專利名稱：：用于減少動(dòng)物組織或體液中的促炎物質(zhì)的量的方法用于減少動(dòng)物組織或體液中的促炎物質(zhì)的量的方法相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考100011本申請(qǐng)要求2005年11月18日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序號(hào)60/738,128的優(yōu)先權(quán)，該臨時(shí)申請(qǐng)的公開內(nèi)容在此引入作為參考。
背景技術(shù)：
：發(fā)明領(lǐng)域盡管正在進(jìn)行的研究目標(biāo)在于理解炎癥和促炎物質(zhì)在組織損傷或疾病發(fā)展中所起的作用，但炎性疾病的有效管理仍具有挑戰(zhàn)性。盡管存在眾多的常規(guī)治療，但不幸的是，這些治療具有包括副作用在內(nèi)的缺點(diǎn)，并且實(shí)際上可能是有害的，或者使病癥惡化。例如，類周醇可通過減少炎性化學(xué)物質(zhì)的產(chǎn)生而對(duì)抗炎癥，并經(jīng)常處方用于包括哮喘、炎性腸病和炎性關(guān)節(jié)炎的病癥。但類固醇可具有相當(dāng)大的副作用，是在獸醫(yī)和人類醫(yī)學(xué)中最經(jīng)常濫用的藥物之一。因此，仍需要管理炎性疾病的新方法或替^方法和組合物，尤其是降低促炎物質(zhì)水平的方法和組合物。發(fā)明概述術(shù)語"體液"在本文以其最廣義使用，指動(dòng)物的任何流體，不管流體存在于血管內(nèi)部還是外部。因此，血液和局部生物流體是"體液"的實(shí)例。術(shù)語"co-3脂肪酸"指一組多不飽和脂肪羧酸的成員。一般而言，co-3脂肪酸含有12-26個(gè)碳原子和亞甲基間斷的雙鍵，其中一個(gè)雙鍵由脂肪酸分子的甲基末端計(jì)介于第3和第4碳原子之間。生理學(xué)上更重要的o>3脂肪酸長(zhǎng)18-22個(gè)碳，為直鏈。例如，co-3脂肪酸包括但不限于二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、ot-亞麻酸(ALA)及其衍生物。通常，co-3脂肪酸作為甘油三酯組分包含在食物組合物中。衍生物的其它非限制性實(shí)例包括鹽和酯，例如co-3脂肪酸的分支或未分支和/或飽和或不飽和的C廣C3Q烷基酯和環(huán)烷基酯，尤其是co-3脂肪酸的d-C6烷基酯。術(shù)語"口腔疾病"指任何侵襲口腔的疾病，其在動(dòng)物炎癥中是并發(fā)因素和/或惡化因素。例如，口腔疾病包括但不限于牙垢、齒齦炎、牙周炎及其組合。本發(fā)明食物組合物通常通過喂飼給予動(dòng)物。在動(dòng)物為伴侶動(dòng)物的情況下，可用于本發(fā)明方法的食物組合物通常為在營(yíng)養(yǎng)學(xué)和/或感官上適于喂伺給該動(dòng)物的組合物。適于此的食物組合物在本文被稱為"寵物食品"。寵物食品可能更特別地適于犬或貓的特別營(yíng)養(yǎng)需要，或者適于其某些亞群，例如大型犬(large-breeddog)、成年狗或貓、青年狗或貓、老年狗或貓等。0032]動(dòng)物的食物組合物可滿足其一般的營(yíng)養(yǎng)需求，技術(shù)人員可基于動(dòng)物的物種、年齡、性別、體重和其它因素確定此營(yíng)養(yǎng)需求。在某些實(shí)施方案中，含有至少一種co-3脂肪酸的食物組合物為目標(biāo)受體動(dòng)物提供了在營(yíng)養(yǎng)上基本完整的食物。"在營(yíng)養(yǎng)上基本完整的食物，，為包含足以維持健康動(dòng)物的正常健康狀況的營(yíng)養(yǎng)的食物，條件是該食物提供了基本上全部的動(dòng)物膳食。