專(zhuān)利名稱(chēng)：化合物的制作方法
化合物 發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及具有多種治療用途的新的化合物，更具體而言，本發(fā)
明涉及特別適用于選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)(SERM)的對(duì)稱(chēng)三苯基化合 物。
背景技術(shù)：
雌激素是公知的細(xì)胞過(guò)程中的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)劑，參與生殖系統(tǒng)的發(fā) 育和保持。雌激素也在許多非生殖組織(例如骨、肝臟)、心血管系統(tǒng) 和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中顯示了重要作用。最廣泛接受的雌激素如何發(fā)揮其 作用的假說(shuō)是通過(guò)結(jié)合胞內(nèi)類(lèi)固醇激素受體。在將所述受體和結(jié)合的 配體轉(zhuǎn)入細(xì)胞核后，所述復(fù)合物結(jié)合DNA中的識(shí)別位點(diǎn)，允許某些 基因的調(diào)節(jié)。另外，盡管很多工作仍為實(shí)驗(yàn)性的，現(xiàn)在日益明朗的是， 雌激素通過(guò)膜起始的信號(hào)級(jí)聯(lián)放大來(lái)介導(dǎo)其作用。Kousteni等，Jowma/ 0/C"mca〃"福一.o", (2003), 111, 1651-1664,通過(guò)引用的方式將所 述教導(dǎo)并入本文中。
某些物質(zhì)具有以"組織選擇性"方式顯示其生物活性的能力。換 言之，組織選擇性允許在某些組織中作為雌激素激動(dòng)劑，而在其它組 織中起到雌激素拮抗劑的作用的功能性。術(shù)語(yǔ)"選擇性雌激素受體調(diào)節(jié) 劑"(SERM)已經(jīng)賦予這些分子。SERM的實(shí)例包括他莫昔芬、雷洛昔 芬、拉索昔芬、氯米芬和萘福昔定。尚未完全理解這種組織選擇性活 性的分子基礎(chǔ)。不限于任何具體學(xué)說(shuō)，認(rèn)為配體將雌激素受體置于不 同的構(gòu)象狀態(tài)并允許在征募共活化劑和輔阻遏物蛋白質(zhì)以及其它參
與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的重要蛋白質(zhì)中的不同能力的能力是起作用的。參見(jiàn), McDonnell, D. P., T72e Mo/ecw/crr P/zar顧co/ogy o/ S57^Ms, Trends
Endocrinol. Metab. 1999,301-311,通過(guò)引用的方式將所述描述并入本 文中。
歷史上，認(rèn)為雌激素通過(guò)單一雌激素受體(現(xiàn)在命名為雌激素受體 a(ERa))表現(xiàn)其生物活性。然而，更近一些，發(fā)現(xiàn)了第二亞型的雌激素 受體，命名為雌激素受體P(ER (3)。參見(jiàn)，Kuiper等，WO 97/09348以及 Kuiper等，C7麵'"g o/ a 7Vbve/ 尺ece/ tor Ex/ re度d Zw尺加
尸簡(jiǎn)to" Orar少，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1996, 5925—5930頁(yè)， 通過(guò)引用的方式將所述亞型并入本文中。ER卩在人類(lèi)中表達(dá)。參見(jiàn)， Mosselman等，她油力ca"ow朋d C72ara"en'z加'ow o/ a染ve/ //wwa""ece/^or， FEBR S Lett.， 1996, 49-53頁(yè)，通過(guò)引用的方 式將所述表達(dá)并入本文中。該第二亞型雌激素受體的發(fā)現(xiàn)顯著提高了 雌激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的生物復(fù)雜性，并且可能負(fù)責(zé)現(xiàn)在可獲得的SERM的 一些組織選擇性作用。
如上所述，雌激素在許多非生殖組織中具有重要作用。由此，認(rèn) 為雌激素調(diào)節(jié)可用于治療或預(yù)防與包括骨、肝臟的組織和中樞神經(jīng)系 統(tǒng)相關(guān)的疾病和病癥。例如，骨質(zhì)疏松癥由每單位體積的骨質(zhì)量的凈 損失來(lái)表征。這樣的骨損失導(dǎo)致骨骼不能為軀體提供足夠的結(jié)構(gòu)支 撐，從而骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。最常見(jiàn)的一種骨質(zhì)疏松是經(jīng)絕期后骨質(zhì)疏松， 其與女性月經(jīng)停止和內(nèi)源雌激素水平下降之后骨損失加速有關(guān)。對(duì)于 由于雌激素水平下降而處于快速骨損失的絕經(jīng)前后和絕經(jīng)后女性而 言，骨質(zhì)量的密度和骨折風(fēng)險(xiǎn)反相關(guān)。參見(jiàn)，Slemenda等，Pre^cto^ o/
Z)afa /7s7'"g尸/20tow sor/ "'ome卿，Ann. Intern. Med., 1990, 96—101 頁(yè),和Marshall等，她to-勘a/拜's o/ How Pfe// Meos"wm1 o/ 5o恥 Af/"eraf/ Z)e"57'(yOccw/re"ce o/ Osfeo/7oro"c F廠acfw廠es, Br Med. J., 1996, 1254-1259頁(yè)，通過(guò)引用的方式將各文獻(xiàn)中針對(duì)所述關(guān)系的 部分并入本文中?，F(xiàn)在，上了年紀(jì)的女性的骨折壽命風(fēng)險(xiǎn)為約75%。 此外，在美國(guó)對(duì)于年齡超過(guò)50歲的白種人女性，臀部骨折的風(fēng)險(xiǎn)為 約40%。因?yàn)楸仨氉≡褐委?，骨質(zhì)疏松骨折帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)是可觀的。
此外，雖然通常不認(rèn)為骨質(zhì)疏松威脅生命，但現(xiàn)在臀部骨折4個(gè)月內(nèi)
的死亡率為約20-30%。當(dāng)前的經(jīng)絕期后骨質(zhì)疏松治療包括激素代替治 療或用其他的抗再吸收劑(例如二膦酸鹽或降4丐素)進(jìn)行治療。同樣， SERM也表明在治療經(jīng)絕期后骨質(zhì)疏松中是有效的。(參見(jiàn)，Lindsay, R.: 5"ex欲ra油Ae paf/zogewe*朋(i / reve油'o" o/ oWeoporas/s. In: Osteoporosis 1988. Etiology, Diagnosis and Management. Riggs BL (ed)l, Raven Press, New York, USA (1988):333-358; B認(rèn)l US:
a review.爿w J. (1988) S5:847—850;和Ettinger, B., Black， D.M., et al.，尺edwc"ow 0/ FeWe6rar/ f>acfwre尺&A: /"尸o^stW7ewopaz^a/ PFowe" a^eo; ora;^ 7>eaf^/w"/2 Aa/o;a/e"e, ^X4MJ, 1999， 637—645,針對(duì) 所述教導(dǎo)，將各文獻(xiàn)并入本文中。)
作為另一實(shí)例，已經(jīng)很好地證明了雌激素對(duì)乳腺組織、特別是乳 腺癌的作用。例如， 一種先前鑒定的SERM他莫昔芬降低了復(fù)發(fā)性乳 腺癌、對(duì)側(cè)乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)和死亡率，也提高了患有處于疾病多個(gè)階段 的乳腺癌的患者的無(wú)病存活率。參見(jiàn)，Cosman, F., Lindsay, R. Se/ec"ve Estrogen i ece/ ,or A^oc/w/afonv C7/m'ca/ S/ ecfn<m, Endocrine Rev., 1999, 418-434頁(yè)，通過(guò)引用的方式將所述教導(dǎo)并入本文中。然而，由于對(duì) 生殖組織例如子宮組織潛在的相互作用的性質(zhì)，他莫昔芬的治療譜并 不理想。治療所述癌癥的改進(jìn)治療，即對(duì)生殖組織的激動(dòng)劑性質(zhì)降低 的SERM尚有余地。
心血管疾病是絕經(jīng)后女性的主要死因。直到最近，優(yōu)勢(shì)數(shù)據(jù)表 明絕經(jīng)后女性的雌激素替代治療降低了心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，雖然一 些研究報(bào)告，對(duì)總體死亡率并無(wú)有益影響。參見(jiàn)，Barrett-Connor， E. 等，77ze尸o ew"a/ o/ S57^Vf51 /or i^e<iwc/ng f/ e o/ Corowor少//ecrrt D/waM, Trends Endocrinol. Metab., 1999, 320-325頁(yè)，通過(guò)引用并入本 文中。雌激素發(fā)揮其對(duì)心血管系統(tǒng)的有益影響的機(jī)制并不完全清 楚。潛在地，認(rèn)為雌激素對(duì)血清膽固醇和脂蛋白、抗氧化劑性質(zhì)、 血管平滑肌增殖的影響以及動(dòng)脈膽固醇累積的抑制起作用。出處同 上。另參見(jiàn),Cosman, F., Lindsay, R. 5Wec"'ve 5itragew尺eceptor M 血to齢C7/m'ca/ Spe欲訓(xùn)，Endocrine Rev., 1999, 418~434頁(yè)，通過(guò) 引用并入本文中。然而，根據(jù)HERS II和WHI研究的新近才艮道，連 續(xù)組合激素治療即CEE + MPA [Conjugated Equine Estrogen(結(jié)合馬雌 激素)+ Medroxy Progesterone Acetate(醋酸曱羥孕酮)]對(duì)絕經(jīng)女性沒(méi)有 心血管益處。參見(jiàn)，Hulley S., Grady, D., Bush， T.等，i^"t/om/zW
^fo^o e /" /7oWwe/7opawsa/ womew. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group.丄Zw.她d, hoc. (1998) 2S6>:605—613以及對(duì)于WHI Investigators的Wassertheil-Smoller S., Hendrix, S丄.,Limacher, M.，等.銀e" o/ 沖5 / rage勸'w
ramfomZzeof fna/. J^L4 (2003) 2S9， 2673-2684,通過(guò)引用的方式將所 述教導(dǎo)并入本文中。這些發(fā)現(xiàn)可以什么程度推廣到SERM是一個(gè)有 待確定的問(wèn)題。
其他的供選治療包括雌激素替代治療和/或激素替代治療，其可用 于治療血管舒縮癥狀、泌尿生殖器萎縮、抑郁癥和糖尿病。75%以上 的女性在更年期經(jīng)歷血管舒縮癥狀。經(jīng)雌激素替代治療減輕了臨床征 象，例如血管舒縮癥狀和泌尿生殖器萎縮。Sagraves, R., J. C//w. 尸/2am7ac0/. P卯"，35f9 Sw/^/人2S-70S,通過(guò)引用的方式將所述教導(dǎo)并 入本文中。初步數(shù)據(jù)表明雌二醇可以減輕絕經(jīng)前后的抑郁癥，而雌激 素和選擇性血清素再攝取抑制劑的組合則可減輕絕經(jīng)后期間的抑郁 癥。Soares， C. N., Poitms, J. R.,和Prouty， J.， Dn^ ^g/"g， (2003)， 20(2), 85-100,通過(guò)引用的方式將所述教導(dǎo)并入本文中。此外，激素代替治 療可以改進(jìn)患有糖尿病的女性的糖血控制。Palin, S.L.等， i^earc/z awd C"m'ca/尸rac"ce, (2001), 5《67-77; Ferram, A.等, Cwe, (2001), 24(7), 1144-1150),通過(guò)引用的方式將所述教導(dǎo) 并入本文中。然而，需要呈現(xiàn)更好的副作用譜的改進(jìn)治療。
發(fā)明概述
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了 一組新的對(duì)稱(chēng)三苯基化合物，所述化合物結(jié)合并
調(diào)節(jié)雌激素受體a和雌激素受體|3。作為SERM，這些化合物可用于 治療和/或預(yù)防如絕經(jīng)或絕經(jīng)后障礙、血管舒縮癥狀、泌尿生殖器或外 陰陰道萎縮、萎縮性陰道炎、女性性功能障礙、乳腺癌、抑郁性癥狀、 糖尿病、骨脫礦質(zhì)作用的病癥以及治療和/或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥。
本發(fā)明提供了一種式I的化合物或其藥學(xué)上或生理學(xué)上可接受的 鹽或溶劑化物，
R4
R1選自d-C6烷基和d-C6卣代烷基；
各R2是相同的，選自-OH、鹵素、C)隱C4烷氧基、-S-R6、 -SO-R6 和-S02-R6;
各RS是相同的，選自氫、-OH、 C廣C6烷基、鹵素、C廣C6烷氧基 和CrQ卣代烷基； R4選自-0-Ra-R8;
R5選自氫、-OH、 C廣C6烷基、卣素、C廣C6烷氧基和C廣C6鹵代 烷基；
Ra選自Q-C6亞烷基； W是取代或未取代的CrC6烷基； R8選自NR9R1();和
119和1110獨(dú)立地選自H、 C廣C6烷基、羥基(d-C6)烷基和曱氧基 (C廣C6)烷基，或者119和R"與它們所連接的氮原子一起形成任選地被 一個(gè)或多個(gè)卣素和/或一個(gè)或多個(gè)CrC6烷基取代的4-8元雜環(huán)；
條件是只有當(dāng)R5是d-C6烷氧基時(shí)，R4是-0-CHrCH2-NCH3CH3。
根據(jù)另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供了用作活性治療物質(zhì)的式I的化 合物、其鹽或溶劑化物。
根據(jù)另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供了包含式I的化合物、其鹽或溶 劑化物以及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
根據(jù)另 一 實(shí)施方案，本發(fā)明提供了用于治療(包括預(yù)防)受選擇性 雌激素受體調(diào)節(jié)影響的病癥或障礙的式I的化合物、其鹽或溶劑化物。
根據(jù)另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供了式I的化合物、其鹽或溶劑化 物在治療(可包括預(yù)防)通過(guò)選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)影響的病癥或障礙 中的用途。
根據(jù)另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供了式I的化合物、其鹽或溶劑化 物在制備用于治療(以下用于包括預(yù)防)受選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)影響 的病癥或障礙的藥物中的用途。
根據(jù)另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供了一種用式I的化合物、其鹽或 溶劑化物來(lái)治療(可包括預(yù)防)需要的哺乳動(dòng)物中受選擇性雌激素受體 調(diào)節(jié)影響的病癥或障礙的方法。
根據(jù)另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供了一種治療病癥的方法，所迷病 癥例如選自絕經(jīng)或絕經(jīng)后障礙、血管舒縮癥狀、泌尿生殖器或外陰陰 道萎縮、萎縮性陰道炎、子宮內(nèi)膜異位、女性性功能障礙、乳腺癌、 抑郁性癥狀、糖尿病、骨脫礦質(zhì)作用和骨質(zhì)疏松癥。
發(fā)明詳述
本發(fā)明以本領(lǐng)域技術(shù)人員所知曉和理解的術(shù)語(yǔ)進(jìn)行描述。為了方 便比照，定義了某些術(shù)語(yǔ)。雖然定義了某些術(shù)語(yǔ)，然而，這些術(shù)語(yǔ)不 應(yīng)理解為表示未定義的任何術(shù)語(yǔ)是不清楚的。相反地，所用的所有術(shù)
語(yǔ)被認(rèn)為以術(shù)語(yǔ)描述本發(fā)明，從而普通技術(shù)人員能夠理解本發(fā)明的范 圍和實(shí)踐。本文中所用的術(shù)語(yǔ)"烷基"表示具有1-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈 烴。本文中所用的"烷基"的實(shí)例包括但是不局限于甲基、乙基、丙 基、異丙基、異丁基、正丁基、叔丁基、異戊基、正戊基等。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)"亞烷基"表示具有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支 鏈二價(jià)烴基。本文中所用的"亞烷基"的實(shí)例包括但是不局限于亞甲 基、亞乙基、正亞丙基、正亞丁基等。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)"鹵素"表示氟、氯、溴或碘。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)"卣代烷基"表示被至少一個(gè)卣素取代的本文中 所定義的烷基?？捎糜诒景l(fā)明的支鏈或直鏈"卣代烷基"的實(shí)例包括但 是不局限于被一個(gè)或多個(gè)卣素(例如氟、氯、溴和碘)獨(dú)立地取代的甲 基、乙基、丙基、異丙基、正丁基和叔丁基。術(shù)語(yǔ)"囟代烷基"應(yīng)解釋 為包含全氟烷基(即三氟甲基)等的取代基。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)"烷氧基"表示基團(tuán)-OR，其中R是如上定義的 烷基。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)"?；?表示-C(O)R，其中R是本文中定義的烷 基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)"羥基"表示基團(tuán)-OH。 本文中所用的術(shù)語(yǔ)"羧基"表示基團(tuán)-C(O)OH。 本文中所用的術(shù)語(yǔ)"硝基"表示基團(tuán)-N02。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)"氨基"表示基團(tuán)-NH2,或者當(dāng)稱(chēng)為取代氨基 時(shí)，定義該基團(tuán)被烷基取代。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"表示具有3-10個(gè)碳原子的非芳族 的、飽和或不飽和的單或雙環(huán)烴環(huán)。示例性的"環(huán)烷基"包括但是不局 限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)"芳基"表示苯基環(huán)或稠合到一個(gè)或多個(gè)其他的 苯基環(huán)以形成例如蒽、菲或萘環(huán)系統(tǒng)的苯基環(huán)系統(tǒng)。"芳基"的實(shí)例包 括但是不局限于苯基、2-萘基、l-萘基、聯(lián)苯基等。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)"雜芳基"表示單環(huán)五至七元芳環(huán)或包含兩個(gè)這 樣的單環(huán)五至七元芳環(huán)的稠合雙環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)。這些雜芳基環(huán)含有一
