專利名稱：取代的2,4－雙(烷基氨基)嘧啶或－喹唑啉作為抗菌劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的2，4-雙(烷基氨基)嘧啶在表面的抗菌劑處理中的用途并涉及所述化合物的制備方法。
本發(fā)明涉及通式(1)的2，4-雙(烷基氨基)嘧啶在表面的抗菌劑處理中的用途， 其中R1是C1-C12烷基或C6-C10芳基；R2是氫或C1-C12烷基；或R1和R2一起形成下述通式(1a)的基團(tuán) 其中R′和R″相互獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R3和R5相互獨(dú)立地是氫或C1-C8烷基；R4是C1-C20烷基、未取代的苯基、C6-C10芳基、優(yōu)選C7-C10芳基；C6-C10芳基-C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、單-C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、-(CH2)2-(O-(CH2)2)1-4-OH或-(CH2)2-(O-(CH2)2)1-4-NH2；R6是C1-C20烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基-C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、單-C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、-(CH2)2-(O-(CH2)2)1-4-OH或-(CH2)2-(O-(CH2)2)1-4-NH2；或R3與R4和/或R5與R6一起形成吡咯烷、哌啶、六亞甲基亞胺或嗎啉環(huán)。
C1-C20烷基是直鏈或支化烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基或叔戊基、己基、異己基、庚基、辛基、異辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基或二十烷基。C1-C12烷基是直鏈或支化烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基或叔戊基、己基、異己基、庚基、辛基、異辛基、壬基、癸基、十一烷基或十二烷基。
C1-C8烷基是直鏈或支化烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基或叔戊基、異己基、己基、庚基、辛基或異辛基。
C1-C4烷基是直鏈或支化烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
C3-C8烷基是直鏈或支化烷基，例如，正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基或叔戊基、異己基、己基、庚基、辛基或異辛基、特別是己基。
C1-C6烷基是直鏈或支化烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基或叔戊基、己基或異己基。
C1-C6烷氧基是直鏈或支化基團(tuán)，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。
C6-C10芳基表示萘基，特別是苯基。C6-C10芳基基團(tuán)可以是未取代的，或攜帶一個(gè)或多個(gè)(例如一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè))相同或不同的取代基、取代基可以位于任何位置。這些取代基的實(shí)例是C1-C4烷基、鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、氰基、羥基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基羰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基和C1-C4-烷基羰基氨基。
特別優(yōu)選下述通式(1)的化合物，其中R1是C1-C8烷基或苯基；或者特別優(yōu)選下述通式(1)的化合物，其中R2是氫或C3-C8烷基；或者特別優(yōu)選下述通式(1)的化合物，其中R3和R5相互獨(dú)立地是氫或C1-C8烷基；或者特別優(yōu)選下述通式(1)的化合物，其中R4是C1-C12烷基、未取代的苯基、C6-C10芳基-C1-C6烷基、羥基-C2-C6烷基、二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4烷基、單-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基、-(CH2)2-(O-(CH2)2)1，2-OH或-(CH2)2-(O-(CH2)2)1，2-NH2；以及
