專利名稱:抗生素的中間體和制備方法
本發(fā)明涉及1-碳代(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸及其衍生物。特別是，本發(fā)明涉及7-酰氨基-(或7-氨基)-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸和其酯，以及用3-三氟甲磺酰氧基衍生物制備3-氯和3-溴-1-碳代(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸的方法。
1-碳代(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸-下文為1-碳代頭孢菌素，具有下式所代表的4，6-二環(huán)系- 其中頭孢烯命名體系的編號(hào)是為方便而用的。
歐洲專利14476號(hào)中公開(kāi)了1-碳代頭孢菌素及C-3氫和C-3鹵素衍生物的制備方法。
于這些較新的β-內(nèi)酰胺抗生素的重要性，故需要有更好的制備方法，并需要有提高抗感染和抗微生物效力的1-碳代頭孢菌素。
本發(fā)明所提供的1-碳代頭孢菌素類(lèi)化合物是由式1所代表的
其中A是氫、一種氨基保護(hù)基，或者是一個(gè)?；?其中R是氫;C1-C6烷基、由氰基、羧基、鹵素、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或三氟甲硫基取代的C1-C6烷基;苯基或由下式代表的取代苯基 其中a和a′分別是氫、鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、氨基、C1-C4烷酰氨基、C1-C4烷磺酰氨基、羧基、氨基甲?；⒘u甲基、氨甲基或羧甲基;
一個(gè)由下式所代表的基團(tuán) 其中a和a′具有如上述的同樣意義，Z是O或S，m是0或1;一個(gè)式R1-CH2-代表的雜芳甲基其中R1是噻吩基、呋喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、以及由氨基、羥基、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷磺酰氨基取代的這類(lèi)雜芳基;
一個(gè)由式
代表的取代甲基基團(tuán)-其中R2是環(huán)己-1，4-二烯基，苯基或由下式代表的取代苯基 其中a和a′具有如上述的定義，或R2是如上述定義的R1，且Q是氫、C1-C4烷酰氧基、羧基、磺基、氨基或者是由下式代表的取代的氨基 其中R′是氫或C1-C3烷基，R″是C1-C4烷基、呋喃基、噻吩基、苯基、鹵代苯基、硝基苯基、苯乙烯基、鹵代苯乙烯基、硝基苯乙烯基或基團(tuán) 其中R′是氫或C1-C3烷基，且R′′′是氫、C1-C3烷磺?；1-C3烷基或C1-C4烷?；?或Q是由下式代表的取代氨基
其中R′′′的定義如前所述，q是2或3;或者Q是由下式代表的取代氨基 或者是由下式代表的苯甲酰氨基 其中t是1至3;
或者是由下式代表的酮基或被取代肟基 其中R3是如上定義的R1或R2，且R4是氫、C1-C4烷基，或由下式代表的羧基取代的烷基或環(huán)烷基 其中b和b′分別是氫或C1-C3烷基，且b和b′與它們所鍵合的碳一起形成一個(gè)3-至6-元的碳環(huán)，而R5是氫、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷氨基或二(C1-C4烷基)氨基，R2是氫或羧基保護(hù)基;且當(dāng)R2是氫時(shí)，還包括其鹽。
