專利名稱：Oct制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有1α，25-二羥基-22-氧雜維生素D3(1α，3β-二羥基-20α-(3-羥基-3-甲基丁基氧基)-9，10-斷-5，7，10(19)-pregnatriene，下文稱為OCT)作為活性成分的的制劑。
背景技術(shù)：
維生素D衍生物具有各種不同的生理學作用，并且可期望作為各種不同疾病的治療劑。尤其是，1α，25-二羥基維生素D3的22-氧雜的類似物，1α，25-二羥基-22-氧雜維生素D3具有強烈的體外分化誘導活性和較低的體內(nèi)鈣提升效果，且被臨床測試其效果以用作治療繼發(fā)性甲狀旁腺機能亢進、牛皮癬和其它疾病的候選藥物。
通常，維生素D衍生物是化學不穩(wěn)定的。上文所述的OCT是公知的尤其會在水性溶液中分解，并且人們作出了各種制劑設(shè)計以向市場提供穩(wěn)定的OCT制劑。例如，熟知的維生素D衍生物的制劑，包括公開于特開昭62-149619的可注射的組合物和CALCIJEX(美國Abbott的商品名)，然而它們都含有諸如EDTA的螯合劑或諸如抗壞血酸的抗氧劑以穩(wěn)定維生素D衍生物。
這些制劑中所含的穩(wěn)定化組分，諸如螯合劑或抗氧劑有可能造成在穩(wěn)定化組合物和體內(nèi)生物學組分諸如各種離子之間發(fā)生相互作用。因此，藥物制備指南(《藥物制備指南2000版》2000年4月25日由Jiho，Inc出版，Pharmaceutical Examination Institute監(jiān)制)限制了長期慢性使用的注射劑中的穩(wěn)定劑的使用。

發(fā)明內(nèi)容
如上所述，目前的維生素D衍生物制劑無法含有充分穩(wěn)定化的維生素D衍生物。本發(fā)明的一個目標是提供一種含有穩(wěn)定化的活性成分的且活性成分的損失減少了的(即使在長期儲存下)的OCT制劑。本發(fā)明的另一個目標是提供一種OCT制劑，其中的活性成分可在基本沒有穩(wěn)定化組分如螯合劑和抗氧劑的情況下穩(wěn)定。
作為仔細研究的結(jié)果，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)OCT可在水性溶液的堿性一側(cè)穩(wěn)定化，在此基礎(chǔ)上，完成了本發(fā)明。
根據(jù)本發(fā)明，OCT制劑在一種pH調(diào)節(jié)劑的前提下含有1α，25-二羥基-22-氧雜維生素D3(OCT)。
pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選包含磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉。
優(yōu)選的，本發(fā)明OCT制劑的pH在7.5-8.5之間。
優(yōu)選的，OCT制劑基本上不合作為穩(wěn)定劑的螯合劑和/或抗氧劑。
除了上述提到的組分，本發(fā)明制劑可含有增溶劑、吸附抑制劑、等滲劑等等。
本申請要求基于日本專利申請?zhí)?60149/2000的優(yōu)先權(quán)，該申請中公開的內(nèi)容在此全文引入作為參考。
優(yōu)選實施方式本發(fā)明制劑中的活性成分OCT是一個公知的產(chǎn)品，其可以通過公知的方法制備。例如，其可以通過記載于JPA No.072994/94(1994年3月15日出版)、JPA No.080626/94(1994年3月22日出版)、JPANo.256300/94(1994年9月13日出版)、Kubodera等人(Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters，4(5)753-765，1994)和WO98/09935中的方法制備，但是需要高度的純化。
本發(fā)明的OCT制劑中的OCT濃度在0.1μg/ml-100μg/ml，優(yōu)選在0.5μg/ml-50μg/ml，更優(yōu)選的在1.0μg/ml-20μg/ml之間。
優(yōu)選的，本發(fā)明的OCT制劑不含螯合劑，諸如EDTA。也不含有抗氧劑，諸如抗壞血酸鹽。
