性疾病例如是皮膚病(參見Smith等人，2001，J.Cutan.Med.Surg.,5,231-43)、胃腸疾病(WO98/43081)或腎臟疾病(包括腎小球腎炎、腎小球>哽化、腎病綜合征和高血壓性腎硬化癥)。同樣，PPAR可用于改善神經(jīng)性疾病(Landreth和Heneka，2001，NeurobiolAging,22,937-44)或癡呆中的認(rèn)知功能，可用于治療牛皮癬、多嚢卵巢綜合征(PCOS),或可用于預(yù)防和治療例如骨質(zhì)疏松癥(例如參見US5981586或US6291496)的骨丟失(boneloss)。因此，PPAR是開發(fā)治療性化合物的令人興奮的靶點(diǎn)。盡管在用于治療和/或預(yù)防疾病或病理狀態(tài)的各種方法的環(huán)境中觀察到的反應(yīng)是令人鼓舞的，例如噻唑烷二酮(TZD)類藥物(例如羅格列酮或吡格列酮)在改善II型糖尿病患者的胰島素敏感性上明顯起到了關(guān)鍵作用(見Chenglai和Levine，2000,HeartDis.，2,326-333)，但是，它們并不是完全令人滿意的治療劑，因?yàn)檫€存在許多嚴(yán)重的不希望的副作用(例如體重增加、高血壓、心臟肥大、血液稀釋、肝毒性和水腫；參見Haskins等人,2001,ArchToxicol.,75，425-438;Yamamoto等8人，2001,LifeSci.,70,471-482;Scheen，2001，DiabetesMetab"27,305-313;Gale,2001,Lancet,357,1870-1875;Forman等人，2000，Ann.Intern.Med"132,118-121和AlSalman等人，2000，Ann.Intern.Med"132,121-124)。因此，人們希望能夠發(fā)現(xiàn)新型改進(jìn)的產(chǎn)品和/或新方法，其能夠治療和/或預(yù)防與表達(dá)PPAR核受體的細(xì)胞類型相關(guān)的疾病或病理狀態(tài)。更特別地，觀察到的TZD衍生物的大部分副作用是由于所述化合物的完全激動(dòng)劑特性，因此希望筌別出并不一定是完全激動(dòng)劑的新型化合物。血栓烷受體參與血小板聚集，并且與血管收縮以及支氣管和氣管平滑肌收縮有關(guān)。在歐洲專利申請(qǐng)公布No.94239、歐洲專利申請(qǐng)7>布No.0266980和USPN4895962中提到了某些4-苯基-l,3-二氧雜環(huán)己烷-5基-鏈烯酸衍生物，并描述了它們作為血栓烷受體拮抗劑的潛在用途。能夠阻斷由血栓烷A2和/或過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體的異常活性導(dǎo)致的疾病病狀和/或癥狀的血栓烷A2和/或過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體的選擇性調(diào)節(jié)劑的開發(fā)已經(jīng)受到相當(dāng)大的關(guān)注。但是，還需要其它用于調(diào)節(jié)血栓烷A2和/或過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)的化合物以及與血栓烷A2和/或過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體相關(guān)的疾病的治療和預(yù)防方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了含有1,3-二氧雜環(huán)己烷部分的化合物、含有該化合物的組合物、用于合成該化合物的方法和中間體，以及使用該化合物的方法，包括在治療和/或預(yù)防由血栓烷A2和/或過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)介導(dǎo)的疾病中使用該化合物的方法。本發(fā)明的化合物通常包含生物活性的1,3-二氧雜環(huán)己烷化合物，其一個(gè)或多個(gè)苯酚或羧基基團(tuán)的氧原子上有前體基團(tuán)(progroup)RP取代。前體基團(tuán)通常包括在使用條件下代謝產(chǎn)生活性1，3-二氧雜環(huán)己烷藥物的基團(tuán)或部分。本發(fā)明的化合物是血栓烷A2和/或PPAR的強(qiáng)調(diào)節(jié)劑。因此，本發(fā)明的另一方面提供了使用該化合物作為PPAR激動(dòng)劑、血栓烷A2(TP)受體拮抗劑、血栓烷合酶(TS)抑制劑中的任一種的方法，包括使受體與對(duì)調(diào)節(jié)有效的有效量的本發(fā)明化合物或組合物相接觸。該方法可以在體外或體內(nèi)實(shí)施，并且可用作治療和/或預(yù)防疾病的治療方法，例如治療包括癌癥和轉(zhuǎn)移的腫瘤，以及治療和預(yù)防與血栓烷A2和/或PPAR相關(guān)的其它疾病。本發(fā)明的化合物可用于但不限于預(yù)防或治療癌癥和相關(guān)疾病，本發(fā)明的化合物具有抑制血栓烷A2和/或激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體的活性，因此，本發(fā)明的化合物可作為抗肺瘤劑用于治療中。本發(fā)明的化合物可用于控制治療肥胖、糖尿病及通常相關(guān)的疾病(例如心血管和肝臟疾病)。本發(fā)明的化合物可作為血栓垸A2的抑制劑和/或用于激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR),因此對(duì)于治療與這些受體相關(guān)的疾病是有效的。例如，這些化合物可用于治療或預(yù)防選自以下的臨床病癥代謝綜合征、肥胖、胰島素抵抗、前驅(qū)糖尿病、糖尿病、血脂異常、自身免疫性疾病(例如多發(fā)性硬化、牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、哮喘和潰瘍性結(jié)腸炎)、癌癥(例如脂肪肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、胰腺癌和前列腺癌；炎癥、感染、AIDS和創(chuàng)傷愈合。此外，這些化合物還可以例如用于治療或預(yù)防選自以下的臨床病癥心肌梗塞、血栓癥、血栓性疾病、肺動(dòng)脈高壓、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病、外周動(dòng)脈疾病、下肢循環(huán)障礙(lowerlimbcirculation)、肺栓塞、血栓形成、支架引發(fā)的血栓形成、支架引發(fā)的增生、感染性休克、先兆子癇、哮喘、過(guò)敏性鼻炎、腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移。一方面，本發(fā)明提供了含有1,3-二氧雜環(huán)己烷部分的化合物以及含有該化合物的組合物。該化合物具有如下所示的一般結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中，R。R2、R3和R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、卣代烷基、氰基、硝基、羥基、烷基、烯基、芳基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷基脲基、芳基脲基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、二烷基氨基、二芳基氨基、芳基烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、磺基、烷基磺?；被?、烷基磺酰基、芳基磺?；⑼榛鶃喕酋；⒎蓟鶃喕酋；螂s芳基。在本發(fā)明的另一方面，新型化合物具有式(II)的結(jié)構(gòu)其中，R!、R2和R4可獨(dú)立地如上所述選擇。優(yōu)選地，芳基為苯基、苯酚、苯甲醚、苯胺、吡啶、p奎啉、異喹啉、噻吩、呋喃、咪唑、苯并咪唑或吡唑。優(yōu)選地，Ar基團(tuán)為苯基、苯酚、或鄰甲氧基苯基、間曱氧基苯基或?qū)籽趸交?。在另一方面，本發(fā)明提供了式(IV)的化合物(rv)其中，X是直接鍵、O、S、NR8、(CR9R10)m、O(CR9R10)』(CR9R10)mO,其中，R8、R9和R!o可獨(dú)立地選自H、0H、低級(jí)烷基、苯基、芳基、雜芳基或共同形成氧代鍵(oxo);n可以為0、1、2、3、4或5;m可以為0至10之間的整數(shù)；R6可以是H、OH、卣素、烷氧基或烷基，且R7可以選自直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烷基、炔基、烯丙基、環(huán)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，它們中的每一個(gè)可以任選地被取代基單取代或多取代。該化合物和該組合物可用于抑制血栓烷A2和/或激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體的方法中。在另一方面，本發(fā)明提供了治療和/或預(yù)防癌癥的方法。該方法通常包括給予患有癌癥或具有發(fā)展為癌癥的風(fēng)險(xiǎn)的受試者有效治療或預(yù)防該疾病的量的本發(fā)明的化合物或組合物。該方法可以在動(dòng)物或人體中實(shí)施。具體實(shí)施例方式定義除非另行說(shuō)明，本申請(qǐng)中所用的(包括在說(shuō)明書和權(quán)利要求書中4吏用的)以下術(shù)語(yǔ)具有下面給出的定義。應(yīng)當(dāng)注意的是，在說(shuō)明書和所附的權(quán)利要求書中所用的單數(shù)形式"一個(gè)"、"一種"和"該，，包括所指代對(duì)象的復(fù)數(shù)形式，除非上下文給出了明確的相反說(shuō)明。標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)術(shù)語(yǔ)的定義可以在參考書中找到，包括Carey和Sundberg(1992)"AdvancedOrganicChemistry3rdEd."A巻和B巻，紐約Plenum出版社。除非另行說(shuō)明，本發(fā)明的實(shí)施將采用本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)的常規(guī)的質(zhì)譜、蛋白質(zhì)化學(xué)、生物化學(xué)、重組DNA技術(shù)和藥理學(xué)的方法。本文中所用的以下術(shù)語(yǔ)具有下面的含義單獨(dú)使用的或作為另一個(gè)取代基的一部分的"烷基"是指從母體烷烴、烯烴或炔烴的一個(gè)碳原子上去掉一個(gè)氫原子所得到的飽和或不飽和的支鏈、直鏈或環(huán)狀一價(jià)烴基。典型的烷基包括但不限于曱基；乙基，例如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基，例如丙-l-基、丙畫2-基、環(huán)丙-l畫基、丙-l-烯-l-基、丙-l-烯-2-基、丙-2漏烯國(guó)l-基(烯丙基)、環(huán)丙-l-烯-l-基、環(huán)丙-2-烯-l-基、丙-l-炔-l-基、丙-2-炔-1-基等；丁基，例如丁-l-基、丁-2-基、2-甲基丙-l-基、2-曱基丙-2-基、環(huán)丁-l-基、丁畫l-烯-l-基、丁-l-烯畫2-基、2-曱基-丙-l-烯-l-基、丁-2-烯-l-基、丁-2畫烯匿2-基、丁-l，3-二烯-l-基、丁-l，3-二烯-2-基、環(huán)丁-l-烯-l-基、環(huán)丁-l-烯-3-基、環(huán)丁-l，3-二烯-l-基、丁-l陽(yáng)炔-l-基、丁-l-炔-3-基、丁-3-炔-l-基等；及其它。術(shù)語(yǔ)"烷基"具體意在包括具有任何飽和程度或水平的基團(tuán)，即僅包含碳-碳單鍵的基團(tuán)、包含一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的基團(tuán)、包含一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵的基團(tuán)以及包含混合的碳-碳單鍵、雙鍵和三鍵的基團(tuán)。當(dāng)意在表示特定的飽和水平時(shí)，使用"烷烴基"、"烯烴基"和"炔烴基"的表述。優(yōu)選地，烷基包含1至15個(gè)碳原子(d-C!5烷基)，更優(yōu)選地，包含1至10個(gè)碳原子(C廣do烷基)，再更優(yōu)選地，包含1至6個(gè)碳原子(d-Q烷基或低級(jí)烷基)。單獨(dú)使用的或作為另一個(gè)取代基的一部分的"烷烴基"是指從母體烷烴的一個(gè)碳原子上去掉一個(gè)氫原子所得到的飽和的支鏈、直鏈或環(huán)狀烷基。典型的烷烴基包括但不限于曱基；乙基；丙基，例如丙-l-基、丙-2-基(異丙基)、環(huán)丙-l-基等；丁基，例如丁-l-基、丁-2-基(仲丁基)、2-甲基丙-l-基(異丁基)、2-曱基丙-2-基(叔丁基)、環(huán)丁-l-基；戊基，例如戊-l-基、戊-2-基、戊-3-基、環(huán)戊-l-基；己基，例如己-l-基、己-3-基、環(huán)己-l-基等；庚基，例如庚-l-基、庚-2-基、環(huán)庚-l-基等；及其它。單獨(dú)使用的或作為另一個(gè)取代基的一部分的"烯烴基"是指從母體烯烴的一個(gè)碳原子上去掉一個(gè)氫原子所得到的具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的不飽和支鏈、直鏈或環(huán)狀烷基。該基團(tuán)的雙鍵可以為順式或反式構(gòu)型。典型的烯烴基包括但不限于乙烯基；丙烯基，例如丙-l-烯-l-基、丙國(guó)l-烯-2國(guó)基、丙-2-烯-l-基(烯丙基)、丙-2-烯畫2-基、環(huán)丙-l-烯國(guó)l-基、環(huán)丙-2-烯-l-基；丁烯基，例如丁-l-烯-l-基、丁-l-烯-2誦基、2-曱基-丙-l-烯-l-基、丁畫2-烯-l-基、丁-2-烯-l-基、丁-2-烯-2-基、丁-l,3-二烯-l-基、丁-l,3-二烯-2-基、環(huán)丁-l-烯-l-基、環(huán)丁-l-烯-3-基、環(huán)丁-l,3-二烯-l-基等；及其它。單獨(dú)使用的或作為另一個(gè)取代基的一部分的"炔烴基"是指從母體炔烴的一個(gè)碳原子上去掉一個(gè)氫原子所得到的具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的不飽和支鏈、直鏈或環(huán)狀烷基。典型的炔烴基包括但不限于乙炔基；丙炔基，例如丙-l-炔-l-基、丙-2-炔-l-基等；丁炔基，例如丁-l-炔-l-基、丁-l-炔-3-基、丁畫3-炔-l-基等；及其它。單獨(dú)使用的或作為另一個(gè)取代基的一部分的"烷二基(alkvldivl)"是指從母體烷烴、烯烴或炔烴的兩個(gè)不同的碳原子上各去掉一個(gè)氫原子、或者從母體烷烴、烯烴或炔烴的一個(gè)碳原子上去掉兩個(gè)氫原子所得到的飽和或不飽和的支鏈、直鏈或環(huán)狀二價(jià)烴基。兩個(gè)單價(jià)基團(tuán)中心或二價(jià)基團(tuán)中心的每個(gè)化合價(jià)可以與相同或不同的原子形成鍵。典型的烷二基包括但不限于曱二基；乙二基，例如乙國(guó)l,l-二基、乙-l,2-二基、乙烯畫l,l-二基、乙烯-l，2-二基；丙二基，例如丙-l，l-二基、丙-l,2-二基、丙-2,2-二基、丙-l,3-二基、環(huán)丙-l,l-二基、環(huán)丙-l,2-二基、丙-l-烯-l,l-二基、丙-l-烯-l，2-二基、丙-2-烯-l,2-二基、丙-l-烯畫l,3畫二基、環(huán)丙-l-烯-l，2-二基、環(huán)丙-2-烯-l,2-二基、環(huán)丙-2-烯-l,l-二基、丙-l-炔-l,3-二基等；丁二基，例如丁-l,l-二基、丁-l,2-二基、丁-l，3-二基、丁-l,4-二基、丁-2,2-二基、2-曱基-丙-l,l-二基、2-曱基-丙-l,2-二基、環(huán)丁-l,l-二基、環(huán)丁-1，2-二基、環(huán)丁-l,3-二基、丁-l-烯-l，l-二基、丁-l-烯-l,2-二基、丁-1-烯-1,3-二基、丁-l-烯-l，4-二基、2-甲基丙-l-烯-l，l-二基、2-亞曱基國(guó)丙-l,l-二基、丁-l,3-二烯-l,l-二基、丁-l,3-二烯-l,2-二基、丁-1,3-二烯-l，3-二基、丁-l，3-二烯-l，4-二基、環(huán)丁-l-烯-l,2-二基、環(huán)丁-l-烯-l，3-二基、環(huán)丁-2-烯-l,2-二基、環(huán)丁-l，3-二烯-l,2-二基、環(huán)丁-l，3國(guó)二烯-l,3-二基、丁-l-炔-l,3-二基、丁-l-炔-l,4-二基、丁-1,3-二炔-1，4匿二基等；及其它。