由式1所代表的化合物，其中A是芳?；鵕CO且R2是氫，及其藥學(xué)上可接受無(wú)毒性的鹽，可抑制對(duì)人和動(dòng)物有致病性微生物的生長(zhǎng)。這類(lèi)化合物的酯化形式(R2＝羧基保護(hù)基)可用于制備如下文所述的3-氯和3-溴-1-碳代-3-頭孢烯酯以及酸類(lèi)。這樣的3-鹵代-1-碳代-3-頭孢烯-4-羧酸及其鹽，也是對(duì)治療人和動(dòng)物感染性疾病有用的抗生素。
在式1代表的化合物的上述定義中，C1-C6烷基是指直鏈或枝鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基、3-甲基戊基等烷基基團(tuán);氰基取代的C1-C6烷基是指如氰甲基、氰乙基、4-氰丁基等;羧基取代的C1-C6烷基是指如羧甲基、2-羧乙基、2-羧丙基、4-羧丁基、5-羧戊基等基團(tuán);鹵素取代的C1-C6烷基是指氯甲基、溴甲基、2-氯乙基、1-溴乙基、4-氯丁基、4-溴戊基、6-氯己基、4-氟丁基、3-氟丙基、氟甲基等;氨基取代的C1-C6烷基是指如2-氨乙基、氨甲基、3-氨丙基和4-氨丁基等基團(tuán);被C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基是甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、乙氧基甲基、3-丙氧基丙基、3-乙氧基丁基、4-叔丁氧基丁基、3-甲氧基戊基、6-甲氧基己基等基團(tuán);C1-C4烷硫基取代的C1-C6烷基是指例如甲基硫代甲基、2-甲基硫代乙基、2-乙基硫代丙基、4-甲基硫代丁基、5-乙基硫代己基、3-叔丁基硫代丙基等基團(tuán);三氟甲基取代的C1-C6烷基的例子如2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基等;三氟甲硫基取代的C1-C6烷基是指如三氟甲基硫代甲基、2-三氟甲基硫代乙基、2-三氟甲基硫代丙基、4-三氟甲基硫代丁基、5-三氟甲基硫代己基等C1-C6烷基取代基團(tuán)。
當(dāng)式Ⅰ中R是一取代的苯基(其中a和a′代表取代基)，這類(lèi)基團(tuán)的例子是鹵代苯基，如4-氯苯基、3-溴苯基、2-氟苯基、2，4-二氯苯基和3，5-二氯苯基;羥苯基如2-羥苯基、3-羥苯基、4-羥苯基、2，4-二羥苯基和3，4-二羥苯基;烷氧基苯基如2，6-二甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-叔丁氧基苯基、4-甲氧基-3-乙氧基苯基和4-正丙氧基苯基;鏈烷酰氧基苯基如2-乙酰氧基苯基、4-丙酰氧基苯基，4-甲酰氧基苯基，4-乙酰氧基苯基，3-丁酰氧基苯基和3-乙酰氧基苯基;烷基苯基如4-甲基苯基、2-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3-叔丁基苯基、4-乙基苯基、4-乙基-3-甲基苯基和3，5-二甲基苯基;烷基硫代苯基如4-甲基硫代苯基、3-正丁基硫代苯基、2-乙基硫代苯基、3，4-二甲基硫代苯基和3-正丙基硫代苯基;氨基苯基如2-氨基苯基、4-氨基苯基、3，5-二氨基苯基和3-氨基苯基;烷酰氨基如2-乙酰氨基、4-乙酰氨基、3-丙酰氨基和4-丁酰氨基;烷磺酰氨基如3-甲磺酰氨基、4-甲磺酰氨基、3，5-(二甲基磺酰氨基)苯基、4-正丁基磺酰氨基苯基和3-乙磺酰氨基苯基;羧基苯基如2-、3-或4-羧基苯基、3，4-二羧基苯基和2，4-二羧基苯基;氨基甲?；交?-氨基甲酰基苯基、2，4-二氨基甲?；交?-氨基甲?；交?