I0033J在寵物食品工業(yè)，例如，食品一般被分為"濕的"或"干的，，。濕食物具有相對(duì)高的水量，通常以罐頭或其中基本上或完全將空氣排除之外的容器來提供。這類食品的實(shí)例有"澆汁大塊(chunkandgravy)"、存在液體澆汁的固體顆?；蛲ǔ３嗜萜餍螤畹膲K型材料。干食物一般為烘焙或擠出的原料，然后將后者切成個(gè)別形狀的部分，通常稱為粗磨物。通過常規(guī)方法易于將至少一種co-3脂肪酸摻合到濕食物中。可使用嚢化保護(hù)干食物中的至少一種o>3脂肪酸免遭空氣氧化。另外，可使用抗氧化劑和充氮包裝。這由美國(guó)專利第4,895,725號(hào)例舉，該專利專門強(qiáng)調(diào)了特效魚油的微嚢。例如，用于1-6歲犬的典型食品基于千物質(zhì)包含約23%的蛋白、約15%的脂肪、約0.6°/。的磷、0.6%的鈣和約0.3%的鈉；對(duì)于老年犬和貓，典型食物可為例如表l所提供的。表1用t煮年犬和貓的膳食的—典—型組成<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>在另一個(gè)實(shí)施方案中，含有至少一種co-3脂肪酸的組合物為補(bǔ)充物的形式。補(bǔ)充物包^舌例如與另一種飼料或食物一起使用的伺料或食物，以改善總體的營(yíng)養(yǎng)平衡或功效。補(bǔ)充物可包括作為其它飼料或食物的補(bǔ)充物未稀釋喂飼的組合物，為獨(dú)立可用的動(dòng)物配給量其它組成部分提供自由選擇的組合物，或稀釋并與動(dòng)物的常規(guī)飼料或食物混合以產(chǎn)生完整的詞料或食物的組合物。補(bǔ)充物可為多種形式，包括例如粉末、液體(包括凝膠)、糖漿、丸劑、囊化組合物等。在又一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含至少一種為玩具形式的co-3脂肪酸。玩具包括例如能咀嚼的玩具。例如，用于犬的玩具包括例如人工骨。例如，至少一種co-3脂肪酸可以玩具表面上或者玩具組分表面上的涂覆形式存在，或者可以部分或完全地?fù)饺胝麄€(gè)玩具t，.或者二者兼有。適于按照本發(fā)明修改的示例性玩具公開于以下的參考文獻(xiàn)美國(guó)專利第5,339,771號(hào)和其中公開的參考文獻(xiàn)，以及美國(guó)專利第5,419,283號(hào)和其中公開的參考文獻(xiàn)。組合物以有效減少以升高水平存在的促炎物質(zhì)的頻率和周期給予。通常且最便利地，組合物至少每天給予1次，但在某些情況下更低頻率(例如每周2次或1次)的給予可能有效。為使利益最大化，給予應(yīng)當(dāng)持續(xù)至少約l周，例如至少約2周、至少約3周、至少約1個(gè)月、至少約2個(gè)月、至少約3個(gè)月、至少約4個(gè)月、至少約5個(gè)月、至少約6個(gè)月、至少約1年、至少約2年或至少約3年。在一個(gè)實(shí)施方案中，給予由起始時(shí)持續(xù)基本上動(dòng)物余生。有年齡上限或下限)。例如，就犬和貓伴侶動(dòng)物而言，在動(dòng)物為至少約0.25歲、至少約0.5歲、至少約0.75歲、至少約1歲、至少約2歲、至少約3歲、至少約4歲、至少約5歲、至少約6歲、至少約7歲、至少約8歲、至-少約9歲或至少約10歲時(shí)開始給予。在一個(gè)實(shí)施方案中，給予在初生時(shí)或接近初生時(shí)給予。'10042j在某些實(shí)施方案中，在整個(gè)給予階段給予動(dòng)物1種組合物。在其它實(shí)施方案中，在不同的時(shí)間給予動(dòng)物包含至少一種o)-3脂肪蜂的不同組合物。