當(dāng)希望表示特定水平的飽和度時(shí)，使用烷烴二基、烯二基和/或炔二基命名。當(dāng)兩個(gè)化合價(jià)在同一個(gè)碳上時(shí)，使用"次烷基(alkylidene)，，命名。在優(yōu)選實(shí)施方案中，烷二基包含1至6個(gè)碳原子(Cl-C6烷二基)。優(yōu)選的是飽和的非環(huán)狀烷二基，其基團(tuán)中心在末端碳上，例如曱二基(亞曱基)、乙-l,2-二基(亞乙14基)、丙-l,3-二基(亞丙基)、丁1,4-二基(亞丁基)及其它(也被稱為亞烷基(alkylenos),在下面定義)。單獨(dú)使用的或作為另一個(gè)取代基的一部分的"烷氧基"是指式-OR的基團(tuán)，其中，R為此處定義的烷基或環(huán)烷基。烷氧基的代表性的例子包括但不限于曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。此處定義的單獨(dú)使用的或作為另一個(gè)取代基的一部分的是指從母體芳環(huán)系統(tǒng)中的單個(gè)碳原子上去掉一個(gè)氫原子所得到的單價(jià)芳香烴基。典型的芳基包括但不限于由醋蒽烯(aceanthrylene)、苊燁、醋菲埽(acephenanthrylene)、蒽、甘菊環(huán)、苯、萠(chrysene)、六苯并苯、熒蒽、芴、并六苯、己芬、己搭烯(hexalene)、不對(duì)稱吲丹烯(as-indacene)、對(duì)稱吲丹烯(s-indacene)、茚滿、茚、萘、并八苯(octacene)、辛芬(octaphene)、辛搭烯(octalene)、間二蒽嵌四并苯、戊-2，4-二烯、并五苯、戊搭烯、戊芬、二萘嵌苯、非那烯(phenalene)、菲、二萘品并苯、七曜烯(pleiadene)、芘、皮蒽、玉紅省(rubicene)、苯并菲、聯(lián)三萘(trinaphthalene)等衍生的基團(tuán)。優(yōu)選地，芳基含有6-20個(gè)碳原子(Q-C2。芳基)，更優(yōu)選地，含有6-15個(gè)碳原子(CVC！5芳基)，再優(yōu)選地，含有6-10個(gè)碳原子(C6-do芳基)。單獨(dú)使用的或作為另一個(gè)取代基的一部分的"芳氧基"是指式-o-芳基的基團(tuán)，其中芳基如此處所定義。單獨(dú)使用的或作為另一個(gè)取代基的一部分的"芳氧羰基"是指式-C(O)-O-芳基的基團(tuán)，其中芳基如此處所定義。"本發(fā)明的化合物"是指本文中公開的各種描述和結(jié)構(gòu)式所涵蓋的化合物。本發(fā)明的化合物可以通過(guò)其化學(xué)結(jié)構(gòu)和/或化學(xué)命名確認(rèn)。當(dāng)化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)命名沖突時(shí)，化學(xué)結(jié)構(gòu)是確定化合物的決定性因素。本發(fā)明的化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)手性中心和/或雙4定，從而可以作為立體異構(gòu)體存在，例如雙鍵異構(gòu)體(即幾何異構(gòu)體)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體。相應(yīng)地，當(dāng)手性中心的立體化學(xué)性質(zhì)沒有明確時(shí)，本文中所描繪的化學(xué)結(jié)構(gòu)包括那些手性中心所有可能的構(gòu)型，包括立體異構(gòu)體純的形式(例如幾何異構(gòu)體純、對(duì)映異構(gòu)體純或非對(duì)映異構(gòu)體純)及對(duì)映異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的混合物，其例外是當(dāng)只明確說(shuō)明了一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體時(shí)，該結(jié)構(gòu)也包括另外一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的分離技術(shù)或手性合成技術(shù)，對(duì)映異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的混合物可以拆分成它們的組成對(duì)映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物也可以幾種互變異構(gòu)形式存在，包括烯醇式、酮式及其混合物。相應(yīng)地，本文中所描繪的化學(xué)結(jié)構(gòu)包括所示化合物的所有可能的互變異構(gòu)形式。本發(fā)明的化合物還可以包括同位素標(biāo)記的化合物，其中一個(gè)或多個(gè)原子的原子量不同于自然界中慣常發(fā)現(xiàn)的原子量?？梢越Y(jié)合入本發(fā)明化合物中的同位素的例子包括但不限于2H、3H、"C、13C、14C、15N、180、170、31P、32P、35S、"F和"C1。本發(fā)明的化合物可以非溶劑化和溶劑化的形式存在，包括水合形式和作為N-氧化物。一般，水合的、溶劑化的和N-氧化物形式在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的某些化合物可以多種晶型或無(wú)定型形式存在。通常，所有的物理形式對(duì)于本發(fā)明預(yù)期的用途是等效的，并且都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。單獨(dú)使用的或作為另一個(gè)取代基的一部分的"環(huán)烷基"是指此處所定義的飽和或不飽和環(huán)狀烷基基團(tuán)。當(dāng)意在表示特定的飽和度水平時(shí)，使用"環(huán)烷烴基"或"環(huán)烯烴基"命名。典型的環(huán)烷基包括但不限于由環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷等衍生的基團(tuán)。環(huán)烷基優(yōu)選包含3至10個(gè)環(huán)原子(C3-do環(huán)烷基)，更優(yōu)選地包含3-7個(gè)環(huán)原子(C3-C環(huán)烷基)。單獨(dú)使用的或作為另一個(gè)取代基的一部分的"雜環(huán)烷基"是指飽和或不飽和的環(huán)烷基，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子(和任選的任何相關(guān)的氫原子)被相同或不同的雜原子獨(dú)立地取代。典型的取代碳原子的雜原子包括但不限于N、P、O、S、Si等。當(dāng)意在表示特定的飽和度水平時(shí)，使用"雜環(huán)烷烴基"或"雜環(huán)烯烴基"命名。典型的雜環(huán)烷基包括但不限于由環(huán)氧化物、氮呤類(azirines)、硫雜丙烷類(thiiranes)、咪唑烷(imidazolidine)、嗎啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、16吡咯烷酮、奎寧環(huán)等衍生的基團(tuán)。雜環(huán)烷基優(yōu)選包含3至IO個(gè)環(huán)原子(3-10元雜環(huán)烷基)，更優(yōu)選地包含5至7個(gè)環(huán)原子(5-7元雜環(huán)烷基)。單獨(dú)使用的或作為另一個(gè)取代基的一部分的"卣素"或"卣代"是指氟、氯、溴和/或碘基團(tuán)。單獨(dú)使用的或作為另一個(gè)取代基的一部分的"鹵代烷基"是指此處定義的烷基基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被囟素基團(tuán)取代。術(shù)語(yǔ)"卣代烷基"具體包括單卣代烷基、二卣代烷基、三卣代烷基等，直到全卣代烷基。取代卣代烷基的卣素基團(tuán)可以為相同的或不同的。例如，表述"(C-C2)鹵代烷基"包括l-氟曱基、l-氟-2-氯乙基、二氟甲基、三氟曱基、l-氟乙基、l，l-二氟乙基、1,2-二氟乙基、l,l，l-三氟乙基、全氟乙基等。單獨(dú)使用的或作為另一個(gè)取代基的一部分的"鹵代烷氧基"是指式-O-S代烷基的基團(tuán)，其中鹵代烷基如此處所定義。單獨(dú)使用的或作為另一個(gè)取代基的一部分的"雜芳基"是指從此處定義的母體雜芳環(huán)系統(tǒng)中的單個(gè)原子上去掉一個(gè)氫原子所得到的單價(jià)雜芳香基團(tuán)。典型的雜芳基包括但不限于由吖啶、P-咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、p引哚、二氫吲哚、中氮茚、異苯并呋喃、異色烯、異吲哚、異吲哚啉(isoindoline)、異喹啉、異瘞唑、異噁唑、1,5-二氮雜萘、噁二唑、噁唑、萘嵌間二氮雜苯、菲咬、鄰二氮雜菲、吩。秦、酞。秦、蝶啶、噪呤、吡喃、吡嗪、吡唑、口達(dá)口秦、吡p定、嘧口定、p比p各、p比p各里口秦(pyrrolizine)、p奎峻啉、查啉、喹漆、喹喔啉、四唑、瘞二唑、，塞唑、p塞吩、三唑、卩占叱等衍生的基團(tuán)。雜芳基優(yōu)選包含5至20個(gè)環(huán)原子(5-20元雜芳基)，更優(yōu)選地包含5至IO個(gè)環(huán)原子(5-10元雜芳基)。優(yōu)選的雜芳基為那些由呋喃、噻吩、吡咯、苯并漆吩、苯并呋喃、苯并咪唑、。引咮、p比咬、吡哇、會(huì)啉、咪唑、噁唑、異噁唑和吡。秦衍生的基團(tuán)。"藥學(xué)上可接受的鹽"是指與本領(lǐng)域一般認(rèn)為在制藥應(yīng)用上可接受的抗衡離子形成，并具有母體化合物預(yù)期的藥理活性的本發(fā)明17化合物的鹽。這些鹽包括(l)與無(wú)機(jī)酸或者有機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯曱酸、3-(4-羥基苯曱酰基)苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、曱磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-曱苯磺酸、樟腦磺酸、4-曱基雙環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-l-羧酸、葡庚糖酸(glucoheptonicacid)、3-苯基丙酸、三曱基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥萘甲酸(hydroxynaphthoicacid)、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)當(dāng)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子替換時(shí)所形成的鹽，所述金屬離子例如堿金屬離子、堿土離子或鋁離子；或者和有機(jī)堿形成的配合物，所述有機(jī)堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、嗎啉、哌啶、二甲胺、二乙胺等。還包括氨基酸的鹽，例如精氨酸鹽等，以及如葡糖醛酸(glucurmic)或半乳糖醛酸等有機(jī)酸的鹽(見例如Berge等人，l977,尸/m/m*ScZ.66:1-19)。"藥學(xué)上可接受的載體(vehicle)"是指與本發(fā)明的化合物一起給藥的稀釋劑、佐劑、賦形劑或載體(carrier)。"保護(hù)基"是指當(dāng)結(jié)合到分子中的反應(yīng)性官能團(tuán)上時(shí)屏蔽、降低或者阻止所述官能團(tuán)的反應(yīng)性的原子基團(tuán)。通常，在合成的過(guò)程中，保護(hù)基能夠根據(jù)需要選擇性地除去。保護(hù)基的例子可以在Greene和Wuts,/Vc^eCveGVw/51C7^w/欲乂3rdEd.，1999，JohnWiley&Sons,NY以及Harrison等人，Cow/e滅wwo/5y涵e"'cOg麵c倫/k叔Vols.1-8，1971-1996,JohnWiley&Sons,NY中找到。代表性的氨基保護(hù)基包括但不限于曱?；⒁阴；?、三氟乙酰基、芐基、芐氧羰基("CBZ")、叔丁氧羰基("Boc")、三曱基曱硅烷基("TMS")、2-三甲基曱硅烷基-乙磺?；?"SES")、三苯曱基和取代的三苯曱基、烯丙氧基羰基、9-芴基曱氧基羰基("FMOC")、硝基-藜蘆基氧基羰基("NVOC")等。代表性的羥基保護(hù)基包括但不限于其中羥基被?；?例如甲基和乙基酯、乙酸酯或丙酸酯基團(tuán)或者二醇酯)或者被烷基化(例如爺基和三苯曱基醚，以及烷基醚、四氫吡喃基醚、三烷基曱硅烷基醚(例如TMS或TIPPS基團(tuán))和烯丙基醚)的那些基團(tuán)。"前藥"是指活性化合物(藥物)的衍生物，其在使用條件下(例如在體內(nèi))經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)化釋放活性藥物。前藥在轉(zhuǎn)化成活性藥物前常常是無(wú)藥理學(xué)活性的，但這不是必然的。前藥通常如下獲得用前體基團(tuán)(progro叩)(下面定義)屏蔽所述藥物中被認(rèn)為是其活性所部分需要的官能團(tuán)，以形成前體部分(promoiety)或"前體基團(tuán)"，后者在特定的使用條件下經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)化(例如裂解)釋放出該官能團(tuán)，并進(jìn)而釋放該活性藥物。前部分的裂解可以自發(fā)地進(jìn)行，例如通過(guò)水解反應(yīng)進(jìn)行，或者可以用另一試劑催化或誘導(dǎo)，例如通過(guò)酶、光、酸或者通過(guò)物理或環(huán)境參數(shù)的改變(例如溫度改變)或暴露于特定的物理或環(huán)境參數(shù)，或者通過(guò)以上方式的組合。所述試劑可以是使用條件本身具有的，例如前藥所施用的細(xì)胞中存在的酶或者是胃的酸性條件，或者所述試劑可以外源性地提供。適于屏蔽活性化合物中的官能團(tuán)以產(chǎn)生前藥的各種前體基團(tuán)是本領(lǐng)域公知的。例如，羥基官能團(tuán)可以屏蔽為磺酸酯、酯或碳酸酯前體部分，其可以在體外水解，以提供羥基。氨基官能團(tuán)可以屏蔽為酰胺、亞胺、氧膦基、膦酰基、磷酰基、亞磺酰基部分，其可以在體內(nèi)水解，以提供氨基基團(tuán)。羧基可以屏蔽為酯(包括甲硅烷基酯和硫酯)、酰胺或酰肼部分，其可以在體內(nèi)水解，以提供羧基。本領(lǐng)域技術(shù)人員還知道其它合適的前體基團(tuán)及其相應(yīng)的前體部分的具體例子。當(dāng)用于修飾特定基團(tuán)或基時(shí)，"取代的"是指所指的基團(tuán)或基中的一個(gè)或多個(gè)氫原子彼此獨(dú)立地被相同的或不同的取代基取代。用于取代特定基團(tuán)或基中的飽和碳原子的取代基包括但不限于-Ra、卣素、-O、=0、-ORb、-SRb、-S—、=S、-NRCRC、=NRb、=N-ORb、三鹵甲基、-CF3、-CN、-OCN、醫(yī)SCN、畫NO、-N02、=N2、-N3、-S(0)2Rb、-S(0)2CT、-(CH2)0_4S(O)2ORb、-OS(0)2Rb、-OS(0)2CT、-OS(0)2ORb、-P(0)(0)2、-P(0)(ORb)(0)、-P(0)(ORb)(ORb)、-C(0)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)CT、-C(0)ORb、-C(S)ORb、-C(0)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(0)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)CT、-OC(0)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(0)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(0)CT、-NRbC(0)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(0)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRCRC，其中，Ra選自烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；每一個(gè)Rb獨(dú)立地為氫或Ra;每一個(gè)Re獨(dú)立為Rb，或者兩個(gè)Rc與它們鍵合的氮原子一起形成五元、六元或七元雜環(huán)烷基，該雜環(huán)烷基可以任選地包含1至4個(gè)相同或不同的選自O(shè)、N和S的其它雜原子。具體的例子是-NReRe包括-NH2、-NH-烷基、N-吡咯烷基和N-嗎啉基。此處所使用的術(shù)語(yǔ)"受試者"包括哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物的例子包括但不限于哺乳動(dòng)物綱的任何成員人、非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物(例如黑猩猩)和其它猿類和猴類；農(nóng)畜，例如牛、馬、羊、山羊、豬；家畜，例如兔、狗和貓；實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物，包括嚙齒類動(dòng)物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動(dòng)物的例子包括但不限于鳥類、魚類等。該術(shù)語(yǔ)并不表明特定的年齡或性別。此處所使用的術(shù)語(yǔ)"治療(treat)"或"治療(treatment)"可互換使用，是指延緩疾病的發(fā)展和/或減輕將要發(fā)生或預(yù)計(jì)要發(fā)生的癥狀的嚴(yán)重程度，其中所述疾病與血栓烷A2或PPAR受體的功能相關(guān)。該術(shù)語(yǔ)還包括緩解已有的癥狀、預(yù)防其它的癥狀以及改善或預(yù)防引起癥狀的代謝原因。本發(fā)明的化合物可用于調(diào)節(jié)血栓烷A2和/或PPAR的活性。該化合物可以是PPAR的激動(dòng)劑、TP受體拮抗劑或TS抑制劑。此處的受體活性的抑制和降低是指與細(xì)胞或受試者沒有用試驗(yàn)化合物處理的對(duì)照試驗(yàn)相比，檢測(cè)到的活性水平較低。在特別的方面，檢測(cè)到的活性的抑制或降低為至少10%的降低或抑制。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，檢測(cè)到的活性至少抑制或降低20%、50%、75%、90%或100%，20或其間的任何數(shù)字，對(duì)于特定的應(yīng)用可能是優(yōu)選的。類似地，激活的活性可以是活性增加至少大約10%、20%、25%、30%或50%或更高，對(duì)于特定的應(yīng)用可能是優(yōu)選的。如