本發(fā)明的OCT制劑可使用的溶劑包括注射用水、注射用無菌生理鹽水溶液、注射用Ringer′s溶液、葡萄糖溶液等等，優(yōu)選注射用水。溶劑對總的OCT制劑的比例優(yōu)選為50％(v/v)-99.99％(v/v)，較優(yōu)選的是90％(v/v)-99.9％(v/v)。
通常，維生素D衍生物在水中不易溶解，但在有機溶劑中是極易溶解的。因此，當本發(fā)明的OCT制劑中使用水作為溶劑時，優(yōu)選的需含有增溶劑。增溶劑包括醇類，諸如無水乙醇和水楊酸鈉、聚乙二醇和丙二醇，但是由于生物體影響、有效性及其它原因，優(yōu)選無水乙醇。增溶劑所含的量為總制劑的0.001％(v/v)-20％(v/v)，優(yōu)選0.005％(v/v)-2％(v/v)。
如上所述，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)OCT在水性堿性溶液中是穩(wěn)定的。因此，本發(fā)明的OCT制劑含有一種pH調(diào)節(jié)劑以穩(wěn)定溶液中的OCT并將溶液的pH調(diào)節(jié)至生理可接受的范圍。所述pH調(diào)節(jié)劑包括無機酸，諸如鹽酸和磷酸；有機酸，諸如乙酸、琥珀酸、酒石酸和酸性氨基酸；無機堿，諸如氫氧化鈉；有機堿，諸如堿性氨基酸；以及磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸一氫鉀、磷酸二氫鉀和甘氨酸。磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的結(jié)合使用是本發(fā)明中特別優(yōu)選的。
如下文所述，本發(fā)明的OCT制劑中的OCT在25℃、40℃和50℃下儲存4星期后的的穩(wěn)定性在pH7.0或更高，尤其是pH7.5或更高的情況下都是非常穩(wěn)定的?？紤]到對人的刺激性，該OCT制劑的pH值優(yōu)選接近于中性，尤其是pH9.0或更低，特別是pH8.5或更低。簡單來說，OCT制劑的pH優(yōu)選約為7.0-9.0，更優(yōu)選約為7.5-8.5，最優(yōu)選約為8.0。
本發(fā)明的OCT制劑優(yōu)選含有一種吸附抑制劑，這是因為當OCT作為水性溶液填充如玻璃容器，諸如安瓿、小瓶或注射器中時，其有可能吸附在玻璃壁上，或者在其制備操作中進行無菌過濾時，有可能吸附在濾器上。所述吸附抑制劑包括表面活性劑，優(yōu)選非離子型表面活性劑諸如聚山梨酯20、聚山梨酯80和聚氧化乙烯衍生物?？紤]到生物醫(yī)學安全性、有效性和其它原因，聚山梨酯20是最優(yōu)選的。所含吸附抑制劑的量為OCT制劑總量的0.001重量％-0.5重量％，優(yōu)選為0.005重量％-0.1重量％。
本發(fā)明的OCT制劑優(yōu)選含有一種等滲劑以通過控制等滲性而降低生物體的影響。例如，優(yōu)選使用氯化鈉。其所含的量為制劑總重量的0.1重量％-2重量％，優(yōu)選0.2重量％-1重量％。
本發(fā)明的OCT制劑可含有舒緩劑(soothing agents)諸如苯甲醇、利多卡因和普魯卡因；防腐劑，諸如苯甲酸、三氯叔丁醇、苯扎氯銨、硫汞撒等等。
本發(fā)明的OCT制劑優(yōu)選以溶液制劑的形式，但是也可以其它的劑型，諸如冷凍干燥制劑或噴霧干燥制劑的形式存在。
本發(fā)明的OCT制劑可以通過任一公知的無菌操作進行制備，示例性的，如下所述。
在已溶有增溶劑的OCT中，任選的加入吸附抑制劑。所得溶液用一種pH調(diào)節(jié)劑調(diào)整至所需的pH值，優(yōu)選的將pH調(diào)節(jié)劑在使用前預先溶解于溶劑中。向已調(diào)整了pH的溶劑中加入溶劑達到最終體積，并攪拌所得混合物。所得OCT溶液無菌過濾后包裝于預先滅菌過的儲存容器中。這些步驟優(yōu)選的在室溫下進行。為了避免儲存時的光的影響，優(yōu)選使用一種琥珀色(棕色)的儲存容器。
本發(fā)明的OCT制劑優(yōu)選包裝入密封且無菌的塑料或玻璃容器中。容器可以是具有規(guī)定體積的形式，諸如安瓿、小瓶或一次性注射器；或者大體積的容器，諸如注射袋或注射瓶。
本發(fā)明的OCT制劑通常通過非腸道途徑給藥，諸如注射(皮內(nèi)注射、皮下注射、靜脈注射、肌肉注射等等)或經(jīng)皮、粘膜、鼻內(nèi)或經(jīng)肺途徑，但是也可以通過口腔給藥。