例如，如有需要，個(gè)體co-3脂肪酸的選擇和/或量可在給予時(shí)間段內(nèi)變化，或者，給予可在任何時(shí)間或反復(fù)地由濕食物轉(zhuǎn)變?yōu)楦墒澄?，反之亦然。在一個(gè)實(shí)施方案中，所迷動(dòng)物為犬或貓。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述動(dòng)物為伴侶動(dòng)物。在某些實(shí)施方案中，在保健機(jī)構(gòu)場(chǎng)所如牲畜診療所收集組織或體液樣品，在保健機(jī)構(gòu)場(chǎng)所測(cè)定觀測(cè)的促炎物質(zhì)水平。術(shù)語"保健祝樹場(chǎng)所，，在本文指其中動(dòng)物可由衛(wèi)生保健專業(yè)人員(例如醫(yī)生、獸醫(yī)、醫(yī)務(wù)助理、助理醫(yī)師、護(hù)士等)觀察動(dòng)物以進(jìn)行評(píng)價(jià)和診斷的地點(diǎn)。保健機(jī)構(gòu)場(chǎng)所的非限制性實(shí)例包括醫(yī)院、醫(yī)生或獸醫(yī)辦公室、獸醫(yī)臨床辦公$、動(dòng)物之家、農(nóng)場(chǎng)、馬廄和飼養(yǎng)動(dòng)物的臨時(shí)干草房。10058例如，衛(wèi)生保健專業(yè)人員(例如醫(yī)生或獸醫(yī))或動(dòng)物看護(hù)者可由動(dòng)物得到樣品；確定促炎物質(zhì)的觀測(cè)水平(例如通過將樣品應(yīng)用于藥盒)；現(xiàn)場(chǎng)讀取結(jié)果；并確定該物質(zhì)的水平；或者，任選地，將樣品送至二級(jí)機(jī)構(gòu)。術(shù)語"二級(jí)才/L構(gòu)"在本文指諸如商業(yè)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室的實(shí)驗(yàn)室，在這些實(shí)驗(yàn)室中評(píng)價(jià)臨床樣品。例如，人們可獲得由其它人實(shí)現(xiàn)的結(jié)果，而非本人測(cè)定促炎物質(zhì)的觀測(cè)水平。在又一方面，本發(fā)明提供適于將co-3脂肪酸給予動(dòng)物的藥盒。所述藥盒視情況在單個(gè)包裝的獨(dú)立容器中或在實(shí)際或有效包裝(avirtualpackage)的獨(dú)立容器中含有至少一種co-3脂肪酸和以下的至少一種(l)一種或多種適于動(dòng)物消耗的成分，(2)關(guān)于如何混合0)-3脂肪酸和其它藥盒組分，以產(chǎn)生可用于減少在動(dòng)物組織或體液中以升高水平存在的促炎物質(zhì)量的組合物的說明書，和(3)關(guān)于如何使用co-3脂fi兌明書。在藥盒包含虛擬包裝時(shí)，藥盒限于虛擬環(huán)境中的說明書連同一種或多種物理藥盒組分。所述藥盒包含Q)-3脂肪酸和其它組分，其量足以產(chǎn)生減少動(dòng)物組織或體液中以升高水平存在的促炎物質(zhì)量的組合物。通常，o>3脂肪酸和其它合適的藥盒組分在動(dòng)物臨消耗前混合。在一個(gè)實(shí)施方案+，所述藥盒包含含有一種或多種(D-3脂肪酸的袋以及動(dòng)物消耗食物的容器。所述藥盒可含有其它東西，例如用于混合co-3脂肪酸和成分的裝置，或者含有混合物的裝置，例如食物碗。在另一個(gè)實(shí)施方案中，(D-3脂肪酸與促進(jìn)動(dòng)物良好健康的其它營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充物(例如維生素和礦物質(zhì))混合。