專利名稱：作為5-HT_2A 血清素受體調節(jié)劑適用于治療與其相關的病癥的3-苯基-吡唑衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及某些調節(jié)5-HT2A血清素受體的活性的式(Ia) 3_苯基-吡唑衍生物和其醫(yī)藥組合物?；衔锖推溽t(yī)藥組合物是針對適用于治療以下各疾病的方法血小板凝集、冠狀動脈病、心肌梗塞、短暫性缺血性發(fā)作、絞痛、中風、心房顫動、降低血栓形成的風險、哮喘或其癥狀、激動或其癥狀、行為異常、藥物誘發(fā)的精神病、興奮型精神病、抽動穢語綜合癥、躁狂癥、器質性或NOS精神病、精神失調癥、精神病、急性精神分裂癥、慢性精神分裂癥、NOS精神分裂癥和相關病癥，睡眠障礙、糖尿病相關病癥、進行性多灶性白質腦病等等。本發(fā)明也涉及與其它醫(yī)藥劑組合分開或一起投與用于治療5-HT2A血清素受體介導的病癥的方法。
背景技術：
G蛋白偶合受體G蛋白偶合受體具有共同的結構基元。所有所述受體具有7個介于22與24個之間的疏水性氨基酸的序列，其形成7個α螺旋，每個α螺旋皆橫跨膜。橫跨膜螺旋通過具有大環(huán)的氨基酸鏈在膜的細胞外側第四與第五橫跨膜螺旋之間連接。另一主要包括親水性氨基酸的大環(huán)使橫跨膜螺旋5和6在膜的細胞內側連接。受體的羧基末端位于細胞內，而氨基末端位于細胞外間隙中。認為環(huán)連接螺旋5和6以及羧基末端與G蛋白相互作用。Gq、Gs、Gi和Go為當IU已鑒別出的G蛋白。在生理條件下，G蛋白偶合受體在以下兩種不同狀態(tài)或構形之間處于平衡下存在于細胞膜中“非活性”狀態(tài)和“活性”狀態(tài)。處于非活性狀態(tài)下的受體不能連接到細胞內轉導途徑以產生生物反應。受體構形變化為活性狀態(tài)允許連接到轉導途徑且產生生物反應。受體可通過內源配位體或外源促效劑配位體而穩(wěn)定于活性狀態(tài)。(例如)包括但非排他性地限于對受體氨基酸序列的修飾的新近發(fā)現提供除配位體以外的使活性狀態(tài)構形穩(wěn)定的方式。所述方式通過模擬配位體與受體結合的效應有效使受體穩(wěn)定于活性狀態(tài)。因所述配位體獨立性方式而穩(wěn)定被稱為“組成性受體激活”。血清素受體血清素(5-羥色胺，5-ΗΤ)受體為一類重要的G蛋白偶合受體。認為血清素在與學習和記憶、睡眠、體溫調節(jié)、情緒、運動活動、疼痛、性行為和攻擊行為、食欲、神經退化性調控以及生物節(jié)律有關的過程中發(fā)揮作用。并不奇怪，血清素與諸如以下各病的病理生理病狀相關焦慮癥、抑郁癥、強迫癥、精神分裂癥、自殺、兒童自閉癥、偏頭痛、嘔吐、酒精中毒以及神經退化性病癥。關于集中在血清素受體的抗精神病治療方法，所述類型的療法通?？煞譃閮深悺暗湫托浴焙汀胺堑湫托浴薄Ｋ鰞烧呓跃哂锌咕癫∽饔?，但典型類也包括伴發(fā)性運動原相關的副作用(錐體外路綜合癥(extra pyramidal syndrome),例如,唇動
(lip-smacking)、舌外突(tongue darting)、移動運動(locomotor movement)等)。認為所
述副作用與黑質紋狀體途徑中與其它諸如人類多巴胺(dopamine) D2受體的受體相互作用的化合物相關聯。因此，優(yōu)選為非典型治療。氟哌啶醇(Haloperidol)視為典型抗精神病治療且氯氮平(clozapine)視為非典型抗精神病治療。血清素受體分為7個亞族,包括性地稱為5-Η \到5-HT7。所述亞族進一步分為亞型。舉例來說，5-HT2亞族分為三個受體亞型5-HT2A、5-HT2B和5-HT2。。人類5_HT2。受體在1987年首次被分離且克隆，且人類5-HT2A受體在1990年首次被分離且克隆。認為所述兩種受體為致幻藥作用的部位。另外，據信5_!11^和5-HT2。受體的拮抗劑適用于治療抑郁癥、焦慮癥、精神病和攝食障礙。美國專利第4，985，352號描述編碼整個人類5_HT1C受體(現在稱為5_HT2C受體)的功能cDNA純系的分離、表征和表達。