羥甲基苯基如4-羥甲基苯基和2-羥甲基苯基;氨甲基苯基如2-氨甲基苯基和3-氨甲基苯基;以及羧基苯基如2-羧甲基苯基、4-羧甲基苯基和3，4-二羧甲基苯基;以及帶有不同取代基的取代苯基基團(tuán)，如4-氯-3-甲基苯基、4-氟-3-羥苯基、3，5-二氯-4-羥苯基、4-羥基-3-氯苯基、4-羥基-3-甲基苯基，4-乙基-3-羥苯基、4-甲氧基-3-羥苯基、4-叔丁氧基-2-羥苯基、4-乙酰氨基-3-甲氧基苯基、3-氨基-4-乙基苯基、2-氨甲基、4-氯苯基、2-羥甲基-3-甲氧基苯基、2-羥甲基-4-氟苯基、2-乙酰氧基-4-氨基苯基、4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基、3-異丙基硫代-4-氯苯基、2-甲基硫代-4-羥甲基苯基、4-羧基-3-羥苯基、4-乙氧基-3-羥苯基、4-甲磺酰氨基-2-羧基苯基、4-氨基-3-氯苯基以及2-羧甲基-4-羥苯基。
式1的RCO-基團(tuán)的例子，其中R是由式 代表的基團(tuán)，且m＝0時(shí)，是苯乙酰、4-羥苯乙酰、4-氯苯乙酰、3，4-二氯苯乙酰、4-甲氧基苯乙酰、3-乙氧基苯乙酰、2-氨甲基苯乙酰、3-羧基苯乙酰、4-乙酰氧基苯乙酰、3-氨基苯乙酰和4-乙酰氨基苯乙酰;在m＝1且Z＝0時(shí)，則是苯氧基乙酰、4-氯苯氧基乙酰、4-氟苯氧基乙酰、3-氨基苯氧基乙酰、3-羥苯氧基乙酰、2-甲氧基苯氧基乙酰、2-甲基硫代苯氧基乙酰、4-乙酰氨基苯氧基乙酰、3，4-二甲基苯氧基乙酰以及3-羥甲基苯氧基乙酰;在m＝1且Z＝S時(shí)，則是苯基硫代乙酰、4-氯苯基硫代乙酰、3，4-二氯苯基硫代乙酰、2-氟苯基硫代乙酰、3-羥苯基硫代乙酰以及4-乙氧基苯基硫代乙酰。
式1的R1-CH2CO-基團(tuán)的例子，其中R1是雜芳基時(shí)有2-噻吩基乙酰、3-噻吩基乙酰、2-呋喃基乙酰、2-苯并噻吩乙酰、2-苯并呋喃基乙酰、吲哚-2-基乙酰、1H-四唑-1-基乙酰、噁唑-2-基乙酰、噁唑-4-基乙酰、噻唑-4-基乙酰、2-氨基噻唑-4-基乙酰、1，3，4-噁二唑-2-基乙酰、1，3，4-噻二唑-2-基乙酰、5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基乙酰，以及由氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基任意取代的雜芳基。
式1化合物的RCO-的例子其中R是由式R2-CH(Q)-所代表的取代的甲基，且Q是氨基、羧基、羥基或硫時(shí)有2-羧基-2-苯基乙酰、2-羧基-2-(4-羥苯基)乙酰、2-氨基-2-苯基乙酰、2-氨基-2-(4-羥苯基)乙酰、2-氨基-2-(3-氯-4-羥苯基)乙酰、2-氨基-2-(環(huán)己-1，4-二烯-1-基)乙酰、2-羥基-2-苯基乙酰、2-甲酰氧基-2-苯基乙酰、2-硫代-2-苯基乙酰、2-硫代-2-(4-甲基苯基)乙酰、以及2-乙酰氧基-2-(3-羥苯基)乙酰、2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酰、2-氨基-2-(3-苯并噻吩基)乙酰、2-氨基-2-(1H-四唑-1-基)乙酰、2-羥基-2-(1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰、2-氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰、2-羧基-2-(2-噻吩基)乙酰、2-羧基-2-(苯并噻吩-2-基)乙酰以及2-羥基-2-(苯并呋喃-2-基)乙酰;當(dāng)Q是由式 代表的取代氨基時(shí)，這樣的?；睦邮?