R6是C1-C12烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基-C1-C6烷基、羥基-C2-C6烷基、二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基、單-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基、-(CH2)2-(O-(CH2)2)1，2-OH或-(CH2)2-(O-(CH2)2)1，2-NH2；或者特別優(yōu)選下述通式(1)的化合物，其中R3與R4和/或R5與R6一起形成吡咯烷、哌啶、六亞甲基亞胺或嗎啉環(huán)。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選下述通式的化合物的用途 其中R′是氫、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；R″是C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；R3和R5相互獨(dú)立地是氫或C1-C8烷基；以及R4和R6相互獨(dú)立地是C1-C12烷基、苯基-C1-C3烷基、羥基-C1-C6-烷基或二-C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、單-C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、-(CH2)2-(O-(CH2)2)1-4-OH或-(CH2)2-(O-(CH2)2)1-4-NH2；或R3與R4和/或R5與R6一起形成吡咯烷、哌啶、六亞甲基亞胺或嗎啉環(huán)。
特別優(yōu)選的是，下述通式(1)的化合物的用途，其中R1是C1-C8烷基或苯基；R2是氫或己基；或R1和R2一起形成下述通式(1a)的基團(tuán)，其中R′是氫、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基、以及R″是C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；R3和R5相互獨(dú)立地是氫或C1-C8烷基；R4是C1-C12烷基、未取代的苯基、C6-C10芳基-C1-C6烷基、羥基-C2-C6烷基、二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4烷基、單-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基、-(CH2)2-(O-(CH2)2)1，2-OH或-(CH2)2-(O-(CH2)2)1，2-NH2；以及R6是C1-C12烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基-C1-C6烷基、羥基-C2-C6烷基、二-C1-C4烷基-氨基-C1-C4烷基、單-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基、-(CH2)2-(O-(CH2)2)1，2-OH或-(CH2)2-(O-(CH2)2)1，2-NH2；或
R3與R4一起，以及R5與R6一起形成吡咯烷、哌啶、六亞甲基亞胺或嗎啉環(huán)。
特別使用通式(1)的化合物，其中R3和R5，以及R4和R6具有相同的含義。
特別優(yōu)選的化合物是具有下式的那些 和 和 和 本發(fā)明所使用的化合物的實(shí)例列于表1中表1





根據(jù)本發(fā)明，所使用的化合物是根據(jù)本身已知的方法制備的。取代的2，4-雙(烷基氨基)嘧啶是通過以下方法獲得的在40-150℃，使相應(yīng)的二氯嘧啶化合物(通式(1b))與伯胺或仲胺(取決于基團(tuán)R3和R5的含義)在合適的溶劑(例如，DMF、二噁烷、甲苯、二甲苯、乙醇或丁醇)和輔助堿(auxiliarybase)(例如，三乙胺、DIEA、碳酸鈉、碳酸鉀等)中或使用過量的胺反應(yīng)達(dá)1-24小時(shí)。反應(yīng)根據(jù)以下方案(I)進(jìn)行
或者根據(jù)本發(fā)明，所使用的化合物是通過以下方法制備的在40-150℃，使用輔助堿(例如，碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉、甲醇鈉或叔丁醇鉀)使胍化合物與合適的β-酮酯在合適的溶劑(例如甲醇、乙醇、丁醇、叔丁醇、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯或二甲苯)中縮合1小時(shí)-24小時(shí)。然后，根據(jù)常規(guī)方法，使用磷酰氯，將得到的2-烷基氨基-4-羥基-嘧啶轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的2-烷基氨基-4-氯-嘧啶化合物。
取代的2，4-烷基氨基-嘧啶是通過以下方法獲得的在40-150℃，使2-烷基氨基-4-氯-嘧啶化合物與伯胺或仲胺(R4R5NH)在合適的溶劑(例如，甲醇、乙醇、丁醇、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二噁烷、甲苯或二甲苯)和輔助堿(例如，三乙胺、DIEA、碳酸鈉、碳酸鉀)或過量的胺化合物中反應(yīng)1-24小時(shí)。反應(yīng)根據(jù)以下方案(II)進(jìn)行 根據(jù)本發(fā)明，所使用的2，4-雙(烷基氨基)嘧啶表現(xiàn)出顯著的抗菌作用，特別是對抗病原性的革蘭(氏)陽性(pathogenic-gram positive)和革蘭(氏)陰性細(xì)菌和對抗皮膚菌群(skin flora)細(xì)菌以及對抗酵母和霉菌表現(xiàn)出顯著的作用。因此，它們非常適合于皮膚和粘膜以及外皮附屬物(integumentaryappendage)(毛發(fā))的消毒、除臭以及一般性和抗菌處理，特別適合于手和傷口的消毒。
因此，它們適于在個(gè)人護(hù)理制劑中用作抗菌活性成分的防腐劑，例如香波、洗浴添加劑、護(hù)發(fā)產(chǎn)品、液體和固體香皂(基于合成表面活性劑和飽和和/或不飽和脂肪酸鹽)、洗液和面霜，除臭劑，其他水性或醇溶液，例如用于皮膚清洗溶液、清潔濕巾、油或粉末。
因此，本發(fā)明還涉及個(gè)人護(hù)理制劑，包含至少一種通式(1)的化合物以及美容上可接受的(cosmetically tolerable)載體或佐劑。