至四個(gè)選自N、 O和S的雜原子，其中N-氧化物、石危氧化物和二氧化 物是可允許的雜原子取代。本文中所用的"雜芳基"的實(shí)例包括但是不 應(yīng)限于吹喃、p塞p分、p比唂、咪唑、p比峻、三唑、四唑、虔唑、嚼 哇、異瞎唾、嚼二峻、遂二哇、異p塞哇、吡咬、p達(dá)喚、吡，秦、嘧 啶、喹啉、異喹啉、苯并呋喃、苯并嗥吩、"l咮、吲唑等。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"或"雜環(huán)基"表示任選地含有一個(gè)或多個(gè) 不飽和度并且也含有一至四個(gè)選自N、 O和/或S的雜原子的非芳族 的、單或雙環(huán)系統(tǒng)。"雜環(huán)"和"雜環(huán)基"也包括其變體，其中所述雜原 子N或S被氧代基取代，以提供N-氧化物和硫氧化物。優(yōu)選的雜原 子包括N、 O或兩者。優(yōu)選地，所述環(huán)是三至十元環(huán)，可以是飽和 的，或具有一個(gè)或多個(gè)不飽和度。這樣的環(huán)可以任選地稠合于一個(gè) 或多個(gè)其他雜環(huán)、雜芳環(huán)、芳環(huán)、或環(huán)烷基環(huán)。"雜環(huán)"的實(shí)例包括^f旦
是不局限于四氫呋喃、吡喃、1,4-二嗯烷、1,3-二嗯烷、哌啶、吡咯 :院、嗎啉、四氬p塞喃和四氬p塞，分。
一般地，本發(fā)明的鹽是藥學(xué)上可接受的鹽。包括在術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可 接受的鹽，，中的鹽表示本發(fā)明的化合物的無(wú)毒性鹽。本發(fā)明的化合物的 鹽可以包括酸加成鹽。代表性的鹽包括醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、 7碳酸氫鹽、^琉酸氫鹽、灑石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸 鈣、樟磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、 乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、 葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰基阿散酸鹽、己基間苯二 酚鹽、海巴明、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺 酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸 鹽、甲磺酸鹽、曱基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、馬來(lái)酸一鉀 鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺、草酸鹽、雙羥萘酸 鹽(雙羥萘酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛
酸鹽、鉀、水楊酸鹽、鈉、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸
鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、triethiodide、三 曱銨和戊酸鹽。其他的不是藥學(xué)上可接受的鹽可以用于制備本發(fā)明的 化合物，這些應(yīng)視為形成本發(fā)明的另一方面。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)"溶劑化物"表示由溶質(zhì)(在本發(fā)明中，式I的化 合物或其鹽或生理學(xué)功能衍生物)和溶劑形成的化學(xué)計(jì)量可變的復(fù)合 物。為了本發(fā)明的目的，這樣的溶劑不應(yīng)該影響所述溶質(zhì)的生物活 性。合適的溶劑的非限制性實(shí)例包括但是不局限于水、曱醇、乙醇 和乙酸。優(yōu)選地，所用溶劑是藥學(xué)上可接受的溶劑。合適的藥學(xué)上可 接受的溶劑的非限制性實(shí)例包括水、乙醇和乙酸。最優(yōu)選地，所用 溶劑為水。
本文中所用的取代基可表示為連接于以下所示的環(huán)結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 18</formula>這表示R取代基可位于未被具體指定的取代基或基團(tuán)占據(jù)的所述 環(huán)結(jié)構(gòu)上的任何點(diǎn)。
本發(fā)明提供了一種式I的化合物或其藥學(xué)上或生理學(xué)上可接受的 鹽或溶劑化物，<formula>formula see original document page 18</formula>其中
R1選自CrC6烷基和CrC6卣代烷基；
各R2是相同的，選自-OH、鹵素、d-Ct烷氧基、-S-R6、 -SO-R'
和-SO2－R6；
各R 是相同的，選自氬、-OH、 C廣C6烷基、鹵素、C廣C6烷氧基 和d-C6卣代烷基； R4選自-0-Ra-R8;
R5選自氫、-OH、 C廣C6烷基、鹵素、C廣C6烷氧基和C廣Cs鹵代 烷基；
Ra選自C廣C6亞烷基；
W是取代或未取代的Q-Q烷基； R8選自NR9R1D;和
F^和R"獨(dú)立地選自H、 C廣C6烷基、羥基(CVC6)烷基和曱氧基 (CrQ)烷基，或者W和R"與它們所連接的氮原子一起形成任選地被 一個(gè)或多個(gè)卣素和/或一個(gè)或多個(gè)C!-Cs烷基取代的4-8元雜環(huán)；
條件是只有當(dāng)R5是CVC6烷氧基時(shí)，R4是-0-CH2-CH2-NCH3CH3。
根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，RS選自-NCH3CH3,
,任選地^支一個(gè)或多個(gè)卣素
和/或一個(gè)或多個(gè)d-C6烷基所取代。 根據(jù)另一實(shí)施方案，R8選自
j皮選自Me、 F和二氟的至 少一個(gè)取代基所取代。
根據(jù)另一實(shí)施方案，W有利地是Q-6烷基、更有利地W是乙基。 根據(jù)另一實(shí)施方案，R 有利地是氫。 根據(jù)另一實(shí)施方案，W有利地是-OH。
根據(jù)另一實(shí)施方案，W選自CrCs烷基和C廣C6囟代烷基；各R2 為畫(huà)OH;各R3為氫;R4選自-0-Ra-R8;R5選自'氫和CrC6烷氧基；Ra選 自d-C6亞烷基；R8選自NR9R^R9和R"獨(dú)立地選自H和C廣C6烷基， 或者119和R"與它們所連接的氮原子一起形成4-8元雜環(huán)；條件是只有當(dāng)R5是C廣C6烷氧基時(shí)，R4是-0-CH2-CH2-NCH3CH3。 根據(jù)另一實(shí)施方案，W選自d-C6烷基和C廣C6鹵代烷基；各R2 為-OH;各R3為氫;R4選自-0-Ra-R8;R5為C廣C6烷氧基；Ra選自C廣C6 亞烷基；RS選自NR9R1Q;R4。 R^獨(dú)立地選自H和d-C6烷基，或者 R9和R"與它們所連接的氮原子一起形成4-8元雜環(huán)。 根據(jù)另一實(shí)施方案，115有利地處于對(duì)位取向。 根據(jù)另一實(shí)施方案，R 取代基有利地處于間位取向。 應(yīng)理解本發(fā)明包括所有的以上定義的具體基團(tuán)的組合和子集。 本發(fā)明的特別優(yōu)選的化合物包括
4,4'-[2-(3-{[2-(二甲氨基)乙基〗氧基}苯基)-1-丁烯-1,1-二基]二苯
酚；
4,4'-[2-(3-{[2-(1-哌啶基)乙基]氧基}苯基)-1-己烯-1,1-二基]二苯
酚；
4,4'-[2-(3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氧基}苯基)-1-丁烯-1,1-二基]二苯
朌；
4,4'-[2-(3-{[2-(1-哌啶基)乙基]氧基}苯基)-1-丁烯-1,1-二基]二苯
酚；
4,4'-[2-(3-{[2-(六氫-1&氮雜草-1-基)乙基]氧基}苯基)-1-丁烯-1,1-二基]二苯酚；
4,4'-[2-(3-{[2-(+甲.氨基)乙基]氧基}苯基)-1-戊烯-1,卜二基]二苯 酚； .
4,4'-[2-(3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氧基}苯基)-1-戊烯-1,1-二基]二苯
酚；
4,4'-[2-(3-{[2-(1-哌啶基)乙基]氧基}苯基)-1-戊烯-1,1-二基]二苯
酚；
4,4'-[2-(3-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基)苯基H-己烯-U-二基]二苯
酚；
4,4'-[2-(3-{[2-(1-他咯烷基)乙基]氧基}苯基)-1-己烯-1,1-二基]二苯
酚；
4,4'-[2-(3-{[2-(六氫-111-氮雜草-1-基)乙基]氧基}苯基)-1-戊烯-1，1-二基]二苯酚；
4,4'-[2-(3-{[2-(六氫-111-氮雜草-1-基)乙基]氧基}苯基)-1-己烯-1,1-二基]二苯酚；
4,4'-[2-(3-{[2-(二曱氨基)乙基]氧基}苯基)-1-庚烯-1,1-二基]二苯 酚； —
4,4'-[2-(3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氧基}苯基)-1-庚烯-1，1-二基]二苯
酚；
4,4'-[2-(3-{[2-(1-哌啶基)乙基]氧基}苯基)-1-庚烯-1,1-二基]二苯
酚；
4,4'-[2-(3-{[2-(六1^-11^氮雜罩-1-基)乙基]氧基}苯基)-1-庚烯-1,1-二基]二苯酚；
4,4'-{2-(3-{{2-(二甲氨基)乙基]氧基}-4-(甲氧基)苯基]-1_丁烯-1,1-二基]二苯酚；
4,4'-{2-(3-{{2-(二曱氨基)乙基]氧基}-4-(曱氧基)苯基]-1-戊烯-1,1-二基]二苯酚；
4,4'-{2-(3-{{2-(二甲氨基)乙基]氧基}-4-(甲氧基)苯基]-1-己烯-1,1-二基}二苯酚；
4，4'-{2-[3-({2-[(^)-3-氟-1-吡咯烷基]乙基}氧基)苯基]-1-庚烯-1,1-二基]二苯酚；
4,4'-[2-(3-{[2-(3,3-二氟-1-吡咯烷基)乙基]氧基}苯基)-1-庚烯-1,1-二基]二苯酚；
4,4'-[2-(3-{[2-(1-吡咯烷基)丙基]氧基}苯基)-1-庚烯-1,1-二基]二苯
酚；和 -
4,4'-[2-(3-{[2-(2-甲基-1-吡咯烷基)乙基]氧基}苯基)-1-庚烯-1,1-二
基]二苯酚。
根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，提供了式I的化合物，為任一實(shí)施例中所述
的化合物。
式(I)的化合物可以多于 一種形式結(jié)晶，這是一種稱(chēng)為多晶型現(xiàn) 象的特征，這樣的多晶形式("多晶型物")在式(I)的范圍內(nèi)。多晶型現(xiàn) 象通常作為對(duì)溫度、壓力或兩者的變化的反應(yīng)而發(fā)生。多晶型現(xiàn)象 還可以起因于結(jié)晶過(guò)程的變化。多晶型物可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的各
種物理性質(zhì)進(jìn)行區(qū)分，例如X射線粉末衍射圖案、紅外光譜、溶解
性和熔點(diǎn)。
某些本文中所述的化合物含有一個(gè)或多個(gè)手性中心，或能夠作 為多種立體異構(gòu)體存在。本發(fā)明的范圍包括立體異構(gòu)體的混合物以 及純化的對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ丑w/非對(duì)映體富集混合物。本發(fā)明的范圍
其異構(gòu)體的混合物，其中 一個(gè)或多個(gè)手性中心被倒轉(zhuǎn)。
根據(jù)另一實(shí)施方案，在每一個(gè)出現(xiàn)之處，各烷基、烷氧基、鹵代 烷基和亞烷基可被任選取代。如貫穿本說(shuō)明書(shū)的本文中所用的，短語(yǔ) "任選取代"或其變體表示任選的取代，包括多取代度，具有一個(gè)或多 個(gè)取代基。該短語(yǔ)不應(yīng)解釋為使本文中所述或具體描述的取代;漠式是 不精確的或二重的。相反地，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)理解，該短語(yǔ)包 括明顯的修飾，所述修飾包括在所附權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)。
本發(fā)明包括一野或多種用于治療需要的哺乳動(dòng)物(例如人)的由選 擇性雌激素受體調(diào)節(jié)影響的病癥或障礙的式I的化合物。在一個(gè)實(shí)施
方案中，本發(fā)明提供了治療選自清單A的病癥或障礙的方法
清單A(受到選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)并可以通過(guò)式I的化合物治療 的病癥或障礙):骨質(zhì)疏松、骨脫礦質(zhì)作用、骨質(zhì)量、密度或生長(zhǎng)降低、 骨關(guān)節(jié)炎、骨折修復(fù)和治愈加速、關(guān)節(jié)復(fù)位治愈加速、牙周病、牙齒 修復(fù)或生長(zhǎng)加速、佩吉特病、骨軟骨發(fā)育不良、肌肉損耗、肌肉力量 與功能保持和增強(qiáng)、脆弱或年齡相關(guān)功能下降("ARFD")、少肌癥 (sarcopenia)、慢性疲勞綜合征、慢性肌痛、急性疲勞綜合征、傷口愈合加速、保持感覺(jué)功能、慢性肝病、AIDS、失重、燒傷和創(chuàng)傷恢復(fù)、 血小板減少、短腸綜合征、過(guò)敏性腸綜合征、炎癥性腸病、克羅恩氏 病和潰瘍性結(jié)腸炎、肥胖癥、進(jìn)食障礙(包括與惡病質(zhì)或衰老相關(guān)的厭 食)、皮質(zhì)醇過(guò)多癥和庫(kù)欣綜合征、心血管疾病或心臟功能障礙、充血 性心力衰竭、高血壓、乳腺癌、含有雄激素受體的惡性腫瘤細(xì)胞包括 乳腺癌、腦癌、皮膚癌、卵巢癌、膀胱癌、淋巴癌、肝癌、腎癌、子 宮癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌、前列腺肥大、 多毛癥、粉刺、皮脂溢、雄激素性脫發(fā)、貧血、超多毛、前列腺的腺 瘤和贅瘤、血胰島素增多、胰島素抗性、糖尿病、X綜合征、血脂異 常、小便失禁、動(dòng)脈粥樣硬化、性欲增強(qiáng)、性功能障礙、抑郁癥、抑 郁性癥狀、神經(jīng)過(guò)敏、易怒、壓力、腦力下降和自尊下降、認(rèn)知功能 改善、子宮內(nèi)膜異位、多嚢卵巢綜合征、對(duì)抗性先兆子癇、.經(jīng)前期綜 合征、避孕、子宮纖維樣疾病、和/或主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖、陰道干 燥、搔癢、性交疼痛、排尿困難、尿頻、尿路感染、高膽甾醇血、血 脂過(guò)多、外周血管病、再狹窄、血管痙攣、免疫應(yīng)答引起的血管壁損 傷、阿爾茨海默氏病、骨病、衰老、炎癥、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、呼吸系 疾病、氣腫、再灌注損傷、病毒性肝炎、結(jié)核、牛皮癬、系統(tǒng)性紅斑 狼瘙、肌萎縮性側(cè)索硬化、中風(fēng)、CNS創(chuàng)傷、癡呆、神經(jīng)退行性變、 乳房疼痛和痛經(jīng)、絕經(jīng)或絕經(jīng)后障礙、血管舒縮癥狀、泌尿生殖器或 外陰陰道萎縮、萎綿性陰道炎、女性性功能障礙，用于提高性欲、用 于治療活動(dòng)減退的性障礙、性覺(jué)醒障礙、增加性高潮的頻率和強(qiáng)度、 陰道痙攣、骨質(zhì)減少、子宮內(nèi)膜異位、BPH(良性前列腺肥大)、痛經(jīng)、 自身免疫疾病、橋本氏曱狀腺炎、SLE(系統(tǒng)性紅斑狼瘡)、重癥肌無(wú)力、 或缺血性心肌的再灌注損傷。更優(yōu)選，所述治療涉及絕經(jīng)或絕經(jīng)后障 礙、血管舒縮癥狀、泌尿生殖器或外陰陰道萎縮、萎縮性陰道炎、子 宮內(nèi)膜異位、女性性功能障礙、乳腺癌、抑郁性癥狀、糖尿病、骨脫 礦質(zhì)作用或骨質(zhì)疏松。
此外，本發(fā)明包括一種或多種式I的化合物在制備用于治療與選
擇性雌激素受體調(diào)節(jié)相關(guān)的病癥或障礙的藥物中的用途。優(yōu)選地，所
述藥物用于治療上述清單A中的那些病癥和障礙。
本發(fā)明包括一種用于治療與選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)相關(guān)的病癥 或障礙的方法，該方法包括給予至少一種式I的化合物。優(yōu)選所述治
療涉及上述清單A的病癥和障礙。式I的化合物或其鹽或溶劑化物可
有利于治療絕經(jīng)或絕經(jīng)后障礙。
式I的化合物或其鹽或溶劑化物可有利于治療血管舒縮癥狀。 式I的化合物或其鹽或溶劑化物可有利于治療泌尿生殖器或外陰
陰道萎縮。
式I的化合物或其鹽或溶劑化物可有利于治療萎縮性陰道炎。 式I的化合物或其鹽或溶劑化物可有利于治療子宮內(nèi)膜異位。 式I的化合物或其鹽或溶劑化物可有利于治療女性性功能障礙。 式I的化合物或其鹽或溶劑化物可有利于治療乳腺癌。 式I的化合物或其鹽或溶劑化物可有利于治療抑郁性癥狀。 式I的化合物或其鹽或溶劑化物可有刮于治療糖尿病。 式I的化合物或其鹽或溶劑化物可有利于治療骨脫礦質(zhì)作用。 式I的化合物或其鹽或溶劑化物可有利于治療骨質(zhì)疏松。 特別是，相信本發(fā)明的化合物單獨(dú)或與其它藥劑結(jié)合可用于治療 絕經(jīng)或絕經(jīng)后障礙、血管舒縮癥狀、泌尿生殖器或外陰陰道萎縮、萎 縮性陰道炎、女性褲功能障礙、乳腺癌、抑郁性癥狀、糖尿病、骨脫 礦質(zhì)作用以及治療骨質(zhì)疏松。 .
