專利名稱：用于提高谷氨酸能突觸響應的3-取代的-[1,2,3]-苯并三嗪酮化合物的制作方法
用于提高谷氨酸能突觸響應的3-取代的-[l，2，3卜苯并三溱酮化合物 發(fā)明領域
本發(fā)明涉及用于預防和治療腦功能不全、包括在負責高級指令行為的 腦網(wǎng)絡中提高突觸處受體功能的化合物、藥物組合物和方法。參與認知能 力的這些腦網(wǎng)絡與記憶缺陷有關(guān)，例如在衰老和多種癡呆中、在不同腦區(qū) 間神經(jīng)元活動失衡中(如在諸如帕金森病、精神分裂癥、注意力缺陷和情感 或心境障礙的紊亂中所表明的那樣)以及在其中神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏有參與
的紊亂中所觀察到的那樣。在具體的方面，本發(fā)明涉及可用于治療這類病 癥的化合物和使用這些化合物進行這類治療的方法。
相關(guān)申請
本申請要求于2007年1月3日提交的美國臨時申請US60/878，503和于 2007年4月2日提交的美國臨時申請US60/921，433的優(yōu)先權(quán)，這些申請的有 關(guān)部分引入本文作為參考。
背景技術(shù)：
在哺乳動物前腦中許多部位上的突觸處的谷氨酸釋放可刺激兩類突觸 后離子型受體。這些類別通常稱為入]\ ^/使君子氨酸和1^曱基-D-天冬氨 酸(NMDA)受體。AMPA/使君子氨酸受體介導非電壓依賴性快興奮性突觸 后電流(快EPSC)，而NMDA受體產(chǎn)生電壓依賴性慢興奮性電流。在海馬或 皮質(zhì)切片中進行的研究表明，AMPA受體介導的快EPSC目前通常是大部分 谷氨酸能突觸的主要組分。
AMPA受體不是均勻地分布在腦中，而是主要限制在端腦和小腦。如 Monaghan等人在丑rfl/" 324:160-164 (1984)中所報道的那樣，在新
皮質(zhì)的淺層中、在海馬的各主要突觸區(qū)域中以及在紋狀體復合體中發(fā)現(xiàn)了 高濃度的這些受體。在動物和人中的研究表明，這些結(jié)構(gòu)可組織復雜的知覺-運動過程和提供高級指令行為的底物。因此，AMPA受體介導在負責認 知活動的宿主的那些腦網(wǎng)絡中的傳遞。
由于以上提出的原因，調(diào)節(jié)并由此提高AMPA受體功能的藥物對于認 知和智力性能可具有明顯的益處。這類藥物還應有助于記憶編碼。實驗研 究如Arai和Lynch在必m/" / Meflrd 598:173-184 (1992)中所報道的那些表 明，增加AMPA受體介導的突觸響應的大小可提高長時程增強(LTP)的誘 導。LTP是在已知在學習過程中在腦中發(fā)生的一類重復性生理活動之后的 突觸接觸強度穩(wěn)定增加。
提高AMPA形式的谷氨酸受體的功能的化合物有助于在嚙齒類和人類 中誘導LTP以及獲取所學的任務，如在許多范例中所測定的那樣。例如參 見Granger等人，Sj;wfl^e 15:326-329 (1993); Staubli等人，/WAS 91:777-781 (1994); Arai等人，Brain Res. 638:343-346 (1994); Staubli等人， /W^S 91:11158-11162 (1994); Shors等人，7V :丄",186:153-156 (1995); Larson等人，/ 7VeMros"'. 15:8023-8030 (1995); Granger等人， 22:332-337 (1996); Arai等人，/P￡T 278:627- 638 (1996); Lynch等人， /"terwa《.C7/rt.尸57C如/7/m/7w. 11: 13-19 (1996); Lynch等人，￡"平jVewjro/ogj 145:89-92 (1997); Ingvar等人，yVeww/ogy 146:553-559 (1997); Hampson等人，7Ve"w化/. 18:2748-2763 (1998); Porrino等人，PLoS Biol 3(9):1-14 (2006);以及Lynch和Rogers，美國專利5，747，492。有相當多的證 據(jù)表明LTP是記憶的底物。例如，如del CeiTO和Lynch在7VeMms"Vwce 49: l-6(1992)中所報道的那樣，阻斷LTP的化合物可干擾動物的記憶形成，并 且中斷人的學習的某些藥物可拮抗LTP的穩(wěn)定。學習簡單的任務可在海馬 中誘導LTP，其阻礙了由高頻刺激產(chǎn)生的LTP (Whitlock等人，Science 313:1093-1097 (2006)),并且維持LTP的機制支持了空間記憶(Pastalkova等 人，Science 313:1141-1144 (2006))。對學習領域非常重要的是如下發(fā)現(xiàn)用 正性AMP A型谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑進行體內(nèi)治療可恢復中年動物的基礎樹突 狀LTP的穩(wěn)定(Rex等人，7Ve" /7/^s/0/. 96:677-685 (2006))。
興奮性突觸傳遞提供了神經(jīng)營養(yǎng)因子在特定腦區(qū)內(nèi)增加的主要途徑。 照此，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過調(diào)節(jié)劑增強AMPA受體功能可增加神經(jīng)營養(yǎng)蛋白、特別是腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子或BDNF的水平。例如參見Lauterborn等人，丄 A^"/yw"'. 20:8-21 (2000); Gall等人，美國專利6,030，968; Lauterborn等人， ,JPET 307:297-305 (2003);以及Mackowiak等人，yVeww/7/iflr附aco/o^; 43:1-10 (2002)。其它研究已經(jīng)將BDNF水平與多種神經(jīng)障礙如帕金森病、 注意力缺陷多動癥(ADHD)、孤獨癥、脆性X染色體綜合征和雷特綜合征 (RTT)相聯(lián)系。例如參見O'Neill等人，/. /Vi"r附fla7/. 486:163-174 (2004); Kent等人，Mo/.尸5^/1/fl^; 10:939-943 (2005); Riikonen等人，丄 C/w/"A^"/W. 18:693-697 (2003)和Chang等人，7Ve"/wi 49:341-348 (2006)。 因此，AMPA受體增強劑可用于治療由谷氨酸能失衡或神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏 引起的這些以及其它神經(jīng)病。