本發(fā)明的個(gè)人護(hù)理制劑包含0.01-15重量％，優(yōu)選0.1-10重量％(基于組合物的總重)的通式(1)的化合物以及美容上可接受的佐劑。
取決于個(gè)人護(hù)理制劑的形式，除了通式(1)的2，4-雙(烷基氨基)嘧啶以外，其可以進(jìn)一步包含其他成分，例如掩蔽劑(sequestering agent)、著色劑、香精油、增稠或固化劑(稠度調(diào)節(jié)劑)、潤膚劑、紫外吸收劑、護(hù)膚劑(skin-protective agent)、抗氧化劑，改善機(jī)械性能的添加劑，例如二羧酸和/或C14-C22脂肪酸的Al、Zn、Ca和Mg鹽，以及任選地防腐劑。
本發(fā)明的個(gè)人護(hù)理制劑可以被配制成油包水或水包油型乳液、醇或含醇制劑、陰離子或非離子兩性油脂的泡沫分散液、凝膠、固體棒或者氣溶膠制劑的形式。
作為油包水或水包油型乳液，美容上可接受的佐劑含有優(yōu)選5-50％的油相、5-20％的乳化劑和30-90％的水。油相可以含有任何適用于美容制劑的油，例如一種或多種烴油、蠟、天然油、硅油、脂肪酸酯或脂肪醇。優(yōu)選的單-或多元醇是乙醇、異丙醇、丙二醇、己二醇、甘油和山梨醇。
本發(fā)明的美容制劑可以用在多個(gè)領(lǐng)域中。
特別考慮以下制劑，例如-護(hù)膚制劑，例如，片劑形式或液體香皂、合成洗滌劑或洗滌膏形式的皮膚洗滌和清洗制劑；-沐浴制劑，例如，液體(泡沫浴、乳、淋浴制劑)或固體沐浴制劑，例如，洗浴香精塊和浴鹽；-護(hù)膚制劑，例如，皮膚乳液、多乳液或皮膚油；-美容個(gè)人護(hù)理制劑，例如，日霜或粉末面霜形式的面部化妝品，撲面粉(松散的或壓實(shí)的)、胭脂或膏霜化妝品、眼保健制劑，例如，眼影制劑、睫毛膏、眼線膏、眼霜或eye-fix creams；嘴唇護(hù)理制劑，例如，唇膏、潤唇膏、唇線筆、護(hù)甲制劑，例如指甲油、指甲油去除劑、甲硬化劑或去角質(zhì)劑；-個(gè)人衛(wèi)生制劑，例如，個(gè)人洗液或個(gè)人噴霧；-腳部護(hù)理制劑，例如，足浴、足粉、足霜或足香液、特殊除臭劑和止汗藥或胼胝去除制劑；-防光線制劑，例如防曬乳、乳液、乳膏(cream)和油、防曬乳或tropicals或防曬黑制劑(pre-tanning preparation)或曬后制劑；-皮膚變黑制劑，例如，自變黑(self-tanning)膏霜；-褪色制劑，例如，用于漂白皮膚的制劑或使膚色變淺的制劑；-驅(qū)蟲劑，例如，驅(qū)蟲油、乳液、噴霧或棒；-除臭劑，例如除臭噴霧、抽吸作用噴霧、除臭凝膠、棒或滾抹式除臭劑；-用于清洗和護(hù)理瑕疵皮膚的制劑，例如，合成洗滌劑(固體或液體)、剝落或擦洗制劑或剝落面膜(peeling mask)；-化學(xué)形式的脫毛發(fā)制劑(脫毛)，例如，脫毛發(fā)粉末、液體脫毛發(fā)制劑、乳膏狀或糊狀的脫毛發(fā)制劑、凝膠形式或氣溶膠形式的脫毛發(fā)制劑；-剃須制劑，例如，剃須皂、發(fā)泡剃須膏霜、泡沫和凝膠、干法剃須的剃前制劑、須后水(after-shave)或剃須后洗劑；-香料制劑，例如，香料(eau de Cologue、eau de toilette、eau de parfum、parfum de toilette、香水)、芳香油或乳狀香水；-牙齒護(hù)理、假牙護(hù)理和口腔護(hù)理制劑，例如，牙膏、凝膠型牙膏、牙粉、濃縮漱口水、防牙斑漱口水、假牙清洗劑或假牙固定劑；-頭發(fā)處理制劑，例如，香波和調(diào)理劑形式的洗牙制劑，護(hù)發(fā)制劑，例如，預(yù)處理制劑、毛發(fā)滋補(bǔ)劑、造型膏霜(styling cream)、造型凝膠、潤發(fā)油、護(hù)發(fā)素、處理包(treatment packs)、加強(qiáng)型毛發(fā)處理劑、毛發(fā)構(gòu)造制劑，例如，用于形成永久波浪的燙發(fā)制劑(熱燙、溫燙、冷燙)、毛發(fā)拉直制劑、液體頭發(fā)定型制劑、摩絲(hair foam)、頭發(fā)定型劑、漂白制劑，例如，過氧化氫溶液、發(fā)光香波(lighting shampoo)、漂白膏霜、漂白粉末、漂白漿料或油、臨時(shí)或半永久或永久性染發(fā)劑、含自氧化染料的制劑，或天然染發(fā)劑，例如指甲花染料或甘菊。
抗菌皂例如具有以下組成0.01-5重量％的通式(1)的化合物0.3-1重量％的二氧化鈦1-10重量％的硬脂酸以及加皂坯(soap base)至100％，例如，牛油脂肪酸和椰子油脂肪酸的鈉鹽或甘油。
香波例如具有以下組成0.01-5重量％的通式(1)的化合物12.0重量％的月桂醇聚醚(sodium laureth-2-sulfate)4.0重量％椰油酰胺丙基甜菜堿3.0重量％的NaCl以及加水至100％。
除臭劑例如具有以下組成0.01-5重量％的通式(1)的化合物60重量％的乙醇0.3重量％的芳香油，以及加水至100％。
本發(fā)明還涉及口腔組合物，其包含0.01-15重量％(基于組合物的總重)的通式(1)的化合物和口腔可接受的佐劑?？谇唤M合物的實(shí)例10重量％的山梨醇10重量％的甘油15重量％的乙醇15重量％的丙二醇0.5重量％的月桂硫酸鈉0.25重量％的甲基椰油基牛磺酸鈉0.25重量％聚氧丙烯/聚氧乙烯嵌段共聚物0.10重量％的薄荷油調(diào)味劑0.1-0.5重量％的通式(1)的化合物，以及48.6重量％的水。
本發(fā)明的口腔組合物可以為例如凝膠、漿料、膏霜或水性制劑(漱口水)的形式。
本發(fā)明的口腔組合物還可以包含釋放氟化物離子的化合物，氟化物離子能夠有效對抗齲齒的形成，例如無機(jī)氟化物鹽，例如氟化鈉、氟化鉀、氟化銨或氟化鈣，或者有機(jī)氟化物鹽，例如胺的氟化物，其以商品名Olafluor為公眾所知。