本文中所用的術(shù)語(yǔ)"有效量，，表示將引起例如研究人員或臨床醫(yī)師 所研究的組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生物學(xué)反應(yīng)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的藥物或藥 劑的量。術(shù)語(yǔ)"治療有效量"表示與沒(méi)有4妄受這樣的量的相應(yīng)對(duì)象相比， 引起疾病、障礙或副作用的治療、治愈、預(yù)防或改善、或者降低疾病 或障礙的進(jìn)展速度的量。該術(shù)語(yǔ)的范圍也包括有效提高正常生理機(jī)能 的量。
本發(fā)明的化合物的治療有效量將取決于很多因素。例如，動(dòng)物 的年齡和重量、需要治療的精確病癥及其嚴(yán)重程度、制劑的性質(zhì)和
給藥途徑均是要考慮的因素。治療有效量最終應(yīng)由巡診醫(yī)師或獸醫(yī) 決定。例如，式1的化合物用于治療患有骨質(zhì)疏松的人的有效量通常
應(yīng)為每天接受者(哺乳動(dòng)物)每千克體重0.1-100mg。更通常，所述有 效量應(yīng)為每天每千克體重l-10mg。由此，對(duì)于一個(gè)70kg的成年哺乳 動(dòng)物，每天的實(shí)際量通常為70-700mg。該量可以每天單劑量給予， 也可以每天幾次(例如兩次、三次、四次、五次或更多次)亞劑量給 予，使得總的日劑量是相同的。其鹽或溶劑化物的有效量可以按式1 的化合物本身的有效量的比例而確定。相似的劑量應(yīng)該適于治療本 文中所提及的雌激素介導(dǎo)的其它病癥。
用于治療時(shí)，式I的化合物及其鹽和溶劑化物的治療有效量可以 作為原化學(xué)品給予。另外，活性成分可以作為藥物組合物存在。因 此，本發(fā)明還提供了藥物組合物，其包含有效量的式I的化合物及其 鹽和溶劑化物，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦 形劑。式I的化合物及其鹽或溶劑化物如上所述。所述載體、稀釋劑 或賦形劑必須在與所述制劑的其它成分相容以及對(duì)所述藥物組合物 的接受者無(wú)害的意義上是可接受的。
沖艮據(jù)本發(fā)明的另 一 方面，還提供了 一種制備藥物制劑的方法， 該方法包括混合式I,的化合物或其鹽和溶劑化物與一種或多種藥學(xué)上 可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。 .藥物制劑可為單位劑量形式，每單位劑量含有預(yù)定量的活性成 分。作為非限制實(shí)例，這樣的單位可含有0.5mg-lg式1的化合物，取 決于治療的病癥、給藥途徑和患者的年齡、重量和狀況。優(yōu)選的單位 劑量制劑為含有本文中上述日劑量或亞劑量、或其適當(dāng)?shù)牟糠值幕钚?成分的制劑。這樣的藥物制劑可以通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域公知的任 一 種方法進(jìn) 行制備。
藥物制劑可為適于通過(guò)任何適當(dāng)?shù)耐緩浇o予，例如，通過(guò)口(包括
口腔或舌下)、直腸、鼻、局部(包括口腔、舌下或經(jīng)皮)、陰道或胃腸 外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮內(nèi))途徑給予。這樣的制劑可以通過(guò) 制藥領(lǐng)域的任一已知方法進(jìn)行制備，例如，通過(guò)聯(lián)合活性成分與載體 或賦形劑進(jìn)行制備。
適于口服給藥的藥物制劑可以為分離的單元，例如膠嚢或片劑； 粉末或顆粒；溶液或混懸液，各含水性或非水性液體；可食用的泡沫 或whips;或水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。例如，對(duì)于以片劑 或膠嚢口服給藥，所述活性藥物組分可以結(jié)合口服的無(wú)毒的藥學(xué)上可 接受的惰性載體(例如乙醇、甘油、水等)。通常，可以通過(guò)將所述化 合物粉碎成合適的細(xì)小尺寸并與合適的藥物栽體(例如可食用的碳水 化合物(例如淀粉或甘露糖醇))混合來(lái)制備粉末。也可以存在調(diào)味劑、 防腐劑、分散劑和著色劑。
膠嚢可以通過(guò)制備粉末、液體或混懸液混合物并用明膠或其它的 適當(dāng)?shù)臍の镔|(zhì)封裝進(jìn)行制備。在封裝前，可以向所述混合物加入助流 劑和潤(rùn)滑劑(例如膠體二氧化硅、滑石、硬脂酸鈸、硬脂酸鈣或固體聚 乙二醇)。也可以加入崩解劑或增溶劑(例如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉)以
提高當(dāng)吞食膠嚢時(shí)所述藥物的可利用性。而且，要求或必要時(shí)，還可 以向所述混合物摻入合適的粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑和著色劑。合適 的粘合劑的實(shí)例包括淀粉、明膠、天然的糖(例如葡萄糖或P-乳糖)、 玉米甜味劑、天然的和合成樹(shù)膠(例如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉)、 羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等?？捎糜谶@些劑型中的潤(rùn)滑劑包括例 如油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩 解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、黃原膠等。片 劑例如通過(guò)制備粉末混合物、制?；驂嚎s塊、加入潤(rùn)滑劑和崩解劑以 及壓成片劑來(lái)進(jìn)行配制。粉末混合物可以通過(guò)混合適當(dāng)粉碎的所述化 合物與如上所述的稀釋劑或基質(zhì)進(jìn)行制備。任選成分包括粘合劑(例如 羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯基吡咯烷酮)、溶液阻滯劑(例 如石蠟)、再吸收加速劑(例如季鹽)和/或abr吸附劑(例如膨潤(rùn)土、高嶺
土或磷酸二鈣)。所述粉末混合物可以用粘合劑(例如糖漿、淀粉糊、 阿拉伯膠漿或纖維素或聚合材料的溶液)進(jìn)行濕?；?，并強(qiáng)制通過(guò)篩。 作為?；囊环N供選方式，所述粉末混合物可以通過(guò)壓片機(jī)，得到的 不完美形成的塊破裂為顆粒?？梢酝ㄟ^(guò)加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石 或礦物油來(lái)潤(rùn)滑所述顆粒，以防止粘附于壓片模。然后將該被潤(rùn)滑的 混合物壓縮成片劑。本發(fā)明的化合物還可以與自由流動(dòng)的惰性載體結(jié) 合并直接壓縮成片劑而無(wú)需經(jīng)歷所述制?；驂嚎s塊步驟?？梢蕴峁┯?蟲(chóng)膠密封涂層、糖或聚合材料涂層和蠟拋光涂層組成的透明或不透明 的防護(hù)涂層。可以向這些涂層加入染料以區(qū)別不同的單位劑量。
可以劑量單位形式制備口服液體(例如溶液、糖漿和酏劑)，使得 給定量含有預(yù)定量的化合物。糖漿可以例如通過(guò)將所述化合物溶解在 適當(dāng)調(diào)味的水溶液中進(jìn)行制備，而酏劑則可以通過(guò)使用無(wú)毒的醇載體 進(jìn)行制備?；鞈乙嚎梢允峭ㄟ^(guò)將所述化合物分散在無(wú)毒載體中配制 的。也可以加入增溶劑和乳化劑(例如乙氡基化異硬脂醇和聚氧乙烯山
梨糖醇醚)、防腐劑；風(fēng)味添加劑(例如薄荷油)或天然甜味劑、糖精或 其他的人工甜味劑等。
如果合適，口服給藥的劑量單位制劑可以是微嚢包封的。例如， 還可以通過(guò)將顆粒狀物質(zhì)涂敷或包埋在聚合物、蠟等中制備所述制劑 來(lái)延長(zhǎng)或維持釋放。
式I的化合物及其鹽和溶劑化物還可以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)的形式給 予，例如小單層嚢泡、大單層嚢泡和多層嚢泡。脂質(zhì)體可以由多種磷 脂(例如膽固醇、硬酯胺或磷脂酰膽堿)制成。
物分子的作為單獨(dú)的載體的單克隆抗體進(jìn)行遞送。所述化合物還可 以偶聯(lián)于作為可靶定藥物栽體的可溶性聚合物。這樣的聚合物可以 包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥乙基天冬酰胺苯酚或用棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷聚 賴(lài)氨酸。此外，所述化合物可以偶聯(lián)于一類(lèi)用于實(shí)現(xiàn)藥物的控釋的
可生物降解的聚合物；例如聚乳酸、聚s-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原 酸酯、聚縮醛、聚二氬吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交聯(lián)的或兩親的水 凝膠嵌段共聚物。
適于經(jīng)皮給予的藥物制劑可為分離的貼片，意欲與接受者的表皮 保持延長(zhǎng)時(shí)間的緊密接觸。例如，所述活性成分可以通過(guò)通常在 Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986)(涉及這樣的遞送系統(tǒng)的部分 通過(guò)引用的方式并入本文)中描述的離子電滲療法從所述貼片遞送。
適于局部給藥的藥物制劑可以配制為軟膏、乳膏、混懸液、洗液、 粉末、溶液、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣霧劑或油劑。
對(duì)于治療眼睛或其他的外部組織(例如口和皮膚)，所述制劑可以 作為局部軟膏或乳劑給予。當(dāng)配制在軟膏中時(shí)，所述活性成分可以與 石蠟類(lèi)或者水可溶混性軟膏基質(zhì)使用?；蛘撸龌钚猿煞挚梢耘渲?在具有水包油乳膏基質(zhì)或油包水基質(zhì)的乳膏中。適于局部給予到眼睛 的藥物制劑包括滴眼劑，其中所述活性成分溶解或懸浮在合適的載體 (特別是含水溶劑)中。適于在口中局部給予的藥物制劑包括錠劑、軟 4定劑和漱劑。
載體是固體的適于鼻部給予的藥物制劑包括粒度例如為20-500 微米的粗粉。所述粉末以吸取鼻煙的方式給予，即，通過(guò)鼻部通道從 接近鼻子的盛裝粉末的容器快速吸入。載體是液體的用于作為鼻噴霧 或滴鼻劑給予的合適的制劑包括所述活性成分的水溶液或油溶液。
適于通過(guò)吸入給予的藥物制劑包括細(xì)粒粉塵或霧，其可以通過(guò)各 種類(lèi)型的計(jì)量的、劑量加壓氣霧劑、噴霧器或吹入器產(chǎn)生。
適于直腸給予的藥物制劑可為栓劑或灌腸劑。
適于陰道給予的藥物制劑可為子宮托、棉塞、乳膏、凝膠劑、糊 劑、泡沫或噴霧制劑。
適于腸胃外給予的藥物制劑包括水性和非水性無(wú)菌注射液，其 可含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑、和使得所述制劑與欲給予的接受 者的血液等滲的溶質(zhì)；以及水性和非水性無(wú)菌混懸液，其可包含懸浮
劑和增稠劑。所述制劑可存在于單位劑量或多劑量容器，例如密封的 安瓿和小瓶，也可以?xún)?chǔ)存在冷凍干燥(凍干)條件下，僅需要在臨用前 加入無(wú)菌的液體載體(例如注射用水)。臨時(shí)注射的溶液和混懸液可以 由無(wú)菌的粉末、顆粒和片劑制備。
除了上述具體指出的成分，根據(jù)所討論的制劑的類(lèi)型，所述制劑 還可以包含本領(lǐng)域常用的其它劑。例如，適于口服給藥的制劑可以包 含調(diào)味劑。
合使用來(lái)治療上述清單A中所述的病癥。例如，在骨質(zhì)疏松治療中，
考慮與其他的骨質(zhì)疏松治療劑相結(jié)合。因此，本發(fā)明的骨質(zhì)疏松組合 治療包括給予至少一種式I的化合物或其鹽或溶劑化物，以及使用至 少一種其他的骨質(zhì)疏松治療方法。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合治療包括給
予至少一種式I的化合物或其鹽或溶劑化物和至少一種其他的骨質(zhì)疏 松治療劑，例如， 一種建骨劑。作為另一實(shí)例，本發(fā)明的組合治療包 括給予至少一種本發(fā)明的化合物或其鹽或溶劑化物和至少一種其他 的骨質(zhì)疏松治療劑，例如， 一種抗骨再吸收劑。如上所述， 一種潛在 的另外的骨質(zhì)疏松治療劑是建骨(合成代謝)劑。建骨劑可以導(dǎo)致參數(shù) (例如骨礦物密度)增加，大于使用抗再吸收劑所達(dá)到的參數(shù)。有時(shí)， 這樣的合成代謝劑可以增加小梁連接性，引起骨的更大的結(jié)構(gòu)完整 性。
式I的化合物和其它的藥物活性劑可以一起或分開(kāi)給予；當(dāng)分開(kāi) 給予時(shí)，可以同時(shí)或以任何順序順次給予。選擇式I的化合物和其它 的藥物活性劑的量和給予的相對(duì)時(shí)機(jī)，以達(dá)到要求的組合治療效果。 結(jié)合式I的化合物、其鹽或溶劑化物與其他的骨質(zhì)疏松治療劑的給藥 可以通過(guò)附隨地給予(1)包含各化合物的單一的藥物組合物或(2)各包 含一種所述化合物的單獨(dú)的藥物組合物來(lái)進(jìn)行結(jié)合?；蛘?，所述結(jié)合 可以順次的方式分開(kāi)給予，其中首先給予一種治療劑，隨后給予其它 治療劑，或反之亦然。這樣的順序給予的時(shí)間可以接近或相隔較長(zhǎng)。
合物、生長(zhǎng)促進(jìn)劑、生長(zhǎng)激素促泌劑、生長(zhǎng)激素釋放因子及其類(lèi)似物、
生長(zhǎng)激素及其類(lèi)似物、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素、a-腎上腺素能受體激動(dòng)劑、5-羥 色胺5-HTo激動(dòng)劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、抑制促生長(zhǎng)素抑 制素或其釋放的藥劑、5-a-還原酶抑制劑、芳香酶抑制劑、GnRH抑 制劑、曱狀旁腺激素、二膦酸鹽、雌激素、睪丸激素、SERM、孕酮 受體激動(dòng)劑和/或其它核激素受體調(diào)節(jié)劑相結(jié)合。
在上述各種疾病的治療中，本發(fā)明的化合物也可以與另外的治 療劑結(jié)合，選擇這些治療劑用于治療與其治療為本發(fā)明目的的病癥 或疾病相伴或共存的其它癥狀或病癥。例如，本發(fā)明的化合物可以 與抗糖尿病劑、抗骨質(zhì)疏+〉劑、抗肥胖劑、消炎藥、抗焦慮劑、抗 抑郁劑、抗高血壓劑、抗血小板劑、抗血栓形成劑和溶解血栓劑、 強(qiáng)心苷、降膽固醇或脂劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑 制劑、激酶抑制劑、甲狀腺模擬物、合成代謝劑、病毒治療、認(rèn)知 障礙治療、睡眠障礙治療、性功能障礙治療、避孕用品、細(xì)胞毒 劑、放射治療、抗增殖劑和抗腫瘤劑聯(lián)合使用。另外，本發(fā)明的化 合物可以與營(yíng)養(yǎng)添加劑結(jié)合，例如氨基酸、甘油三酯、維生素、礦 物質(zhì)、肌酸、piloicacid、肉堿或輔酶QIO。
本發(fā)明的化合物可以通過(guò)各種方法制備，包括公知的標(biāo)準(zhǔn)合成 方法。以下列出了說(shuō)明性的一般合成方法，在實(shí)施例中制備具體的 本發(fā)明的化合物。
在如下所述的所有實(shí)施例中，根據(jù)合成化學(xué)的一般原理，在必 要處使用了敏感基或反應(yīng)基的保護(hù)基。保護(hù)基根據(jù)有機(jī)合成的標(biāo)準(zhǔn) 方法進(jìn)行才喿作(T. W. Green和P. G. M. Wuts (1991)尸ra&c""g Graw/w /" Ogamc John Wiley & Sons,通過(guò)引用將關(guān)于保護(hù)基的部分
并入)。在化合物合成的合適階段使用本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的方 法除去這些基團(tuán)。方法的選擇以及反應(yīng)條件及其進(jìn)行順序應(yīng)與式I的 化合物的制備一致。 本領(lǐng)域技術(shù)人員可以識(shí)別手性中心是否存在于式I的化合物中。 因此，本發(fā)明包括所有的可能的立體異構(gòu)體，而且不僅包括外消旋 化合物，也包括單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體。當(dāng)要求化合物為單一的對(duì)映異 構(gòu)體時(shí)，可以通過(guò)立體特異合成、拆分最終產(chǎn)物或任何適當(dāng)?shù)闹虚g 產(chǎn)物、或本領(lǐng)域公知的手性層析法獲得。可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的任