Ito等人，/. 424:533-543 (19卯)描述了增強AMPA受體功能的
化合物的原型。這些作者發(fā)現(xiàn)，促智藥茴拉西坦(N-茴香?；?2-吡咯烷酮) 可增加由爪蟾卵母細胞(Xen叩us oocytes)中表達的腦AMPA受體所介導的 電流，同時不影響通過，氨基丁酸(GABA)、紅藻氨酸(KA)或NMDA受體所 介導的響應。將茴拉西坦輸注到海馬切片中也顯示出可顯著增加快突觸電 位的大小，同時不改變靜息膜(restingmembrane)性質(zhì)。后來已經(jīng)證實，茴 拉西坦可提高海馬數(shù)個部位的突觸響應，并且其對NMDA受體介導的電位 沒有影響(Staubli等人，尸砂c/io&》/ogv 18:377-381 (19卯)和Xiao等人， //,;p/wcfl附/7附1:373-380 (1991))。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)茴拉西坦具有非?？焖俚拈_始和洗脫，并且可以重復應用而 沒有明顯的持續(xù)作用，這些是對行為相關(guān)性藥物而言所希望的特征。但是， 茴拉西坦確實顯示出了數(shù)個缺點。外周施用茴拉西坦不可能影響腦受體。 該藥物僅在高濃度(約100(HiM)下起作用，在外周施用于人后約80。/。的藥物 轉(zhuǎn)化為茴香酰基-GABA (Guenzi和Zanetti， /. CA/wwfl^ ^. 530:397-406 (1990))。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與茴拉西坦相比，代謝物茴香?；?GABA具有較低的 突觸活性。除了這些問題外，茴拉西坦還對腦中大量其它神經(jīng)遞質(zhì)和酶乾 標具有推定作用，這使得任何所要求保護的治療性藥物的效應的機制是不 石角定的。"f列i口參見Himori等人，/^flr附aco/ogj必/0cAe附/stf7 ;BeA"v/w 47: 219-225 (1994); Pizzi等人，/. A^wroc/^附.61: 683-689 (1993);Nakamura和Shirane，五w.丄尸/iar附flco/. 380: 81-89 (1999); Spignoli和 Pepeu，尸/^/7Wflco/. J5/oc/^附.BeAflv. 27: 491-495 (1987); Hall和Von Voigtlander, yVew,0/7Afl/7wflco/og3; 26: 1573-1579(1987); 以及Yoshimoto等 人，《7.尸/m"附flC6^"fl[vw. 10: 730-735(1987)。
已經(jīng)描述了未顯示出茴拉西坦的低效能和固有的不穩(wěn)定性特性的一類 AMPA受體調(diào)節(jié)化合物(Lynch和Rogers，美國專利5，747，492)。稱為
簡
"Ampakines"的這些化合物可以是取代的苯甲酰胺類，其例如包括l-(喹 喔啉-6-基羰基)哌啶(CX516; Ampalex )。通常，它們在化學上比茴拉西坦 更穩(wěn)定并且顯示出提高的生物利用度。CX516在用以發(fā)現(xiàn)有效治療記憶障 礙、精神分裂癥和抑郁癥的藥物的動物試驗中是具有活性的。在三項單獨 的臨床試驗中，CX516顯示出有效改善各種形式的人記憶的證據(jù)(Lynch等 人，/rtfer聰t C7/汰尸5jc/ro/7Atf簡.11: 13-19 (1996》Lynch等人，￡"平 A^wro/6^; 145: 89-92 (1997); Ingvar等人，Ex/ . A^"/Wo^v 146:553-559 (1997))。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)另一類Ampakines、即苯并喝溱類在用于評價產(chǎn)生認知提高 的可能性的體外和體內(nèi)模型中具有非常高的活性(Rogers和Lynch;美國專 利5,736,543)。取代的苯并嚅，秦類是具有與柔性苯甲酰胺CX516不同的受體 調(diào)節(jié)性質(zhì)的剛性苯曱酰胺類似物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些取代的苯并呋咱和苯并噻二唑化合物在精神分裂癥的動 物模型中比以前的化合物明顯地和出人意料地更有效，并且在認知提高方 面也是有效的。這些化合物在結(jié)構(gòu)上類似于在Lynch和Rogers，美國專利 5,736,543中公開的那些。
以前公開的含有1 ，3-苯并哺嗪-4-酮藥效團的結(jié)構(gòu)在苯部分上被雜原子 如氮或氧(美國專利# 5,736,543和5,962,447)、取^的烷基(美國專利 5，650，409和5，783，587)取代，或者是未取代的(WO 99/42456)。另一類1，3-苯并嗜、溱化合物含有在喝嗪環(huán)外部、但是不作為在苯環(huán)結(jié)構(gòu)上的取代基的 羰基(美國專利6，124，278)?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一類新的三嗪酮化合物，其對 海馬突觸響應和由AMPA受體介導的神經(jīng)元完整細胞電流顯示出顯著的活 性。3-取代的苯并[l，2，31三溱-4-酮化合物是有效的AMPA受體調(diào)節(jié)劑，它們在代謝上明顯比相應的雙苯并哺嚷酮(bis-benzoxazinones)更穩(wěn)定。