-(N-甲基-N-苯甲酰氨基甲酰氨基)-2-苯基乙酰、2-(N-甲基-N-肉桂酰氨基甲酰氨基)-2-(2-呋喃基)乙酰、2-(N，N-二甲基氨基甲酰脲基)-2-(4-氯苯基)乙酰、2-〔N-甲基-N-(2-氯肉桂?；?氨基甲酰氨基〕-2-(2-噻吩基)乙酰以及2-(N-乙基-N-乙?；被柞０被?-2-(4-羥苯基)乙酰;而當(dāng)Q是由式 代表的取代氨基時(shí)，?；鵕(CO－)的例子是2-〔(3-甲基咪唑啉-2-酮-1-基)碳酰氨基〕-2-苯基乙酰、2-〔(3-乙?；溥蜻?2-酮-1-基)碳酰氨基〕-2-苯基乙酰、2-〔(3-甲磺?；溥蜻?2-酮-1-基)-2-(2-噻吩基)乙酰、以及2-〔(3-乙?；鶜溧奏?2-酮-1-基)碳酰氨基〕-2-苯基乙酰;當(dāng)Q是式 代表的羥基取代的苯甲酰氨基時(shí)，這類(lèi)?；睦邮?-(2，4-二羥苯甲酰氨基)-2-苯基乙酰、2-(4-羥苯甲酰氨基)-2-(4-羥苯基)乙酰、2-(3，4-二羥苯甲酰氨基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰、2-(3，5-二羥苯甲酰氨基)-2-(3-噻吩基)乙酰和2-(2-羥苯甲酰氨基)-2-(2-苯并呋喃基)乙酰。
式1所代表的化合物RCO?；睦樱?dāng)R是下式表示的酮基或 肟基取代的基團(tuán)時(shí)，酮基的是2-氧代-2-苯基乙酰、2-氧代-2-(2-噻吩基)乙酰、2-氧代-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰;是肟基取代的基團(tuán)是2-苯基-2-甲氧亞氨基乙酰、2-(2-噻吩基)-2-乙氧亞氨基乙酰、2-(2-呋喃基)-2-甲氧亞氨基乙酰、2-(2-苯并噻吩基)-2-羧基-甲氧亞氨基乙酰、2-(2-噻吩基)-2-(2-羧基乙氧基)-亞氨基乙酰、2-(2-氨基-1，2，4-噻二唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰、2-(2-氯噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-羧基丙-2-基)-氧代亞氨基乙酰、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氨基甲?；?2-基)氧代亞氨基乙酰，以及2-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-甲氧亞氨基乙酰。
羧基保護(hù)基團(tuán)R2是在β內(nèi)酰胺抗生素技術(shù)中慣用的羧基保護(hù)基團(tuán)，當(dāng)反應(yīng)在分子另一位置進(jìn)行時(shí)，起到保護(hù)酸性羧基的功能。這種基團(tuán)用來(lái)暫時(shí)性的保護(hù)或阻斷羧基。這種基團(tuán)的例子是叔丁基、鹵代烷基，例如2，2，2-三氯乙基、2-碘乙基、烯丙基，1，1-二甲基丙-2-炔-1-基、芐基、取代芐基，如4-硝基芐基和4-甲氧基芐基、二苯基甲基、三烷基甲硅烷基或混合的烷芳基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、β-三甲基甲硅烷基乙基和β-甲基磺酰乙基。
式1所代表的3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代頭孢菌素(其中A是RCO或氨基保護(hù)基)，可將相應(yīng)的3-羥基-1-碳代頭孢菌素酯O-酰化來(lái)制備如下面所闡明的。