何合適的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)最終產(chǎn)物、中間產(chǎn)物或原料的拆分。例如參見(jiàn)E. L. Eliel, S. H. Wilen,和L. N. Mander的加簡(jiǎn)c/^m/W 7 0/ (9rg謹(jǐn)'c Cowpow"A (Wiley-Interscience, 1994),關(guān)于立體化學(xué)通過(guò)引用并入本 文。
因?yàn)槭?I)的化合物意欲在藥物組合物中使用，容易理解，優(yōu)選它 們以基本上純的形式提供，例如至少60。/。純的、更適當(dāng)?shù)刂辽?5%純 的，優(yōu)選至少85%、特別是至少98%純的(％為基于重量基礎(chǔ))。不純 的化合物制備可用于制備用于藥物組合物的更純的形式。
如本文中所用的，在這些方法、方案和實(shí)施例中所用的符號(hào)和 慣例與同時(shí)期的科學(xué)文獻(xiàn)(例如，Jowma/ o/ Ae爿wen'ca" C/ ew/ca/ Soc/e(y或Jowma/ o/5Zo/ogZca/ C/2em&^y)中所用的一致。具體地說(shuō)， 以下縮寫(xiě)可用于實(shí)施例和說(shuō)明書(shū)全篇
實(shí)驗(yàn)部分 縮寫(xiě):
g(克)； l(升)；
pL (微升)； M(摩爾濃度);
mg(毫克);
mL(毫升);
psi (磅/平方英寸); mM(毫摩爾濃度);
Hz(赫茲)； mol (摩爾); RT(室溫)；
d(天)；
MHz(兆赫)； mmol(毫摩爾);
h(小時(shí));
EI(電子碰撞);
min (分鐘)；TLC (薄層層析)；
mp (熔點(diǎn))；RP (反相)；
Tr (保留時(shí)間)；TFA (三氟乙酸)；
TEA (三乙胺)；THF(四氬呋喃)；
TFAA(三氟乙酸酐)；CD30D(氖代甲醇)；
CDC13 (氘代氯仿)；DMSO (二甲亞石風(fēng))；
Si02 (二氧化硅)；atm (大氣壓)；
EtOAc (EtOAc);CHC13 (氯仿)；
HC1 (鹽酸)；Ac(乙?；?；
DMF (N,N-二甲基甲酰胺)；Me(甲基)；
Cs2C03 (碳酸銫)；EtOH(乙醇)；
Et(乙基)；tBu (叔丁基)；
MeOH(甲醇)；CH2C12 (二氯甲烷);
MgS04 (硫酸鎂)；CH3CN(乙腈);
K2C03 (碳酸鉀)；TiCU (四氯化4太)；
EtOAc (EtOAc);C02 (二氧化》友)；
Pd(OAc)2(乙酸鈀)；Et20 (二乙醚)；
P(o-toly1)3 (三鄰曱苯基膦)；Na2S04 (石克酸鈉)；
NaH (氬化鈉)；DME(l,2-二曱氧基乙烷)；
Nal (坱化鈉)；NaOH (氬氧化鈉)；
NH4Cl (氯化銨)；NaHC03 (碳酸氬鈉)；
A1C13 (氯化鋁)；(C2H50)2P(0)H (亞;舞酸二乙酯)；
NaN3(疊氮化鈉)；CBr4(四溴化碳)；
PPh3 (三苯膦)；Cul (碘化銅(I));
Pd(Ph3P)4 (四(三苯膦)合鈀(O));
(1PrO》B (硼酸三異丙酯)；nBuLi (丁基鋰)；
Na2C03 (碳酸鈉)；DMAP (4-(二甲氨基)吡咬)
eq (當(dāng)量)；
HRMS(高分辨質(zhì)譜法)；
LCMS (液相色語(yǔ)質(zhì)語(yǔ)法)；
LRMS (低分辨質(zhì)譜法)；
APCI(大氣壓化學(xué)電離)；
LiHMDS (雙(三甲基曱硅烷基)氨基鋰)；
Pd(Ph3P)2Cl2 (二氯雙(三苯膦)合鈀(n));
EDC (W-(3-二甲基M丙基)-N，-乙基-碳二亞胺;
dpppe (1,5-雙(二苯膦基)戊烷；
DMAc (N,N-二甲基乙酰胺)；
HPLC (高效液相色譜法)；
tmeda (N,N,N，，N，-四甲基乙二胺)；
Pd2(dba)3(三(二千叉基丙酮)合二鈀))；
Opv (Pivolyl);
OTBS (O-叔丁基二甲基硅烷)； OBn (O-苯甲基)； OBz(O-苯曱酰基)；和 OMOM (O-甲氧基-O-曱基)。
除非另作說(shuō)明，試劑和溶劑獲自供應(yīng)商，使用不需進(jìn)一步純化。 除非另有陳述，所有的反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，并且所有的溫度以。C(攝氏 度)表示。
薄層層析(TLC)在硅膠60 254預(yù)涂布板上進(jìn)行。通過(guò)暴露于紫外 光(254 nm)進(jìn)行檢測(cè)。快速柱層析使用硅膠60進(jìn)行。反相制備和分析 HPLC使用C18柱和乙腈:水梯度進(jìn)行，使用0.05。/。TFA作為改性劑。
通過(guò)H-NMR、液相色譜-質(zhì)譜法(LCMS)、高分辨質(zhì)鐠法(HRMS)、 燃燒(元素)分析、HPLC和熔點(diǎn)來(lái)確定化合物純度和表征。通式I的化 合物一般具有>90%的純度。
在Varian INOVA-300和Varian INOVA-400儀器上記錄〗H NMR 譜?；瘜W(xué)位移用百萬(wàn)分率表示(ppm, S單位)。偶合常數(shù)的單位為赫茲 (Hz)。分裂圖形描述表觀峰裂數(shù)，指定為s(單峰)、d(雙峰)、dd(雙峰 的雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)或br(寬的)。
使用大氣壓化學(xué)電離(APCI)或者ESI電離(ESI)在來(lái)自英國(guó) Altricham的Micromass Ltd.的Micromass ZQ、 Micromass ZMD、 Micromass QuattroMicro禾口 Micromass GCT 4義獲4尋4氐分l辟質(zhì)i普。
用Micromass LCT和Micromass GCT儀記錄高分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù) (HRMS)。
燃燒分牙斤由Atlantic Microlab， Inc.(Norcross, Georgia)進(jìn)行。 在開(kāi)放毛細(xì)管中記錄熔點(diǎn)，且未校正。
粗體數(shù)字表示在以下方案中描繪的化合物。對(duì)于以下方案，根 據(jù)隨后的化學(xué)和官能團(tuán)相容性，特定中間產(chǎn)物的酚基需要使用本領(lǐng) 域技術(shù)人員理解的合成方法進(jìn)行保護(hù)。
合成方案 方案1
基于對(duì)稱(chēng)三苯基烯的ER配體的McMurry途徑
對(duì)稱(chēng)三苯基烯化合物I可以遵循方案1中描述的途徑進(jìn)行制備。 在被取代的二苯甲酮III和被取代的苯基烷基酮II之間的McMuny偶 聯(lián)提供了三苯基烯I?；鶊F(tuán)W可以是掩蔽的羥基，例如OAc、 OPv、 OTBS、 OBn、 OBz、 THP和OMOM,必要時(shí)，其可以使用本領(lǐng)域已 知的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件來(lái)解封得到相應(yīng)的羥基。對(duì)于McMurry反應(yīng)條件， 參見(jiàn)Mukaiyama等，C72ew.(1973), 1041; Lenoir, S少"A"w, (1977),
553; Lenoir和Burghard, J. C/iem.尺"fS乂 (1980), 396; McMurry, CAem. i ev. (1989),卵，1513-1524; McMurry, /4cc. C/iem. Aes. (1983) M， 405-511;以及S. Gauthier等，J. Og. C/z綴,(1996), 67, 3890—3893,通
過(guò)引用的方式將所述教導(dǎo)并入本文中。酮n和ni可以是市售的，也 可以通過(guò)有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員所理解的合成方法(例如方案2)進(jìn) 行制備。
方案2
笨基烷基酮II的一般制備
1. (COCI)2, CH2CI2
2. MeNH(OMe).HCI
他咬,CH2CI2/THF, RT
<formula>formula see original document page 35</formula>方案3
苯基烷基酮II的一般制備
<formula>formula see original document page 35</formula>來(lái)源于酸IV的?；扰cN,O-二甲基羥胺鹽酸鹽反應(yīng)產(chǎn)生 Weinreb酰胺V。?；瓤梢允褂帽绢I(lǐng)域所述的標(biāo)準(zhǔn)方法由酸IV制備。 用格氏試劑處理酰胺V，然后進(jìn)行脫甲基反應(yīng)提供化合物VI。對(duì)于通 常的反應(yīng)條件，參見(jiàn)S.Nahm和S.M. Weinreb re〖ra/ e6/ra" Le", (1981), ",3815. B，M. Kim,等，r"ra/^簡(jiǎn)Le". (1994), ", 5153,綜述參見(jiàn) MP. Sibi, C^g.^ep. Prac. (1993), 25, 15,通過(guò)引用的方式將所述 教導(dǎo)并入本文中。所述苯基烷基酮II可以使用有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域所述的標(biāo) 準(zhǔn)烷基化方法由VI進(jìn)行制備。同樣，使用相同的方法可以實(shí)現(xiàn)其中
羥基處于羰基鄰位的VI的合成。三苯基烯I也可以使用方案3中所述 的方法制備。l,l-二溴-l-烯VII可以使用Corey和Fuchs報(bào)道的方法 由烷基苯基酮II制備(參見(jiàn)E丄Corey和P丄.Fuchs， Tetrahedron Lett.(1972), 3769 ?；蛘撸龆寤衔颲II也可以使用 V.G.Nenajdenko 等 J.C/^w.Soc.,/， f2002), 883, J.F.Normant等^"Am/s (2000)，109報(bào)道的方法進(jìn)行制備。可以使用 Suzuki反應(yīng)條件將二溴代烯VII與多種芳基硼酸VIII偶聯(lián)，以提供三 苯基烯I。對(duì)于通常的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)條件，參見(jiàn)Miyaura, N.， Suzuki, A. C/ze州.^ev. (1995), 95, 2457—2483; Suzuki, A., (9rga"omefa〃/c C/ 亂(1999), 576, 147—168;以及Suzuki, A. in A^to/-cato/>^/ Oos^-cowp/Zwg尺ea"/o/w， Diederich, F.,禾口 Stang, P.丄纟扁岸尋；Wiley-VCH: New York, (1998), 49-97頁(yè)，通過(guò)引用的方式將所述教導(dǎo)并入本文中。 對(duì)于l,l-二溴-l-烯的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)條件，參見(jiàn)M.W. Miller等，《Sy"/W (2001), 254,通過(guò)引用的方式將所述教導(dǎo)并入本文中。二溴代烯VII還 可以轉(zhuǎn)化為l,l-二硼基-l-烯中間產(chǎn)物，其與芳基鹵反應(yīng)可以產(chǎn)生U,2-三芳基烯I。對(duì)于有關(guān)轉(zhuǎn)化，參見(jiàn)M. Shimizu等丄4m. C/ em. Soc.， (2005)， 127, 12506，通過(guò)引用的方式將所述教導(dǎo)并入本文中。
方案4
基于對(duì)稱(chēng)三苯基烯的ER配體的Suzuki偶聯(lián)方法
P(Ph3P)或？00 )2 Na^COa, THF/H2Q,回流
R2
或任何金屬催化交叉偶聯(lián)c-c鍵形成反應(yīng)
方案5
l，l-二溴-l-烯VII的一般制備 <formula>formula see original document page 37</formula>
用卣烷基胺烷基化X(方案6)在脫保護(hù)R"后提供了鏈烷胺XI 。對(duì) 于相關(guān)酚烷基化反應(yīng)的實(shí)例，參見(jiàn)Rubin, V.等，5/oo《a"/'c & MM. C/2e肌(2001), 9, 1579—1586， S. Gauthier等，J. org. Chem. (1996)， 61, 3890,通過(guò)引用的方式將所述教導(dǎo)并入本文中?；蛘撸褂肕itsunobu 反應(yīng)條件的羥烷基胺與X的反應(yīng)可以得到XI,其經(jīng)羥基脫保護(hù)可以 得到三芳基烯I。對(duì)于通常的反應(yīng)條件，O. Mitsunobu, Synthesis (1981), 1-28， D丄.Hughes, Ogam'c尸re/ wa"o/w an<i尸roce(iw"s (1996), 127-164，通過(guò)引用的方式將所述教導(dǎo)并入本文中。
方案6
自化合物X的對(duì)稱(chēng)三苯基烯的一般途徑
<formula>formula see original document page 37</formula> VI
可以使用多用途中間產(chǎn)物xm(方案7)制備多種被取代的對(duì)稱(chēng)三 苯基烯。按照本領(lǐng)域描述的文獻(xiàn)方法可以由xn制備化合物xin。對(duì)
于反應(yīng)條件，參見(jiàn)M. Kodomari等r"ra/^層丄故,(2001),化3105, 通過(guò)引用的方式將所述教導(dǎo)并入本文中。本領(lǐng)域描述的過(guò)渡金屬催化 的交叉偶聯(lián)碳-碳鍵形成反應(yīng)可以用于由XII制備化合物I。
方案7
自芳基鹵XI的對(duì)稱(chēng)三苯基烯的一般途徑
<formula>formula see original document page 38</formula>
也可以使用方案8中所示的兩步順序來(lái)制備三芳基化化合物I。 可以使用頻哪醇偶聯(lián)方法來(lái)偶聯(lián)酮II和III，得到鄰二醇XIV。使用本 領(lǐng)域公知的脫氧條件，可以將所述二醇化合物XIV轉(zhuǎn)化為烯烴I。對(duì) 于頻哪醇偶聯(lián)反應(yīng)，參見(jiàn)T. Wirth等v4"gew. C/jem. E"g/. (1996),
35, 61， X. Xu等《/. Og. C/je肌(2005)， 70, 8594和其中引用的前沿參考 文獻(xiàn)；而對(duì)于通過(guò)脫氧條件合成烯烴，參見(jiàn)E. Block in Orgam'c Wrac加似(1984), 36>, 457,通過(guò)引用的方式將所述教導(dǎo)并入本文中。
實(shí)施例
包括以下具體實(shí)施例作為例證，^f旦不意欲限制本發(fā)明的范圍。 實(shí)施例1 4，4'-[2-(3-{[2-(二甲氨基)乙基1氧基}笨基)-1-丁烯 一l，l-二基j二笨酚⑤
<formula>formula see original document page 38</formula>
步驟1: N-甲基-N,3-雙(曱M0苯曱跣胺a)
將THF中的3-(曱氧基)苯曱酰氯(15.0 g, 0.088 mol)滴加到5°C
CH2C12 (100 mL)中的吡咬(14.2 mL， 0.176 mol)和N,O-二甲基羥胺鹽酸 鹽(10.72 g， 0.110 mol)的攪拌溶液。在室溫下攪拌生成的反應(yīng)混合物 15 h。將反應(yīng)混合物傾注到水(500mL)中，然后用EtOAc (4 x 150 mL) 進(jìn)行萃取。用鹽水(l xlOOmL)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(Na2S04)，然 后在減壓下濃縮，提供作為液體的16.85 g (98%)的題述化合物1。
1H NMR (400 MHz,
CDCI3): 5 3.32 (s, 3H), 3.5S (s, 3H〉， 3.81 (s, 3H), 6.96和6.98 (dd, ^ - 8.4 Hz， J2 = 2,4 Hz, 1H〉， 7.17 (brs, 1H), 7.21 (br d, Hz, 1H), 7.29 (dd, ^ = 15.6 Hz， J2- 8.0 Hz'
1H).