美國專利第5，661，024號和第6，541，209號描述編碼整個人類5-HT2A受體的功能cDNA純系的分離、表征和表達。已報道大鼠5-HT2A和大鼠5-HT2。受體的內源形式的突變導致所述受體組成性激活(5_HT2A :Casey, C.等人，(1996) Society for Neuroscience Abstracts, 22:699. 10,下文稱為“Casey”;5_HT2C :Herrick-Davis，K.和 Teitler’M. (1996) Society for NeuroscienceAbstracts, 22:699. 18,下文稱為 “Herrick-Davis I” ;以及 Herrick-Davis, K.等人，(1997) J. Neurochemistry 69(3):1138,下文稱為“Herrick-Davis-2”)。Casey 描述大鼠5-HT2A受體322位的半胱氨酸殘基突變?yōu)橘嚢彼?C322K)、谷氨酰胺(C322Q)和精氨酸(C322R)，據報道導致組成性激活。Herrick-Davis I和Herrick-Davis 2描述大鼠5_HT2C受體312位的絲氨酸殘基突變?yōu)楸奖彼?S312F)和賴氨酸(S312K)，據報道導致組成性激活。

發(fā)明內容
本發(fā)明的一個方面涵蓋某些如式(Ia)所示的3-苯基-吡唑衍生物
權利要求
1. 一種式(Ia)化合物
2.根據權利要求I所述的化合物，其具有式(Ic):
3.根據權利要求I或2所述的化合物，其中V為O。
4.根據權利要求I到3中任一權利要求所述的化合物，其中W為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2C(=0) -、-CH2CH2CH2-' -C (CH3) 2C (=0) -、-CH2CH (CH3) _、-CH (CH3) CH2-、_C (CH3) 2CH2-或-CH2C (CH3) 2_。
5.根據權利要求I到3中任一權利要求所述的化合物，其中W不存在。
6.根據權利要求I到5中任一權利要求所述的化合物，其中X為C(=0)。
7.根據權利要求I到5中任一權利要求所述的化合物，其中X不存在。
8.根據權利要求I到7中任一權利要求所述的化合物，其中Y為NH、O或不存在。
9.根據權利要求I到8中任一權利要求所述的化合物，其中Z不存在或為-CH2-、-CH (OH) -、-CF2-、-C (CH3) 2_、1，I -環(huán)丙基、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH (CH3)-或-C (=0)-Q
10.根據權利要求I到9中任一權利要求所述的化合物，其中R1為_CH3。
全文摘要
本發(fā)明涉及某些調節(jié)5-HT2A血清素受體活性的式(Ia)3-苯基-吡唑衍生物和其醫(yī)藥組合物?；衔锖推溽t(yī)藥組合物是針對適用于治療以下各疾病的方法血小板凝集、冠狀動脈病、心肌梗塞、短暫性缺血性發(fā)作、絞痛、中風、心房顫動、降低血栓形成的風險、哮喘或其癥狀、激動或癥狀、行為異常、藥物誘發(fā)的精神病、興奮型精神病、抽動穢語綜合癥(Gilles de la Tourette's syndrome)、躁狂癥、器質性或NOS精神病、精神失調癥、精神病、急性精神分裂癥、慢性精神分裂癥、NOS精神分裂癥和相關病癥，以及睡眠障礙、睡眠障礙、糖尿病相關病癥、進行性多灶性白質腦病等等。本發(fā)明也涉及與其它醫(yī)藥劑組合分開或一起投與用于組合治療5-HT2A血清素受體介導的病癥的方法。
文檔編號C07D231/16GK102977029SQ201210532179
公開日2013年3月20日 申請日期2005年11月17日 優(yōu)先權日2004年11月19日
發(fā)明者布拉德利.蒂加登, 熊易峰, 索尼婭.斯特拉-普萊內特, 洪納帕.賈亞庫馬爾, 彼得.I.多莎, 康拉德.法伊希廷格, 馬丁.卡斯珀, 于爾格.萊曼, 羅伯特.M.瓊斯, 戴維.J.阿納特, 秦.宣.卡羅琳.崔 申請人:艾尼納制藥公司