三溱酮的生物活性是未預料到的，其對AMPA受體的效力出人意料地 高；該類別中最有效的三嗪酮類在低至3nM的濃度下佳AMPA受體電流增 加一倍。本文公開了作為AMPA受體調(diào)節(jié)劑的苯并l，2，3j三喚-4-酮化合物。
發(fā)明概述
在一方面，本發(fā)明包括如結(jié)構(gòu)I所示并且在隨后的詳述的部分II中描述 的化合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)施用該類化合物可增加由AMPA受體介導的突觸響應。 在增強原代神經(jīng)元培養(yǎng)物和大鼠海馬切片中的AMPA受體功能方面以及在 提高認知性能、例如延遲匹配樣本任務(delayed match to sample task)性能 方面，本發(fā)明的化合物比以前描述的化合物明顯地和出人意料地更有效。 這種出人意料的活性轉(zhuǎn)化為藥用化合物和相應的使用方法、包括治療方法， 這些方法與現(xiàn)有技術(shù)的組合物相比采用了明顯較低濃度(基于摩爾比摩爾) 的本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的化合物增加AMPA受體介導的響應的能力使該化合物可用于 多種目的。這些目的包括促進依賴于谷氨酸受體的行為的學習、治療其中 AMPA受體或利用這些受體的突觸在數(shù)目或效能方面降低的病癥以及提高 興奮性突觸活性以恢復腦亞區(qū)之間的失衡或增加神經(jīng)營養(yǎng)因子的水平。
另一方面，本發(fā)明包括治療哺乳動物受治療者的方法，所述哺乳動物 受治療者患有谷氨酸能低下病癥(hypoglutamatergic condition)或者受累于 興奮性突觸數(shù)目或強度缺乏或AMPA受體數(shù)目缺乏以致記憶或其它認知功 能受損。這類病癥還可以引起皮質(zhì)/紋狀體失衡，從而導致精神分裂癥或精 神分裂癥樣行為。+艮據(jù)該方法，這類受治療者可以用在可藥用載體中的有 效量的如結(jié)構(gòu)I所示和在隨后的詳述的部分II中描述的化合物來治療。
當以下的發(fā)明詳述與附圖
一起被閱讀時，本發(fā)明的這些和其它目的及特征將變得更加完全明顯。
發(fā)明詳述
I.定義
以下術(shù)語具有以下定義，另有說明除外。用于描述本發(fā)明的其它術(shù)語 具有與本領域技術(shù)人員通常使用的那些術(shù)語相同的定義。
本文所用的術(shù)語"烷基"指含有碳和氫并且可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀 的完全飽和的單價基團。烷基的實例有甲基、乙基、正丁基、正庚基、異
丙基、2-曱基丙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊基乙基 和環(huán)己基。
本文所用的術(shù)語"鏈烯基"指含有一個或兩個不飽和部位并且可以是 直鏈、支鏈或環(huán)狀的含有碳和氫的單價基團。鏈烯基的實例有乙烯基、正 丁烯基、正庚烯基、異丙烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊蹄基乙基和環(huán)己烯基。
術(shù)語"取代的烷基"指包括一個或多個官能團的如剛才描述的烷基， 所述的官能團例如有含有l(wèi)-6個碳原子的低級烷基、芳基、取代的芳基、酰 基、卣素(即烷基卣，例如CF力、羥基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基 和二烷基氨基、?；被?、酰氧基、芳氧基、芳氧基烷基、羧基烷基、甲 酰氨基、硫基、硫醚基、飽和及不飽和的環(huán)烴、雜環(huán)等。
術(shù)語"芳基"指具有單個環(huán)(例如苯基)或多個被稠合的環(huán)(例如萘基) 的取代或未取代的單價芳香族基團。其它實例包括在環(huán)中具有一個或多個 氮、氧或硫原子的雜環(huán)芳香族環(huán)基團，例如嗜、唑基、異嚅唑基、吡唑基、 噻唑基、噻二唑基、四唑基、喊喚基、嘧咬基、苯并p夫喃基、苯并噻吩基、 苯并咪唑基、苯并嗜唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、咪唑基、呋 喃基、吡咯基、吡啶基、噻吩基和巧l哚基。
如在術(shù)語"取代的芳基、取代的芳香族、取代的雜芳基或取代的雜芳 香族"中所用的術(shù)語"取代"在本文中表示可以存在一個或多個取代基， 所述的取代基選自當存在時不會阻止化合物作為AMPA受體功能的增強劑 而發(fā)揮功能的原子和基團?？梢栽谌〈姆枷阕寤螂s芳香族基團中存在的 取代基的實例包括但不限于諸如以下的基團(C廣Cz)烷基、(C,-C7)?；⒎蓟?、雜芳基、取代的芳基和雜芳基、卣素、氰基、硝基、(d-C7)烷基卣
(例如CF3)、羥基、(d-C7)烷氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基和二烷基M、
?；被ⅤＱ趸?、芳氧基、芳氧基烷基、羧基烷基、甲酰氨基、硫基、
硫醚基、飽和及不飽和的(Qj-C8)環(huán)烴、(C3-Cs)雜環(huán)等。
"雜環(huán)，'或"雜環(huán)的"指其中一個或多個碳原子已經(jīng)被一個或多個雜 原子如氮、氧或硫所替換的碳環(huán)。雜環(huán)的實例包括但不限于哌啶、吡咯烷、 嗎啉、硫嗎啉、哌"秦、四氫呋喃、四氫吡喃、2-吡咯烷酮、S-戊內(nèi)酰胺 (velerolactam)、 5-戊內(nèi)酉旨(velerolactone)和2畫酮旅喚。