步驟2: l-3-(甲氧基)苯基卜l-丙酮Q)
在5。C將3.0 M溴化乙基鎂(23 mL， 0.069 mol)溶液緩慢加入THF
中N-甲基-N,3-雙(甲氧基)苯甲酰胺li9.0 g， 0.046 mol)的攪拌溶液。
在室溫下攪拌生成的反應(yīng)混合物2.5 h。將反應(yīng)混合物傾注到20%含水
HC1(300 mL)中，然后用EtOAc (3 x 150 mL)進(jìn)行萃取。用鹽水(l x 100
mL)洗滌合并的有機(jī)層，干燥，過(guò)濾，并在減壓下濃縮，提供作為油
的7.50 g (99%)的題述化合物2。
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1.19 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 2.96
(q, J= 7,2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H)， 7.06和7,08 (dd, <A - 8,0 Hz, J2 - 2.4 Hz, 1H>, 7.33
(dd, ^ = 15.2 Hz, J2 - 8.0 Hz, 1 H)， 7.47 (dd, 4 = 4.0 Hz, J2 - 1.6 Hz, 1H), 7.52 (br d, J
=7.6 Hz, 1H).
步驟3:l-(3-羥苯基)-l-丙酮(D
在室溫氮?dú)鈿夥障峦ㄟ^(guò)粉末加入漏斗將氯化鋁(8.0 g， 0.0594 mol) 緩慢加入甲苯(IOO mL)中l(wèi)-[3-(甲氧基)苯基]-l-丙酮2 (6.5 g， 0.0396 mol)的攪拌溶液。在氮?dú)鈿夥障录訜峄亓魉鰯嚢璺磻?yīng)混合物5h。使 所述反應(yīng)混合物在室溫下冷卻，然后傾注到10%含水HC1 (200 mL) 中。將所述反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)入分液漏斗，并分層。用乙酸乙酯(3 x 150 mL)萃取水相。用鹽水(l x50mL)洗滌合并的有機(jī)層，在Na2S04上干 燥，過(guò)濾，濃縮濾液為粗品，通過(guò)柱層析純化該粗品，提供5.580 g (94%) 的作為固體的題述化合物2。
，HNMR
(400 MHz, CDCI3): $ 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H>, 2.99 (q, J- 7.2 Hz, 2H), 7.10和7.12 (dd, J, - 8.0 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (app' t, J - 8.0 Hz, 1H), 7.51 (br d, J- 8.0 Hz， 1H), 7.62 (app, t, J - 2.4 Hz, 1H).
步驟4:l-(3-([2-(二甲絲)乙基l緣)苯基)-l-丙酮④
在圓底燒瓶中裝入l-(3-羥苯基)-l-丙酮2 (0.700 g, 4.66 mmol)、
K2C03 (1.93 g, 13.98 mmol)、水(1.5mL)、 2-氯-N,N-二甲基乙胺鹽酸
鹽(2.01 g, 14.0mmol)和丙酮(50mL)。所得的混合物回流24h，然后冷
卻到室溫，過(guò)濾和濃縮。通過(guò)Si02柱層析純化粗品 > 提供0.255 g (25%，
一些未反應(yīng)的原料也被回收)的作為油的題述產(chǎn)物4。
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5 1.05 (t, J- 6.8 Hz, 3H), 2,19 (s, 6 H), 2.61
(t, J - 5,6 Hz, 2H), 3.02 (q, J - 6.8 Hz, 2H), 4.08 (t, J= 5.2 Hz, 2H>, 7.19和7.17 (dd,
A - 8.0 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7.42 and 7.39 (dd, J， - 16.0 Hz, J2 - 8.0 Hz, 2H), 7.52 (br
d, J= 8.0 Hz' 1 H).. LCMS (APCl): m/z 222 (M + H)+.
步驟5: 4，4，-[2-(3-U2-(二甲絲)乙基lliJ^苯基H-丁烯-l，l-二基l二
使用McMurry偶聯(lián)方法。在室溫氮?dú)鈿夥障峦ㄟ^(guò)漏斗將 TiCl4.2THF絡(luò)合物(0.635 g, 1.9 mmol)緩慢加入THF (40 mL)中鋅粉 (0.247 g， 3.8 mmol)的攪拌懸浮液。加熱回流所述反應(yīng)混合物1.0 h。 將THF (20 mL)中雙(4-羥苯基)甲酮(0.080 g，0.38 mmol)和1-(3-{[2-(二 甲氨基)乙基]氧基}苯基)-1-丙酮4 (0.250 g， 1.13 mmol)的混合物加入 上述混合物。在氮?dú)鈿夥障聰嚢柘录訜峄亓魉龇磻?yīng)混合物另外2h。 使所述反應(yīng)混合物在室溫下冷卻。將所述反應(yīng)混合物緩慢傾注到20% 含水HC1 (60 mL)中，并攪拌0.5 h。用EtOAc(4 x 50 mL)萃取所述反 應(yīng)混合物。用鹽水(l x 15 mL)洗滌合并的有機(jī)相，在Na2S04上干燥， 過(guò)濾，并在減壓下濃縮濾液，得到粗品。用己烷:乙酸乙酯(100:0-3:2)
作為洗脫液在Si02上通過(guò)快速層析法純化粗品，提供作為棕褐色固體 的98mg題述產(chǎn)物^64。/。)。進(jìn)一步通過(guò)HPLC純化該產(chǎn)物，得到純的 分析樣品。
.，H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5 0.82 (t, J - 7.2 Hz, 3H), 2.14 (s, 6 H〉， 2.36 (q, J - 7.2 Hz. 2H), 2.47 (t, J = 7,2 Hz， 2H〉， 3.83 (t， J = 6.0 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.59 (d, J - 8.4 Hz, 2H), 6.65 — 6.61 (m， 3H), 6.71 (d, J - 8,4 H2, 2H), 6.94 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7,05 (app, t, J= 8,0 Hz, 1H). 9.13 (s, 1H), 9.37 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 404 (M + H) +和 402 (M — H)—.
實(shí)施例2 (2): 4，4'-l2-(3-U2-(l-哌啶基)乙基l氧基)苯基)-l-己烯 -l，l-二基l二苯盼(2)
OH
步驟l:l-[3-(甲lL^)苯基l-l-戊酮&)
在室溫將2 M氯化正丁基鎂(36 mL， 0.072 mol)溶液緩慢加入THF 中N-曱基-N,3-雙(甲氧基)苯甲酰胺JU7.0 g， 0.036 mol)的攪拌溶液。 將所得的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌0.5h，然后傾注到20%含水HC1(300 mL)中，并用EtOAc (3 x 100 mL)進(jìn)行萃取。用鹽水(l x 100 mL)洗滌 合并的有機(jī)層，干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮，以提供6.615 g(96。/o)的 題述化合物f。
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 94 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.39 (app.六重鋒,J= 7.6 Hz, 2H), 1.71 (app.五重鋒，J= 7.6 Hz, 2 H)， 2.94 (t， J - 7.6 Hz, 2H)' 3.85 (S, 3H), 7.10和7.07 (dd, J, - 8.0 Hz, J2 - 2.4 H2, 1H), 7,35 (t, J - 8.0 Hz, 1H), 7.48 (app. t, J= 4.0 Hz, 1H), 7.53(brd, J-8,0 Hz, 1 H),
步驟2: 1-(3-羥苯基)-1-戊酮(2)
用l-[3-(甲氧基)苯基]-l-戊酮f (6.0g，0.031 mol)進(jìn)行2(實(shí)施例1， 步驟3)所述的通常的脫曱基方法。標(biāo)準(zhǔn)逐步進(jìn)行后純化，得到5.30 g (95%)作為米色固體的題述化合物2。
，H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 0. 93 (t, J = 7.2 Hz, 3H)' 1.39 (六重鋒,J = 7.2 Hz, 2H), 1.71 (五重鋒，」=7.6 Hz, 2H>, 2.96 (t, J= 7,2 Hz, 2H〉， 7,"和7.09 (dd' ^ -8.0 Hz, J2 - 2.4 Hz, 1H), 7.32 (app. t, J = 7爭(zhēng)6 Hz， 1H), 7.51 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.6 (br t, J-2.0 Hz, 1H).
步驟1: 1-(3-{12-(1-哌錄)乙基1緣}苯基)小戊嗣(§)
使用l-(3-羥苯基)-l-戊酮2(1.78g， 10mmol)和l-(2-氯乙基)哌啶 鹽酸鹽(5.52 g， 30 mmol)進(jìn)行4 (實(shí)施例1,步驟4)所述的通常的0-氨基烷基化方法。標(biāo)準(zhǔn)逐步進(jìn)行后純化，得到2.72 g (94%)作為白色 固體的題述產(chǎn)物g。
'H NMR (400 MHz,
DMSO-c/6>: 5 0.87 (t, -/ - 7.2 Hz, 3H), 1.37-1.26 (m, 4H), 1.49 — 1.43 (m, 4H), 1.55 (app. 五重鋒，J- 7.6 Hz, 2H). 2.39 (br s, 4H), 2.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.97 (t, J- 7.2 Hz, 2H), 4.08 <t, J- 5.6 Hz, 2H), 7.17和7.15 (dd,- 10.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H)， 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.51 (d， J- 8.0 Hz, 1H〉， LCMS (APCI): m/z 290 (M + H) +.
步驟2:4，4，-[2-(3-{[2-(1-哌^(guò))乙基1錄}笨基)-1-己烯-1，1-二基1
二苯酚(2)
使用雙(4-羥苯基)甲酮(0.142 g, 0.67 mmol)和1-(3-{[2-(1-哌>^4) 乙基]|^}苯基)-1-戊酮§ (0.579 g， 2.0 mmol)進(jìn)行f(實(shí)施例1，步驟 5)所述的通常的McMuny偶聯(lián)方法。標(biāo)準(zhǔn)逐步進(jìn)行后純化得到作為棕 褐色固體的題述化合物2。 LCMS (ESI): m/z 472 (M + H) +和470 (M -H)—.
實(shí)施例3Q2): 4,4，-[2-(3-{12-(1-吡咯烷基)乙基1狄}苯基)-1-丁烯 -1，1-二基1二苯酚02)<formula>formula see original document page 42</formula>
步驟1:(氧代甲烷二基)二苯-4,l-二基雙(2，2-二甲基丙酸酯)(M)
在室溫氮?dú)鈿夥障聦t3N (97 mL, 700 mmol)加入CH2C12(1500 mL)中的雙(4-羥苯基)曱酮(50 g， 234 mmol)的攪拌溶液。經(jīng)1小時(shí)向 上述溶液滴加2,2-二甲基丙酰氯(86 mL,700 mL)溶液。在室溫?cái)嚢杷?得的混合物15h，然后用另外的CH2Cl2 (2000 mL)稀釋。用水(2xl50 mL)、鹽水(l x 150 mL)洗滌反應(yīng)混合物，在Na2S04上干燥，過(guò)濾，
并在減壓下濃縮以提供粗物質(zhì)，其從EtOAc/正己烷重結(jié)晶，以提供 77 g (86%)作為白色固體的題述化合物JJ^。
1HNMR (400 MHz,
DMSO-cfe): 5 1,31 (s, 19H), 7,30 (d， J - 9 Hz, 4H),7.8 (d, J = 9 Hz, 4H). LCMS (ESI): m/z 383 (M + H廣
步驟2: [2-(3-羥苯基)-l-丁烯-l，l-二基l二苯-4，l-二基雙(2，2-二甲 基丙酸酯)(il)
使用(氧代甲烷二基)二苯-4,1 -二基雙(2,2-二曱基丙酸酯)(i^) (8.49 g， 22.2mmol)、 l-(3-羥苯基)-l-丙酮d) (10 g, 66.6 mmol,從單獨(dú)的批次 獲得)、Zn (7.22 g, 111 mmol)、 TiCU.2THF (22,2 g, mmol)和THF (250 mL)進(jìn)行3(實(shí)施例l，步驟5)所述的McMuny方法。標(biāo)準(zhǔn)逐步進(jìn)行后 快速二氧化硅柱層析，得到9.860g (89%)作為白色固體的題述產(chǎn)物11。
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfs): 5 0.84 (W-7,4 Hz, 3H)' 1.21 (s, 9H), 1.28 (s, 9H), 2,32 (q, J - 7.4 Hz, 2H)， 6.52 - 6.51 (app, m， 2H), 6.78 (d, J- 8.8 Hz, 2H)' 6.86 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.97 (t, 8.0 Hz， 1H), 7,1 (d, J - 8.4 Hz， 2H>, 7.22 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 9.21 (s, 1 H>, LCMS (ESI): m/z 499 (M - H)
步驟3 (2): 12-(3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基1氧基}苯基)小丁烯-1，1誦二 基l二苯-4，l-二基雙(2，2-二甲基丙酸酯)01)
在圓底燒瓶中裝入化合物ii(l.O g， 2mmol)、 K2C03 (0.830 g， 6 mmol)、水(2mL)、 1-(2-氯乙基)吡咯烷鹽酸鹽(1.02 g， 6mmol)和丙酮 (60mL)。所得的混合物回流15h，然后冷卻到室溫，過(guò)濾和濃縮。通 過(guò)Si02柱層析純化粗品，提供0.425g (36%)的作為油的題述產(chǎn)物U。
1H NMR (400
MHz, CD3OD): 5 0,94 (t, J= 7.4 Hz, 3H)， 1.28 (s, 9H)' 1.36 (s, 9H), 1.85 (m, 4H), 2.50 (q, J= 7.4 Hz, 2H)' 2.60 (m, 4H), 2.80 (t, J - 5.6 Hz， 2H), 3.92 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 6.62 (br. s, 1H), 6,71 (d, J = 8.4 Hz， 2H), 6.81 (d' J - 7.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J - 8.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J- 8.4 Hz, 2H), 7.14 (t， J = 8.0 Hz, 1H)' 7.27(d, J - 8.6 Hz, 2H). LCMS (ESI): m/z 598 (M + H〉 +,
步驟4Q1): 4，4'-2-(3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基1氧基}笨基)-1-丁烯 -1，1-二基1二苯酚(1^)
在室溫15分鐘內(nèi)將1 N NaOH (10 mL)滴加入THF (5 mL)和MeOH(25mL)中的lU;0.300 g， 0.5 mmol)的攪拌溶液。在室溫下攪拌 生成的反應(yīng)混合物2h。將l N杵檬酸水溶液(15 mL)加入所述反應(yīng)混 合物，在減壓下濃縮除去THF和MeOH。用EtOAc(4 x 75 mL)萃取水 相。用鹽水(l x30mL)洗滌合并的有機(jī)層，在Na2S04上千燥，在減壓 下濃縮以提供粗品，該粗品進(jìn)行快速柱層析，以提供0.210 g (98°/0) 的作為米色固體的題述產(chǎn)物11。
NMR (400 MHz, CD3OD): 6 0.92 (t， J - 7.4 Hz, 3H), 1.97-2.01 (m, 4H), 2.49 (q, J= 7.4 Hz, 2H)， 3.06 - 3,08 (m, 4H). 3.20 (t, J- 5.2 Hz, 2H), 4.04 (t' J= 5.2 Hz, 2H), 6.42 (d. J =8.4 Hz, 2H), 6.61 (br.s, 1H), 6.67 (d， J - 8,6 Hz, 2H〉， 6.72 — 6.76 (m, 1H》，6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6,86 (d, J - 7.4 Hz, 1 H〉， 7.0 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16 <d, J - 7.8 Hz, 2H). LCMS (ESI): m/z 430 (M + H〉 *.