發(fā)明內(nèi)容部分所述，本發(fā)明公開了含有1,3-二氧雜環(huán)己烷部分的化合物，例如提交于2007年1月18日的國(guó)際申請(qǐng)No.PCT/US07/60724中描述的各種1,3-二氧雜環(huán)己烷化合物。本發(fā)明提供了含有1,3-二氧雜環(huán)己烷部分的新型化合物以及含有該化合物的組合物。一方面，本發(fā)明的化合物具有式(I):其中，R!、R2、R3和R4可獨(dú)立地選自氫、卣素、卣代烷基、氰基、硝基、羥基、烷基、烯基、芳基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷基脲基、芳基脲基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、二烷基氨基、二芳基氨基、芳基烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、磺基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基、芳基磺?；⑼榛鶃喕酋；⒎蓟鶃喕酋；螂s芳基。在本發(fā)明的另一方面，新型化合物具有式(II)的結(jié)構(gòu)其中，R!、R2和R4可獨(dú)立地如上所述選擇。芳基優(yōu)選為苯基、苯酚、苯曱醚、苯胺、吡啶、會(huì)啉、異會(huì)啉、噻吩、呋喃、咪唑、苯并咪唑或吡唑。Ar基團(tuán)優(yōu)選為苯基、苯酚、或鄰甲氧基苯基、間曱氧基苯基、對(duì)曱氧基苯基?；衔镌诒景l(fā)明的另一方面，新型化合物具有式(III)的結(jié)構(gòu):(m)其中，R!和R2可以獨(dú)立地如上所述選擇。Rs可以為H、OH、烷氧基、烷基或卣素，R4優(yōu)選為烷基或包含1至15個(gè)碳原子的炔基，并且任選地由一個(gè)或多個(gè)選自閨素、氰基、硝基、烷氧基、酯、羧酸、伯胺、仲胺或酰胺的取代基封端。芳環(huán)可以為單取代或多取代的，Rs可為H、OH、氰基、硝基或烷氧基。另一方面，本發(fā)明提供了式(IV)的化合物(IV)其中，X是直接鍵、O、S、NR8、(CR9R10)m、O(CR9R10)"(CR9R10)mO,其中，R8、R9和R!o獨(dú)立地選自H、OH、低級(jí)烷基、苯基、芳基、雜芳基或共同形成氧代；n可以為0、1、2、3、4或5;m可以為0至10之間的整數(shù)；Re可以是H、OH、g素、烷氧基或烷基，R可以選自直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烷基、炔基、烯丙基、環(huán)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，它們中的每一個(gè)任選地可被取代基單取代或多取代。取代基可為H、-Ra、鹵素、-O-、=0,-ORb、-SRb、-S-、=S、-NReRe、=NRb、=N-ORb、三卣甲基、-CF3、-CN、-OCN、國(guó)SCN、-NO、-N02、=N2、-N3、-S(0)2Rb、鄰)20、-(CH2)0-4S(O)2ORb、-OS(0)2Rb、-OS(0)2CT、-OS(0)2ORb、-P(0)(0)2、-P(0)(ORb)(0)、-P(0)(ORb)(ORb)、-C(0)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)CT、-C(0)ORb、-C(S)ORb、-C(0)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(0)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O'、-OC(0)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(0)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(0)CT、-NRbC(0)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(0)NRcRc、-NRbC(NRb)R>-NRbC(NRb)NRcRc，其中，Ra選自烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；每一個(gè)Rb獨(dú)立地為氫或Ra;每一個(gè)Re獨(dú)立地為Rb,或者兩個(gè)Re與它們所鍵合的氮原子一起形成五元、六元或七元雜環(huán)烷基，該雜環(huán)烷基可以任選地包含1至4個(gè)相同或不同的選自O(shè)、N和S的其它雜原子。該化合物包括兩種對(duì)映異構(gòu)體。因此，例如，式(IV)包括如下所示的兩種對(duì)映異構(gòu)體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中Xi選自2-氯、3-氯、2-氰基、4-氰基、3-硝基和4-硝基。示例的化合物在實(shí)施例和表1中描述。表1本發(fā)明的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)知道此處所描述的本發(fā)明的化合物可以包含能夠用前體基團(tuán)屏蔽以生成前藥的官能團(tuán)。在轉(zhuǎn)化成為活性藥物形式之前，這些前藥通常是、但不一定是無(wú)藥理活性的。在本發(fā)明的前藥中，任何可利用的官能團(tuán)部分都可以用前體基團(tuán)進(jìn)行屏蔽以生成前藥。本領(lǐng)域知道適合于屏蔽這些官能團(tuán)以生成可在希望的使用條件下裂解的前部分的眾多前體基團(tuán)。具有可以衍生自例如苯酚官能團(tuán)、羧酸官能團(tuán)、硫醇官能團(tuán)等的官能團(tuán)的本發(fā)明化合物可以用于合成前藥。本發(fā)明化合物的前藥的例子包括用這種方式可以獲得為選定的給藥方式特別定制的前藥。也可以對(duì)前體基團(tuán)進(jìn)行設(shè)計(jì)以賦予前藥其它的性質(zhì)，例如，改善被動(dòng)腸吸收、改善轉(zhuǎn)運(yùn)介導(dǎo)的腸吸收、防止快速代謝(緩釋前藥)、組織選擇性的遞送、靶組織中的被動(dòng)富集、靶向特異性轉(zhuǎn)運(yùn)等。能夠賦予前藥這些性質(zhì)的基團(tuán)是本領(lǐng)域已知的，且其在例如Ettmayer等人，(2004)J.Med,Chem.47:2393-2404中進(jìn)行了描述。所有在這些參考文獻(xiàn)中描述的各種不同基團(tuán)都可用于本文所描述的前藥中。例如，當(dāng)本發(fā)明的化合物含有羧酸官能團(tuán)時(shí)，前藥可以包括通過(guò)該酸基團(tuán)的氫原子被包括但不限于以下基團(tuán)的基團(tuán)替換而形成的酯例如，(d-Cs)烷基、(CVd2)烷酰氧基曱基、具有4-9個(gè)碳原子的l-(烷酰氧基)乙基、具有5-10個(gè)碳原子的l-曱基-l-(烷酰氧基)-乙基、具有3-6個(gè)碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4-7個(gè)碳原子的l-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8個(gè)碳原子的l-甲基-l-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9個(gè)碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10個(gè)碳原子的l-(N(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酰內(nèi)酯基(4-crotonolactonyl)、，丁內(nèi)酯-4-基、二-N,N-(C廣C2)烷基氨基(CVC3)烷基、氨曱?；?(d-C2)烷基、N，N-二(d-C2)烷基氨曱?；?(d-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯垸基-或嗎啉基(C2-C3)烷基。該前藥也可以是其中-COOH基團(tuán)和糖反應(yīng)形成酯的化合物，所述糖優(yōu)選地是單糖或二糖，更優(yōu)選單糖，甚至更優(yōu)選葡萄糖。特別地，酚基可以轉(zhuǎn)化成磷酸酯、烷基酯，或者用聚乙二醇(PEG)、烷基氧基羰基氧基曱基(AOCOM)衍生化，或者衍生為立體位阻的烷氧基羰基氧基甲基，如下所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>烷氧基羰基氧基曱基(AOCOM)衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>立體位阻的烷氧基羰基氧基曱基衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>合成方法如上所述，本發(fā)明的化合物包含1,3-二氧雜環(huán)己烷部分。本發(fā)明的化合物和具有不同取代基的其它相關(guān)化合物可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)和材料進(jìn)行合成，例如在如March,ADVANCEDORGANICCHEMISTRY4thEd"(Wiley1992);Carey和Sundberg，ADVANCEDORGANICCHEMISTY3rdEd.,A巻和B巻(Plenum1992)以及Green和Wuts，PROTECTIVEGROUPSINORGANICSYNTHESIS2ndEd.(Wiley1991)中所描述的。用于制備本發(fā)明的化合物及其中間體的起始材料可通過(guò)商購(gòu)獲得，例如AldrichChemicalCo.(Milwaukee,Wis.)、SigmaChemicalCo.(St.Louis,Mo.)或27Maybridge(Cornwall,England),或者可以通過(guò)眾所周知的合成方法制備(例長(zhǎng)口見Harrison等人，"CompendiumofSyntheticOrganicMethods",1-8巻(JohnWileyandSons,1971-1996);"BeilsteinHandbookofOrganicChemistry",BeilsteinInstituteofOrganicChemistry,Frankfurt,Germany;Feiser等人,"ReagentsforOrganicSynthesis",1-21巻,WileyInterscience;Trost等人，"ComprehensiveOrganicSynthesis",PergamonPress,1991;"Theilheimer'sSyntheticMethodsofOrganicChemistry",1-45巻，Karger,1991;March,"AdvancedOrganicChemistry",WileyInterscience,1991;Larock,"ComprehensiveOrganicTransformations",VCHPublishers,1989;Paquette，"EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis",3dEdition,JohnWiley&Sons,1995)。其它用于合成本文中描述的化合物的方法和/或起始材料在本領(lǐng)域中有描述或者對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。試劑和/或保護(hù)基的替代物可以在前面提到的參考文件中或者在本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的文件中找到。選擇合適的保護(hù)基的指導(dǎo)可以在例如Greene&Wuts，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",WileyInterscience,1999中找到。相應(yīng)；也，此處所述的合成方法和策略僅僅是例證性的，并未涵蓋所有可能。此處描述的化合物和中間體可以采用可商購(gòu)的起始材料和/或通過(guò)常規(guī)合成方法制備的起始材料通過(guò)多種不同的合成路線合成。可以常規(guī)使用的和/或適于合成活性1,3-二氧雜環(huán)己烷化合物的合適的示例性方法可以在美國(guó)專利No.4,895,962和2007年1月18日提交的國(guó)際申請(qǐng)No.PCT/US07/60724中找到。1,3-二氧雜環(huán)己烷化合物可進(jìn)一步作為合成前藥的起始材料。因此，例如，本發(fā)明的化合物可以通過(guò)如下路線1所示的反應(yīng)進(jìn)4亍合成此外，此處描述的合成過(guò)程可以包括不同的純化過(guò)程，例如柱色譜、快速色譜、薄層色譜(TLC)、重結(jié)晶、蒸餾、高壓液相色譜法(HPLC)等。另夕卜，還可以使用化學(xué)領(lǐng)域眾所周知的用于鑒定和定量化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)物的各種技術(shù)，例如質(zhì)子和碳-13核磁共振(111和I3CNMR)、紅外和紫外光語(yǔ)(IR和UV)、X射線結(jié)晶學(xué)、元素分析(EA)、HPLC和質(zhì)譜法(MS)。保護(hù)和脫保護(hù)、純化和鑒定以及定量的方法是化學(xué)領(lǐng)域眾所周知的。還可以使用路線2的合成方法制備本發(fā)明的化合物路線2該化合物的合成可以提供該化合物的一個(gè)或多個(gè)異構(gòu)體?？梢允褂玫湫偷姆治鰞x器(例如HPLC和^MR)來(lái)檢測(cè)異構(gòu)體的生成。異構(gòu)體可以分離和表征。任選地，醛和異亞丙基化合物的偶合可以使用0.5當(dāng)量的在DCM中的樟腦磺酸進(jìn)行催化。路線2中的其它步驟可以如上所示進(jìn)行，合成方法最終得到的產(chǎn)物混合物可以用碳酸氫鈉洗滌。使用在DCM中的樟腦磺酸和碳酸氫鈉的洗滌過(guò)程可以使得合成的不希望的異構(gòu)體少于5%。因此，使用樟腦磺酸可以降低在醛和異亞丙基化合物的偶合過(guò)程中形成的不希望的異構(gòu)體的量。適應(yīng)癥本發(fā)明的化合物可用于但不限于預(yù)防或治療癌癥或相關(guān)疾病。本發(fā)明的化合物具有調(diào)節(jié)血栓烷A2和/或PPAR的活性。本發(fā)明的化合物可用于治療肥胖、糖尿病、癌癥、炎癥、AIDS、代謝綜合征、肥胖、前驅(qū)糖尿病、高血壓和血脂異常以及通常相關(guān)的疾病，例如心血管病和肝臟疾病。