術(shù)語"取代的雜環(huán)"指含有一個或多個官能團的如剛才描述的雜環(huán)， 所述的官能團例如有低級烷基、酰基、芳基、氰基、卣素、羥基、烷氧基、 烷氧基烷基、氨基、烷基和二烷基氨基、?；被?、酰氧基、芳氧基、芳 氧基烷基、羧基烷基、甲酰氨基、硫基、硫醚基、飽和及不飽和的環(huán)烴、 雜環(huán)等。
本文所用的術(shù)語"化合物"指本文公開的任意特定化合物。在其上下 文的應用中，該術(shù)語通常指單個化合物，但是在某些情況下還可以指所公 開化合物的立體異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體(包括外消旋混合物)。
術(shù)語"有效量"指用于通過增加AMPA受體活性來提高谷氨酸能突觸 響應的所選式I化合物的量。精確的用量將根據(jù)所選的具體化合物及其預期 用途、受治療者的年齡和體重、施用途徑等而改變，但是可以容易地通過 常規(guī)實驗來確定。在治療病癥或疾病狀態(tài)的情況下，有效量是用于有效地 治療具體病癥或疾病狀態(tài)的量。
術(shù)語"可藥用栽體，，指對于其所施予的受治療者而言沒有不可接受的 毒性的載體或賦形劑。E.W. Martin在《雷氏藥物科學》(Remington's Pharmaceutical Sciences)中詳細描述了可藥用賦形劑。
胺化合物的"可藥用鹽"、例如在本發(fā)明中包括的那些是含有無機陰 離子或有機陰離子作為抗衡離子的銨鹽，所述的無機陰離子例如有氯離子、 溴離子、碘離子、硫酸根、亞硫酸根、硝酸根、亞硝酸根、磷酸根等，所 述的有機陰離子例如有醋酸根、丙二酸根、丙酮酸根、丙酸根、富馬酸根、 肉桂酸根、甲苯磺酸根等。術(shù)語"患者"或"受治療者"在整個說明書中用于描述向其提供用本 發(fā)明的化合物或組合物進行的治療或應用的動物、通常是哺乳動物、包括 人。對于對特定動物(尤其例如是人受治療者或患者)而言特定的那些病癥 或疾病狀態(tài)的治療或應用，術(shù)語患者或受治療者指那種特定的動物。
術(shù)語"感覺運動問題"用于描述在患者或受治療者中由于不能以指揮 涉及移動和動作的適當身體響應的方式來整合衍生自五種已知感覺的外部 信息所產(chǎn)生的問題。
術(shù)語"認知任務"或"認知功能，，用于描述由患者或受治療者所做出
的包括思考或獲知的努力或過程。占所有人腦組織約75。/。的頂葉、顳葉和 額葉的皮質(zhì)聯(lián)合區(qū)的不同功能負責在感覺輸入和運動輸出之間進行的大多 數(shù)信息處理。皮質(zhì)聯(lián)合區(qū)的不同功能通常稱為認知，其字面意思是我們開 始認識世界的過程。選擇性地注意特定的刺激、認知和識別這些相關(guān)的刺 激特征以及計劃和經(jīng)歷響應是與認知相關(guān)的由人腦所介導的一些過程或能 力。
術(shù)語"腦網(wǎng)絡"用于描述通過神經(jīng)細胞的突觸活動而相互聯(lián)系的腦的 不同解剖區(qū)域。
術(shù)語"AMPA受體"指在一些膜中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)聚集物，它們響應于 谷氨酸或AMPA (01^-01-氨基-3-羥基-5-曱基-4-異喝唑丙酸)而不是NMDA 的結(jié)合來允許陽離子穿過膜。
術(shù)語"興奮性突觸"用于描述細胞-細胞連接，在那里一個細胞所釋放 的化學信使引起了其它細胞的外膜去極化。興奮性突觸描述了具有比閾電 位更正性的逆轉(zhuǎn)電位的突觸后神經(jīng)元，從而在該突觸中，神經(jīng)遞質(zhì)增加了 發(fā)生興奮性突觸后電位(神經(jīng)元將激發(fā)產(chǎn)生動作電位)的可能性。逆轉(zhuǎn)電位 和閾電位決定了突觸后興奮和抑制。如果突觸后電位("PSP")的逆轉(zhuǎn)電位比 動作電位閾值更正性，則遞質(zhì)的作用是興奮性的并且產(chǎn)生興奮性突觸后電 位("EPSP")和使神經(jīng)元激發(fā)動作電位。如果突觸后電位的逆轉(zhuǎn)電位比動 作電位閾值更負性，則遞質(zhì)是抑制性的并且可以產(chǎn)生抑制性突觸后電位 (IPSP)，從而降低了突觸激發(fā)動作電位的可能性。突觸后動作的一般規(guī)律 是如果逆轉(zhuǎn)電位比閾值更正性，則發(fā)生興奮；如果逆轉(zhuǎn)電位比閾值更負性，則發(fā)生抑制。參見例如《神經(jīng)科學》(NEUROSCIENCE)，第7章，Dale Purves編寫，辛勞爾聯(lián)合公司(Sinauer Associates Inc)，桑德蘭市，MA 1997。 術(shù)語"運動任務"用于描述由患者或受治療者所^t出的包括運動或動 作的努力。
術(shù)語"知覺任務，，用于描述患者或受治療者所做出的注意于感覺輸入 的行為。
術(shù)語"突觸響應"用于描述在一個細胞中由于其密切接觸的另一個細 胞釋放化學信使而引起的生物物理反應。
術(shù)語"谷氨酸能低下病癥"用于描述這樣一種狀態(tài)或病癥其中由谷 氨酸(或相關(guān)的興奮性氨基酸)所介導的傳遞被降低至正常水平以下。傳遞 包括釋放谷氨酸、與突觸后受體結(jié)合以及打開構(gòu)成那些受體所必需的通道。 谷氨酸能低下病癥的終點為興奮性突觸后電流降低。它可以產(chǎn)生自上述三 個傳遞階段的任何一個。被認為是谷氨酸能低下病癥并且可以使用本發(fā)明 的化合物、組合物和方法進行治療的病癥或疾病狀態(tài)包括例如記憶缺失、 癡呆、抑郁、注意障礙、性功能障礙、運動障礙(包括帕金森病)、精神分 裂癥或精神分裂癥樣行為、記憶和學習障礙(包括由衰老、創(chuàng)傷、中風和神 經(jīng)變性障礙、例如與藥物誘導的狀態(tài)、神經(jīng)毒性劑、阿爾茨海默病和衰老 有關(guān)的神經(jīng)變性障礙引起的那些障礙)。這些病癥可以由本領域普通技術(shù)人 員容易地識別和診斷。