本發(fā)明所使用的通式(1)的2，4-雙(烷基氨基)嘧啶也可以合適地用于處理，特別是保存紡織纖維材料。合適的材料是例如絲、羊毛、聚酰胺或聚氨酯，特別是所有類型的纖維素纖維材料的未染色和染色或印刷的纖維材料。這些纖維材料例如是天然纖維素纖維，例如棉、亞麻、黃麻和大麻以及纖維素和再生纖維素。優(yōu)選的合適紡織纖維材料由棉制成。
本發(fā)明所使用的2，4-雙(烷基氨基)嘧啶也適用于處理塑料，特別是賦予抗菌性能或保存塑料，例如聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚酯、聚酰胺、聚碳酸酯、膠乳等。其應(yīng)用領(lǐng)域例如是地板覆蓋材料(floor covering)、塑料涂層、塑料容器和包裝材料；廚房和浴室器具(例如，刷子、淋浴布；海綿，浴室防滑墊)、膠乳、過濾材料(空氣和水過濾器)、醫(yī)學(xué)領(lǐng)域使用的塑料制品，例如繃扎材料(dressing material)、注射器、導(dǎo)管等、所謂的″醫(yī)療器械″、手套和床墊。
還可以使用本發(fā)明的通式(1)的2，4-雙(烷基氨基)嘧啶，為紙(例如用于衛(wèi)生目的的紙)提供抗菌性能。
根據(jù)本發(fā)明，還可以為無紡織物，例如尿布、衛(wèi)生巾、褲襯里(panty liner)和用于衛(wèi)生和家用目的的布提供抗菌性能。
通式(1)的2，4-雙(烷基氨基)嘧啶還可以用在洗滌和清洗制劑例如液體和粉末洗滌劑或軟化劑中。
特別地，通式(1)的2，4-雙(烷基氨基)嘧啶還可以用在家用和通用清洗劑中，用于清洗和消毒硬表面。
清洗制劑例如具有以下組成0.01to 5重量％通式(1)的化合物3.0重量％的辛基醇4EO1.3重量％的脂肪醇C8-C10聚糖苷3.0重量％的異丙醇加水至100重量％。
除了保存美容和家用產(chǎn)品，還可以保存技術(shù)產(chǎn)品，為技術(shù)產(chǎn)品提供抗菌性能并在技術(shù)工藝中用作生物殺滅劑，例如在紙張?zhí)幚碇?，特別是在紙張?zhí)幚硪后w中，在由淀粉或纖維素衍生物組成的印刷油墨增稠劑中，在表面涂布組合物中，以及在涂料中。
通式(1)的2，4-雙(烷基氨基)嘧啶還適用于對木材進(jìn)行抗菌處理，對皮革(leather)進(jìn)行抗菌處理，對皮革進(jìn)行抗菌保存并為皮革提供抗菌性能。
本發(fā)明的化合物還適用于保護(hù)美容產(chǎn)品和家用產(chǎn)品不受微生物破壞。
除了它們常見的抗菌作用，本發(fā)明的通式(1)的2，4-雙(烷基氨基)嘧啶還能夠滲透有生命和無生命表面上的生物膜，防止細(xì)菌粘結(jié)至表面和生物膜進(jìn)一步形成，分離所述生物膜和/或抑制生物基體中形成微生物的生物膜的進(jìn)一步生長，或者殺死所述微生物。
通常認(rèn)為生物膜是活微生物和死微生物(特別是細(xì)菌)的聚集物，其與它們的細(xì)胞外聚合物物質(zhì)(EPS基體)形式的它們的代謝物(例如多糖)一起粘附在有生命和無生命表面。通常相對于浮游生物細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的生長抑制或致死作用的抗菌物質(zhì)的活性相對于生物膜內(nèi)有機(jī)化的微生物顯著降低，例如原因是活性物質(zhì)未充分地滲透進(jìn)入生物基體中。
在本發(fā)明中，這特別涉及人牙齒和口腔粘膜上的生物膜，其在口腔中的變性疾病(例如牙斑或牙周炎)的發(fā)展中具有重要作用，這是由于形成生物膜的微生物或它們的代謝物的結(jié)果。
下面的實(shí)例示例而不是限制本發(fā)明。
實(shí)施例實(shí)施例1制備N，N′-雙(2，4-二辛基氨基)-6-甲基嘧啶(PY5)在100℃下，將8.15g 2，4-二氯-6-甲基-嘧啶(50mmol)與存在于20ml二噁烷中的19.39g辛基胺(150mmol)和20.73g碳酸鉀(150mmol)一起加熱16小時(shí)。冷卻后，將產(chǎn)物放在300ml乙酸乙酯中，用0.5mol/l氫氧化鈉溶液和飽和的氯化鈉溶液洗滌。在真空中濃縮產(chǎn)物，然后在140℃下，在旋轉(zhuǎn)滑動(dòng)閥真空下蒸出辛基胺持續(xù)2小時(shí)。得到12.95g N，N′-雙(2，4-二辛基氨基)-6-甲基嘧啶(37.15mmol，理論值74.3％)。通過NMR、HPLC-MS、GC和HPLC分析最終產(chǎn)物。
GC98％面積
M+1＝349NMR(1H，在DMSO中)0.85，t，6H；1.25，m，20H；1.5，m，4H；2，s，3H；4.2，m，4H；5.5，s，1H；6.2，s，1H；6.6；s，1H。
實(shí)施例2制備N，N′-雙(2，4-二芐基氨基)-6-甲基嘧啶(PY8)在100℃下，將8.15g 2，4-二氯-6-甲基-嘧啶(50mmol)與存在于20ml二噁烷中的16g芐基胺(150mmol)和20.73g碳酸鉀(150mmol)一起加熱16小時(shí)。冷卻后，將產(chǎn)物放在300ml乙酸乙酯中，用0.5mol/l氫氧化鈉溶液和飽和的氯化鈉溶液洗滌。在真空中濃縮產(chǎn)物，然后在105-120℃下，在旋轉(zhuǎn)滑動(dòng)閥真空下蒸出芐基胺持續(xù)2小時(shí)，產(chǎn)物用異丙醇重結(jié)晶。N，N′-雙(2，4-二芐基氨基)-6-甲基嘧啶的產(chǎn)率為76％。
純度GC 100％NMR(1H，在DMSO中，ppm)2，s，3H；4.45，m，4H；5.6，s，1H；6.95，s，1H；7.25，m，11H。