本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防所需個(gè)體中為PPAR介導(dǎo)的疾病或病癥的臨床病癥。臨床病癥可以是斗唐尿病、癌癥、炎癥、AIDS、代謝綜合征、肥胖、前驅(qū)糖尿病、高血壓和血脂異常。該組合物可被用于治療與血栓烷相關(guān)的臨床病癥，所述臨床病癥可以是心肌梗塞、血栓癥、血栓性疾病、肺動(dòng)脈高壓、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病、外周動(dòng)脈疾病、下肢循環(huán)障礙、肺栓塞、血栓形成、支架引發(fā)的血栓形成、支架引發(fā)的增生、感染性休克、先兆子癇、哮喘、過(guò)敏性鼻炎、胂瘤血管生成和轉(zhuǎn)移。本發(fā)明的優(yōu)選的化合物是任何本文前面描述的作為PPAR調(diào)節(jié)劑(尤其是PPARY選擇性調(diào)節(jié)劑(完全或部分激動(dòng)劑或拮抗劑，優(yōu)選激動(dòng)劑))、TP受體拮抗劑或TS抑制劑的化合物或者表現(xiàn)出這些性30質(zhì)的兩種或者多種的化合物中的任一種。盡管不希望被理論束縛，本發(fā)明人相信作為TP受體拮抗劑或TS抑制劑的化合物是特別理想的，因?yàn)檫@導(dǎo)致PGI2水平的增加，從而抑制血小板的聚集并且起到強(qiáng)效血管擴(kuò)張劑的作用。激動(dòng)劑和拮抗劑通過(guò)其結(jié)合親和力、指定的效力/EC5Q/IC5o值、以及通過(guò)在飽和水平的化合物存在下獲得的活性水平(即效價(jià))進(jìn)行表征。部分激動(dòng)劑/部分拮抗劑也通過(guò)其結(jié)合力和效價(jià)進(jìn)行表征。因此PPAR的部分激動(dòng)劑/部分拮抗劑不能夠完全激活同源的PPAR,并且可以以竟?fàn)幮苑绞綄⑼耆?dòng)劑從受體上置換下來(lái)，從而降低反式激活(transactivation)的水平。PPAR的完全和部分激動(dòng)劑還可以募集不同的輔助因子補(bǔ)體，并且對(duì)于給定的PPAR亞型所募集的輔助因子的性質(zhì)，可能會(huì)對(duì)給定的激動(dòng)劑激活的基因模式造成很深的影響。與其它核受體相比，PPAR的配體-結(jié)合口袋很大，這可能部分解釋了能夠結(jié)合并且激活PPAR的化合物類型眾多。在PPAR三種亞型的配體識(shí)別中，存在顯著的重疊，嚴(yán)格說(shuō)來(lái)，目前還沒鑒定出亞型特異性的配體。然而，幾種天然和合成的配體顯示出很高程度的選擇性，并且時(shí)下選擇性最高的配體相對(duì)于激活單個(gè)PPAR亞型所需的濃度相差達(dá)3個(gè)數(shù)量級(jí)以上。與甾體核受體激動(dòng)劑類似，引入了術(shù)語(yǔ)"選擇性PPAR調(diào)節(jié)劑"(SPPARM)(本文中也稱作"部分激動(dòng)劑或拮抗劑")。這類配體包括部分激動(dòng)劑/拮抗劑，其在結(jié)合到PPAR上時(shí)產(chǎn)生不同的構(gòu)型，從而導(dǎo)致不同組的輔助激活物的募集。原則上，SPPARM將能夠僅激活PPAR靶基因的亞群(subset)，因此有可能促進(jìn)所需要的基因群的特異性表達(dá)。本發(fā)明的化合物是PPAR的部分激動(dòng)劑。PPAR調(diào)節(jié)活性可以容易地通過(guò)本領(lǐng)域所知的許多方法或者其改良方法測(cè)定。例如，PPAR調(diào)節(jié)活性可以通過(guò)本領(lǐng)域所知的體外反式激活分析確定，例如，通過(guò)使用測(cè)定PPARy調(diào)節(jié)活性的反式激活分析。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很清楚，可以使用許多可能的構(gòu)建體，例如使用不同的DNA結(jié)合域以激活轉(zhuǎn)錄或不同的報(bào)道基因(例如，熒光蛋白、P-半乳糖苷酶、過(guò)氧化物酶、螢光素酶等)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很清楚，取決于想要檢測(cè)的PPAR活性，構(gòu)建體優(yōu)選編碼所述的PPAR或者其配體結(jié)合域。PPAR激活時(shí)(即在PPAR激動(dòng)劑或者部分激動(dòng)劑存在下)，PPAR反式激活報(bào)道構(gòu)建體，任選地以定量的方式激活。PPAR調(diào)節(jié)劑也可以使用報(bào)道基因進(jìn)行鑒定，該報(bào)道基因含有可操作地處于含有至少一個(gè)PPRE的第二核酸控制之下的第一核酸。該第一核酸優(yōu)選編碼報(bào)道蛋白質(zhì)，例如熒光蛋白、P-半乳糖苷酶、過(guò)氧化物酶、螢光素酶等。所述報(bào)道構(gòu)建體應(yīng)當(dāng)插入到表達(dá)一種或多種PPAR(例如PPARy和/或S)的細(xì)胞中。PPAR激動(dòng)劑因此可以鑒定為能夠激活該第一核酸轉(zhuǎn)錄的化合物。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明的化合物和組合物是PPAR和/或PPARLBD部分激動(dòng)劑，更特別地，本發(fā)明的化合物和組合物是PPARy和/或PPARyLBD部分激動(dòng)劑。術(shù)語(yǔ)"PPARLBD"是指PPAR的配體結(jié)合域。產(chǎn)生低于最大可能效應(yīng)(即，由完全激動(dòng)劑或者參比分子產(chǎn)生的最大效應(yīng))的藥物稱為部分激動(dòng)劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選地本發(fā)明的化合物對(duì)于PPAR的激活是選擇性的。在這樣的實(shí)施方案中，優(yōu)選地該化合物不顯著激活RxR和/或RxRLBD的反式激活，優(yōu)選地，RxR轉(zhuǎn)錄低于背景水平的兩倍，如低于背景水平的1.5倍，例如大約等于或低于背景水平。RxR反式激活可以通過(guò)RxR反式激活試驗(yàn)檢測(cè)。背景水平是沒有加入配體時(shí)的反式激活。另外，優(yōu)選的PPAR調(diào)節(jié)劑是這樣的PPAR調(diào)節(jié)劑，當(dāng)所述PPAR調(diào)節(jié)劑以10-100mg/kg的劑量范圍，如30-70mg/kg范圍，例如50-60mg/kg范圍，如53mg/kg給予個(gè)體時(shí)，并不引起所述個(gè)體的以下生物學(xué)指標(biāo)中的一種或多種，優(yōu)選至少兩種，例如三種，例如全部四種的顯著增加血細(xì)胞比容、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和堿性磷酸酶(ALP)。"顯著增力n"指增加超過(guò)300/0,32例如超過(guò)20%,例如超過(guò)10%,例如超過(guò)5%。在本節(jié)中所有前述的個(gè)體可以是任何個(gè)體，例如需要給予PPAR調(diào)節(jié)劑的個(gè)體，例如正患有一種或多種本文其它地方提及的PPAR相關(guān)臨床病癥的人。然而，該個(gè)體也可以是實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)動(dòng)物，例如小鼠。在本節(jié)中所有前述的減少和增加一般相對(duì)于沒有給予所述PPAR調(diào)節(jié)劑的相似個(gè)體中獲得的值確定。不良副作用(例如血稀釋、水胂、脂肪細(xì)胞分化或者肥胖)在體內(nèi)的出現(xiàn)可能受到所述化合物的輔因子募集特征的影響，例如使用EP1267171中描述的方法。因此，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選的化合物是預(yù)期具有低的體內(nèi)不良副作用發(fā)生率的化合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的優(yōu)選的化合物能夠結(jié)合血栓烷受體(TP)，例如能夠結(jié)合人重組HEK-293細(xì)胞中的血栓烷受體。特別地，本發(fā)明的化合物能夠以低于100nM的ICso與血栓烷受體結(jié)合，更優(yōu)選低于50nM,甚至更優(yōu)選低于30nM，例如低于20nM,例如低于10nM,例如低于5nM,例如低于1nM是優(yōu)選的。另外，本發(fā)明的化合物能夠以低于100nM的Ki與血栓烷受體結(jié)合，更優(yōu)選低于50nM，甚至更優(yōu)選低于20nM，例如低于10nM，例如低于5nM，例如低于1nM是優(yōu)選的。優(yōu)選地，前述ICso和Ki通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法測(cè)定。優(yōu)選的TP受體調(diào)節(jié)劑是TP受體拮抗劑。TP受體的生理功能包括控制血小板聚集、血管收縮和支氣管收縮(參見TheIUPHARcompendiumofreceptorcharacterizationandclassification1998，第239頁(yè)，和TheSigma-RBIHandbook5thedition,Prostanoidreceptors,2006，第138-140頁(yè))。因此，作為TP受體拮抗劑的本發(fā)明的優(yōu)選PPAR/TP調(diào)節(jié)劑可用于治療以下述一種或多種為特征的臨床病癥血小板聚集增加、血管收縮增加和支氣管收縮增加、心肌梗塞、血栓癥、血栓性疾病、肺動(dòng)脈高壓、動(dòng)脈粥樣硬化、IgA腎病、肝腎綜合征、糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病、糖尿病視網(wǎng)膜病、外周動(dòng)脈疾病、下肢循環(huán)障礙、肺栓塞、血栓形成、增生、感染性休克、先兆子癇、哮喘、過(guò)敏性鼻炎、腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移、支架引發(fā)的血栓形成、支架誘發(fā)的再狹窄和支架引發(fā)的增生。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是血栓烷合酶(TS)活性的抑制劑(即降低血栓烷合酶活性)。血栓烷參與血小板聚集、血管收縮和支氣管收縮的控制，因此血栓烷合酶的抑制可用于治療以血小板聚集增加、血管收縮增加和支氣管收縮增加中的一種或多種為特征的臨床病癥。血栓烷合酶活性可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何有用的方法確定。使用人血小板血栓烷合酶試驗(yàn)，本發(fā)明非常優(yōu)選的化合物能夠在IOjiM濃度時(shí)抑制血栓烷合酶達(dá)至少30%,優(yōu)選至少40%,例如至少50%。因此，還提供一種通過(guò)給予有效量的本發(fā)明的化合物抑制血栓烷合酶的方法。本發(fā)明優(yōu)選的化合物能夠抑制血小板的聚集。特別地，在0.01-100|iM的濃度范圍時(shí)，優(yōu)選l-30pM的濃度范圍，例如大約1例如大約8例如大約16nM,例如大約30|aM，例如1|iM，例如8pM，例如16nM，或者例如30(iM時(shí)，能夠抑制血小板聚集(即，當(dāng)血小板聚集增加時(shí)，化合物使血小板聚集正常化)達(dá)到至少20%,優(yōu)選至少40%,更優(yōu)選至少50%,再優(yōu)選至少80%,例如至少90%,例如至少94%,例如至少95%,例如至少97%,例如大約100%,例如100%的化合物。除了可用于人類的治療以外，這些化合物也可用于寵物、外來(lái)動(dòng)物和農(nóng)畜(包括哺乳動(dòng)物、嚙齒類動(dòng)物等)的獸醫(yī)治療。更優(yōu)選的動(dòng)物包括馬、狗和貓。如本文所用的，本發(fā)明的化合物包括其藥學(xué)上可接受的衍生物。臨床病癥本發(fā)明涉及治療臨床病癥的方法，包括施用上述化合物，優(yōu)選上述PPAR激動(dòng)劑、TP受體拮抗劑、TS抑制劑中的任一種，本發(fā)明還涉及所述化合物用于制備治療臨床病癥的藥物的應(yīng)用。本文所述的PPAR調(diào)節(jié)劑可用于控制體重。因此，在一個(gè)實(shí)施方34案中，臨床病癥可以是飲食障礙，例如神經(jīng)性厭食(本文中也簡(jiǎn)稱為"厭食")或貪食。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通過(guò)給予本文中前面描述的任何化合物治療胰島素抵抗的方法。本發(fā)明還涉及任何所述化合物在制備用于治療胰島素抵抗的藥物中的應(yīng)用。另外，本發(fā)明涉及通過(guò)給予所述化合物提高胰島素敏感性的方法，以及所述化合物在制備用于提高胰島素敏感性的藥物中的應(yīng)用。胰島素敏感性中的急性和短暫性障礙，例如可能在創(chuàng)傷、手術(shù)或心肌梗塞后出現(xiàn)的那些障礙，也可以根據(jù)本文中的教導(dǎo)進(jìn)行治療。胰島素抵抗與多種臨床病癥有關(guān)。胰島素抵抗表現(xiàn)為胰島素在寬濃度范圍內(nèi)發(fā)揮其生理作用的能力降低。在胰島素抵抗的早期階段，機(jī)體分泌異常大量的胰島素來(lái)補(bǔ)償這種缺陷。盡管血液胰島素水平長(zhǎng)期較高，活躍肌細(xì)胞對(duì)胰島素的代謝反應(yīng)受損使其不能有效地?cái)z取葡萄糖?，F(xiàn)在越來(lái)越認(rèn)識(shí)到，胰島素抵抗及其導(dǎo)致的高胰島素血癥可能是幾種臨床病癥例如代謝綜合征(也稱為X綜合征)的原因。代謝綜合征的特征是導(dǎo)致了高胰島素血癥、血脂異常和葡萄糖耐受降低的第一胰島素抵抗階段?，F(xiàn)已證明患有代謝綜合征的患者患心血管疾病和/或II型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加，可以用本發(fā)明的化合物治療。胰島素抵抗對(duì)脂質(zhì)產(chǎn)生也有不利的影響，從而促使血流中VLDL(極低密度脂蛋白)、LDL(低密度脂蛋白)和甘油三酯水平增加以及HDL(高密度脂蛋白)減少。這可能導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)脂肪斑塊的沉積，隨著時(shí)間的推移會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。因此，本發(fā)明的臨床病癥可以是高脂血癥，例如家族性高脂血癥。優(yōu)選地，高脂血癥的特征為高膽固醇血癥和/或高甘油三酯血癥。臨床病癥還可以包括血脂異常和糖尿病性血脂異常。本文中包括的化合物可用于降低血清甘油三酯水平或提高血漿HDL水平。胰島素抵抗可導(dǎo)致血液中過(guò)高的胰島素和葡萄糖水平。過(guò)量胰島素會(huì)增加腎臟的鈉潴留，因此本發(fā)明的方法可用于減少腎臟的鈉35潴留。葡萄糖水平的升高可能會(huì)損傷血管和腎臟。因此，本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防血管和腎臟的損傷。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述臨床病癥是由PPARy介導(dǎo)的炎性疾病。術(shù)語(yǔ)"由PPARy介導(dǎo)"應(yīng)當(dāng)理解為PPARy在所述病癥的表現(xiàn)中起到了作用。例如，認(rèn)為PPARy在與嗜中性粒細(xì)胞激活相關(guān)的炎癥例如急性炎癥中不起作用。盡管不希望被理論所束縛，PPARy的激動(dòng)劑可能成為有效的抗炎藥物，其作用是通過(guò)直接關(guān)聯(lián)和抑制NFkB介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)節(jié)各種炎性反應(yīng)，例如，可誘導(dǎo)性一氧化氮合酶(NOS)和環(huán)加氧酶-2(COX-2)的酶途徑(Pineda-Torra,I等人，1999，Curr.OpinioninLipidology，10，151-9)。所述炎性疾病可以是急性或慢性的，例如眼睛炎癥(JBiolChem.2000Jan28;275(4):2837-44)或例如干眼病(JOculPharmacolTher.2003Dec;19(6):579-87)。慢性炎性疾病的示例性例子包括炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩病。