本發(fā)明的OCT制劑的劑量可以根據(jù)治療疾病的類型、疾病的嚴重程度、病人年齡、體重和性別及其它因素來確定。例如，一種含有0.1-1000μg，優(yōu)選1-500μg的OCT的制劑可每周給藥一次至七次。
實施例以下實施例進一步的闡述本發(fā)明而并非限制本發(fā)明。
實施例1向950mL注射用水中加入19.2g磷酸氫二鈉/12H2O(Na2HPO4/12H2O)、0.44g磷酸二氫鈉/2H2O(NaH2PO4/2H2O)和5.0g氯化鈉，混合物攪拌溶解后得到pH8.0的磷酸鹽緩沖液。
向2mL無水乙醇中加入2.0mg OCT，所得混合物攪拌溶解后進一步的與1mL的水性的10％w/v聚山梨酯20溶液攪拌。之后，混合溶液與950mL上述磷酸鹽緩沖液一起攪拌，之后加入注射用水至1000mL，并進一步攪拌混合物溶液。所得OCT配制溶液的磷酸鹽濃度約為56mM。
OCT配制溶液通過barrier filter無菌過濾，將1mL濾液分裝入每一無菌琥珀色玻璃小瓶中，并用無菌橡皮塞塞住。之后，在瓶子上旋上鋁帽。所有的操作在室溫下無菌的進行。
實施例2按照實施例1相同的方法制備OCT制劑，除了磷酸鹽緩沖液按照下述處方制備成pH值為6.5、7.0、7.5、8.5和9.0的緩沖液。
pH6.5磷酸氫二鈉/12H2O7.64g磷酸二氫鈉/2H2O 5.49gpH7.0磷酸氫二鈉/12H2O12.6g磷酸二氫鈉/2H2O 3.30gpH7.5磷酸氫二鈉/12H2O16.7g磷酸二氫鈉/2H2O 1.56gpH8.5磷酸氫二鈉/12H2O19.2g磷酸二氫鈉/2H2O 0.13gpH9.0磷酸氫二鈉/12H2O19.2g磷酸二氫鈉/2H2O 0.02g.
上述不同pH值的OCT制劑小瓶和實施例1中所得的pH值為8.0的OCT制劑在25℃、40℃和50℃的恒溫箱中靜置4星期。
儲存4星期后在不同小瓶中的OCT制劑作為樣本，通過高效液相在UV檢測器(波長265nm)來測定其OCT含量。計算儲存4星期后每一小瓶中所保持的OCT含量對當場制備的小瓶中的OCT含量的百分率(％)。所得結(jié)果示于表1中。
表1

從表1中可明顯看出，pH6.5和pH7.0的小瓶顯示具有降低OCT含量的傾向，即使在25℃下儲存4星期，且這種傾向在儲存溫度升高時有所增加。pH7.5的小瓶顯示其OCT含量在50℃下儲存4星期后損失了約10％；pH8.5和pH9.0的小瓶與在50℃下儲存了4星期的pH8.0的小瓶相比，顯示有輕微的OCT含量降低的傾向。
實施例3按照實施例相同的方法制備OCT制劑，除了OCT的含量調(diào)整至OCT濃度為1μg/mL和20μg/mL，所得制劑包裝入無菌琥珀色安瓿中(1mL/安瓿)。
每一所得的OCT制劑安瓿在40℃恒溫箱中靜置1個月后，測定其OCT含量以計算保持的OCT含量的百分率(％)。所得結(jié)構(gòu)適于表2中。
表2

表2顯示濃度為1μg/mL和20μg/mL的OCT制劑所保持的OCT含量百分率沒有差別。
工業(yè)實用性如上所述，由于OCT穩(wěn)定在水性溶液中，因此本發(fā)明OCT制劑具有優(yōu)秀的儲存穩(wěn)定性。
權(quán)利要求
1.一種OCT溶液制劑，含有1α，25-二羥基-22-氧雜維生素D3(OCT)和一種pH調(diào)節(jié)劑。
2.權(quán)利要求1的OCT制劑，其中的pH調(diào)節(jié)劑包括磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉。
3.權(quán)利要求1或2的OCT制劑，其pH為7.5-8.5。
4.權(quán)利要求1至3中任一項的OCT制劑，其中基本不含有作為穩(wěn)定劑的螯合劑和/或抗氧劑。
全文摘要
本發(fā)明目的是提供具有優(yōu)秀穩(wěn)定性的OCT制劑。根據(jù)本發(fā)明，提供了一種含有1α，25－二羥基－22－氧雜維生素D
文檔編號A61P17/06GK1781487SQ200510116409
公開日2006年6月7日 申請日期2001年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月30日
發(fā)明者藤本一郎 申請人:中外制藥株式會社