實(shí)施例3制備N，N′-雙(2，4-二苯基乙基氨基)-6-甲基嘧啶(PY9)在100℃下，將8.15g 2，4-二氯-6-甲基-嘧啶(50mmol)與存在于20ml二噁烷中的18.17g苯乙胺(150mmol)和20.73g碳酸鉀(150mmol)一起加熱16小時(shí)。冷卻后，將產(chǎn)物放在300ml乙酸乙酯中，用0.5mol/l氫氧化鈉溶液和飽和的氯化鈉溶液洗滌。在真空中濃縮產(chǎn)物，然后在150℃下，在旋轉(zhuǎn)滑動(dòng)閥真空下蒸出苯乙胺持續(xù)2小時(shí)，產(chǎn)物用異丙醇重結(jié)晶。N，N′-雙(2，4-二苯基乙基氨基)-6-甲基嘧啶的產(chǎn)率為98％。
純度GC 100％HPLC 98％NMR(1H，在DMSO中，ppm)2，s，3H；2.9，t，4H；3.45，m，4H；5.6，s，1H；6.45，s，1H；6.8，s，1H；7.25，m，10H。
實(shí)施例4制備4-羥基-2-苯基氨基-6-苯基嘧啶在5ml無水乙醇中，使7g(20mmol)苯基胍碳酸鹽與27.2g(80mmol)20％乙醇鈉溶液反應(yīng)。在75℃下，在15分鐘期間逐滴加入11.5g乙基苯甲?；宜狨?59.8mmol)。在70℃下攪拌反應(yīng)物質(zhì)15小時(shí)，冷卻后，使用50ml二氯甲烷萃取，并使用40ml水/3ml乙酸洗滌三次。使用硫酸鈉干燥有機(jī)相并蒸發(fā)濃縮。得到5.86g(理論值55.7％)4-羥基-2-苯基氨基-6-苯基嘧啶。
NMR(1H，在DMSO中，ppm)6.45，s，1H；7.05，t，1H；7.4，t，2H；7.5，m，3H；7.75，d，2H；8，m，2H；9，s，1H；11.05，s，1H。
實(shí)施例5制備4-氯-2-苯基氨基-6-苯基嘧啶在10ml甲苯中，使2g(7.6mmol)與3.5g磷酰氯反應(yīng)。在80℃下，加熱反應(yīng)物質(zhì)，并在20分鐘期間向其中逐滴加入1.53g三乙胺(15.1mmol)。在80℃下反應(yīng)2小時(shí)，在冰浴中冷卻，并向其中逐滴加入28ml 4M氫氧化鈉溶液。使用乙酸乙酯萃取有機(jī)相三次。通過蒸發(fā)濃縮有機(jī)相后，得到2.12g(理論值99.1％)4-氯-2-苯基-氨基-6-苯基嘧啶。
NMR(1H，在DMSO中，ppm)7，t，1H；7.3，t，2H；7.55，m，4H；7.8，d，2H；8.2，m，2H；10.05，s，1H。
實(shí)施例64-氯-2-苯基氨基-6-苯基嘧啶與胺反應(yīng)反應(yīng)在自動(dòng)設(shè)備中并行進(jìn)行。
將56.3mg 4-氯-2-苯基氨基-6-苯基嘧啶(0.2mmol)溶解在0.5ml二噁烷中。向其中加入38.7mg二異丙基胺(0.3mmol)和3mmol胺，在85℃下加熱反應(yīng)混合物21小時(shí)。冷卻后使用2ml二氯甲烷萃取反應(yīng)物，使用1.125ml乙酸(13％在水中)和1.2ml氫氧化鈉溶液洗滌三次。干燥并凍干有機(jī)相。
根據(jù)本方法制備化合物(PY10)-(PY29)(見表1)。使用LC-MS進(jìn)行分析。
實(shí)施例7制備式C的化合物在30ml乙醇中，使34.65g辛基胍乙酸酯A(0.15mmol)與102g 20％乙醇鈉(sodium enthanolate)的乙醇(0.3mol)溶液反應(yīng)。將反應(yīng)混合物加熱至75℃，在1小時(shí)內(nèi)向其中加入26.15g乙酸甲酯B(0.22mol)。攪拌混合物12小時(shí)。冷卻后使用二氯甲烷稀釋反應(yīng)物，使用水/乙酸洗滌三次并使用氫氧化鈉溶液洗滌兩次。使用乙酸將合并的堿性水相調(diào)節(jié)至pH6，并用二氯甲烷萃取，使用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。得到30.74g化合物C(理論值87％)。
在HPLC中的純度99％NMR(在CD2Cl2中，ppm)0.9，t，3H；1.3，m，10H；1.6，qt，2H；2.2，s，3H；3.35，m，2H；5.6，s，1H；6.7，s，1H。
實(shí)施例8制備式D的化合物在60ml甲苯中，使18.96g(0.08mol)式C的化合物與36.85g磷酰氯反應(yīng)。將反應(yīng)混合物加熱至80℃。在80℃反應(yīng)2小時(shí)后，在冰浴中冷卻反應(yīng)產(chǎn)物，并向其中逐滴加入氫氧化鈉溶液。使用甲苯萃取水相三次。通過蒸發(fā)濃縮有機(jī)相后，得到式D的化合物20.04g(理論值98％)。
在GC中的純度100％NMR(在CD2Cl2中，ppm)0.8，t，3H；1.3，m，10H；1.55，qt，2H；2.2，s，3H；3.3，q，2H；5.25，s，1H；6.35，s，1H。
實(shí)施例9制備式PY44的化合物在60ml二噁烷中，使12.96g(0.048mol)化合物D與6.19g二異丙基胺(0.048mol)反應(yīng)，并加熱回流。歷時(shí)25分鐘向其中加入4.9g吡咯烷(0.057mol)，回流下攪拌反應(yīng)混合物29小時(shí)。冷卻后，使用二氯甲烷稀釋反應(yīng)物質(zhì)，并使用水/乙酸洗滌三次，使用氫氧化鈉溶液洗滌兩次。使用硫酸鈉干燥有機(jī)相，并蒸發(fā)濃縮。得到12.73g化合物PY44(理論值91.4％)。
在GC中的純度100％NMR(CD2Cl2，ppm)0.8，t，3H；1.2，m，10H；1.45，qt，2H；1.85，m，4H；2，s，3H；3.2-3.3，m(2個(gè)信號)，6H；4.7，s，1H；5.45，s，1H。
實(shí)施例10制備式F的化合物在15ml乙醇中，使18.48g(0.08mol)辛基胍乙酸酯A與54.4g 20％的乙醇鈉的乙醇(0.16mol)溶液反應(yīng)。將反應(yīng)混合物加熱至75℃，歷時(shí)30分鐘向其中加入24g甲基2-己基乙酰乙酸酯E(0.12mol)，攪拌混合物過夜。冷卻后，使用二氯甲烷稀釋反應(yīng)物質(zhì)，并使用水/乙酸洗滌兩次。使用硫酸鈉干燥有機(jī)相，并蒸發(fā)濃縮。使用丙酮重結(jié)晶粗產(chǎn)物。得到14.86g化合物F(理論值57.9％)。