術(shù)語"皮質(zhì)-紋狀體失衡"用于描述這樣一種狀態(tài)其中在互連的皮質(zhì) 和下面的紋狀體復合物中神經(jīng)活動的平衡偏離通常所發(fā)現(xiàn)的平衡。"活動，， 可以通過電記錄或分子生物技術(shù)來評價。失衡可以通過將這些測定應用于 這兩種結(jié)構(gòu)或通過功能性(行為或生理學)標準來建立。
術(shù)語"情感障礙"或"心境障礙"描述了這樣一種病癥悲傷或高興 非常強烈并且持續(xù)超出應激性生活事件的預期影響或者內(nèi)因性產(chǎn)生。如本 文所用的術(shù)語"情感障礙"嚢括了所有類型的心境障礙，如例如在《精神
障礙的診斷和統(tǒng)計手冊》(Z)/"g"0幼C朋rf S似,/WC"/ M朋朋/ 6>/ Afe"似/
Z^on/^f),第4版(DSMIV)，第317-391頁中描述的那樣。
術(shù)語"精神分裂癥"用于描述這樣一種病癥它是一種常見類型的精和外界中劇烈減退并投入到他或她自身?，F(xiàn)在，精神分裂癥被認為是一組 精神障礙而不是單一實體，在反應性和進行型精神分裂癥之間進行了區(qū)分。 如本文所用的術(shù)語"精神分裂癥"或"精神分裂癥樣"嚢括了所有類型的 精神分裂癥，包括逍遙型精神分裂癥、緊張型精神分裂癥、青春型精神分 裂癥、潛隱型精神分裂癥、進行型精神分裂癥、假性神經(jīng)癥型精神分裂癥、 反應性精神分裂癥、單純型精神分裂癥以及與精神分裂癥類似、但是不一 定被診斷為精神分裂癥本身的相關(guān)精神障礙?？梢圆捎美缭凇毒裾系K
的診斷和統(tǒng)計手冊》(笫4版(DSMIV)，第293.81、 293.82、 295.10、 295.20、 295.30、 295.40、 295.60、 295.70、 295.90、 297.1、 297.3、 298.8節(jié))中建立 的指標來診斷精神分裂癥和其它精神障礙。
術(shù)語"腦功能"用于描述對外部刺激和內(nèi)部動機過程的感知、整合、 過濾和響應的組合〗壬務。
術(shù)語"受損"用于描述在低于正常的水平下工作的功能。功能受損可 以被顯著地影響，以致功能幾乎不能進行、實際上不存在或者以明顯低于 正常的方式工作。功能受損還可以是在最佳以下的。功能受損的嚴重性在 患者與患者之間以及隨所治療病癥而改變。
II.增強AMPA受體功能的化合物
本發(fā)明在一方面涉及具有提高AMPA受體功能的性質(zhì)的化合物。本發(fā) 明的特定化合物具有以下結(jié)構(gòu)I:
本發(fā)明的化合物8-環(huán)丙基-3-[2-(3-氟苯基)乙基卜"7，8-二氫-3/f-ll，3r惡溱 并[6，5-gj[l，2，3j苯并三喚-4，9-二酮的合成優(yōu)選通過以下合成流程圖來進行， 其中取代的水楊酰胺的合成在有機合成領域中是眾所周知的流程圖l
在流程圖l中，步驟A可以在標準條件下進行，在這些條件中有酸催化 的曱醛合成子的插入。例如，將水楊酰胺(l)與三嚅烷和硫酸或鹽酸一起在 適宜的有機溶劑中溶解和加熱。步驟B是可以在溫和條件下進行的硝化反 應，這些條件是有機合成領域的技術(shù)人員已知的并且在諸如《有機合成試 劑》(/ eflgewte/or Orgflm'c 5^7i狄c57Y) (Fieser和Fieser)和《有才幾合成》(Orgflm.c
(參見網(wǎng)站http:〃www.orgsyn.org/)的著作中有詳述。步驟C包 括經(jīng)由中間體醛、采用A^V-二甲基甲酰胺二曱基縮醛和高碘酸鈉、然后采 用過硫酸氬鉀制劑(oxone)將化合物3的甲基進行2步氧化，得到羧酸。步驟 D包括將伯胺與硝基酸偶聯(lián)，這可以采用熟練化學家已知的多種偶聯(lián)試劑 來完成。常用的一些非限制性實例有亞硫酰氯、草酰氯或羰二咪唑。步驟 E是將芳基硝'基還原為苯胺，其可以通過采用多種催化劑進行還原來實現(xiàn)， 所述催化劑包括但不限于Pd或Pt或阮內(nèi)鎳和氫或Zn/Cu。步驟F形成三噪酮 環(huán)，其可以通過加入在DMF中的亞硝酸異戊酯來進行。
本申請中公開的所有組合物可以通過上述方法、采用與在本文所述實施例中具體給出的那些以及本領域已知的那些類似的合成步驟來合成。還 要求保護了其與可藥用酸或堿的所有力口成鹽。
III.治療方法
根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供了治療哺乳動物受治療者的方法，所述哺 乳動物受治療者患有谷氨酸能低下病癥或者受累于興奮性突觸數(shù)目或強度
缺乏或AMPA受體數(shù)目缺乏。在這類受治療者中，記憶或其它認知功能可 以受損或者可以發(fā)生皮質(zhì)/紋狀體失衡，從而導致記憶缺失、癡呆、抑郁、 注意障礙、性功能障礙、運動障礙、精神分裂癥或精神分裂癥樣行為。可 根據(jù)本發(fā)明進行治療的記憶障礙和學習障礙包括由衰老、創(chuàng)傷、中風和神 經(jīng)變性障礙引起的那些障礙。神經(jīng)變性障礙的實例包括但不限于與藥物引 起的狀態(tài)、神經(jīng)毒性劑、阿爾茨海默病和衰老有關(guān)的那些。這些病癥可以 由本領域普通技術(shù)人員容易地識別和診斷，并且可以通過給患者施用有效 量的一種或多種本發(fā)明的化合物來治療。
在本發(fā)明中，治療方法包括給需要治療的受治療者施用在可藥用栽體 中的有效量的具有下式的8-環(huán)丙基-3-[2-(3-氟苯基)乙基卜7，8- 二氫 -3^/-[1，31哺嗪并[6，5-^[1，2，3苯并三溱-4，9-二酮或其可藥用的酸或堿加成 鹽
如上所述，按照本發(fā)明的方法治療受治療者可用于提高AMPA受體活 性，從而可用于促進依賴于AMPA受體的行為的學習以及治療其中AMPA 受體或利用這些受體的突觸在數(shù)目或效能方面降低的病癥如記憶缺陷。該 方法還可用于提高興奮性突觸活性以恢復腦亞區(qū)之間的失衡，這種失衡自 身可以出現(xiàn)在精神分裂癥或精神分裂癥樣行為或者如上所述的其它行為 中。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)根據(jù)該方法施用的化合物在提高AMPA受體活性方面比以前 描述的化合物更有效，如在下文所述的體外和體內(nèi)試驗中表明的那樣。IV.生物活性AMPA受體功能的提高