0t)62j另一方面，本發(fā)明提供用于告知關(guān)于以下的一項(xiàng)或多項(xiàng)的信息或說明的工具(l)使用減少在動(dòng)物組織或體液中以升高水平存在的促炎物質(zhì)量的co-3脂肪酸，(2)混合0>3脂肪酸和本發(fā)明的其它組分，(3)給予動(dòng)物單獨(dú)的或與本發(fā)明的其它元素組合的o>3脂肪酸，和(4)使用本發(fā)明的藥盒減少在動(dòng)物組織或體液中以升高水平存在的促炎物質(zhì)量，所述工具包括含有所述信息或說明的文件、數(shù)字存儲(chǔ)介質(zhì)、光學(xué)存儲(chǔ)介質(zhì)、音頻播放或視頻顯示。在某些實(shí)施方案中，告知工具包括含有所述信息或說明的文件、數(shù)字存儲(chǔ)介質(zhì)、光學(xué)存儲(chǔ)介質(zhì)、音頻播放或視頻顯示。優(yōu)選地，告知工具為包含所述信息或說明的展示萬維網(wǎng)站點(diǎn)或小冊(cè)子、產(chǎn)品標(biāo)簽、包裝插頁、廣告或視頻顯示。有用的信息包括以下的一項(xiàng)或多項(xiàng):(l)組合和給予co-3脂肪酸和/或其它組分的方法和技術(shù)，和(2)如果動(dòng)物的看護(hù)者對(duì)本發(fā)明及其應(yīng)用有疑問的話，動(dòng)物及其看護(hù)者使用的聯(lián)系信息。有用的說明包括混合量和給予量以及頻率。告知工具可用于說明使用本發(fā)明的益處，以及告知將本發(fā)明給予動(dòng)物的已批準(zhǔn)方法。0063]在又一方面。本發(fā)明提供本發(fā)明的組合物用于制備藥物的用途。另一方面，本發(fā)明提供所述組合物用于制備保持和/或改善動(dòng)物i^康的藥物的用途，例如用于減少動(dòng)物組織或體液中以升高水平存在的促炎物質(zhì)量。一般來說，如下制備藥物將化合物或組合物與賦形劑、緩沖劑、粘合劑、增塑劑、著色劑、稀釋劑、壓片劑、潤(rùn)滑劑、調(diào)味劑、潤(rùn)濕劑和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知可用于制備藥物的其它成分混合，并配制適于給予動(dòng)物的藥物。本發(fā)明不限于本文描述的具體方法、方案和試劑，因?yàn)樗鼈兛?、文變。此?，本文所用木語僅為了闡述具體實(shí)施方案的目的，并非意欲限制本發(fā)明范圍。除非上下文明確指出，否則本文和隨附權(quán)利要求中使用時(shí)單》l形式"一個(gè)"、"一種"和"所述"包括提及物的復(fù)數(shù)。同樣，詞語"包含，，、"含有"和"包括"解釋為包含性而不是排除性的。|00651除非另有說明，否則本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語以及任何首字母縮寫詞都具有與本發(fā)明領(lǐng)域一般技術(shù)人員通常理解相同的含義。在本發(fā)明實(shí)踐中，盡管可使用與本文所述相似或相當(dāng)?shù)娜魏畏椒ê筒牧?，但本文描述了?yōu)選的方法、裝置和材料。本發(fā)明可由其優(yōu)選實(shí)施方案的實(shí)施例進(jìn)一步闡述，但要理解的是，納入這些實(shí)施例僅用于闡述目的，并非意欲限制本發(fā)明范圍，除非另有明確說明。實(shí)施例110068!該實(shí)施例表明，富含至少一種co-3脂肪酸的食物組合物在體內(nèi)降低動(dòng)物體液中的促炎物質(zhì)的局部和系統(tǒng)水平。此外，如在表1中所示，在對(duì)照動(dòng)物中隨時(shí)間變化的CFLTB4水平(對(duì)CF體積標(biāo)準(zhǔn)化)與喂飼富含co-3脂肪酸的食物的動(dòng)物相比沒有差異。該分布型反映了血清LTB4水平。