LC-MS化合物的M＝321。
實(shí)施例11制備式G的化合物在40ml甲苯中，使13.16g(0.041mol)式F的化合物與18.89g磷酰氯反應(yīng)。將反應(yīng)混合物加熱至80℃。在80℃反應(yīng)2小時(shí)后，使反應(yīng)物質(zhì)在冰浴中冷卻，向其中逐滴加入4M氫氧化鈉溶液。使用甲苯萃取有機(jī)相三次。通過蒸發(fā)濃縮有機(jī)相后，得到13.65g式G的化合物(理論值98％)。
在GC中的純度100％NMR(CD2Cl2，ppm)0.9，m，6H；1.3，m，18H；1.5，m，2H；1.6，m，2H；2.4，s，3H；2.6，t，2H；3.4，q，2H；5.6，s，1H。
實(shí)施例12制備式PY55的化合物在110℃下，將11.88g化合物G(0.035mol)與51.87g 1，8-二氨基-3，6-二氧雜辛烷(1，8-diamino-3，6-dioxaoctane)(0.35mol)和6.77g二異丙基胺(0.0525mol)一起攪拌23小時(shí)。冷卻后，使用二氯甲烷稀釋反應(yīng)物質(zhì)，并用水洗三次，用水/乙酸洗滌兩次。使用氫氧化鈉溶液將合并的有機(jī)相調(diào)節(jié)至pH9，使用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。得到14.45g化合物PY55(理論值64.6％)。
在GC中的純度100％NMR(CD2Cl2，ppm)0.9，m，6H；1.3，m，20H；1.55，m，2H；2.15，s，3H；2.3，t，2H；2.4，s，2H；2.8，t，2H；3.3，q，2H；3.45，t，2H；3.6，m，8H；5.1，s，1H；5.7，s，1H。
實(shí)施例13在微量滴定板中測定最小抑制濃度(MIC值)營養(yǎng)培養(yǎng)基用于制備試驗(yàn)細(xì)菌和酵母的預(yù)培養(yǎng)物的干酪素/大豆粉胨液體培養(yǎng)基試驗(yàn)有機(jī)物的實(shí)例細(xì)菌葡萄球菌aureus ATCC 6583棒狀桿菌xerosis ATCC 373(**)放線菌viscosus ATTC 43146大腸桿菌Coli ATTC 10536步驟將試驗(yàn)物質(zhì)預(yù)先溶解在二甲基亞砜(DMSO)中并在1∶2的系列稀釋液中試驗(yàn)。
在CASO液體培養(yǎng)基中培養(yǎng)細(xì)菌和酵母過夜。
使用0.85％的氯化鈉溶液，將所有試驗(yàn)有機(jī)物懸浮液調(diào)節(jié)至有機(jī)物計(jì)數(shù)1-5×106CFU/ml。
以8μl/孔的量將試驗(yàn)物質(zhì)預(yù)先吸到微量滴定板上。
將以前調(diào)節(jié)的有機(jī)物懸浮液以1∶100在CASO液體培養(yǎng)基中稀釋，并以192μl/孔的量加入至試驗(yàn)物質(zhì)中。
將試驗(yàn)批樣(test batches)于37℃培養(yǎng)48小時(shí)。
培養(yǎng)后，在微量培養(yǎng)板讀取器中，參考在620nm下試驗(yàn)批樣的混濁度(光密度)，測定生長。
最小抑制濃度(MIC值)是證實(shí)試驗(yàn)有機(jī)物的生長受到明顯抑制(≤20％生長)時(shí)的物質(zhì)濃度。
對于每個(gè)試驗(yàn)有機(jī)物和物質(zhì)濃度使用三個(gè)微量滴定板。
表2示出微生物試驗(yàn)結(jié)果
實(shí)施例14測定增寬的有機(jī)物光譜中的最小抑制濃度MIC[ppm]培養(yǎng)基干酪素/大豆粉胨瓊脂(Merck)*Sabouraud 4％葡萄糖瓊脂(Merck)稀釋介質(zhì)無菌0.85％NaCl溶液試驗(yàn)有機(jī)物葡萄球菌aureus ATCC 6853和9144葡萄球菌epidermidis ATCC 12228C.xerosis ATCC 373**C.minutissimum ATCC 23348Propionibacterium acnes ATCC 6919***大腸桿菌coli ATCC 10536和NCTC 8196變形桿菌vulgaris ATCC 6896Klebsiella pneumoniae ATCC 4352沙門氏菌choleraesuis ATCC 9184假單胞菌aeruginosa ATCC 15442*假絲酵母albicans ATCC 10231*曲霉菌niger ATCC 6275培養(yǎng)37℃下24小時(shí)*28℃下3天試驗(yàn)溶液在合適溶劑中制備所有試驗(yàn)物質(zhì)的1％儲備溶液，以系列稀釋比(1∶10、1∶100和1∶1000的稀釋比)稀釋，其中可能稀釋至在瓊脂中的最終濃度為500ppm-10ppm。
試驗(yàn)原則將0.3ml所述稀釋級(dilution stage)與15ml仍為液體的營養(yǎng)培養(yǎng)基混合。當(dāng)營養(yǎng)底物固化時(shí)，將10μl的試驗(yàn)菌株的合適有機(jī)物稀釋液在0.85％NaCl溶液中的溶液加到瓊脂培養(yǎng)基上
*非常慢的生長，在下一個(gè)稀釋級中沒有生長**培養(yǎng)3天***在厭氧條件下培養(yǎng)3天實(shí)施例15測定增寬的有機(jī)物光譜中的最小抑制濃度MIC[ppm]口腔有機(jī)物培養(yǎng)基具有血晶素(hemin)和甲萘醌(menadione)的巰基乙酸鹽液體培養(yǎng)基用于P.gingivalis和P.nigrescens的具有血晶素和甲萘醌的巰基乙酸鹽的哥倫比亞液體培養(yǎng)基稀釋培養(yǎng)基將合適量的物質(zhì)直接加到培養(yǎng)基上。