采用本文所述的化合物、按照本發(fā)明的方法增強了由AMPA受體介導 的突觸響應。該化合物被證明在所培養(yǎng)的神經(jīng)元中增強AMPA介導的完整 細胞電流方面比以前描述的化合物有效得多。體外試驗如下所述。由18-19 天胚胎Sprague-Dawley大鼠制得皮層細胞，在培養(yǎng)3天后記錄。細胞外溶液 (ECS)含有(單位為mM): NaCl (145)、 KC1 (5.4)、 HEPES (10)、 MgCl2 (0.8)、 CaCl2(1.8)、葡萄津唐(IO)、蔗糖(30); pH7.4。為了阻斷電壓門控的鈉電流， 將40nM TTX加入到記錄溶液中。細胞內(nèi)溶液含有(單位為mM): 葡糖酸 鉀(140)、 HEPES(20)、 EGTA(l.l)、磷酸肌酸(5)、 MgATP(3)、 GTP((U)、 MgCI2 (5)和CaCl2 (0.1); pH: 7.2。所有受試化合物和谷氨酸溶液均用細胞 外溶液制得。
采用膜片鉗放大器(Axopatch 200B)測得完整細胞電流，將其于2kHz 過濾，于5kHz數(shù)字化，在具有pClamp8的PC上記錄。于-80mV將細胞進 行電壓鉗制(voltage-clamped)。通過DAD-12系統(tǒng)應用溶液。使用溶于ECS 中的500inM谷氨酸的ls脈沖記錄各細胞的基線響應。然后，通過應用受試 化合物的10s脈沖、然后應用相同濃度受試化合物加500nM谷氨酸的ls脈 沖、然后應用鹽水的10s脈沖測得對受試化合物的響應。重復該脈沖順序直 到獲得穩(wěn)定的讀數(shù)，或者直到測得足夠的數(shù)據(jù)點以允許外推到所計算的最 大變化。
計算了在應用谷氨酸或受試化合物加谷氨酸后在600ms至卯Oms之間 的沖電流平均值，并將其用作參數(shù)來測定藥物作用。將在不同濃度受試化 合物的存在下的碎響應除以基線響應以計算增加百分數(shù)。如果在3pM或更 低的受試濃度下化合物使由單獨應用谷氨酸所測定的穩(wěn)態(tài)電流值增加 100%以上，則認為它們在該試驗中是有活性的。谷氨酸引起的電流增加 100。/。的濃度通常被稱為EC2x值。
本發(fā)明的化合物8-環(huán)丙基-3-2-(3-氟苯基)乙基-7，8-二氫-3好-[1，3哺嗪 并[6，5-gj[l，2，3苯并三溱-4，9-二酮顯示出的EC2x值為0.1pM。V.施用、劑量和制劑
如上所述，本發(fā)明的化^、物和方法增加了 AMPA受體爿、導的響應，可 用于治療谷氨酸能低下病癥。該化合物還可用于治療由興奮性突觸數(shù)目或 強度缺乏或AMPA受體數(shù)目缺乏導致的病癥如記憶或其它認知功能受損。 該化合物還可用于治療由皮質(zhì)/紋狀體失衡引起的精神分裂癥或精神分裂 癥樣行為以及用于促進依賴于AMPA受體的行為的學習。
在用本發(fā)明的化合物、藥物組合物和方法治療的受治療者中，記憶或 其它認知功能可以受損或者可以發(fā)生皮質(zhì)/紋狀體失衡，從而導致記憶缺 失、癡呆、抑郁、注意障礙、性功能障礙、運動障礙、精神分裂癥或精神 分裂癥樣行為?？刹鹏迵?jù)本發(fā)明進行治療的記憶障礙和學習障礙包括由衰老、 創(chuàng)傷、中風和神經(jīng)變性障礙引起的那些障礙。神經(jīng)變性障礙的實例包括但 不限于與藥物引起的狀態(tài)、神經(jīng)毒性劑、阿爾茨海默病和衰老有關(guān)的那些。 這些病癥可以由本領域普通技術(shù)人員容易地識別和診斷，并且可以通過給 患者施用有效量的一種或多種本發(fā)明的化合物來治療。
通常，化合物的劑量和施用途徑將根據(jù)受治療者的體積和病癥、根據(jù) 標準藥學實踐來確定。所用的劑量水平可以在寬范圍內(nèi)改變，并且可以由 本領域技術(shù)人員容易地確定。通常，可采用毫克至克的量。組合物可以通 過多種途徑施用于受治療者，例如口服、透皮、經(jīng)神經(jīng)周圍或經(jīng)胃腸道外 施用，即通過靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或肌內(nèi)注射施用，除此之外還包括口 腔、直腸和透皮施用。被考慮用本發(fā)明的方法治療的受治療者包括人、陪 伴動物、實驗動物等。
含有本發(fā)明化合物的制劑可以采取固體、半固體、凍干粉末或液體劑 型的形式，例如片劑、膠嚢劑、粉末、緩釋制劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、 栓劑、乳膏劑、軟膏劑、洗劑、氣霧劑、貼劑等，優(yōu)選是適于簡單施用精 確劑量的單位劑型。
本發(fā)明的藥物組合物通常包括常規(guī)的藥用載體或賦形劑，并且可以另 外包括其它藥物物質(zhì)、載體、佐劑、添加劑等。優(yōu)選組合物將含有約0.5至 75%重量的本發(fā)明化合物，余量基本上包括適宜的藥用賦形劑。對于口服 施用，這類賦形劑包括藥用級甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、等。如果需要的話，組合 物還可以含有少量無毒輔助物質(zhì)，例如潤濕劑、乳化劑或緩沖劑。
可以通過將化合物(約0.5%至約20°/。重量或更多)和任選的藥物佐劑溶 解或分狀在載體如鹽水、含水的葡萄糖、甘油或乙醇中形成溶液或混懸液 來制備液體組合物。對于用于口服液體制劑，組合物可以被制備成溶液劑、 混懸劑、乳劑或糖漿劑，以液體形式或適于在水或生理鹽水中水化的干燥 形式來提供。
當組合物以用于口服施用的固體制劑形式應用時，制劑可以是片劑、 顆粒劑、粉末、膠嚢劑等。在片劑制劑中，組合物通常與添加劑、例如賦 形劑如糖或纖維素制品、粘合劑如淀粉糊或甲基纖維素、填充劑、崩解劑 和通常在醫(yī)藥制劑的制備中使用的其它添加劑 一起配制。