慢性炎性疾病還可以是關(guān)節(jié)炎，特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性關(guān)節(jié)炎。慢性炎性疾病還可以是炎癥皮膚病，特別是尋常痤瘡、特應(yīng)性皮炎、屏蔽功能障礙的皮膚病、皮膚老化效應(yīng)或牛皮癬，特別是牛皮癬。慢性炎性疾病還可以是炎性神經(jīng)變性疾病，例如多發(fā)性硬化癥或阿爾茨海默病。臨床病癥還可以是胃腸疾病和腎病，包括腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病綜合征和高血壓性腎硬化癥。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，臨床病癥為對(duì)PPARy的激活有響應(yīng)的癌癥。因此，臨床病癥可以為例如以PPAR響應(yīng)性細(xì)力包的細(xì)"包生長(zhǎng)異常為特征的疾病，例如脂肪組織中出現(xiàn)的增生性或瘤性疾病，例如脂肪細(xì)胞瘤，如脂肪瘤、纖維脂肪瘤、成脂細(xì)胞瘤、脂肪過(guò)多癥、hibemomas、血管瘤和/或脂肪肉瘤。而且，已經(jīng)證明某些前列腺癌、胃癌、肺癌和胰癌對(duì)PPARy激動(dòng)劑的治療有響應(yīng)。尤其是，已經(jīng)證明某些脂肪肉瘤、前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤和胰腺癌對(duì)PPARy的激活有響應(yīng)，但至少一些結(jié)腸直腸癌和乳腺癌無(wú)響應(yīng)(Rumi等人，2004,Curr.Med.Chem.Anti-CancAgents,4:465-77)。其它研究已經(jīng)i正明其它乳A泉癌和結(jié)腸癌對(duì)PPAR激動(dòng)劑有響應(yīng)，成神經(jīng)細(xì)胞瘤禾口月旁耽癌只于jt匕也有響應(yīng)。LevyICopelovich,2002,MolecularCancerTherapeutics,357綜述了PPAR配體在治療癌癥中的應(yīng)用。但是，盡管某些類型的癌癥對(duì)PPARy的激活有響應(yīng)，并不是所有給定類型的癌癥都對(duì)此有響應(yīng)。特別地，喪失功能的PPARY突變經(jīng)常出現(xiàn)在癌癥中，而這樣的癌癥一般都是無(wú)響應(yīng)性的。因此，優(yōu)選地癌癥能夠表達(dá)功能性PPARy。臨床病癥還可以是感染，例如病毒性感染，特別是AIDS或由HIV引起的感染或由丙型肝炎病毒引起的感染。此外，本發(fā)明的PPAR配體可用于改進(jìn)神經(jīng)性疾病或癡呆中的認(rèn)知功能，可用于治療多嚢卵巢綜合征，或可用于預(yù)防和治療骨丟失，例如骨質(zhì)疏松癥。臨床病癥還可以是肝病，特別是由丙型肝炎病毒引起的感染或脂肪肝、肝臟炎癥、肝損傷、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎或肝后型(post-hepatic)癌，無(wú)論其是否與丙型肝炎病毒感染相關(guān)，但是優(yōu)選對(duì)PPAR的調(diào)節(jié)有響應(yīng)。臨床病癥還可以是馬方綜合征(Marfansyndrome)。盡管大部分的描述與PPARy相關(guān)，但本發(fā)明的化合物和方法并不局限于PPARy的調(diào)節(jié)。實(shí)際上，本領(lǐng)域技術(shù)人員知道其它的PPAR亞型在疾病中起到重要的作用。而且，本領(lǐng)域技術(shù)人員知道血栓烷受體在PPAR相關(guān)疾病中也起到重要作用。例如，PPAR5與脂質(zhì)代謝疾病和創(chuàng)傷愈合相關(guān)，尤其是與表皮創(chuàng)傷愈合相關(guān)(SoonTan等，2004,ExpertOpinioninMolecularTargets,39)。因此，臨床病癥也可以是創(chuàng)傷愈合，包括表皮創(chuàng)傷愈合。一種)在制備同時(shí)治療和/或預(yù)防肥胖癥和糖尿病的藥物中的用途。在這個(gè)實(shí)施方案中，糖尿病優(yōu)選為II型糖尿病，或者個(gè)體有患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，例如患有本文前面描述的代謝綜合征的個(gè)體。所述有患肥胖癥風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體可以是例如用具有體重增加副作用的抗糖尿病化合物進(jìn)行醫(yī)學(xué)治療的個(gè)體。本發(fā)明還涉及上述任何化合物以及本文中所述優(yōu)選化合物中的任一種在制備治療或預(yù)防(優(yōu)選治療)需要的個(gè)體中與血栓烷相關(guān)的臨床病癥的藥物中的用途。所述臨床病癥可以是以血小板聚集增加、血管收縮和/或支氣管收縮為特征的臨床病癥。所述臨床病癥可以例如選自心肌梗塞、血栓癥、血栓性疾病、支架引發(fā)的血栓形成、支架誘發(fā)的再狹窄、支架引發(fā)的增生、肺動(dòng)脈高壓、動(dòng)脈粥樣石更化、家族性高膽固醇血癥、川崎病、室間隔缺損、IgA腎病、肝腎綜合征、肝纖維化、糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、外周動(dòng)脈疾病、下肢循環(huán)障礙、肺栓塞、血栓形成、增生、感染性休克、先兆子癇、譯喘、鼻炎、過(guò)敏性鼻炎、腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移。與血栓烷(TP)相關(guān)的臨床病癥也可以選自心肌梗塞、心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、中風(fēng)、短暫性腦血管缺血、偏頭痛、動(dòng)脈粥樣硬化、微血管病、高血壓、凝血缺陷、華法林貧乏情形(warfarinsparingsituations)(例如手術(shù)前)、肺栓塞、支氣管哮喘、支氣管炎、慢性支氣管炎、肺炎、呼吸困難和肺氣腫。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述臨床病癥選自血栓癥、肺動(dòng)脈高壓、糖尿病腎病、腎損傷延遲(尤其是在糖尿病患者中)、視網(wǎng)膜病、外周動(dòng)脈疾病、下肢循環(huán)障礙、血栓形成、支架引發(fā)的血栓形成、支架誘發(fā)的再狹窄、支架引發(fā)的增生、增生、感染性休克、先兆子癇、鼻炎、過(guò)敏性鼻炎、腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移，優(yōu)選選自血栓癥、肺動(dòng)脈高壓、糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病、外周動(dòng)脈疾病、下肢循環(huán)障礙、血栓形成和增生。對(duì)阿司匹林、氯吡格雷(cl叩idrogel)、華法林和其它通過(guò)不同機(jī)制發(fā)揮作用的類似藥物具有抗性的個(gè)體尤其受益于本文所述的化合物的治療。而且，個(gè)體可以是患有任何前述與TP相關(guān)的臨床病癥或者有患病風(fēng)險(xiǎn)的任何個(gè)體，優(yōu)選地，該個(gè)體是患有任何前述與TP相關(guān)的臨床病癥或者有患病風(fēng)險(xiǎn)的任何人，更優(yōu)選地，所述個(gè)體是除患有任何前述與TP相關(guān)的臨床病癥或者有患病風(fēng)險(xiǎn)外還患有糖尿病的人。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及個(gè)體中血栓癥的治療，所述個(gè)體已經(jīng)患有血栓癥、已經(jīng)遭受過(guò)一個(gè)或多個(gè)血栓性事件，或者正遭受一個(gè)或多個(gè)血栓性事件，所述方法包括給予所述個(gè)體任何上述化合物。本發(fā)明還涉及上述任何一種特定的化合物在制備用于治療或預(yù)防臨床病癥的藥物中的用途。所述臨床病癥可以選自代謝綜合征、血脂異常、肥胖癥、糖尿病、胰島素抵抗或任何與上述胰島素抵抗相關(guān)的病癥、高血壓、心血管疾病、冠狀動(dòng)脈再狹窄、自身免疫性疾病(例如哮喘、多發(fā)性硬化癥、牛皮癬、局部皮炎和潰瘍性結(jié)腸炎)、癌癥、炎癥、創(chuàng)傷愈合、脂代謝疾病、肝病(例如丙型肝炎病毒感染或脂肪肝、肝臟炎癥、肝損傷、肝硬化或肝后型癌，無(wú)論其是否與丙型肝炎病毒相關(guān))、胃腸或腎臟疾病(例如腎小球性腎炎、腎小i^^更化、腎病綜合征和高血壓性腎硬化癥)、感染(特別是病毒感染)、認(rèn)知功能障礙(例如神經(jīng)性疾病或癡呆)、多嚢卵巢綜合征、骨丟失(例如骨質(zhì)疏松癥)和AIDS。癌癥可以是任何癌癥，例如是下述中的任一種癌瘤、肉瘤、骨肉瘤、白血病和淋巴瘤；腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移；骨骼發(fā)育異常；肝臟疾??；及造血和/或脊髓增生性疾病。示例性的疾病包括但不限于纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤文氏瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺瘤、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、嚢腺癌、髓樣癌、支氣管癌、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎性癌、腎母細(xì)胞瘤、子宮頸癌、睪丸瘤、肺癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、；f^果體瘤、成血管細(xì)胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、黑素瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤或成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤。優(yōu)選地，所述癌癥是前面提到的對(duì)PPARy激活有響應(yīng)的癌癥之一。心血管疾病可以是例如動(dòng)脈粥樣化形成、動(dòng)脈粥樣;更化或動(dòng)脈粥樣硬化性疾病、血管再狹窄(restinosis)、心肌病或心肌纖維化或上述任何心血管疾病。39炎癥可以是例如慢性炎癥，優(yōu)選以上提到的任何慢性炎癥。糖尿病指由多種發(fā)病因素引起并且以血中葡萄糖水平升高或者高血糖為特征的疾病過(guò)程。不受控制的高血糖與發(fā)病和死亡的增加和提前相關(guān)。已經(jīng)確定了至少兩種類型的糖尿病(i)I型糖尿病，或胰島素依賴型糖尿病(IDDM),其由胰島素(在正常生理?xiàng)l件下調(diào)節(jié)血糖利用的激素)的完全缺乏引起，和(ii)II型糖尿病，或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)。NIDDM是由多種發(fā)病因素引起的復(fù)雜疾病，在一些病例中可以通過(guò)提高循環(huán)胰島素水平而得到治療用途和給藥本發(fā)明的化合物和/或其組合物特別用于治療和/或預(yù)防動(dòng)物和人體中由血栓烷A2和/或PPAR引起的疾病。在這種情形下使用時(shí)，所述化合物可以以自身形式給藥，但通常配制成藥物組合物形式給藥。確切的組合物尤其取決于給藥方法，并且對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見的。例如,WemZwg^"S尸/mnwacew"ca/5We"ces，第20版，2001描述了多種合適的藥物組合物。此處所使用的藥學(xué)上可接受的載體是指一種或多種相容的固體或液體遞送系統(tǒng)，當(dāng)其給予受試者時(shí)具有無(wú)害的生理反應(yīng)。一些例子包括但不限于淀粉、糖、纖維素及其衍生物、粉末化的黃芪膠、麥芽、明膠、膠原、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硫酸鈣、植物油、多元醇、瓊脂、海藻酸、無(wú)熱原水、等滲鹽水、磷酸鹽緩沖液和其它在藥物制劑中使用的合適的無(wú)毒性物質(zhì)。其它賦形劑例如濕潤(rùn)劑和潤(rùn)滑劑、制片劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑和防腐劑也包括在內(nèi)。藥物組合物可以采用適合于幾乎任何給藥方式的形式，包括例如局部、眼部、口服、口腔、全身、鼻腔、注射、透皮、直腸、陰道等給藥方式，或者采用適合于通過(guò)吸入或吹入給藥的形式適合于口服給藥的制劑可以是(a)液體溶液，例如懸浮于稀釋劑(例如水、鹽水或PEG400)中的有效量的活性化合物；(b)膠嚢、微嚢(sachet)或者片劑，各含有預(yù)定量的活性成分，作為液體、固體、顆粒或明膠；(c)合適液體中的懸浮液；和(d)合適的乳液。片劑形式可以包含乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、磷酸4丐、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、微晶纖維素、明膠、膠體二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸及其它賦形劑、色素、填充劑、粘合劑、稀釋劑、緩沖劑、潤(rùn)濕劑、防腐劑、調(diào)味劑、染料、崩解劑和制藥上相容的載體中的一種或多種。錠劑形式可包含調(diào)味劑(例如蔗糖)中的活性成分，以及包含惰性基質(zhì)中的活性成分的軟錠劑，所述惰性基質(zhì)例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠乳液、凝膠等，除了活性成分以外，其還含有本領(lǐng)域已知的載體。氣溶膠制劑(即它們可以被"噴霧")以通過(guò)吸入給藥。氣溶膠制劑可以置于增壓的可接受的拋射劑中，例如二氯二氟曱烷、丙烷、氮?dú)獾?。適合于直腸給藥的制劑包括，例如栓劑，其由用栓劑基質(zhì)包封的核酸構(gòu)成。合適的栓劑基質(zhì)包括天然或合成的甘油三酯或烷屬烴。另外，也可以使用明膠直腸膠嚢，其由所選擇的化合物和基質(zhì)的組合構(gòu)成，所述基質(zhì)包括，例如液體甘油三酯、聚乙二醇和烷屬烴。適合于腸胃外給藥的制劑，例如，通過(guò)關(guān)節(jié)內(nèi)(在關(guān)節(jié)內(nèi))、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)和皮下途徑給藥的制劑，包括水性和非水性的、等滲的無(wú)菌注射溶液，其可以含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑，以及使制劑與預(yù)期的接受者的血液等滲的溶質(zhì)，并包括水性和非水性的無(wú)菌懸浮液，其可以包含懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩(wěn)定劑和防腐劑。在本發(fā)明的實(shí)施中，組合物可以通過(guò)例如靜脈輸注、口服、局部、腹膜內(nèi)、膀胱內(nèi)或鞘內(nèi)的方式給藥。腸胃外給藥、口服給藥、皮下給藥和靜脈內(nèi)給藥是優(yōu)選的給藥方法。合適的溶液制劑的具體例子可以在水中含有大約0.5-100mg/ml的化合物和大約1000mg/ml丙二醇。合適的溶液制劑的另一個(gè)具體例子可以在水中含有大約0.5-100mg/ml的化合物和大約800-1000mg/ml的聚乙41二醇400(PEG400)。合適的懸浮液制劑的具體例子可以在水中包含大約0.5-30mg/ml的化合物和一種或多種選自下組的賦形劑大約200mg/ml的乙醇、大約1000mg/ml的植物油(例如玉米油)、大約600-1000mg/ml的果汁(例如葡萄柚汁)、大約400-800mg/ml的牛奶、大約0.1mg/ml的羧曱基纖維素(或微晶纖維素)、大約0.5mg/ml的千醇(或者千醇和苯扎氯銨的組合)和大約40-50mM的緩沖液，pH7(例如磷酸鹽緩沖液、乙酸鹽緩沖液或檸檬酸鹽緩沖液，或者可選擇地，可使用5%的右旋糖代替緩沖液)。合適的脂質(zhì)體懸浮液制劑的具體例子可以在水中含有大約0.5-30mg/ml的化合物、大約100-200mg/ml的卵磷月旨(或其它磷脂或磷脂混合物)和任選的大約5mg/ml的膽固醇?；衔锏闹苿┛芍糜趩挝粍┝炕蚨鄤┝棵芊馊萜髦?，例如安瓿和小瓶中。注射溶液和懸浮液可以用前述類型的無(wú)菌粉末、顆粒和片劑制備。藥物制品優(yōu)選采用單位劑量的形式。在這種形式中，制劑被分成含有適量的活性成分的單位劑量。