試驗(yàn)有機(jī)物Actinobacillus actinomycetemcomitans ATCC 43718鏈球菌gordonii ATCC 10558
鏈球菌mutans ATCC 33402放線菌viscosus ATCC 43146梭菌屬nucleatum subsp.polymorphum ATCC 10953Porphyromonas gingiValis ATCC 33277Prevotella nigrescens ATCC 33563培養(yǎng)對于Streptococci和A actinomycetemcomitans，壓氧和37℃下7-10天，或10％CO2的有氧條件下24小時(shí)試驗(yàn)溶液使用1500ppm(w/w)的所有試驗(yàn)物質(zhì)在乙醇中的儲備溶液。
試驗(yàn)原則使用棉絮芽(cotton wool buds)從血瓊脂板中除去細(xì)菌，在合適的培養(yǎng)基中調(diào)節(jié)合適的光密度(McFarland 0.5)；對于F.nucleatum和P.nigrescens，不經(jīng)稀釋而使用所述溶液；對于其他菌株，以1∶20的比例稀釋。每2ml活性成分溶液加入0.1ml細(xì)菌培養(yǎng)物，如上所述進(jìn)行培養(yǎng)。
權(quán)利要求
1.下述通式的2，4-雙(烷基氨基)嘧啶在表面抗菌處理中的應(yīng)用 其中R1是C1-C12烷基或C6-C10芳基；R2是氫或C1-C12烷基；或R1和R2一起形成下述通式(1a)的基團(tuán) 其中R′和R″相互獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R3和R5相互獨(dú)立地是氫或C1-C8烷基；R4是C1-C20烷基、未取代的苯基、C6-C10芳基、C6-C10芳基-C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、單-C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、-(CH2)2-(O-(CH2)2)1-4-OH或-(CH2)2-(O-(CH2)2)1-4-NH2；R6是C1-C20烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基-C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、單-C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、-(CH2)2-(O-(CH2)2)1-4-OH或-(CH2)2-(O-(CH2)2)1-4-NH2；或R3與R4和/或R5與R6一起形成吡咯烷、哌啶、六亞甲基亞胺或嗎啉環(huán)。
2.權(quán)利要求1的用途，其中R1是C1-C8烷基或苯基。
3.權(quán)利要求1或2的用途，其中R2是氫或C3-C8烷基。
4.上述權(quán)利要求中任一種的用途，其中R3和R5相互獨(dú)立地是氫或C1-C8烷基。
5.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中R4是C1-C12烷基、未取代的苯基、C6-C10芳基-C1-C6烷基、羥基-C2-C6烷基、二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基、單-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基、-(CH2)2-(O-(CH2)2)1，2-OH或-(CH2)2-(O-(CH2)2)1，2-NH2；以及R6是C1-C12烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基-C1-C6烷基、羥基-C2-C6烷基、二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基、單-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基、-(CH2)2-(O-(CH2)2)1，2-OH或-(CH2)2-(O-(CH2)2)1，2-NH2。
6.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中R1是C1-C8烷基或苯基；R2是氫或己基；以及R3和R5相互獨(dú)立地是氫或C1-C8烷基；R4是C1-C12烷基、未取代的苯基、C6-C10芳基-C1-C6烷基、羥基-C2-C6烷基、二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基、單-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基、-(CH2)2-(O-(CH2)2)1，2-OH或-(CH2)2-(O-(CH2)2)1，2-NH2；以及R6是C1-C12烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基-C1-C6烷基、羥基-C2-C6烷基、二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基、單-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基、-(CH2)2-(O-(CH2)2)1，2-OH或-(CH2)2-(O-(CH2)2)1，2-NH2；或R3與R4和/或R5與R6一起形成吡咯烷、哌啶、六亞甲基亞胺或嗎啉環(huán)。