用于胃腸道外施用的可注射組合物通常將含有在適宜的靜脈內(nèi)注射溶 液如無菌生理鹽溶液中的化合物。組合物還可以被配制成在脂質(zhì)或磷脂中、 在脂質(zhì)體混懸液中或在水性乳劑中的混懸液。
制備這類劑型的方法是已知的或者對本領域技術(shù)人員而言是顯而易見 的；例如參見《雷氏藥物科學》(Remington's Pharmaceutical Sciences,第 17版，馬克(Mack)出版公司，1985)。所施用的組合物將含有用于在受治療 者中實現(xiàn)升高的AMPA受體電流的藥物有效量的所選化合物。
以下實施例說明但不意欲以任何方式限制本發(fā)明。除非另有說明，所 有溫度均以攝氏度給出。除非另有說明，所有NMR光譜均為'HNMR光譜， 并且在作為溶劑的氘氯仿或氘化DMSO中、采用四甲基硅烷作為內(nèi)標而得 到。實施例化合物的名稱遵循如ACD實驗室的計算機軟件ChemSketch所 提供的IUPAC命名法。
實施例l
8-環(huán)丙基-3-[2-(3-氟苯基)乙基l-7，8-二氫-3H-ll,3lg嗪并16,5-gm,2，31苯并三 噪-4,9-二酮<formula>formula see original document page 19</formula>
將4-甲基水楊酸(2L3g， 140mmol)溶于二氯甲烷(120mL)中，然后分批 加入CDI(22.7g, 140mmo1)。于室溫將混合物攪拌24小時，然后短暫加熱至 沸騰。將環(huán)丙胺(8.0g， 140mmol)在三乙胺(5mL， 36mmol)中的溶液加入該混 合物中，將其攪拌3天。加入水(200mL)，使用12M鹽酸將pH調(diào)至2。進行 相分離，將水相用氯仿(200mL)萃取。將合并的有機相用碳酸氫鈉溶液 (100mL)洗滌，通過硫酸鈉干燥。濃縮，得到22.7g灰白色固態(tài)的酰胺。
將酰胺(22.7g， 119mmol)和三嚅烷(36g， 0.4mol)溶于氯仿(250mL)中，于 室溫將其攪拌。加入石危酸鈉(32g)和濃石克酸(80滴)，將該混合物回流30分鐘， 然后加入另外40滴濃石克酸。卯分鐘后，通過過濾移出固體，將其用乙酸乙 酯洗滌。在真空下除去合并的溶劑，得到30g油狀物。使用快速色鐠法(250g 珪膠，乙酸乙酯己烷30:70，然后40:60)將油狀物純化，得到20.1g無色油狀 的7-甲基苯并嚅,酮。
將苯并嚅嗪酮(16g， 79mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，向其中加入乙 酸(30mL)。使用冰浴將該混合物冷卻至 0。C,歷經(jīng)15分鐘逐滴加入硝酸 (14mL，卯％),產(chǎn)生橙色溶液。將該反應混合物攪拌卯分鐘，然后倒在碎 水/水(300mL)上。緩'艮加入氫氧化鈉溶液直到pH達到5。將反應混合物用 氯仿(200mL)萃取，通過硫酸鈉干燥，在真空下濃縮至 40mL。加入乙酸 乙酯(200mL)，在真空下將混合物濃縮至 60mL。將形成的結(jié)晶過濾，得 到8.1g(33mmo1，產(chǎn)率=41%)所需的灰白色固態(tài)的6-硝基異構(gòu)體。將母液濃 縮，結(jié)晶出更多的產(chǎn)物(1.2g)，為灰白色固體。隨后，從母液中分離出另外 5g混合異構(gòu)體，該混合物用于以下步驟。
將來自前一步的混合異構(gòu)體固體(5g， 20mmol)混懸在N，N-二曱基甲酰 胺二甲基縮醛(30mL)和DMF(10mL)中，于125。C加熱16小時。在真空下除 去溶劑，得到暗褐色殘余物。將該殘余物溶于THF (100mL)中。將高碘酸 鈉(llg， 51mmol)溶于水(100mL)中，加入到反應混合物中，于室溫將其攪拌15分鐘。將淺褐色漿液用氯仿(200mL)萃取，將其通過硫酸鈉干燥，用 乙酸乙酯(200mL)稀釋。使溶劑緩慢蒸發(fā)，引起所需異構(gòu)體結(jié)晶，為灰白 色固體(2.0g， 7.6mmo1)。
于40。C將硝基醛中間體(524mg, 2.0mmol)溶于DMF (10mL)中。將溶液 冷卻至環(huán)境溫度后，加入過硫酸氫鉀制劑(oxone)(1.47g，2.4mmo1)，將該混 合物攪拌過夜。加入水(25mL)和乙酸乙酯(30mL),產(chǎn)生兩相，將其分離， 將有機相過濾，用水洗滌。將水相用乙酸乙酯萃取，將合并的有機相用水 洗滌2次，通過硫酸鎂千燥，在真空下濃縮，得到濕的黃色殘余物(0.54g， 1.9mmo1)，其未經(jīng)進一步純化而使用。
將硝基酸中間體(0.54g， 1.9m mol)在二氯甲烷中的溶液與亞硫酰氯 (1.4mL， 20mmol)以及數(shù)滴DMF合并，于環(huán)境溫度攪拌過夜。將該混合物 在真空下濃縮，重新溶于二氯曱烷(10mL)中。將3-氟苯乙胺(0.56mL， 4.3mmoI)和三乙胺(l.lmL， 7.9mmol)溶于二氯曱烷(15mL)中，向其中加入 新鮮制備的酰基氯溶液。攪拌2小時后，將溶液用HC1水溶液(1M)和飽和碳 酸氫鈉洗滌，通過硫酸鎂千燥。將產(chǎn)物溶液在真空下濃縮，得到黃色固體， 將其在乙酸乙酯中研磨，得到淡淺褐色結(jié)晶(0.53g， 1.3mmo1)。
將來自前一步的淺褐色固體(0.53g， 1.3mmol)溶于THF (20mL)和甲醇 (20mL)的混合物中，將其加入到新鮮制備的Zn/Cu試劑(10g，見下)中。加 入甲酸(10滴)，于環(huán)境溫度將該混合物攪拌過夜，之后TLC表明反應完全。 加入DMF (2mL)后，將混合物攪拌10分鐘，然后通過硅膠(2cm)過濾。將 二氧化硅用THF/甲醇(1:1)洗滌，將合并的濾液和洗滌液在真空下濃縮。加 入氯仿，蒸發(fā)以除去任何殘余的水。加入DMF(2mL)和過量的亞硝酸異戊 酯(5mL)，將該混合物攪拌2.5小時，之后TLC表明反應完全。加入乙醚(5mL) 引起產(chǎn)物沉淀，將產(chǎn)物用乙酸乙酯洗滌，在空氣中干燥，得到0.29g黃色固 體，具有以下性質(zhì)MP181-182匸；'H匪R(300MHz，CDCl3)5 8.78(lH， s), 7.82 (1H， s), 7.3-6.8 (4H， m), 5.33 (2H， s)， 4.67 (2H， m) 3.21 (2H， m) 2.76 (1H， m) 1.02 (2H， m)和0.86 ppm (2H， m)。