所述單位劑量形式可以是包裝的制劑，該包裝包含離散量的制劑，例如包裝的片劑、膠嚢和小瓶或安瓿中的粉末。該單位劑量形式也可以是膠嚢、片劑、扁嚢劑或錠劑本身，或者可以是包裝形式的適當(dāng)數(shù)目的上述任一種。如果需要，該組合物也可以含有其它相容的治療劑，這將在下面更詳細(xì)地討論。在治療應(yīng)用中，本發(fā)明的制藥方法中使用的化合物以適于取得治療性益處的劑量水平給予患者。治療性益處的意思是化合物的給藥隨著時(shí)間的推移給患者帶來(lái)了有益的效果。適合于人類給藥的起始劑量可以通過(guò)體外試驗(yàn)或動(dòng)物模型確定。例如，起始劑量可以配制為達(dá)到包括所給予的特定化合物的ICso值的血清濃度，如體外試驗(yàn)所測(cè)定的?；蛘?，用于人類的起始劑量也可以基于在這種疾病的動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)有效的劑量確定。作為一個(gè)實(shí)例，起始劑量可以是大約0.01mg/kg/天至大約200mg/kg/天，或者也可以使用大約0.01mg/kg/天至大約100mg/kg/天，或者大約0.1mg/kg/天至大約50mg/kg/天，或者大約1mg/kg/天至大約25mg/kg/天。然而，該劑量可以根據(jù)患者的需求、所治療的病癥的嚴(yán)重程度以及所使用的化合物的不同而不同。劑量的大小還取決于特定患者中特定化合物給藥所伴隨的任何不良副作用的存在與否、性質(zhì)和程度。特定情形下合適劑量的確定在醫(yī)師的能力范圍內(nèi)。通常，治療以低于該化合物的最適劑量的較小劑量開始。然后，小幅度地加大劑量直到獲得在某種情況下的最佳效果。為方便起見，如果需要，總的日劑量可以在一天中分成幾部分給藥。聯(lián)合治療在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物和/或其組合物可以用于與至少一種其它治療劑的聯(lián)合治療。本發(fā)明的化合物和/或其組合物和治療劑可以發(fā)揮加和作用，或更優(yōu)選地，發(fā)揮協(xié)同作用。盡管本發(fā)明的化合物可以作為單獨(dú)的活性藥物給藥，但是它們還可以與一種或多種本發(fā)明的化合物或其它藥物聯(lián)合使用。當(dāng)聯(lián)合給藥時(shí)，治療劑可以配制為同時(shí)給藥或在不同時(shí)間上順序給藥的單獨(dú)的組合物，或者治療劑可以作為單一組合物給藥。本發(fā)明的化合物和其它藥物的共同給藥包括在提供藥物聯(lián)用的有益效果的方案中各藥物以順序方式給藥，并且還包括這些藥物以基本上同時(shí)的方式共同給藥，例如在具有固定比例的這些活性藥物的單個(gè)膠嚢中，或者在多個(gè)單獨(dú)的用于每種藥物的膠嚢中。聯(lián)合治療包括給予含有本發(fā)明的化合物和一種或多種其它活性藥物的單一的藥物劑量組合物，以及以自身單獨(dú)的藥物劑量給予本發(fā)明的化合物和各種活性藥物。例如，本發(fā)明的化合物和胰島素促分泌素例如磺酰脲類、噻唑烷二酮類、雙胍類、格列奈類(meglitinides)、胰島素或P-葡糖苷酶抑制劑可以一起在單一的口服劑量組合物(例如膠嚢或片劑)中給予患者，或者各藥物以單獨(dú)的口43服劑量給藥。當(dāng)使用單獨(dú)的劑量時(shí)，本發(fā)明的化合物和一種或多種其它活性藥物可以基本上同時(shí)給藥，即同時(shí)或者以彼此交錯(cuò)的時(shí)間給藥，即順序給藥；聯(lián)合治療理解為包括所有這些方案?；蛘?，本發(fā)明的化合物也可與其它抗腫瘤藥一起用于共同治療，所述抗腫瘤藥例如激酶抑制劑，包括p38抑制劑和CDK抑制劑、TNF抑制劑、金屬基質(zhì)蛋白酶抑制劑(MMP)、EGFR抑制劑例如易瑞沙(Iressa)、KDR抑制劑、COX-2抑制劑(包括塞來(lái)昔布、羅非昔布、帕瑞考昔、伐地考昔和艾托考昔)、NSAID、SOD模擬物或av(33抑制劑。實(shí)施例僅以示例性而不是限制性的方式來(lái)提供下述實(shí)施例。本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易認(rèn)識(shí)到可以通過(guò)改變或修改許多非關(guān)鍵性的參數(shù)來(lái)產(chǎn)生基本上相似的結(jié)果。實(shí)施例的提供僅起到示例性的作用，并不意圖在任一方面局限本發(fā)明的范圍。對(duì)于使用的數(shù)字(例如量、溫度等)，已經(jīng)力求其精確性，但是當(dāng)然應(yīng)當(dāng)允許一些實(shí)驗(yàn)誤差和偏差。實(shí)施例1化合物的一般合成該化合物的一般合成路線如下所示甲氧基仲康酸的酯化將193g甲氧基仲康酸溶于600mLTHF中，然后在室溫下在IO分鐘內(nèi)緩慢加入CDI(145g，899mmol，U當(dāng)量)。加入65mL無(wú)水乙醇(或加入曱醇以生成甲酯)，攪拌反應(yīng)混合物大約120分鐘，生成188g化合物23。(產(chǎn)率87%)外消旋曱氧基仲康酸乙酯的還原在5°C下將105g化合物23(397mmol)溶于700mL甲苯中。然后加入3當(dāng)量的DIBAL-H(1.19mol,1.19L1M溶液)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌60分鐘，使用曱醇淬滅反應(yīng)。產(chǎn)物化合物24經(jīng)氯仿/己烷重結(jié)晶得到油狀殘留物。產(chǎn)量53g(237mmol,59%)。使用外消旋內(nèi)半縮醛的維悌希反應(yīng)(Wittigreaction)—外消旋二醇的合成將191g羧丙基三苯基溴化鱗、1000mL無(wú)水甲苯和100g叔丁醇鉀在80。C下混合30分鐘。將混合物冷卻至室溫，加入預(yù)溶解于180mL無(wú)水THF的純化的外消旋內(nèi)半縮醛24(25g，114,5mmol)。攪拌混合物60分鐘得到產(chǎn)物25。產(chǎn)量26g(88.3mmol，79%)。外消旋二醇向外消旋丙酮化合物的轉(zhuǎn)化將26g(88mmol)的二醇25溶于260mL二曱氧基丙烷中，45并加入26mgp-TsOH。混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。產(chǎn)物丙酮化合物26通過(guò)與己烷攪拌進(jìn)行純化。產(chǎn)量25g(75mmol),85%。外消旋丙酮化合物的去甲基化向含21.5gNaH的375mLDMPU的混合物中加入16.7g乙硫醇?；旌衔锛訜嶂?0。C,然后冷卻至室溫。然后向EtSH/NaH的懸浮液中加入溶于75mLDMPU的外消旋丙酮化合物(26，15g)。該混合物在130。C加熱兩個(gè)小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入冰水中，并用DCM進(jìn)行提取。產(chǎn)量16.5g(粗產(chǎn)物)。外消旋產(chǎn)物的制備8.97g，28mmol的去曱基化的外消旋丙酮化合物27與15mL2-氯苯甲醛、0.5gp-TsOH和60mL曱苯混合并攪拌24小時(shí)，然后蒸干。產(chǎn)量6.5g(16.7mmol，59%)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>使用實(shí)施例1的方法合成如表1所示的化合物1。HPLC顯示該化合物的純度大于99%,質(zhì)語(yǔ)對(duì)應(yīng)于化合物1預(yù)期的分子離子和裂解模式。實(shí)施例2化合物1的合成實(shí)施例3化合物4的合成使用實(shí)施例1的方法合成如表1所示的化合物4。HPLC顯示該化合物的純度大于99%，質(zhì)譜對(duì)應(yīng)于化合物4預(yù)期的分子離子和裂解模式。實(shí)施例4化合物10的合成使用實(shí)施例1的方法合成如表1所示的化合物10。HPLC顯示該化合物的純度大于97%,質(zhì)語(yǔ)對(duì)應(yīng)于化合物IO預(yù)期的分子離子和裂解模式。實(shí)施例5血栓烷受體結(jié)合該示例性的實(shí)施例證實(shí)了化合物1和10與TP受體相結(jié)合?；衔锔鶕?jù)實(shí)施例1、2和4制備。使用手性色譜法在下述條件下分離對(duì)映異構(gòu)體柱250x4.6mmChiralpakAD-H5microm流動(dòng)相80/20/0.1正庚烷/乙醇/三氟乙酸流速1ml/min檢測(cè)230nmUV溫度25。C樣品溶于80/20正庚烷/乙醇中。使用放射性配體結(jié)合分析來(lái)檢測(cè)化合物與血栓烷受體的結(jié)合，基本按照Hedberg等人(1988)JPharmacol.Exp.Ther.245:786-792和Saussy等人(1986)J.Biol.Chem.261:3025-3029中的描述進(jìn)行，試驗(yàn)條件如下TP受體放射性配體結(jié)合研究人重組HEK-293細(xì)胞，配體5nM[3H]SQ-29548載體1%DMSO孵育時(shí)間和溫度30分鐘，25°C孵育緩沖液50mMTris-HCl，pH7.4，154mMNaCl非特異性配體1SQ-29548KD:9.4nMBmax:5.1pmol/mg蛋白質(zhì)特異性結(jié)合93%結(jié)果示于表2中，表2顯示化合物1和10與TP受體相結(jié)合(IC50分別為1.25nM和llnM)。因此，本發(fā)明的化合物與化合物A(即，(Z)-6-2-(2-氯苯基)-4-(2-羥基苯基)-l，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)己-4-烯酸，一種強(qiáng)血栓烷受體結(jié)合劑(IC5q:1.43nM))具有非常相似的特性。48<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>*n=5的平均值化合物A:(Z)-6-P-(2-氯苯基)4-(2-羥基苯基)-l，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)己-4-烯酸化合物A(外消旋體-顯示對(duì)映異構(gòu)體的結(jié)構(gòu))化合物B:(Z)-6-((2R，4R，5S)-2-(2-氯苯基)-4-(2-羥基苯基)-l,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)己-4-烯酸化合物C:(Z)-6-((2S,4S,5R)-2-(2-氯苯基)-4-(2-羥基苯基)-l,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)己-4-烯酸化合物D:(Z)-6-(-2-(2-氯苯基)-4-(2-曱氧基苯基)-l,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)己-4-烯酸化合物E:(Z)-6-((2R，4R,5S)-2-(2-氯苯基)-4-(2-曱氧基苯基)-l,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)己-4-烯酸化合物F:(Z)-6-((2R,4R，5S)-2-(2-氯苯基)-4-(2-曱氧基苯基)-l,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)己-4-烯酸化合物1:(Z)-6-(4-(2-羥基苯基)-2-(2-(4-曱氧基苯氧基)苯基-l，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)己-4-烯酸化合物4:(Z)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(2-羥基苯基-l，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)己-4-烯酸化合物10:(Z)-6-(2-(聯(lián)苯基)-4-(2-羥基苯基)-l，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)己-4-烯酸IC^—計(jì)算將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成半對(duì)數(shù)，然后使用四參數(shù)劑量-反應(yīng)曲線Y二底數(shù)+(頂數(shù)-底數(shù))/(l+l()A((LogEC5(rX"Hill斜率)的非線性回歸進(jìn)行分析，所述曲線是使用GraphPadPrism軟件的1og(激動(dòng)劑)對(duì)反應(yīng)—可變斜率函數(shù)。(http:〃graphpadxom/help/prism5/prism5help.htmlusingnonlinearregressionstepbys.htm)。實(shí)施例6人血,』、板血栓烷合酶分析該實(shí)施例證實(shí)了化合物3及其對(duì)映異構(gòu)體以及化合物1、4和10能夠抑制血栓烷合酶(TS)。這些化合物根據(jù)實(shí)施例1、2和4進(jìn)行制備?；旧先鏐orsch-HauboldAG、PasquetS、WatsonSP.(1998)，Directinhibitionofcyclooxygenase-1and-2bythekinaseinhibitorsSB203580andPD98059.SB203580alsoinhibitsthromboxanesynthase.JBiolChem.273(44):28766-72,和IizukaK,AkahaneK,MomoseD，NakazawaM，TanouchiT,KawamuraM,OhyamaI,KajiwaraI，IguchiY,OkadaT，TaniguchiK,MiyamotoT,HayashiM.(1981),Highlyselectiveinhibitorsofthromboxanesynthetase.1.Imidazolederivatives.JMedChem.24(10):1139-48所述，按照以下條件測(cè)試化合物對(duì)血栓烷合酶的抑制底物10|liMPGH2,載體l%DMSO預(yù)孵育時(shí)間和溫度15分鐘，25°C孵育時(shí)間和溫度3分鐘，25°C孵育緩沖液10mMTris-HCl，pH7.4定量方法TxB2的EIA定量結(jié)果示于表2中，顯示化合物1、4和10是血栓烷合酶的抑制劑。實(shí)施例7血小板聚集該實(shí)施例證實(shí)了化合物l、4和10能夠抑制血小板聚集。這些化合物根據(jù)實(shí)施例1、2和4進(jìn)行制備?；旧祥L(zhǎng)口Patscheke，H.禾口Stregmeier,K.(1984),Investigationsonaselectivenon-prostanoicthromboxaneantagonist,BM13,177,inhumanplatelets,ThrombosisResearch33:277-288所述測(cè)試這些化合物對(duì)血小板聚集的影響。TP受體血小板聚集-兔新西蘭兔(2.75士0.25kg)血小板富集的血漿載體0.3。/。DMSO分析1.5pMU-46619誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制孵育時(shí)間和溫度5分鐘，37°C孵育緩沖液檸檬酸三鈉(0.13M)處理的血小板富集的血漿水浴體積0.5mL測(cè)定時(shí)間5分鐘定量方法光密度改變TP受體血小板聚集-人人(60±10kg)血小板富集的血漿載體0.3。/oDMSO分析3pMU-46619誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制孵育時(shí)間和溫度5分鐘，37°C孵育緩沖液檸檬酸三鈉(0.13M)處理的新鮮血小板富集的血漿水浴體積0.5mL測(cè)定時(shí)間5分鐘定量方法光密度改變結(jié)果示于表2中，顯示化合物l、4和IO是血小板聚集的強(qiáng)抑制劑。實(shí)施例8小鼠模型中對(duì)動(dòng)脈血栓形成的作用該實(shí)施例證實(shí)了化合物l、4、IO和C(化合物A的活性對(duì)映異構(gòu)體)在小鼠模型中對(duì)動(dòng)脈血栓形成的作用。這些化合物根據(jù)實(shí)施例1、2和4進(jìn)行制備?；衔顰(外消旋體)可通過(guò)商購(gòu)獲得，而且可以分離為相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體。材料載體(DMSO/PEG400,5/95)在載體中劑量為l、3、10、30、100和300mg/kg的化合物1、化合物4、化合物10或化合物C(即0-6-((23,43，511)-2-(2-氯苯基)-4-(2-羥基苯基)-l,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)己-4-烯酸)。