其中R2是羧基保護(hù)基。在?；瘯r(shí)，在側(cè)鏈基團(tuán)R中的也能?；娜魏畏磻?yīng)活性基團(tuán)應(yīng)按要求加以保護(hù)。例如，任何氨基取代基可用常用的氨基保護(hù)基保護(hù)，以防止在所需的酯形成中與之競(jìng)爭(zhēng)生成酰胺。酰化作用是在一種惰性溶劑中、最好溫度大約在0℃至35℃間進(jìn)行的。反應(yīng)可使用一種堿如叔胺來(lái)完成。適用的胺包括三乙胺、三正丁胺、吡啶、二乙基-叔丁胺、二異丙基乙胺等胺類(lèi)。受阻礙的(即非親核的，但為堿性的)三烷基胺是優(yōu)選的。?；瘎┛梢允侨谆撬狒?triflic anhydride)或三氟甲磺酰氯(triflic chlor-ide)、或三氟甲磺酸的其它活化衍生物。用于該方法的惰性溶劑是鹵化烴，如氯仿、二氯甲烷、三氯甲烷等;醚溶劑如四氫呋喃、酯類(lèi)溶劑如乙酸乙酯;或者其它惰性溶劑，如乙腈。
用常規(guī)分離方法，如萃取法，由反應(yīng)混合物中回收三氟甲磺酸酯類(lèi)。酯化后，可除去C4羧基保護(hù)基R2，以提供在式1中R2是氫的3-三氟甲磺酸酯的游離酸。另外，亦可原樣保留羧基保護(hù)基，二酯可在下文所述方法中用來(lái)制備相應(yīng)的3-鹵代-1-碳代頭孢菌素。
亦可用羧酸RCOOH-其中R具有如式1所規(guī)定的同樣意義，使7-氨基-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代-3-頭孢烯-4-羧酸酯(式1，A＝氫)進(jìn)行N-?；饔茫灾苽涫?所代表的3-三氟甲磺酰氧基化合物。酸的一種羧基活性衍生物可按要求地用于酰化作用。例如，在?；饔弥锌捎悯；u、?；约盎钚怎セ蛩狒?。同樣地，游離酸可在脫水劑如一種碳化二亞胺像二環(huán)己基碳二亞胺的存在下與胺偶聯(lián)。
可以使用的羧酸活性酯有，如與N-羥基琥珀酰亞胺和羥基苯并三唑形成的，或者是與鹵代甲酸酯，如氯甲酸乙酯，氯甲酸異丁酯，形成的。
下列反應(yīng)式說(shuō)明7-氨基-3-三氟甲磺酰氧基-3-頭孢烯酯的N-酰化作用 其中R具有如式1所規(guī)定的意義，R2是羧基保護(hù)基，X代表OH(游離酸)、OCOR(酐)或一反應(yīng)活性衍生物，如氯代衍生物。
可用酰化頭孢菌素母核結(jié)構(gòu)如7-ACA和7-ADCA的方法進(jìn)行N-?；饔?。在一個(gè)?；?-氨基-3-三氟甲基磺酰氧基-1-碳代-3-頭孢烯-4-羧酸芐酯的例子中，是在乙腈中，在一種酸結(jié)合劑如三乙胺或吡啶的存在下，用苯氧基乙酰氯處理，以制備7-苯氧基乙酰氨基-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代-3-頭孢烯-4-羧酸芐酯。
通過(guò)對(duì)一種其中Q是氨基的化合物的N-?；?，得到其中Q是取代氨基的、式1所代表的化合物。例如，可用式 所代表的一種化合物，其中R′、R″、R′′′、t和q具有式1所規(guī)定的同樣意義，于一種酸清除劑存在下，酰化式 代表的化合物，其中R2是一羧基保護(hù)基。
式1所代表的本發(fā)明的3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代-3-頭孢烯-4-羧酸和酯的例子如下所示。
R R2H 芐基CH3- ″NCCH2- ″Cl-CH2- PMBCF3SCH2- H2，6-二甲氧基苯基 H4-甲基苯基 H4-氯代苯基 芐基3-羥苯基 ″苯氧基甲基 ″″ H″ PNB4-氯代苯氧基甲基 H4-羥苯氧基甲基 H苯基硫代甲基 H芐基 H″ 芐基4-氯代苯基硫代甲基 H4-氟代苯基硫代甲基 H4-氯代芐基 H2-氨基甲芐基 H