實(shí)施例4 (Ji):4，4'-[2-(3-U2-(l-哌啶基)乙基l氧基)苯基)-l-丁烯 -l，l-二基l二苯酚Qf)
步驟1: [2-(3-{2-(1-哌錄)乙基1氧基}苯基)-1-丁烯-1,1-二基1二 苯-4，l-二基雙(2,2-二甲基丙酸酯)(ji)
在圓底燒瓶中裝入化合物11(1.0 g， 2mmol)、 K2C03 (0.830 g， 6 mmol)、水(2mL)、 1-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽(1.11 g, 6 mmol)和丙酮(60 mL)。所得的混合物回流15h，然后在減壓下濃縮得到殘余物，將殘 余物溶于水(40 mL)，并用EtOAC (4 x 75 mL)萃取。用鹽水(l x 30 mL) 洗滌合并的有機(jī)層，在Na2S04上干燥，在減壓下濃縮，以提供粗品。 通過(guò)Si02柱層析純化粗品，提供0.722g (59%)的作為白色固體的題述 產(chǎn)物11。 0.94 (t' <7= 7.4 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.36 (s， 9H), 1.47 (m, 2H), 1.58 -1,63 (m, 4H)， 2.46 一 2.52 (m, 6H)， 2.65 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.91 (t， J- 5.6 Hz,'2H), 6.61 (br. s,1H), 6.71 (d, J - 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J - 7.6 Hz, 1 H), 6.91 (d, J - 8.4Hz, 2H), 7.06 (d, J - 8.4 Hz, 2H), 7.13 (t, J- 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, >/= 8.4 Hz, 2H). LCMS (ESI): m/z 612 (M + H) +.
步驟2: 4，4'-[2-(3-([2-(l-哌咬基)乙基llli4苯基)-l-丁烯-l，l-二基l 二苯酚(15)
使用化合物M (0.715 g， mmol)、 1 N NaoH溶液(15 mL)、 THF (10 mL)和MeOH (50 mL)進(jìn)行H所述的水解方法。標(biāo)準(zhǔn)檸檬酸逐步進(jìn)行 后純化，得到0.500 g (96%)作為米色固體的題述產(chǎn)物lf 。 LCMS (ESI): m/z 444 (M + H) +
實(shí)施例5 (H):4，4'-[2-(3-U2-(六氫-lH-氮雜蕈-l-基)乙基l氧基)苯 基)-l-丁烯-l，l-二基l二笨酚Q2)
<formula>formula see original document page 45</formula>
步驟1:2-(3-(2-(六氫-lH-氮雜草-l-基)乙基l氧基)苯基)-l-丁烯 畫(huà)l，l-二基j二苯-4，l-二基雙(2，2-二甲基丙酸酯)(1^)
使用化合物11(1.0 g，2 mmol)、K2C03(0.830 g，6 mmol)、水(2 mL)、 —鹽酸鹽(U1 g， 6 mmol)和丙酮(60 mL)進(jìn)行化合物14所述的O-氨基 烷基化方法。標(biāo)準(zhǔn)逐步進(jìn)行后純化，得到O,-g(Q/。)作為白色固體的題 述產(chǎn)物M。H NMR (400 MHz, CD3OD):LCMS (ESI): m/z 626 (M + H)+.
步驟2: 4，4'-[2-(3-{|2-(六氫-111-氮雜萆-1-基)乙基氧基}笨基)-1-丁烯-l，l-二基j二苯酚Q2)
使用化合物M (O.-g, mmol)、 1 N NaoH溶液(15 mL)、 THF (10 mL) 和MeOH (50 mL)進(jìn)行』1所述的水解方法。標(biāo)準(zhǔn)檸檬酸逐步進(jìn)行后純 化，得到0,g(。/o)作為米色固體的題述產(chǎn)物12。 LCMS (ESI): m/z 458
(M + H)十.
實(shí)施例6QD: 4，4'-[2-(3-{[2-(二甲氨基)乙基1氧基}苯基)-1-戊烯 -1，1-二基1二苯酚(^)
步驟1 : l-3-(曱氧基)苯基l-l-丁酮QD
在5。C將2.0 M溴化正丙基鎂(75 mL， 150 mmol)溶液緩慢加入 THF(200 mL)中N-甲基-N,3-雙(甲氧基)苯曱酰胺1 (19.5 g， lOOmmol, 自單獨(dú)的批次獲得)的攪拌溶液。在室溫下攪拌生成的反應(yīng)混合物4 h。 將反應(yīng)混合物傾注到1 N HC1(300 mL)中，然后用EtOAc (4 x 200 mL) 進(jìn)行萃取。用鹽水(lxlOOmL)洗滌合并的有機(jī)層，干燥，過(guò)濾，在減 壓下濃縮，以提供17.2 g (97%)作為白色固體的題述化合物11。
NMR (400 MHz, CDCI3>: 5 0,97 (t, </- 7.2 Hz， 3H), 1,73 (app.六重鋒'J- 7.2 Hz, 2H〉, 2,89 (t, J - 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s， 3H)， 7.07和7,05 (dd， J, - 8.0 Hz， J2= 2,4 Hz, 1 H), 7.32 (t, J = 8,0 Hz, ，H>, 7.46 (app. t, J - 1.6 Hz, 1H), 7.50 (brd, J =7,6 Hz， 1H),
步驟2 : 1-(3-鞋苯基)-1-丁酮(12)
用1-[3-(甲氧基)苯基]-1-丁酮(17.0 g， 95.4 mmol)和氯化鋁(19.1 g, 143mmol)進(jìn)行l(wèi)所述的通常的脫曱基方法。標(biāo)準(zhǔn)逐步進(jìn)行后純化，得 到15.5 g(99。/。)作為米色固體的題述化合物12。
Hz, 3H), 1.59 (app.六重鋒,J- 7.2 Hz, 2H)' 2.B9 (t, J- 7,2 Hz, 2H>, 6.99和6.97 (dd' J， =8-0 Hz, J2= 2.4 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H)， 7.37 (brd, J-8.0 Hz, 1H), 9,72 (s, 1H)..
步驟3: [2-(3-羥笨基)-l-戊烯-l，l-二基二苯-4，l-二基雙(2，2-二曱 基丙酸酯)(^)
使用(氧代甲烷二基)二苯-4,l-二基雙(2,2-二甲基丙酸酯)(1￡)
H NMR (400 MHz, DMSO-c/6): 5 0.88 (t, J= 7,6(7.76 g， 20mmol)、 1畫(huà)(3-羥苯基)-1-丁酮(12) (10g, 61 mmol)、 Zn(6.6g, 102 mmol)、 TiCU.2THF (21g, 61mmol)和THF (250 mL)進(jìn)行f (實(shí)施例 1,步驟5)所述的McMurry方法。標(biāo)準(zhǔn)逐步進(jìn)行后快速二氣化硅柱層 析，得到8.860g(85。/。)作為白色固體的題述產(chǎn)物^。
，H NMR (400 MHz, DMSO-錄5 0.74 (t, -/= 7.6 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 1.23-1.27 (m, 2H), 1.28 (s, 9H>, 2.27 (app. t, J- 8.0 Hz, 2H), 6.52 -6.50 (app. m, 2H), 6,78 (d， J = 8.8 Hz, 2H>, 6.87 (d' J= 8.8 Hz, 2H), 6.96 (app. t, 7 = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J: 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, 8,4 Hz, 2H), 9.20 (s' 1 H>. LCMS (ESI): m/z 537 (M + Na) \
步驟4: [2-(3-{2-(二甲絲)乙基1錄}苯基)-1-戊烯-1，1-二基1二 苯-4，l-二基雙(2，2-二甲基丙酸酯)Qi)
使用(1.03g， 2mmo1)、 K2C03 (0.830 g, 6 mmol)、水(2 mL)、 2國(guó) 氯-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽(0.864 g, 6 mmol)和丙酮(60 mL)進(jìn)行H所 述的O-烷基化方法。標(biāo)準(zhǔn)逐步進(jìn)行后使用二氧化硅柱層析純化，以提 供0.730g (62%)作為白色固體的題述產(chǎn)物11。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 0.83 (t' J - 7.4 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.36 (s, 9H), 1,30 - 1,39 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.43 (m， 2H)， 2.65 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H)， 6.62 (br. s,1H), 6.72 (d, J= 8.8 Hz， 2H), 6.80 (d, J - 7.6 Hz， 1H), 6.92 (d' J =8.6 Hz' 2H), 7.07 (d， J= 8.6 Hz, 2H), 7.13 (app. t, J- 8.0 Hz, 2H>， 7.27 (d, J= 8.4 Hz, 2H), LCMS (ESI>: m/z 586 (M + H) +.
步驟5: 4，4'-[2-(3-{[2-(二甲絲)乙基1錄}苯基)-1-戊烯-1，1-二基1 二苯酚但)
使用化合物U (0.600 g， mmol)、 1 N NaoH溶液(15 mL)、 THF (10 mL)和MeOH (50 mL)進(jìn)行11_所述的de-pivolyation方法。標(biāo)準(zhǔn)檸檬酸 逐步進(jìn)行后純化，得到0.405 g(。/。)作為米色固體的題述產(chǎn)物^。LCMS (ESI):m/z418(M + H)+
實(shí)施例7(24): 4，4'-12-(3-U2-(l-吡咯烷基)乙基lM^苯基)-l-戊烯 一l,l-二基j二苯酚Q4)
OH
步驟1:2-(3-{2-(1-吡咯烷基)乙基1氧基}苯基)-1-戊烯-1，1-二基1 二苯-4，l-二基雙(2，2-二甲基丙酸酯)Q2)
使用化合物1^(1.03 g, 2mmo1)、 K2C03 (0.830 g, 6mmo1)、水(2 mL)、 1-(2-氯乙基)吡咯烷鹽酸鹽(1,02 g, 6 mmol)和丙酮(60 mL)進(jìn)行 1￡所述的O-氨基烷基化方法。
標(biāo)準(zhǔn)逐步進(jìn)行后純化，提供0.470g (38%)作為白色固體的題述產(chǎn)
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 6 0.82 (t, J- 7.4 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.30-1.35 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.83-178 (m, 4H), 2-45-2.41 (m, 2H)' 2.57-2.62 (m' 4H), 2.76 (t, J = 5.6 Hz， 2H〉， 3.92 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 6.62 (br. s, 1H>, 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J - 8.6 Hz' 2H), 7.07 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.14 (t， J= 8.0 Hz, 1H), 7.26(d, J= 8.6 Hz, 2H〉. LCMS (ESI): m/z 612 (M + H) +.
步驟2: 4，4，-[2-(3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基1氧基}笨基)-1-戊烯-1,1-二基I二笨酚兇
使用化合物21 (0.360 g， 0.6mmol)、 1 N NaoH溶液(IO mL)、 THF (5 mL)和MeOH (25mL)進(jìn)行H所述的水解方法。標(biāo)準(zhǔn)檸檬酸逐步進(jìn) 行后純化，得到0.258 g (98%)作為米色固體的題述產(chǎn)物M。 LCMS (ESI):m/z414(M + H)+.
實(shí)施例8(^): 4，4'-[2-(3-{12-(1-哌啶基)乙基]氧基}笨基)-1-戊烯 -1，1-二基二苯酚(M)
OH步驟1: [2-(3-{[2-(1-哌妙)乙基1|1^}笨基)-1-戊烯-1,1-二基1二 苯-4，l-二基雙(2，2-二甲基丙酸酯)Q^)
使用化合物M(1.03 g， 2mmo1)、 K2C03 (0.830 g， 6mmo1)、水(2 mL)、 1-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽(1.02 g, 6mmol)和丙酮(60mL)進(jìn)行U 所述的O-氨基烷基化方法。
標(biāo)準(zhǔn)逐步進(jìn)行后純化，提供0.466g (37%)作為白色固體的題述產(chǎn) 物H。
，H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 0.83 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.30-1.35 (m， 2H), 1.36 (s， 9H)， 1.45-150 (m, 2H), 1.59-1.64 (m, 4H), 2.41-2.45 (m, 2H), 2.50 (br. s, 4H), 2.66 (t, J- 5.6 Hz, 2H)， 3.91 (t, J- 5.6 Hz, 2H》，6.61 (br, s, 1H), 6.71 (d, J - 8.4 Hz, 2H>, 6.80 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.92 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J - 8.6 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J - 8.4 Hz, 2H). LCMS (ESI): m/z 626 (M + H) +.
步驟2: 4，4'-[2-(3-{[2-(1-哌^(guò))乙基1錄}苯基)-1-戊烯-1，1-二基
使用化合物^(0.360 g， 0.6mmol)、 1 N NaoH溶液(IO mL)、 THF (5 mL)和MeOH (25mL)進(jìn)行H所述的水解方法。標(biāo)準(zhǔn)檸檬酸逐步進(jìn) 行后純化，得到0.266 g (97%)作為米色固體的題述產(chǎn)物i^。 LCMS (ESI):m/z458 (M + H)+.
實(shí)施例9Q2): 4，4'-[2-(3-{12-(二曱氨基)乙基1氧基}苯基)-1-己烯 一1，1-二基]二苯酚Q2)
OH
步驟1: 1-3-(甲氧基)苯基1-1-戊酮(^)
在室溫將2 M氯化正丁基鎂(120 mL， 239 mol)溶液緩慢加入THF 中N-曱基-N,3-雙(甲氧基)苯甲酰胺i(31 g， 159mmol，自單獨(dú)的批次 獲得)的攪拌溶液。將所得的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4h，然后傾注
到20%含水HC1(300 mL)中，并用EtOAc (3 x 300 mL)進(jìn)行萃取。用鹽 水(lxlOOmL)洗滌合并的有機(jī)層，干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮，以提 供30.50 g (~100%)的題述化合物f光譜數(shù)據(jù)參見(jiàn)實(shí)施例2步驟1 。 步驟2: l-(3-羥苯基)-l-戊酮Q)
用l-[3-(曱氧基)苯基]-l-戊S同《(30.0 g， 156mol)進(jìn)行L所述的通 常的脫甲基方法。標(biāo)準(zhǔn)逐步進(jìn)行后純化，得到24.61 g(89。/。)作為米色 固體的題述化合物2。光語(yǔ)數(shù)據(jù)參見(jiàn)實(shí)施例2步驟3。
步驟3: [2-(3-羥笨基)-l-己烯-l，l-二基]二苯-4，l-二基雙(2，2-二甲 基丙酸醋)Q2)
使用化合物M (10.0 g， mmol)、 1-(3-羥苯基)-1-戊酮(2) (14.0 g， 79 mmol)、 Zn (8.52 g, 131 mmol)、 TiCU.2THF (26.3 g, 79 mmol)和THF (300 mL)進(jìn)行2i所述的通常的McMurry方法。標(biāo)準(zhǔn)逐步進(jìn)行后純化， 得到11.67g(84。/。)作為白色固體的題述產(chǎn)物i2。
1H
NMR 〈400 MHz, CD3OD): 5 0.71 (t, J - 7.2 Hz, 3H), 1.10 -1.18 (m， 2H), 1.21 (s, 9H), 1.22-1.24 (m， 2H),1.28 (s, 9H), 2.30 (app, t, J- 8.4 Hz, 2H), 6.50 — 6,52 (m, 3H), 6.88 (d, J - B.8 Hz, 2H), 6.95 (app. t, J= 8.0 Hz, 1H)' 7.10 (d, J- 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4
Hz, 2H), 9.21 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 551 (M + Na) +.