鹽水阿司匹林(在載體中的劑量為100mg和600mg/kg)阿司匹林(來(lái)自SanofiSynthelabo的Aspegic，溶于鹽水中)氯p比格雷(來(lái)自SanofiPharma的Plavix,溶于水中)。溶液在鹽水中稀釋3.3倍，并注射100|il/25g。因此，上述IOO和300mg/kg的化合物劑量相當(dāng)于30和100mg/kg的最終劑量。值得注意的是PEG是非常易吸濕的，非常低濃度的DMSO也會(huì)影響體外血小板聚集。對(duì)于小鼠的靜脈注射來(lái)說(shuō)，這似乎不是優(yōu)選的溶劑。在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，提供了藥物的可溶性鹽(化合物C的鉀鹽)，使用鹽水進(jìn)行稀釋。向尾靜脈內(nèi)靜脈注射100p1/25g的這種制劑(100mg/kg的劑量)。血栓形成模型將溶液在2分鐘時(shí)間內(nèi)靜脈注射(100p1/25g體重)到尾靜脈內(nèi)，以得到每種化合物30mg/kg和100mg/kg的劑量。阿司匹林以200mg/kg劑量用相同的方式給藥。氯吡格雷在試驗(yàn)之前6-7小時(shí)以20mg/kg的劑量通過(guò)經(jīng)口管飼法給藥。分到各組的動(dòng)物按體重匹配。小鼠通常是8-10周齡的雄性，且為100%的Swiss遺傳背景。動(dòng)脈血栓形成模型基本上按照Nagai等人(NagaiN,LijnenHR，VanHoefB，HoylaertsMF,VanVlijmenBJM.NutritionallyinducedobesityreducesthearterialthrombotictendencyofFactorVLeidenmice.Thromb.Haemost(在線發(fā)表；doi:10.1160/TH07-04-0306))的描述準(zhǔn)備。簡(jiǎn)言之，一'J、張用5%FeCl3溶液飽和的薄紙?jiān)诜蛛x的小鼠股動(dòng)脈上放2分鐘，然后用鹽水(靜脈內(nèi)注射后約10分鐘開始應(yīng)用)充分清洗。后爪中的血流用Doppler激光流量掃描儀(scanninglaserDopplerflowmeter)監(jiān)測(cè)，在30分鐘內(nèi)以15秒的間隔記錄數(shù)字圖像(FeCl3處理停止后1分鐘開始)。各圖像中的流量用相對(duì)于對(duì)側(cè)流量的百分?jǐn)?shù)表示，將所有120幅圖像的數(shù)據(jù)進(jìn)行平均以確定總流量。對(duì)10分鐘的間隔進(jìn)行相同的分析53(得到了和曲線下面積基本相同的信息)。堵塞時(shí)間記錄為顯示0%流量的第一幅圖像。處理前的流量記錄為100%，堵塞動(dòng)脈中的流量記錄為0%。試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，通過(guò)心臟穿刺將血液收集到0.01M的檸檬酸緩沖液中以確定血細(xì)胞計(jì)數(shù)。血漿通過(guò)離心制備并且在-20。C儲(chǔ)存以檢測(cè)藥物水平。兩組之間差異的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析通過(guò)非參數(shù)Studentt檢驗(yàn)進(jìn)行。在統(tǒng)計(jì)分析中，堵塞時(shí)間大于30分鐘被認(rèn)為等于30分鐘。顯著性設(shè)置在p〈0.05。結(jié)果本研究總共使用了大約60只小鼠，其中4只用于初步實(shí)驗(yàn)中來(lái)優(yōu)化給藥方案。堵塞時(shí)間200mg/kg的阿司匹林對(duì)堵塞時(shí)間無(wú)影響；相比于載體略微縮短的閉塞時(shí)間是由于在兩個(gè)實(shí)驗(yàn)中，載體組的堵塞有延遲(沒有延遲的話，平均值±SEM=7'18"±0'33")氯吡格雷在6/7的試驗(yàn)中于30分鐘內(nèi)完全防止堵塞。在一個(gè)試驗(yàn)中觀察到了快速堵塞。與阿司匹林相比，載體中30mg/kg劑量的化合物C((Z)-6-((2S,4S，5R)-2-(2-氯苯基)-4-(2-羥基苯基)-l,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)己-4-烯酸)輕微延遲了堵塞時(shí)間(p=0.024),但和載體相比沒有效果。與阿司匹林相比，載體中100mg/kg劑量的化合物C((Z)-6-((2S,4S，5R)-2-(2-氯苯基)-4-(2-羥基苯基)-l,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)己-4-烯酸)延遲堵塞時(shí)間(p=0.0002),但和載體相比沒有效果(p=0.095)。一個(gè)試驗(yàn)顯示了間歇的堵塞和復(fù)流；首次堵塞的時(shí)間用于統(tǒng)計(jì)分析?；衔?、4和10中的每一個(gè)都延遲了閉塞時(shí)間。血流量200mg/kg的阿司匹林對(duì)總血流量無(wú)顯著影響(相對(duì)于載體p=0.53)。氯吡格雷顯著改善了總血流量(相對(duì)于載體p=0.0087，包括實(shí)驗(yàn)B130)。栽體中的(Z)-6-((2S,4S,5R)-2-(2-氯苯基)-4-(2-羥基苯基)-l,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)己-4-烯酸在劑量為30mg/kg時(shí)對(duì)總血流量無(wú)影響(相對(duì)于載體p-0.84,相對(duì)于阿司匹林p-0.65)。與阿司匹林相比，載體中的(Z)-6-((2S，4S,5R)-2-(2-氯苯基)-4-(2-羥基苯基)-l,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)己-4-烯酸在劑量為100mg/kg時(shí)略微改善了總血流量(p-0.055),但是與載體相比無(wú)改善(p=0.45)?；衔飈、4和10中的每一個(gè)都改善了總血流量。在所有的組中，血流隨時(shí)間的變化總體上與觀察到的堵塞時(shí)間一致。在時(shí)間窗0-IO分鐘內(nèi)，與阿司匹林相比，給予的載體中的(Z)-6-((2S,4S，5R)-2-(2-氯苯基)-4-(2-羥基苯基)-l,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)己_4-烯酸在劑量為100mg/kg時(shí)與顯著提高的流量相關(guān)(p=0.0002)，但是與單獨(dú)的載體相比無(wú)改善(p=0.11)。在后面的時(shí)間點(diǎn)中觀察到了相同的趨勢(shì)。實(shí)施例9PPAR-y結(jié)合分析本實(shí)施例證實(shí)了化合物1和4與人重組PPARyy相結(jié)合，從而表明了此處所述化合物的性質(zhì)。根據(jù)實(shí)施例1和2制備這些化合物?；衔顰(外消旋體)可通過(guò)商購(gòu)獲得，也可以根據(jù)實(shí)施例5分離成相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體。人重組(大腸桿菌)PPAR-y(h)結(jié)合分析配體濃度[3H]-羅格列酮10nM非特異性結(jié)合羅格列酮(10pM)55孵育120分鐘，4°C結(jié)果表示為在存在測(cè)試化合物時(shí)得到的相對(duì)于對(duì)照特異性結(jié)合的百分比((測(cè)量的特異性結(jié)合/對(duì)照的特異性結(jié)合)xlOO)。IC50值(引起對(duì)照特異性結(jié)合半數(shù)最大抑制的濃度)和Hill系數(shù)(w^)通過(guò)竟?fàn)幥€的非線性回歸分析確定，該竟?fàn)幥€試驗(yàn)使用Hill方程曲線擬合(Y-D+[(A-D)/(l+(C/C50)nH)]，其中Y=特異性結(jié)合，D=最小特異性結(jié)合，A=最大特異性結(jié)合，C=化合物濃度，C50=IC5o,nH=斜率因子)用平均重復(fù)值產(chǎn)生。該分析使用Cerep開發(fā)的軟件(Hill軟件)進(jìn)行，并且通過(guò)和商業(yè)軟件\￥11^08@版的SigmaPlot4.0(1997，SPSSInc.)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較以進(jìn)行驗(yàn)證。抑制常數(shù)(Ki)使用ChengPmsoff方程(Ki=IC5()/(1+(L/KD)),其中L—式驗(yàn)中放射性配體的濃度，KD-放射性配體與受體的親合力)計(jì)算。表3化合物PPAR^y結(jié)合胰島素刺激的葡萄糖攝?。恢炯?xì)胞IC50(fiM)A134.8+B在30時(shí)無(wú)結(jié)合++C4.9;1.21.8;4.3+++d21++E++F++(+)12.30.8++42.1++吡考他胺0未檢測(cè)*11-5的平均值(化合物編號(hào)同表2)該數(shù)據(jù)顯示，化合物1和4與PPAR-y的結(jié)合至少與化合物A相當(dāng)。實(shí)施例10葡萄糖攝取試驗(yàn)本實(shí)施例證實(shí)了確認(rèn)為PPARy激動(dòng)劑的化合物在細(xì)胞試驗(yàn)中也產(chǎn)生了PPARy激動(dòng)劑預(yù)期的生理學(xué)效應(yīng)，即對(duì)葡萄糖攝取的效應(yīng)。葡萄糖攝取試驗(yàn)對(duì)于確定化合物是否適合于治療胰島素抵抗是非常重要的。簡(jiǎn)言之，在96孔板中培養(yǎng)的3T3-L1脂肪細(xì)胞中檢測(cè)葡萄糖攝取。分化后的第6天(根據(jù)MDI-方案，見前面)，細(xì)胞用載體、陽(yáng)性對(duì)照(Avandia)或者測(cè)試化合物處理。48小時(shí)后檢測(cè)脂肪細(xì)胞對(duì)胰島素作出反應(yīng)而攝取葡萄糖的能力。細(xì)胞用無(wú)血清DMEM+抗生素洗滌，并且在相同的培養(yǎng)基中于37。C孵育2小時(shí)。然后，洗滌細(xì)胞，隨后于Krebs-Ringer-Hepes(KRP)緩沖液中37。C孵育30分鐘。然后向細(xì)胞加入胰島素至最終濃度為10nM,然后細(xì)胞在37。C孵育15分鐘。通過(guò)加入補(bǔ)充有10mM。C]2-脫氧-D-葡萄糖的KRP緩沖液?jiǎn)?dòng)葡萄糖攝取。37。C再孵育15分鐘后，通過(guò)加入大大過(guò)量的冷葡萄糖并且用冰冷的PBS快速洗滌三次終止葡萄糖的攝取。然后裂解細(xì)胞，通過(guò)閃爍計(jì)數(shù)測(cè)定"C放射性。結(jié)果示于表3中，證實(shí)在葡萄糖攝取試驗(yàn)中即使化合物1和4沒有顯示出比化合物A更好的效果的話，也顯示出類似的效果。實(shí)施例11本實(shí)施例證實(shí)了化合物對(duì)血清葡萄糖水平的體內(nèi)效果。KKAy小鼠52只雄性KKAy小鼠通過(guò)商購(gòu)獲得(例如來(lái)自CleaJapan),年齡為6周，自收到之日起接受高脂飲食。在環(huán)境適應(yīng)期和試驗(yàn)階段，每個(gè)小鼠置于IVCII型籠子中。隨意提供食物(高脂飲食)和水。每籠一只動(dòng)物。光照12小時(shí)，黑暗12小時(shí)。上午06:00開始光照。溫度21-25°C。相對(duì)濕度目標(biāo)范圍55-60%。小鼠根據(jù)4h空腹血糖隨機(jī)分入治療組。分組載體、化合物3、化合物13、(Z)-6-((2S,4S，5R)國(guó)2-(2-氯苯基)一4-(2-羥基苯基)-1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)己-4-烯酸(53mg/kg)、羅格列酮(5mg/kg;陽(yáng)性對(duì)照)。治療14天經(jīng)口管飼，每天兩次，每12小時(shí)一次結(jié)束末次給藥4小時(shí)后，非禁食條件。高脂飲食Y照射的高脂飲食可通過(guò)商購(gòu)獲得(例如ResearchDiets,Inc.NewBrunswick,NJ(產(chǎn)品弁D12266BI))。血液葡萄糖<吏用Glucotrend才奉(RocheDiagnositicsArt#28050)測(cè)定全血中或者血清中的葡萄糖(見下文)。血細(xì)胞比容將血液收集到含有肝素的玻璃毛細(xì)管中，然后在室溫下于"Haematokrit24"離心機(jī)(Hettich)中以15'200xg離心10分鐘以獲得血細(xì)胞比容值。血清參數(shù)使用供應(yīng)商提供的試劑和方案在COBASINTEGA800自動(dòng)分析儀(RocheDiagnostics,瑞士)上測(cè)定以下血清參數(shù)。_葡萄糖(訂單號(hào)#04404483l卯)膽固醇(訂單號(hào)#03039773190)甘油三酯(訂單號(hào)#20767107322)HDL(訂單號(hào)#04399803190)58AST(訂單號(hào)#20764949322)ALT(訂單號(hào)#20764957322)ALP(訂單號(hào)#03333752190)HbAlc根據(jù)供應(yīng)商提供的方案使用RocheDiagnostics試劑盒(訂單號(hào)#11822039216)在Hitachi917自動(dòng)分析儀上測(cè)定。下述血清參數(shù)以微量滴定板的形式進(jìn)行測(cè)定胰島素根據(jù)供應(yīng)商提供的方案使用ELISA試劑盒(Mercodia,Uppsala，訂單號(hào)#10-1149-01)在1(il樣品中測(cè)定。果糖胺根據(jù)供應(yīng)商提供的方案使用RocheDiagnostics試劑盒(訂單號(hào)#11930010216)以96孔板形式在5iil血清中測(cè)定。FFA根據(jù)供應(yīng)商提供的方案使用NEFAC試劑盒(WakoChemicalsGmbHD-42468Neuss)測(cè)定游離脂肪酸。除了在第12天測(cè)量食物的攝取和體重以外，所有的測(cè)定均是在給藥的第14天進(jìn)行的。在第12天，小鼠的數(shù)量為10只(載體)、14只(化合物3)、14只(化合物13)、14只((Z)-6-((2S,4S，5R)-2-(2-氯苯基)-4-(2-羥基苯基)-l，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)己-4-烯酸，53mg/kg)和10只(羅格列酮)。<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>與載體對(duì)照的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p)為*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001?；衔?和13對(duì)所有參數(shù)的效果與(Z)-6-((2S,4S,5R)-2-(2-氯苯基)_4-(2-羥基苯基)-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)己-4-烯酸類似。循環(huán)葡萄糖是臨床上診斷糖尿病時(shí)所檢測(cè)的主要參數(shù)之一，因?yàn)槠浞从沉苏鎸?shí)的水平。降低葡萄糖的化合物的主要目的在于降低循環(huán)葡萄糖。60結(jié)論(Z)-6-((2S,4S，5R)-2-(2-氯苯基)-4-(2-羥基苯基)-l,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)己-4-烯酸和陽(yáng)性對(duì)照(羅格列酮)都能降低(后者略多)高血糖小鼠的循環(huán)葡萄糖水平，表明(Z)-6-((2S,4S,5R)-2-(2-氯苯基)_4_(2_羥基苯基)_1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)己-4-烯酸的降低葡萄糖的效果?；衔?和13具有類似效果。由糖基化的血液蛋白質(zhì)形成的果糖胺，以及HbAlc(糖基化的血紅蛋白)，反映了在較長(zhǎng)時(shí)間段內(nèi)的整體循環(huán)葡萄糖水平。血液蛋白質(zhì)以非酶促的方式不可逆地糖基化。由于與紅細(xì)胞相比血清蛋白質(zhì)的壽命更短，果糖胺被認(rèn)為是更窄的范圍參數(shù)。結(jié)論陽(yáng)性對(duì)照(羅格列酮)和(Z)-6-((2S，4S，5R)-2-(2-氯苯基)_4-(2-羥基苯基)-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)己-4-烯酸、化合物3和13都降低HbAlc水平；果糖胺的水平在實(shí)驗(yàn)條件下不受影響。