R R23-羧甲基芐基 H2-噻吩基甲基 芐基″ H″ PNB2-苯并噻吩基甲基 H2-苯并呋喃基甲基 H1，3，4-噻二唑-2-基甲基 H1，3，4-噁二唑-2-基甲基 H1H-四唑-1-基甲基 Hα-氨基芐基 PMB″ 2，2，2-三氯乙基″ Hα-氨基-(4-羥芐基) Hα-氨基-(3-甲磺酰氨基芐基) Hα-羥基芐基 Hα-甲酰氧基芐基 Hα-羧基芐基 Hα-羧基-(4-羥芐基) Hα-硫代芐基 Hα-〔N3-甲基-N3-(2-氯苯甲?；?脲基〕芐基 Hα-〔N3-(甲氨基碳?；?N3-甲脲基〕-4-羥芐基 H
R R2α-(3-乙酰咪唑啉-2-酮-1-基碳酰氨基)芐基 Hα-(3-甲磺酰咪唑啉-2-酮-1-基碳酰氨基)芐基 Hα-(4-乙基哌嗪-2-二酮-1-基碳酰氨基)芐基 Hα-(4-羥苯甲酰氨基)芐基 Hα-(3，4-二羥苯甲酰氨基)芐基 H以及當(dāng)R′2是H時(shí)，包括其藥物上可接受的無(wú)毒性的鹽。
式1所代表的本發(fā)明之化合物，優(yōu)選的是其中R為芐基或苯氧基甲基。更好是R為R2-CH(－Q－)，特別是當(dāng)Q為氨基或取代氨基。這樣的化合物的列子有7β-(α-氨苯基乙酰氨基)-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代-3-頭孢烯-4-羧酸、7β-〔α-氨基-α-(4-羥苯基)乙酰氨基〕-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代-3-頭孢烯-4-羧酸，7β-〔α-氨基-α-(3-羥基-4-氯苯基)乙酰氨基〕-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代-3-頭孢烯-4-羧酸，及其藥物上可接受的鹽。上述名稱化合物具有一個(gè)在7位側(cè)鏈上接有氨基的不對(duì)稱性碳原子的，則最好是D型的。
其中Q是氨基優(yōu)選化合物是由在β內(nèi)酰胺抗生素工藝中所用的已知?；椒ㄖ苽涞?。例如，可使用苯基甘氨酰氯鹽酸鹽，在非水介質(zhì)中，于一種酸結(jié)合劑存在下，酰化7-氨基-3-三氟甲基磺酰氧基-1-碳代-3-頭孢烯-4-羧酸的三甲基甲硅烷酯。
另外，可用一種鹵代甲酸酯如氯甲酸乙酯將叔丁氧基碳基保護(hù)的苯基甘氨酸轉(zhuǎn)化為活性衍生物，并用來(lái)?；?-氨基-1-碳代母核的酯，即芐基酯。
另一組由式1代表的優(yōu)選化合物是其中R為由式 所代表的肟基;特別是，其中肟基具有順式構(gòu)型者是優(yōu)選的，尤其當(dāng)R3為噻唑基，如2-氨基噻唑-4-基、2-鹵代噻唑-4-基和2-甲基噻唑-4-基;且R4是C1-C4烷基或被羧基取代的C1-C4烷基者。
由式1代表的化合物(其中R2是氫)可與無(wú)機(jī)和有機(jī)堿形成鹽。如堿和堿土金屬鹽，即鈉、鉀和鈣鹽等，是與有關(guān)的堿或堿土金屬氫氧化物、氨基甲酸酯和重氨基甲酸酯形成的鹽。胺鹽是與堿性胺-如芐胺、二芐胺、乙醇胺、二乙醇胺、丙醇胺、普魯卡因和二環(huán)己胺形成的鹽。1-碳代-3-頭孢烯化合物的這些鹽形式是用于制備抗生素在藥物上可接受的配方。
用于上述N-?；?-氨基-1-碳代頭孢菌素母核化合物是用7位保護(hù)的氨基母核化合物，經(jīng)除掉保護(hù)基制得的。本發(fā)明也提供了由下式2代表的優(yōu)選的7-氨基和7-(保護(hù)氨基)-3-三氟甲基磺酰氧基-1-碳代-3-頭孢烯核化合物