此外，CFCRP水平(對(duì)CF體積標(biāo)準(zhǔn)化)在對(duì)照動(dòng)物和喂銅富含co-3脂肪酸食物的動(dòng)物中沒有差異。要指出的是，該分布型反映了血清CRP水平。00741然而，與對(duì),酵、組相比，喂飼富含co-3脂肪酸的食物的狗在研究的第16天具有降低的血清IL-6水平。對(duì)照組中的動(dòng)物具有的IL-6mRNA平均為基線的225倍高，喂飼富含co-3脂肪酸的食物的動(dòng)物具有的IL-6mRNA平均為基線的70倍高，或有69%的差異。由駐留于牙溝的細(xì)胞收集的IL-6mRNA水平未顯示出類似的響應(yīng)。對(duì)于隨時(shí)間變化的血清COX-2水平，結(jié)果表明，在研究的第16天，含有w-3脂肪酸的食物減少了COX-2的量。喂飼對(duì)照食物的動(dòng)物具有的COX-2mRNA平均為基線的23倍高，喂飼富含co-3脂肪酸的食物的動(dòng)物具有的COX-2mRNA平均為基線的7倍高，或有71%的差異。由駐留于牙溝的細(xì)胞收集的COX-2mRNA水平未顯示出類似響應(yīng)。本文描述的方法使用技術(shù)人員眾所周知的實(shí)驗(yàn)室技術(shù)，并可參見實(shí)驗(yàn)室指南，例如Sambrook,J.等，MolecularCloning:ALaboratoryManual,第3版,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,NY(2001);Spector,D.L.等，Cells:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,NY(1998);和HamptonR.等，SerologicalMethods:ALaboratoryManual,APSPress,StPaul,MN(1990)。在本說明書中，公開了本發(fā)明典型的優(yōu)選實(shí)施方案，盡管采用了具體的術(shù)語，但它們僅以其一般和描述的意義使用，并非用于跟制在后附權(quán)利要求中提出的本發(fā)明范圍的目的。根據(jù)上面的教導(dǎo)，顯然本發(fā)明可能存在很多修改和變化。因此，應(yīng)該理解，在本發(fā)明后附權(quán)利要求范圍內(nèi)可以不同于具體闡述來實(shí)施本發(fā)明。權(quán)利要求1.一種減少在動(dòng)物組織或體液中以升高水平存在的促炎物質(zhì)量的方法，所述方法包括口服給予所述動(dòng)物減少促炎物質(zhì)量的、含有至少一種ω-3脂肪酸的組合物。2.權(quán)利要求1的方法，其中以基于干物質(zhì)的重量計(jì)所述組合物含有至少約0.1%的w-3脂肪酸。3.權(quán)利要求l的方法，其中所述升高水平與口腔疾病相關(guān)。4.權(quán)利要求3的方法，其中所述口腔疾病包括牙垢沉積。5.權(quán)利要求l的方法，其中所述動(dòng)物為食肉目動(dòng)物。6.權(quán)利要求l的方法，其中所述動(dòng)物為犬或貓。7.權(quán)利要求l的方法，其中所述動(dòng)物為伴侶動(dòng)物。8.權(quán)利要求l的方法，其中所述促炎物質(zhì)為細(xì)胞因子或酶。9.權(quán)利要求1的方法，其中所述促炎物質(zhì)選自IL-6、iNOS和COX-2。10.權(quán)利要求l的方法，其中所述co-3脂肪酸選自ALA、EPA、DHA及其組合。11.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物為食物、訓(xùn)練用食物、補(bǔ)充物或玩具的形式。12.權(quán)利要求11的方法，其中所述組合物為以基于千物質(zhì)的重量計(jì)含有約0.1%至約20%的總co-3脂肪酸的食物。