步驟4:2-(3-{[2-(二甲絲)乙基1氧基}苯基)-1-己烯-1,1-二基1二 苯-4， l-二基雙(2，2-二甲基丙酸酯)(1§)
使用化合物12(1.06 g， 2mmo1)、 K2C〇3 (0.864 g， 6mmo1)、水(2
mL)、 2-氯-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽(0.864 g， 6 mmol)和丙S同(60 mL)進(jìn)
行丄i所述的O-氨基烷基化方法。標(biāo)準(zhǔn)逐步進(jìn)行后純化，提供0.515g
(43%)作為白色固體的題述產(chǎn)物^。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 0.79 (t, J - 7.0 Hz, 3H)' 1.22-1.33 (m,
4H)' 1.28 (s， 9H)' 1.35 (s, 9H)， 2.28 (s， 6H)， 2.45 (W- 7.6 Hz， 2H)， 2.65 (t， J= 5.0 Hz，
2H)' 3.88 (t, J= 5.2 Hz， 2H), 6.62 (br, s， 1H), 6.72 (d， J- 8.0 Hz, 2H), 6.80 (d, J-7.6
Hz, 1 H)' 6.92 (d, J - 8,2 Hz, 2H), 7.07 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.2
(d, J= 8.0 Hz' 2H). LGMS (ESI): m/z 600 (M + Na)+.
步驟5: 4，4'-[2-(3-{[2-(二甲絲)乙基1錄}苯基)-1-己烯-1,1-二基1
二苯酚Q2)
使用化合物2§ (0.500 g, 0.83 mmol)、 1 N NaoH溶液(15 mL)、 THF (10 mL)和MeOH (50 mL)進(jìn)行且所述的水解方法。標(biāo)準(zhǔn)檸檬酸逐步進(jìn) 行后純化，得到0.350 g (97%)作為米色固體的題迷產(chǎn)物22。 LCMS (ESI): m/z 432(M + H)十.
實(shí)施例11但)4，4'-[2-(3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基1錄}苯基)-1-己 烯-l，l-二基l二苯酚Ql)
步驟1:2-(3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基1氧基}苯基)-1-己烯-1，1-二基1 二笨_4，1-二基雙(2，2-二甲基丙酸酯)(^)
使用化合物^Z(1.06g， 2mmo1)、 K2C03 (0.864 g, 6mmo1)、水(2 mL)、 l-(2-氯乙基)吡咯烷鹽酸鹽(0.864 g， 6 mmol)和丙酮(60 mL)進(jìn)行 li所述的O-氨基烷基化方法。標(biāo)準(zhǔn)逐步進(jìn)行后純化，提供0.488g (39%) 作為白色固體的題述產(chǎn)物M。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD): 5 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.22-1.35 (m, 4H), 1.28 (s' 9H), 1,36 (s, 9H)' 1.78 — 1.83 (m， 4H), 2-45 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 2.62 (t, J= 5,8 Hz, 4H)' 2,78 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 6.61 (br.s， 1H), 6.71 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 6.80 (d， J= 7.4 Hz, 1H), 6,92 (d, J。 8.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (t, J - 8.0 Hz, 1 H)， 7,27 (d, J - 8.4 Hz, 2H). LCMS (ESI): m/z 626 (M + H)+.
步驟2: 4，4'-[2-(3-{2-(1-吡咯烷基)乙基氧基}苯基)-1-己烯-1，1-二基二笨酚但)
使用化合物^(0.360 g, 0.58mmol)、 1 N NaoH溶液(IO mL)、 THF (5 mL)和MeOH (25mL)進(jìn)行且所述的水解方法。標(biāo)準(zhǔn)檸檬酸逐步進(jìn) 行后純化，得到0.253 g (95%)作為米色固體的題述產(chǎn)物21。 LCMS (ESI):m/z458 (M + H)+.預(yù)示性實(shí)施例
通過(guò)與本文中描述的類(lèi)似方法可以制備以下實(shí)施例 實(shí)施例12(#): 4，4'-[2-(3-{[2-(六氫-111-氮雜萆-1-基)乙基1錄}苯 基)-l-戊烯-l,l-二基l二苯盼<formula>formula see original document page 52</formula>
實(shí)施例13(#): 4，4'-l2-(3-(2-(六氫-lH-氮雜罩-l-基)乙基l狄)苯 基)-1-己烯-1 ， l-二基]二苯酚<formula>formula see original document page 52</formula>
實(shí)施例14 (#): 4，4，-[2-(3-{12-(二曱絲)乙基1氧基}苯基)-1-庚烯 .1，1-二基二苯酚<formula>formula see original document page 52</formula>
實(shí)施例15(#): 4，4'-2-(3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基1錄}苯基)-1-庚烯 .l，l-二基j二苯酚<formula>formula see original document page 52</formula>實(shí)施例16 (#): 4,4'-l2-(3-([2-(l-哌^(guò))乙基llli4苯基)-l-庚烯 .1，l-二基二苯酚
<formula>formula see original document page 53</formula>
實(shí)施例17(#): 4，4'-[2-(3-{[2-(六氫-111-氮雜萆-1-基)乙基1猛}苯 基)-l-庚烯-l，l-二基l二苯酚
<formula>formula see original document page 53</formula>
實(shí)施例18 (#): 4，4，-{2-(3-{2-(二甲絲)乙基氣基}-4-(曱氧基)苯 基卜l-丁烯-l，l-二基l二苯酚
<formula>formula see original document page 53</formula>實(shí)施例19 (#): 4，4'-{2-(3-{[2-(二甲絲)乙基1錄}-4-(曱氧基)苯 基1小戊烯_1，1_二基]二笨酚
<formula>formula see original document page 53</formula>
實(shí)施例20 (#): 4，4'-{2-(3-{[2-(二甲絲)乙基1狄}-4-(曱氧基)苯 基-l-己烯-l，l-二基j二苯酚
<formula>formula see original document page 54</formula>實(shí)施例21 (#): 4，4，-口-P-(口-(3S)-3-氟-l-吡咯烷基)乙基)錄)苯 基l-l-庚烯-l，l-二基l二苯酴
<formula>formula see original document page 54</formula>
實(shí)施例22 (#): 4，4，-[2-(3-(12-(3，3-二氟-l-吡咯烷基)乙基lM^苯 基)-l-庚烯-l，l-二基l二苯酚
實(shí)施例23 (#): 4,4，-[2-(3-{[2-(1-吡咯烷基)丙基1緣}苯基)-1-庚烯 .l，l-二基]二苯酚
<formula>formula see original document page 54</formula>
實(shí)施例24 (#): 4，4'-[2-(3-{[2-(2-曱基-1-吡咯烷基)乙基1氧基}苯 基)-l-庚烯-l，l-二基I二苯酚
<formula>formula see original document page 54</formula>
生物學(xué)數(shù)據(jù)
ERa熒光偏振測(cè)定
使用全長(zhǎng)蛋白和配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域蛋白進(jìn)行測(cè)定。
全長(zhǎng)ERa-使用市售試劑盒(P3029, Invitrogen， Carlsbad， California) 進(jìn)行測(cè)定。根據(jù)制造商的方案進(jìn)行測(cè)定，并有少量改變。即，15 nM ERa和lnM Fluormone EL Red在Complete ER Red Buffer中溶解并混 合。將10 jil混合物分散到Greiner低體積板-Black固體低體積384孑L 板-(Greiner-產(chǎn)品號(hào)784076)的各孔，孔中化合物的濃度為二甲亞砜 (dmso)中1Ct5-10"2m。板以200g旋轉(zhuǎn)1 min， 覆蓋以防止試劑見(jiàn)光， 然后在室溫下溫育2小時(shí)。使用530-25nm激發(fā)和580-10nm發(fā)射干涉 濾波器和561 nm 二向色4竟在Acquest, LJL Biosystems， Sunnyvale, CA 上讀板。
ERa LBD的表達(dá)和純化
用N末端六組氨酸標(biāo)簽將相應(yīng)于人ERa ((登錄號(hào)NP_0001'16.2) 的297-555位殘基的cDNA序列克隆到pET24載體(Novagen, San Diego, CA)中。將質(zhì)粒轉(zhuǎn)化到大腸桿菌BL21-DE3細(xì)胞中。23。C培養(yǎng) 細(xì)胞18小時(shí)，在加入250pM IPTG前，將溫度降低到18。C。收集前 培養(yǎng)細(xì)胞另外24小時(shí)。在50 mM TRIS pH 8.0/250 mM NaCl/2 M尿素 中溶解細(xì)胞并旋沉。在咪唑中制備50 mM上清液，并負(fù)載到Ni螯合 瓊脂糖柱(Pharmicia),并用50-500 mM線性梯度的咪唑洗脫。合并含有ERa LBD的部分，并對(duì)50 mM TRIS pH 8.0/250 mM NaCl/5 mM DTT和10%甘油進(jìn)行透析。等分試樣并冷凍于-7(TC。
通過(guò)在測(cè)定緩沖劑(Tris-HCl (50mM; pH8)、 KC1, (500mM)、 二硫 蘇糖醇(lmM)、乙二胺四乙酸(lmM)、甘油(10y。v/v)、 1-丙磺酸3膽 酰胺基丙基二甲基銨(3 cholamidopropyldimethylammoniol-propanesulfonate)(2mlV0 、 原釩酸 鈉(lmM,通過(guò)溶于蒸餾水和2輪連續(xù)的調(diào)節(jié)pH到10，煮沸和冷卻 作為100mM原液制備))中混合15nM ERa LBD和lnM Fluormone國(guó)EL-Red (Invitrogen No. P3030)進(jìn)行測(cè)定。將10 (il混合物分 散到Greiner低體積板-Black固體低體積384孔板-(Greiner, Longwood, FL-產(chǎn)品號(hào)784076)的各孔，孔中化合物的濃度為二甲亞砜(DMSO)中 10-5-l(T12M。板以200g旋轉(zhuǎn)1 min，覆蓋以防止試劑見(jiàn)光，然后在室 溫下溫育2小時(shí)。使用530-25nm激發(fā)和580-10nm發(fā)射干涉濾波器和 561 nm 二向色鏡在Acquest上讀板。
ERP熒光偏振測(cè)定
使用全長(zhǎng)蛋白和配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域蛋白進(jìn)行測(cè)定。
全長(zhǎng)ERp-使用市售試劑盒(P3032， Invitrogen)進(jìn)行測(cè)定。根據(jù)制造 商的方案進(jìn)行測(cè)定，并有少量改變。即，30 nM ER|3和lnM Fluormone EL Red在Complete ER Red Buffer中溶解并混合。將10 |il 混合物分散到Greiner低體積板-Black固體低體積384孔板-(784076, Greiner)的各孔，孔中化合物的濃度為二甲亞砜(DMSO)中10-5-1 (T12M 。 板以200g旋轉(zhuǎn)1 min，覆蓋以防止試劑見(jiàn)光，然后在室溫下溫育2小 時(shí)。使用530-25nm激發(fā)和580-10nm發(fā)射干涉濾波器和561 nm 二向 色鏡在Acquest(Acquest/Biosystems)上讀板。
ERP LBD的表達(dá)和純化 用N末端六組氨酸標(biāo)簽將相應(yīng)于人ER卩((登錄號(hào)NP—001428.1) 的257-530位殘基的cDNA序列克隆到pRSETa(Novagen)栽體中。將 質(zhì)粒轉(zhuǎn)化到大腸桿菌BL21-DE3細(xì)胞中。23。C培養(yǎng)細(xì)胞18小時(shí)，將溫 度降低到18°C,然后加入25(HiM IPTG。收集前培養(yǎng)細(xì)胞另外24小 時(shí)。在50 mM TRIS pH 8.0/250 mM NaCl中溶解細(xì)胞并旋沉。在咪唑 中制備50 mM上清液，并負(fù)栽到Ni螯合瓊脂糖柱(Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, N丄)，并用50-500 mM線性梯度的咪 唑洗脫。合并含有ERf3 LBD的部分，稀釋到50 mM NaCl,加載到 Q-瓊脂糖柱(Pharmacia)上，該柱用50 mM TRIS pH 8.0/50 mM NaC1/5 mM DTT和10%甘油進(jìn)行平衡。ERp用50 mM-500 mM NaCl線性梯 度洗脫。合并含有ER|3 LBD的部分，并對(duì)50 mM TRIS pH 8.0/250 mM NaCl/5 mM DTT和10%甘油進(jìn)行透析。等分試樣并冷凍于 -70。C。
通過(guò)在測(cè)定緩沖劑(Tris-HCl(50mM;pH8)、 KC1, (500mM)、 二硫 蘇糖醇(lmM)、乙二胺四乙酸(lmM)、甘油(10% v/v)、 1-丙磺酸3膽 酰胺基丙基二甲基銨(2mM)、原釩酸鈉(lmM，通過(guò)溶于蒸餾水和2 輪連續(xù)的調(diào)節(jié)pH到10,煮沸和冷卻作為100mM原液制備))中混合 30nM ER卩LBD和lnM Fluormone-EL-Red (Invitrogen No. P3030)進(jìn)行 測(cè)定。將10 pl混合物分散到Black固體低體積384孔板-(784076, Greiner)的各孑L ，孔中化合物的濃度為二甲亞砜(DMSO)中1 (T5-1 (T12M 。 板以200g旋轉(zhuǎn)1 min，覆蓋以防止試劑見(jiàn)光，然后在室溫下溫育2小 時(shí)。使用530-25nm激發(fā)和580-10nm發(fā)射干涉濾波器和561 nm 二向 色鏡在Acquest上讀板。
數(shù)據(jù)分析
所有數(shù)據(jù)均標(biāo)準(zhǔn)化為各板上16高和16低對(duì)照孔的平均值。然后 使用以下形式的四參數(shù)曲線擬合
其中a為最小值，b為希爾斜率，c為ICso, d為最大值。數(shù)據(jù)表 示為平均值pIC5G,帶有n次實(shí)驗(yàn)的平均值的標(biāo)準(zhǔn)差。
上述實(shí)施例中的化合物表現(xiàn)出6-8.5的pICso值。
盡管本文中例舉并詳細(xì)描述了本發(fā)明的具體實(shí)施方案，本發(fā)明并 不限于此。上述詳細(xì)描述是作為本發(fā)明的實(shí)例而提供的，不應(yīng)視為構(gòu) 成對(duì)本發(fā)明的任何限制。變化將是對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的，并 且所有不偏離本發(fā)明實(shí)質(zhì)的變化意欲包括在所附權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物或其藥學(xué)上或生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，(式I)其中R1選自C1-C6烷基和C1-C6鹵代烷基；各R2是相同的，選自-OH、鹵素、C1-C4烷氧基、-S-R6、-SO-R6和-SO2-R6；各R3是相同的，選自氫、-OH、C1-C6烷基、鹵素、C1-C6烷氧基和C1-C6鹵代烷基；R4選自-O-Ra-R8；R5選自氫、-OH、C1-C6烷基、鹵素、C1-C6烷氧基和C1-C6鹵代烷基；Ra選自C1-C6亞烷基；R6是取代或未取代的C1-C6烷基；R8選自NR9R10；和R9和R10獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、羥基(C1-C6)烷基和甲氧基(C1-C6)烷基，或者R9和R10與它們所連接的氮原子一起形成任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素和/或一個(gè)或多個(gè)C1-C6烷基取代的4-8元雜環(huán)；條件是只有當(dāng)R5是C1-C6烷氧基時(shí)，R4是-O-CH2-CH2-NCH3CH3。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R8 選自—NCH3CH