已知PPARY激動(dòng)劑不是立即起效，而是需要一段時(shí)間才發(fā)揮作用，對(duì)于人類為2-3周，要達(dá)到最大效應(yīng)甚至要更長(zhǎng)的時(shí)間。葡萄糖水平可能已經(jīng)處于降低的水平，且沒有足夠長(zhǎng)的時(shí)間對(duì)HbAlc和果糖胺水平產(chǎn)生均勻的影響。這可以通過(guò)延長(zhǎng)給藥來(lái)克服。胰島素是一種能夠增加從循環(huán)中攝取葡萄糖至組織(例如肌肉、脂肪和脂肪組織)中的激素。KKAy小鼠為一個(gè)高胰島素血模型，即不缺乏胰島素。結(jié)論只有陽(yáng)性對(duì)照降低了胰島素水平，表明(Z)-6-((2S,4S，5R)-2-(2-氯苯基)-4-(2-羥基苯基H,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)己_4-烯酸可能需要更長(zhǎng)時(shí)間的給藥以達(dá)到最佳效果。高循環(huán)水平的甘油三酯(TG)、總膽固醇和游離脂肪酸(FFA)以及低水平的高密度脂蛋白(HDL)膽固醇為心血管疾病的危險(xiǎn)因素。結(jié)論(Z)-6-((2S,4S,5R)-2-(2-氯苯基)-4-(2-羥基苯基)-l,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)己-4-烯酸、化合物3和化合物13降低FFA。陽(yáng)性對(duì)照(羅格列酮)增加HDL,降低甘油三酯和FFA。由于p塞唑烷二酮類(市場(chǎng)上的PPAR激動(dòng)劑)的一種副作用為增加小鼠和人的體重，因此測(cè)量小鼠的體重。此外，體重降低也是副作用的一種指征。結(jié)論使用陽(yáng)性對(duì)照(羅格列酮)時(shí)體重增加。(Z)-6-((2S，4S，5R)-2-(2-氯苯基)-4-(2-羥基苯基)-l，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)己_4-烯酸、化合物3和化合物13不改變體重。還測(cè)量了心臟重量結(jié)論羅格列酮組的心臟重量增加，這可能是作為結(jié)束時(shí)體重增加的補(bǔ)償。(Z)-6-((2S，4S,5R)-2-(2-氯苯基)-4-(2-羥基苯基)-l,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)己-4-烯酸、化合物3和化合物13處理對(duì)心臟重量沒有影響。血細(xì)胞比容的增加可能表明脫水(即水?dāng)z取減少)的趨勢(shì)。結(jié)論任何組都未觀察到對(duì)血細(xì)胞比容的影響，表明沒有發(fā)生脫水。檢測(cè)了常用的肝功能標(biāo)志酶天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和堿性磷酸酶(ALP),以確保對(duì)肝臟無(wú)副作用。結(jié)論血清AST、ALT和ALP均未增加，表明所使用的劑量無(wú)副作用。本說(shuō)明書中所引用的所有出版物和專利申請(qǐng)都通過(guò)引用方式結(jié)合于本文中，就如同具體地分別指明了每個(gè)單獨(dú)出版物或?qū)＠暾?qǐng)都通過(guò)引用方式結(jié)合于本文中。雖然，出于清楚理解的目的，以舉例和實(shí)施例的方式較為詳細(xì)地描述了上面的發(fā)明，但是對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)非常清楚的是，根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)，可以對(duì)其進(jìn)行某些改動(dòng)和修改，而不偏離如所附權(quán)利要求書中限定的發(fā)明的精神和范圍。權(quán)利要求1.式(I)的化合物其中，R1、R2、R3和R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基、羥基、烷基、烯基、芳基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷基脲基、芳基脲基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、二烷基氨基、二芳基氨基、芳基烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、磺基、烷基磺?；被⑼榛酋；?、芳基磺酰基、烷基亞磺?；⒎蓟鶃喕酋；螂s芳基。2.式(II)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中，&、R2和R4獨(dú)立地選自氫、卣素、卣代烷基、氰基、硝基、羥基、烷基、烯基、芳基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷基脲基、芳基脲基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、二烷基氨基、二芳基氨基、芳基烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、磺基、烷基磺?；被?、烷基磺?；⒎蓟酋；⑼榛鶃喕酋；?、芳基亞磺?；螂s芳基；Ar是苯基、苯酚、苯胺、鄰曱氧基苯基、間甲氧基苯基或?qū)跹趸交?.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中，Ar是苯酚。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中，Ar是鄰曱氧基苯基。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中，Ar是間甲氧基苯基。6.式(IV)的化合物(IV)其中，X是直接鍵、O、S、NR8、(CR9R10)m、0(CR9RK))m或(CR9RK^0,其中，R8、R9和Ru)獨(dú)立地選自H、OH、低級(jí)烷基、苯基、芳基、雜芳基或共同形成氧代；n為0、1、2、3、4或5;m為0至IO之間的整數(shù)；Re為H、OH、卣素、烷氧基或烷基，且7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中，n為1或2.8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中，Rs為OH或OMe。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中，&為H、OH或OMe。10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中，X為O、NH或CH20。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中，R7為取代的或未取代的芳基，或者為取代的或未取代的雜芳基。12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中，Re為H、OH或烷氧基。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中，R7為苯基、曱氧基苯基、氟苯基、三氟曱基苯基、氯苯基或二氯苯基。14.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中，X為O。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中，117為苯基、曱氧基苯基、二甲氧基苯基、氟苯基、二氟苯基、氯苯基、二氯苯基、氯曱基苯基或三氟甲基苯基。16.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中，X為NRg。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中，Rs為H、曱基或苯基。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中，R7為苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟苯基、二氟苯基、氯苯基、二氯苯基、氯甲基苯基或三氟曱基苯基。19.一種調(diào)節(jié)血栓烷A2或過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體的方法，所述方法包括將所述受體與式(I)的化合物相接觸其中，R!、R2、R3和R4獨(dú)立地選自氬、卣素、鹵代烷基、氰基、硝基、幾基、烷基、烯基、芳基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷基脲基、芳基脲基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、二烷基氨基、二芳基氨基、芳基烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、磺基、烷基磺?；被⑼榛酋；?、芳基磺酰基、烷基亞磺酰基、芳基亞磺?；螂s芳基。20.—種治療或預(yù)防與血栓烷A2或過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體相關(guān)的疾病的方法，所述方法包4舌給予受試者有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其可接受的鹽、N氧化物、水合物或溶劑化物；和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。21.才艮據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述疾病為癌癥。22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述受試者為家畜。23.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述受試者為人。24.權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療或預(yù)防受試者中臨床病癥的藥物組合物中的用途，所述臨床病癥為PPAR介導(dǎo)的疾病或病癥。25.權(quán)利要求24所述的化合物的用途，其用于制備治療或預(yù)防選自糖尿病、癌癥、炎癥、AIDS、代謝綜合征、肥胖、前驅(qū)糖尿病、高血壓和血脂異常的臨床病癥的藥物。26.—種治療或預(yù)防需要的個(gè)體中臨床病癥-PPAR介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，包括給予所述個(gè)體治療有效量的權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物。27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中，所述臨床病癥選自糖尿病、癌癥、炎癥、AIDS、代謝綜合征、肥胖、前驅(qū)糖尿病、高血壓和血脂異常。28.前述權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物，其用作治療或預(yù)防需要的個(gè)體中與血栓烷相關(guān)的臨床病癥的藥物。29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中，所述臨床病癥選自心肌梗塞、血栓癥、血栓性疾病、肺動(dòng)脈高壓、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病、外周動(dòng)脈疾病、下肢循環(huán)障礙、肺栓塞、血栓形成、支架引發(fā)的血栓形成、支架引發(fā)的增生、增生、感染性休克、先兆子癇、哮喘、過(guò)敏性鼻炎、腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移。30.根據(jù)權(quán)利要求28至29中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，所述臨床病癥選自血栓癥、肺動(dòng)脈高壓、糖尿病腎病、—見網(wǎng)膜病、外周動(dòng)脈疾病、下肢循環(huán)障礙、血栓形成、支架引發(fā)的血栓形成、支架引發(fā)的增生、增生、感染性休克、先兆子癇、過(guò)敏性鼻炎、腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移。31.根據(jù)權(quán)利要求28至30中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，所述臨床病癥選自血栓癥、肺動(dòng)脈高壓、糖尿病腎病、；f見網(wǎng)膜病、外周動(dòng)脈疾病、下肢循環(huán)障礙、血栓形成和增生。32.根據(jù)權(quán)利要求28至31中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，所述個(gè)體患有選自I型和II型糖尿病的糖尿病。33.—種治療或預(yù)防需要的個(gè)體中與血栓烷相關(guān)的臨床病癥的方法，所述方法包括給予所述個(gè)體治療有效量的前述權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的化合物。34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中，所述臨床病癥選自心肌梗塞、血栓癥、血栓性疾病、肺動(dòng)脈高壓、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病、外周動(dòng)脈疾病、下肢循環(huán)障礙、肺栓塞、血栓形成、支架引發(fā)的血栓形成、支架引發(fā)的增生、增生、感染性休克、先兆子癇、哮喘、過(guò)敏性鼻炎、腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移。35.—種用于治療或預(yù)防需要的個(gè)體中與血栓烷相關(guān)的臨床病癥的藥物組合物，包含作為活性成分的前述權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的化合物。36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的組合物，其中，所述臨床病癥選自心肌梗塞、血栓癥、血栓性疾病、肺動(dòng)脈高壓、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病、外周動(dòng)脈疾病、下肢循環(huán)障礙、肺栓塞、血栓形成、支架引發(fā)的血栓形成、支架引發(fā)的增生、感染性休克、先兆子癇、哮喘、過(guò)敏性鼻炎、腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移。37.—種用于延遲釋放、改變釋放、持續(xù)釋放或控制釋放權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的化合物的藥物組合物。38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的組合物，包含至少一種釋^:速率調(diào)節(jié)劑。39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的組合物，其中，所述釋放速率調(diào)節(jié)劑選自羥丙基曱基纖維素、曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉、乙基纖維素、乙酸纖維素、聚環(huán)氧乙烷、聚氧乙烯蓖麻油、玉米油甘油酯和丙二醇、黃原膠、卡波姆、銨基甲基丙烯酸共聚物、氫化蓖麻油、巴西棕櫚蠟、石蠟、鄰苯二曱酸乙酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、曱基丙烯酸共聚物及其混合物。全文摘要本發(fā)明涉及含1，3-二氧雜環(huán)己烷部分的化合物、其藥物組合物以及所述化合物和組合物在調(diào)節(jié)血栓烷A2或過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體中的用途。所述化合物、其類似物和藥學(xué)上可接受的鹽以及藥物組合物可用于治療和預(yù)防癌癥。文檔編號(hào)A01N43/02GK101657100SQ200880008956公開日2010年2月24日申請(qǐng)日期2008年1月18日優(yōu)先權(quán)日2006年1月18日發(fā)明者A·S·索倫森,J-p·梅耶爾,M·S·普拉特哈瑪,P·阿爾伯特斯申請(qǐng)人:埃沃爾瓦公司