13.—種減少在動(dòng)物的局部生物流體或組織中以升高水平存在的促炎物質(zhì)量的方法，所述方法包括口服給予所述動(dòng)物減少促炎物質(zhì)量的、含有至少一種co-3脂肪酸的組合物。14.權(quán)利要求13的方法，其中以基于干物質(zhì)的重量計(jì)所述組合物含有至少約0.1%的to-3脂肪酸。15.權(quán)利要求13的方法，其中所述動(dòng)物為犬或貓。16.權(quán)利要求13的方法，其中所述動(dòng)物為伴侶動(dòng)物。17.權(quán)利要求13的方法，其中所述促炎物質(zhì)以升高水平存在于齒齦組織中。18.權(quán)利要求13的方法，其中所述促炎物質(zhì)以升高水平存在于縫隙液中。19.一種用于在動(dòng)物中預(yù)防、減輕或治療口腔疾病繼發(fā)性炎性疾病的方法，所述方法包括口服給予所迷動(dòng)物減少促炎物質(zhì)量的、含有至少一種co-3脂肪酸的組合物。20.權(quán)利要求19的方法，其中以基于干物質(zhì)的重量計(jì)所述組合物含有至少約0.1%的co-3脂肪酸。21.—種選擇用于給予動(dòng)物的組合物的方法，所述方法包括對(duì)動(dòng)物中有或沒有口腔疾病繼發(fā)性炎性疾病進(jìn)行評(píng)價(jià)；并基于所述評(píng)價(jià)選擇組合物，其中，如果所述評(píng)價(jià)指示存在炎性疾病，則選定的組合物為減少促炎物質(zhì)量的、含有至少一種03-3脂肪酸的組合物。22.—種適于將co-3脂肪酸給予動(dòng)物的藥盒，所述藥盒視情況在單一包裝的獨(dú)立容器中或在實(shí)際包裝的獨(dú)立容器中含有至少一種co-3脂肪酸和以下的至少一種(l)一種或多種適于動(dòng)物消耗的成分，(2)關(guān)于如何混合co-3脂肪酸和其它藥盒組分以產(chǎn)生可用于減少在動(dòng)物組織或體液中以升高水平存在的促炎物質(zhì)量的組合物的說明，和(3)關(guān)于如何使用co-3脂肪酸和本發(fā)明的其它組分的說明。23.—種用于告知關(guān)于以下的一項(xiàng)或多項(xiàng)的信息或說明的工具(l)使用減少在動(dòng)物組織或體液中以升高水平存在的促炎物質(zhì)量的co-3脂肪酸，(2)混合co-3脂肪酸和本發(fā)明的其它組分，(3)給予動(dòng)物單獨(dú)的或與本發(fā)明的其它元素組合的co-3脂肪酸，和(4)使用本發(fā)明的藥盒減少在動(dòng)物組織或體液中以升高水平存在的促炎物質(zhì)量，所述工具包括含有所述信息或說明的文件、數(shù)字存儲(chǔ)介質(zhì)、光學(xué)存儲(chǔ)介質(zhì)、音頻播;故或視頻顯示。24.權(quán)利要求23的工具，所述工具選自展示的萬維網(wǎng)站點(diǎn)、小冊(cè)子、產(chǎn)品標(biāo)簽、包裝插頁、廣告或視頻顯示。25.包含至少一種CO-3脂肪酸的組合物用于制備減少在動(dòng)物組織或體液中以升高水平存在的促炎物質(zhì)量的藥物的用途。全文摘要一種通過口服給予動(dòng)物減少促炎物質(zhì)量、含有至少一種ω-3脂肪酸的組合物減少在動(dòng)物組織或體液中以升高水平存在的促炎物質(zhì)量的方法。該方法可用于減少由升高水平的促炎物質(zhì)引起的炎癥，所述炎癥包括與口腔疾病相關(guān)的炎癥。文檔編號(hào)A23K1/18GK101351200SQ200680050292公開日2009年1月21日申請(qǐng)日期2006年11月17日優(yōu)先權(quán)日2005年11月18日發(fā)明者D·S·謝爾,E·I·羅根,K·L·格羅斯申請(qǐng)人:希爾氏寵物營(yíng)養(yǎng)品公司