3. 權(quán)利要求1和2的化合物，其中R1為Cw烷基。
4. 權(quán)利要求3的化合物，其中R1為乙基。
5. 權(quán)利要求1-4的化合物，其中W為氫。
6. 權(quán)利要求1-5的化合物,其中各W為-OH。
7. —種式I的化合物或其藥學(xué)上或生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物,其中R1選自d-C6烷基和CrC6卣代烷基；各W為-OH;各113為氫；R4選自-0-Ra-R8;R5選自氬和CrC6烷氧基；Ra選自C廣C6亞烷基；R8選自NR9R1Q;和W和RW獨(dú)立地選自H和C廣C6烷基，或者119和111()與它們所連 接的氮原子 一起形成4-8元雜環(huán)；條件是只有當(dāng)R5是CVC6烷氧基時(shí)，R4是-0-CH2-CH2-NCH3CH3。
8.—種化合物，所述化合物選自4,4'-[2-(3-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}苯基)-1-丁烯-1,1-二基]二苯酚；4,4'-[2-(3-{[2-(1-哌啶基)乙基氧基}苯基)-1-己烯-1,1-二基]二苯酚；4,4'-[2-(3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氧基}苯基)-1-丁烯-1,1-二基]二苯4,4'-[2-(3-{[2-(1-哌啶基)乙基]氧基}苯基)-1-丁烯-1,-二基]二苯酚；4,4'-[2-(3-{[2-(六氫-111-氮雜草-1-基)乙基]氧基}苯基)-1-丁烯-1,1-二基]二苯酚；4,4'-[2-(3-{[2-(二曱氨基)乙基]氧基}苯基)-1-戊烯-1,1-二基]二苯酚；4,4'-[2-(3-{[2-(14匕咯烷基)乙基]氧基}苯基)-1-戊烯-1,1-二基]二苯酚；4,4'-[2-(3-{[2-(1-哌啶基)乙基]氧基}苯基)-1-戊烯-1,1-二基]二苯酚；4,4'-[2-(3-{[2-(二曱氨基)乙基]氧基}苯基)-1-己烯-1,1-二基]二苯酚；4,4'-[2-(3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氧基}苯基)-1-己烯-1,1-二基]二苯酚；4,4'-[2-(3-{[2-(六氫-1 1-氮雜草-1-基)乙基]氧基}苯基)-1-戊烯-1,1-二基]二苯酚；4,4'-[2-(3-([2-(六氬-lH-氮雜萆-l-基)乙基]氧基)苯基)-l-己烯-U曙二基J二笨盼'，4,4'-[2-(3-{[2-(二曱氨基)乙基]氧基}苯基)-1-庚烯-1,1-二基]二苯酚；4,4'-[2-(3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氧基}苯基)-1-庚烯-1,1-二基]二苯酚；4,4'-[2-(3-{[2-(1-哌啶基)乙基]氧基}苯基)-1-庚烯-1,1-二基]二苯酚；4,4'-[2-(3-{[2-(六氫-1^氮雜草-1-基)乙基]氧基}苯基)-1-庚烯-1,1-二基]二苯酚；4,4'-{2-(3-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}-4-(甲氧基)苯基]-1-丁烯-1,1-二基]二苯酚；4，4'- {2-(3- {[2陽(yáng)(二甲氨基)乙基]氧基}國(guó)4-(甲氧基)苯基]-l -戊烯-1,1誦 二基]二苯酚；4,4'-{2-[3-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}-4-(甲氧基)苯基]-1-己烯-1,1-二基}二苯酚；4,4'-{2-[3-({2-[(33)-3-氟-1-吡咯烷基]乙基}氧基)苯基]-1-庚烯-1,1-二基〗二苯酚；4,4'-[2-(3-{[2-(3,3-二氟-1-他咯烷基)乙基]氧基}苯基)-1-庚烯-1,1-二基]二苯酚；4，4'-[2-(3-{[2-(1-吡咯烷基)丙基]氧基}苯基)-1-庚烯-1,1-二基]二苯酚；和4,4'-[2-(3-{[2-(2-甲基-1-吡咯烷基)乙基]氧基}苯基)-1-庚烯-1,1-二 基]二苯朌。
9. 一種藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-8的化合物和藥 學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
10. 權(quán)利要求1-8的化合物用作活性治療物質(zhì)。
11. 權(quán)利要求1-8的化合物用于治療需要的哺乳動(dòng)物中受選擇性雌 激素受體調(diào)節(jié)影響的病癥或障礙。
12. 權(quán)利要求1-8的化合物，其中所述病癥或障礙選自骨質(zhì)疏松、 骨脫礦質(zhì)作用、骨質(zhì)量、密度或生長(zhǎng)降低、骨關(guān)節(jié)炎、骨折修復(fù)和治 愈加速、關(guān)節(jié)復(fù)位治愈加速、牙周病、牙齒修復(fù)或生長(zhǎng)加速、佩吉特 病、骨軟骨發(fā)育不良、肌肉損耗、肌肉力量與功能保持和增強(qiáng)、脆弱 或年齡相關(guān)功能下降("ARFD")、少肌癥、慢性疲勞綜合征、慢性肌痛、 急性疲勞綜合征、傷口愈合加速、保持感覺(jué)功能、慢性肝病、AIDS、 失重、燒傷和創(chuàng)傷恢復(fù)、血小板減少、短腸綜合征、過(guò)敏性腸綜合征、 炎癥性腸病、克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎、肥胖癥、進(jìn)食障礙，包括 與惡病質(zhì)或衰老相關(guān)的厭食、皮質(zhì)醇過(guò)多癥和庫(kù)欣綜合征、心血管疾 病或心臟功能障礙、充血性心力衰竭、高血壓、乳腺癌、含有雄激素 受體的惡性腫瘤細(xì)胞包括乳腺癌、腦癌、皮膚癌、卵巢癌、膀胱癌、 淋巴癌、肝癌、腎癌、子宮癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌、結(jié)腸癌 和前列腺癌、前列腺肥大、多毛癥、粉刺、皮脂溢、雄激素性脫發(fā)、 貧血、超多毛、前列腺的腺瘤和贅瘤、血胰島素增多、胰島素抗性、 糖尿病、X綜合征、血脂異常、小便失禁、動(dòng)脈粥樣硬化、性欲增強(qiáng)、 性功能障礙、抑郁癥、抑郁性癥狀、神經(jīng)過(guò)敏、易怒、壓力、腦力下 降和自尊下降、認(rèn)知功能改善、子宮內(nèi)膜異位、多嚢卵巢綜合征、對(duì) 抗性先兆子癇、經(jīng)前期綜合征、避孕、子宮纖維樣疾病、和/或主動(dòng)脈 平滑肌細(xì)胞增殖、陰道干燥、搔癢、性交疼痛、排尿困難、尿頻、尿 路感染、高膽甾醇血、血脂過(guò)多、外周血管病、再狹窄、血管痙攣、 免疫應(yīng)答引起的血管壁損傷、阿爾茨海默氏病、骨病、衰老、炎癥、 類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、呼吸系疾病、氣腫、再灌注損傷、病毒性肝炎、結(jié)核、牛皮癬、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肌萎縮性側(cè)索硬化、中風(fēng)、CNS創(chuàng)傷、 癡呆、神經(jīng)退行性變、乳房疼痛和痛經(jīng)、絕經(jīng)或絕經(jīng)后障礙、血管舒 縮癥狀、泌尿生殖器或外陰陰道萎縮、萎縮性陰道炎、女性性功能障 礙，用于提高性欲、用于治療活動(dòng)減退的性障礙、性覺(jué)醒障礙、增加 性高潮的頻率和強(qiáng)度、陰道痙攣、骨質(zhì)減少、子宮內(nèi)膜異位、BPH(良 性前列腺肥大)、痛經(jīng)、自身免疫疾病、橋本氏甲狀腺炎、SLE(系統(tǒng)性 紅斑狼瘡)、重癥力幾無(wú)力和缺血性心肌的再灌注損傷。
13. 權(quán)利要求12的化合物，其中所述障礙或病癥選自絕經(jīng)或絕經(jīng) 后障礙、血管舒縮癥狀、泌尿生殖器或外陰陰道萎縮、萎縮性陰道炎、 子宮內(nèi)膜異位、女性性功能障礙、乳腺癌、抑郁性癥狀、糖尿病、骨 脫礦質(zhì)作用和骨質(zhì)疏^^。
14. 一種藥物組合物，所述組合物包含至少一種權(quán)利要求1-8的化合物以及其它治療劑，所述治療劑選自建骨劑、抗骨再吸收劑、生長(zhǎng) 促進(jìn)劑、生長(zhǎng)激素促泌劑、生長(zhǎng)激素釋放因子及其類(lèi)似物、生長(zhǎng)激素 及其類(lèi)似物、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素、a-腎上腺素能受體激動(dòng)劑、5-羥色胺5-HTD 激動(dòng)劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、抑制促生長(zhǎng)素抑制素或其釋 放的藥劑、5-a-還原酶抑制劑、芳香酶抑制劑、GnRH抑制劑、甲狀 旁腺激素、二膦酸鹽、雌激素、睪丸激素、SERM、孕酮受體激動(dòng)劑和其它核激素受體調(diào)節(jié)劑。
15.權(quán)利要求l-8的化合物在制備用于治療病癥或障礙的藥物中的 用途，所述病癥或障礙選自骨質(zhì)疏;^、骨脫礦質(zhì)作用、骨質(zhì)量、密度 或生長(zhǎng)降低、骨關(guān)節(jié)炎、骨折修復(fù)和治愈加速、關(guān)節(jié)復(fù)位治愈加速、 牙周病、牙齒修復(fù)或生長(zhǎng)加速、佩吉特病、骨軟骨發(fā)育不良、肌肉損 耗、肌肉力量與功能保持和增強(qiáng)、脆弱或年齡相關(guān)功能下降("ARFD")、 少肌癥、慢性疲勞綜合征、慢性肌痛、急性疲勞綜合征、傷口愈合加 速、保持感覺(jué)功能、慢性肝病、AIDS、失重、燒傷和創(chuàng)傷恢復(fù)、血小 板減少、短腸綜合征、過(guò)敏性腸綜合征、炎癥性腸病、克羅恩氏病和 潰瘍性結(jié)腸炎、肥胖癥、進(jìn)食障礙，包括與惡病質(zhì)或衰老相關(guān)的厭食、 皮質(zhì)醇過(guò)多癥和庫(kù)欣綜合征、心血管疾病或心臟功能障礙、充血性心 力衰竭、高血壓、乳腺癌、含有雄激素受體的惡性腫瘤細(xì)胞包括乳腺 癌、腦癌、皮膚癌、卵巢癌、膀胱癌、淋巴癌、肝癌、腎癌、子宮癌、 胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌、前列腺肥大、多毛 癥、粉刺、皮脂溢、雄激素性脫發(fā)、貧血、超多毛、前列腺的腺瘤和 贅瘤、血胰島素增多、胰島素抗性、糖尿病、X綜合征、血脂異常、 小便失禁、動(dòng)脈粥樣硬化、性欲增強(qiáng)、性功能障礙、抑郁癥、抑郁性 癥狀、神經(jīng)過(guò)敏、易怒、壓力、腦力下降和自尊下降、認(rèn)知功能改善、 子宮內(nèi)膜異位、多嚢卵巢綜合征、對(duì)抗性先兆子癇、經(jīng)前期綜合征、 避孕、子宮纖維樣疾病、和/或主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖、陰道干燥、搔 癢、性交疼痛、排尿困難、尿頻、尿路感染、高膽甾醇血、血脂過(guò)多、 外周血管病、再狹窄、血管痙攣、免疫應(yīng)答引起的血管壁損傷、阿爾 茨海默氏病、骨病、衰老、炎癥、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、呼吸系疾病、氣 胂、再灌注損傷、病毒性肝炎、結(jié)核、牛皮癬、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肌 萎縮性側(cè)索硬化、中風(fēng)、CNS創(chuàng)傷、癡呆、神經(jīng)退行性變、乳房疼痛 和痛經(jīng)、絕經(jīng)或絕經(jīng)后障礙、血管舒縮癥狀、泌尿生殖器或外陰陰道 萎縮、萎縮性陰道炎、女性性功能障礙，用于提高性欲、用于治療活動(dòng)減退的性障礙、性覺(jué)醒障礙、增加性高潮的頻率和強(qiáng)度、陰道痙攣、骨質(zhì)減少、子宮內(nèi)膜異位、BPH(良性前列腺肥大)、痛經(jīng)、自身免疫 疾病、橋本氏甲狀腺炎、SLE(系統(tǒng)性紅斑狼瘡)、重癥肌無(wú)力或缺血性 心肌的再灌注損傷。
16. 權(quán)利要求15的化合物的用途，其中所述治療用于選自絕經(jīng)或 絕經(jīng)后障礙、血管舒縮癥狀、泌尿生殖器或外陰陰道萎縮、萎縮性陰 道炎、子宮內(nèi)膜異位、女性性功能障礙、乳腺癌、抑郁性癥狀、糖尿 病、骨脫礦質(zhì)作用和骨質(zhì)疏7&的障礙或病癥。
17. —種治療需要的哺乳動(dòng)物中受選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)影響的 病癥或障礙的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1-8的 化合物，其中所述病癥或障礙選自骨質(zhì)疏松、骨脫礦質(zhì)作用、骨質(zhì)量、 密度或生長(zhǎng)降低、骨關(guān)節(jié)炎、骨折修復(fù)和治愈加速、關(guān)節(jié)復(fù)位治愈加 速、牙周病、牙齒修復(fù)或生長(zhǎng)加速、佩吉特病、骨軟骨發(fā)育不良、肌 肉損耗、肌肉力量與功能保持和增強(qiáng)、脆弱或年齡相關(guān)功能下降 ("ARFD")、少肌癥、慢性疲勞綜合征、慢性肌痛、急性疲勞綜合征、 傷口愈合加速、保持感覺(jué)功能、慢性肝病、AIDS、失重、燒傷和創(chuàng)傷 恢復(fù)、血小板減少、短腸綜合征、過(guò)敏性腸綜合征、炎癥性腸病、克 羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎、肥胖癥、進(jìn)食障礙，包括與惡病質(zhì)或衰老 相關(guān)的厭食、皮質(zhì)醇過(guò)多癥和庫(kù)欣綜合征、心血管疾病或心臟功能障 礙、充血性心力衰竭、高血壓、乳腺癌、含有雄激素受體的惡性腫瘤 細(xì)胞包括乳腺癌、腦癌、皮膚癌、卵巢癌、膀胱癌、淋巴癌、肝癌、 腎癌、子宮癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌、前 列腺肥大、多毛癥、粉刺、皮脂溢、雄激素性脫發(fā)、貧血、超多毛、 前列腺的腺瘤和贅瘤、血胰島素增多、胰島素抗性、糖尿病、X綜合 征、血脂異常、小便失禁、動(dòng)脈粥樣硬化、性名夂增強(qiáng)、性功能障礙、 抑郁癥、抑郁性癥狀、神經(jīng)過(guò)敏、易怒、壓力、腦力下降和自尊下降、 認(rèn)知功能改善、子宮內(nèi)膜異位、多囊卵巢綜合征、對(duì)抗性先兆子癇、 經(jīng)前期綜合征、避孕、子宮纖維樣疾病、和/或主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖、 陰道干燥、搔癢、性交疼痛、排尿困難、尿頻、尿路感染、高膽甾醇 血、血脂過(guò)多、外周血管病、再狹窄、血管痙攣、免疫應(yīng)答引起的血 管壁損傷、阿爾茨海默氏病、骨病、衰老、炎癥、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、 呼吸系疾病、氣腫、再灌注損傷、病毒性肝炎、結(jié)核、牛皮癬、系統(tǒng) 性紅斑狼癡、肌萎縮性側(cè)索硬化、中風(fēng)、CNS創(chuàng)傷、癡呆、神經(jīng)退行 性變、乳房疼痛和痛經(jīng)、絕經(jīng)或絕經(jīng)后障礙、血管舒縮癥狀、泌尿生 殖器或外陰陰道萎縮、萎縮性陰道炎、女性性功能障礙，用于提高性 欲、用于治療活動(dòng)減退的性障礙、性覺(jué)醒障礙、增加性高潮的頻率和強(qiáng)度、陰道痙攣、骨質(zhì)減少、子宮內(nèi)膜異位、BPH(良性前列腺肥大)、 痛經(jīng)、自身免疫疾病、橋本氏甲狀腺炎、SLE(系統(tǒng)性紅斑狼瘡)、重癥 肌無(wú)力或缺血性心肌的再灌注損傷。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述障礙或病癥選自絕經(jīng)或絕經(jīng)后 障礙、血管舒縮癥狀、泌尿生殖器或外陰陰道萎縮、萎縮性陰道炎、 子宮內(nèi)膜異位、女性性功能障礙、乳腺癌、抑郁性癥狀、糖尿病、骨 脫礦質(zhì)作用和骨質(zhì)疏7卜>。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有多種治療用途的新化合物。更具體而言，本發(fā)明披露了特別適用于選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)的新的對(duì)稱(chēng)三苯基化合物。
文檔編號(hào)A01N27/00GK101370380SQ200680051320
公開(kāi)日2009年2月18日 申請(qǐng)日期2006年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月22日
發(fā)明者S·R·卡坦雷迪 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司