按照以下方法新鮮制得Zn/Cu試劑(上文所用)在劇烈攪拌下將濃HC1 (3mL)加入到在100mL水中的10g鋅中。繼續(xù)攪拌2分鐘(開始形成團塊)，然后潷析出水。在劇烈攪拌下加入另外100mL水。將任何剩余的團塊用刮4產(chǎn) 壓碎。加入濃HCi(3mL)，繼續(xù)攪拌2分鐘。通過蓬析除去水后，將固體用 另外100mL水洗滌。將水(50mL)加入到固體中，繼續(xù)攪拌，同時緩慢加入 CuSO4 (300mg,在50mL水中)溶液。鋅變黑后，通過潷析除去水。將殘余 物依次用曱醇(50mL)和THF (50mL)洗滌。
實施例2 體內(nèi)生理試驗
按照如下方法在麻醉動物中體內(nèi)試驗了本發(fā)明化合物的生理作用。 通過采用Hamilton注射器泵施用苯巴比妥^f吏動物保持麻醉。將刺激電 極和記錄電極分別插入到海馬的穿行通路(perforant path)和齒狀回中。一 旦植入電極，就采用以3/min傳送至刺激電極的單個單相脈沖(100ps脈沖持 續(xù)時間)引發(fā)穩(wěn)定的誘發(fā)響應基線。對場EPSP進行監(jiān)測直到獲得穩(wěn)定的基 線(約20-30分鐘)，然后經(jīng)腹膜內(nèi)注射受試化合物在HPCD中的溶液，記錄 誘發(fā)的場電位。在藥物施用后記錄誘發(fā)電位約2小時，或者記錄直到場EPSP 的振幅返回基線。在后一種情況下，還采用適當劑量的相同受試化合物進 行靜脈內(nèi)施用是常見的。
以5mg/kg的劑量、在靜脈內(nèi)施用后，8-環(huán)丙基-3-[2-(3-氟苯基)乙基卜7，8-二氫-37/-11,31嚅嗪并6，5《1，2，31苯并三溱-4，9-二酮使場￡ 8 的振幅增加 了10%。
雖然已經(jīng)通過參考具體的方法和實施方案描述了本發(fā)明，但是應當理 解，可以在不背離本發(fā)明的情況下進行各種變通。
權(quán)利要求
1.下式化合物或其可藥用的酸或堿加成鹽
2.權(quán)利要求l的化合物，該化合物為8-環(huán)丙基-3-[2-(3-氟苯基)乙 基l-7，8-二氫-3H-[l，3r惡嗪并l6,5-gjl，2，31苯并三嗪-4，9-二酮或其可藥用的 酸或堿力口成鹽。
3，治療哺乳動物受治療者的方法，其中受治療者患有谷氨酸能低下病 癥或者受累于興奮性突觸數(shù)目或強度缺乏或AMPA受體數(shù)目缺乏以致記憶 或其它認知功能受損，所述方法包括給所述受治療者施用在可藥用載體中 的有效量的權(quán)利要求1或2任一項的化合物。
4. 治療哺乳動物的方法，其中受治療者患有谷氨酸能低下病癥或者受 累于興奮性突觸數(shù)目或強度缺乏或AMPA受體數(shù)目缺乏以致皮質(zhì)/紋狀體 失衡發(fā)生、從而導致精神分裂癥或精神分裂癥樣行為，所述方法包括給所 述受治療者施用在可藥用載體中的有效量的權(quán)利要求1或2任一項的化合 物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述的病癥是精神分裂癥。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述的病癥是帕金森病。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述的病癥是阿爾茨海默病。
8. 藥物組合物，包含有效量的權(quán)利要求l-2任一項的化合物以及可藥用 的載體、添加劑或賦形劑。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的組合物，其中所述的化合物占所述組合物重量的 約0.5%至約75%，且所述的載體、添加劑或賦形劑占所述組合物的約25% 至約95.5%。
10. 權(quán)利要求l-2任一項的化合物在制備用于治療哺乳動物受治療者的 藥物中的用途，其中受治療者患有谷氨酸能低下病癥或者受累于興奮性突觸數(shù)目或強度缺乏或AMPA受體數(shù)目缺乏以致記憶或其它認知功能受損。
11. 權(quán)利要求1和2任一項的化合物在制備用于治療精神分裂癥的藥物 中的用途。
12. 權(quán)利要求1和2任一項的化合物在制備用于治療帕金森病的藥物中 的用途。
13. 權(quán)利要求1和2任一項的化合物在制備用于治療ADHD的藥物中的 用途。
14. 權(quán)利要求1和2任一項的化合物在制備用于治療雷特綜合征的藥物 中的用途。
15. 權(quán)利要求1和2任一項的化合物在制備用于治療脆性X染色體綜合 征的藥物中的用途。
16. 權(quán)利要求1和2任一項的化合物在制備用于治療阿爾茨海默病的藥 物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及預防和治療腦功能不全、包括在負責高級指令行為的腦網(wǎng)絡中提高突觸處受體功能。這些腦網(wǎng)絡參與與記憶缺陷有關(guān)的認知能力，例如在多種癡呆中、在不同腦區(qū)間神經(jīng)元活動失衡中(如在諸如帕金森病、精神分裂癥和情感障礙的紊亂中所表明的那樣)所觀察到的那樣。在具體的方面，本發(fā)明涉及可用于治療這類病癥的化合物和使用這些化合物進行這類治療的方法。
文檔編號A01N57/00GK101616592SQ200780050837
公開日2009年12月30日 申請日期2007年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月3日
發(fā)明者A·科爾迪, G·羅杰斯, R·米勒 申請人:皮質(zhì)制藥公司;瑟維爾實驗室