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的用途，涉及下述通式的化合物 其中R′是氫、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；R″是C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；R3和R5相互獨(dú)立地是氫或C1-C8烷基；以及R4和R6相互獨(dú)立地是C1-C12烷基、苯基-C1-C3烷基、羥基-C1-C6-烷基，或二-C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、單-C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、-(CH2)2-(O-(CH2)2)1-4-OH或-(CH2)2-(O-(CH2)2)1-4-NH2；或R3與R4和/或R5與R6一起形成吡咯烷、哌啶、六亞甲基亞胺或嗎啉環(huán)。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的用途，其中R1是C1-C4烷基或苯基；R2是氫或己基；或R1和R2一起形成具有權(quán)利要求1中所限定的通式(1a)的以下基團(tuán)，其中R′是氫、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基、以及R″是C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；R3和R5相互獨(dú)立地是氫或C1-C8烷基；R4是C1-C12烷基、未取代的苯基、C6-C10芳基-C1-C6烷基、羥基-C2-C6烷基、二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基、單-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基、-(CH2)2-(O-(CH2)2)1，2-OH或-(CH2)2-(O-(CH2)2)1，2-NH2；以及R6是C1-C12烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基-C1-C6烷基、羥基-C2-C6烷基、二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基、單-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基、-(CH2)2-(O-(CH2)2)1，2-OH或-(CH2)2-(O-(CH2)2)1，2-NH2；或R3和R4一起，和R5和R6一起形成吡咯烷、哌啶、六亞甲基胺或嗎啉環(huán)。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的用途，其中R3和R5，和R4和R6具有相同的含義。
10.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的下式2，4-雙(烷基氨基)嘧啶的用途， 或 或 或
11.制備通式(1)的化合物的方法，其包括在合適的溶劑和輔助堿中或使用過量的胺，使通式(1b)的二氯嘧啶化合物與伯胺或仲胺反應(yīng)，根據(jù)下面的方案形式通式(1)的化合物，其中R1和R2如上述權(quán)利要求1中所限定，其中R3、R4、R5和R6如上述權(quán)利要求1中所限定 或制備通式(1)的化合物的方法，其包括根據(jù)以下方案(II)，在溶劑的存在下，使用輔助堿，使胍化合物與合適的β-酮酯縮合，然后與磷酰氯反應(yīng)，然后與伯胺或仲胺(R4R5NH)反應(yīng) 其中R1和R2、R3、R4、R5和R6如上述權(quán)利要求1中所限定。
12.權(quán)利要求1的通式(1)的化合物在處理織物纖維材料中的用途。
13.權(quán)利要求1的通式(1)的化合物在保存(preservation)中的用途。
14.權(quán)利要求1的通式(1)的化合物在洗滌和清洗制劑中的用途。
15.權(quán)利要求1的通式(1)的化合物在為塑料、紙張、無紡織物、木頭或皮革提供抗菌性能和保存塑料、紙張、無紡織物、木材或皮革中的用途。
16.權(quán)利要求1的通式(1)的化合物在為技術(shù)產(chǎn)品提供抗菌性能和保存技術(shù)產(chǎn)品，特別是由淀粉或由纖維素衍生物、表面涂布組合物和涂料組成的印刷油墨增稠劑的技術(shù)產(chǎn)品中的用途。
17.通式(1)的化合物在技術(shù)方法中作為生物滅殺劑的用途。
18.通式(1)的化合物作為護(hù)膚制劑或口腔護(hù)理制劑中的用途。
19.個(gè)人護(hù)理制劑，包含基于組合物總重的0.01-15重量％的通式(1)的化合物和美容上可接受的佐劑。
20.口腔組合物，包含基于組合物總重的0.01-15重量％的通式(1)的化合物和口腔上可接受的佐劑。
21.護(hù)膚制劑，包含基于組合物總重的0.01-15重量％的通式(1)的化合物和皮膚可接受的佐劑。
全文摘要
下述通式(1)的2，4－雙(烷基氨基)嘧啶在表面抗菌處理中的用途其中R
文檔編號A01N43/54GK1829538SQ200480021631
公開日2006年9月6日 申請日期2004年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月25日
發(fā)明者索菲·馬奎斯-比尼沃爾德, 沃納·霍爾茲爾, 安德烈亞·普羅伊斯, 安德烈亞斯·梅林 申請人:西巴特殊化學(xué)制品控股公司