其中R0是氫或氨基保護(hù)基，R2是氫或羧基保護(hù)基。由R0所代表的氨基保護(hù)基是在β內(nèi)酰胺抗生素技術(shù)方面用的慣用保護(hù)基或阻斷基，當(dāng)在分子的其它部位進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，暫時(shí)保護(hù)氨基功能。適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基的例子有甲?；?，三氯乙?；?，三溴乙?；?，三苯甲基，烷基，環(huán)烷基或芳氧基羰基，如乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、三氯乙氧基羰基、環(huán)戊氧基羰基、芐氧基羰基、對(duì)-硝基芐氧基羰基，以及二苯基甲氧基羰基;烯丙氧基羰基，二環(huán)氧基羰基，如金剛烷氧基羰基或二環(huán)庚氧基羰基;或者是其它慣用的氨基保護(hù)基。優(yōu)選的氨基保護(hù)基R0是由式 代表的，其中R01是C1-C4烷基、C2-C4烯基、C3-C7環(huán)烷基、芐基、硝基芐基、鹵代芐基或甲氧基芐基。
優(yōu)選的氨基保護(hù)基是芐氧基羰基、對(duì)-硝基芐氧基羰基和叔丁氧基羰基。
式2所代表的7-氨基(或保護(hù)氨基)-3-三氟甲磺酰氧基母核化合物，是用我們共同未決的美國(guó)專利申請(qǐng)775982號(hào)中所述得到的相應(yīng)3-羥基-1-碳代頭孢菌素制得的。如該文中所描述的，提供了一種制備3-羥基-1-碳代頭孢菌素的不對(duì)稱制備方法。根據(jù)該方法，先制備3β-〔4(S)-芳基噁唑烷-2-酮-3-基〕-氮雜環(huán)丁烷-2-酮，并不對(duì)稱地轉(zhuǎn)化為7-氨基保護(hù)的或7-酰氨基-3-羥基-1-碳代頭孢菌素。下式(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)下頁(yè))代表的氮雜環(huán)丁烷酮-2，其中Ar是苯基、C1-C4烷基苯基、鹵
代苯基、C1-C4烷氧基苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、苯并噻吩基或苯并呋喃基;G是苯基、C1-C4烷基苯基、C1-C4烷氧基苯基或鹵代苯基;Y是-CH＝CH-或-CH2-CH2-;且G′是苯基、C1-C4烷基苯基、C1-C4烷氧基苯基、鹵代苯基、呋喃基或萘基。
上式所代表的優(yōu)選的氮雜環(huán)丁烷酮為其中Ar和G是苯基或取代苯基，且G′是苯基或取代苯基者。這樣的優(yōu)選化合物的例子有1-芐基-3β-〔4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基〕-4β-苯乙烯基氮雜環(huán)丁烷-2-酮和1-芐基-3β-〔4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3基〕-4β-(3-甲氧基苯乙烯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮。
氮雜環(huán)丁烷酮是由一個(gè)4(S)-芳基噁唑烷-2-酮-3-基乙酰鹵，與一個(gè)與芐胺形成的亞胺及一個(gè)3-芳基丙烯醛進(jìn)行環(huán)加成而制得的。酰鹵就地被三烷基胺轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的同手型烯酮。烯酮與亞胺經(jīng)環(huán)加成作用得到氮雜環(huán)丁烷酮。另外，還可用噁唑酮乙酸酐和三氟乙酸，或與磷酰氯或磷酰溴生成烯酮。在制備1-碳代-(1-去硫)頭孢菌素的不對(duì)稱方法中，環(huán)加成反應(yīng)是關(guān)鍵性的一步。
在環(huán)化作用中所用的4(S)-?；鶉f唑烷-2-酮-3-基乙酰鹵是用式1a所代表的L-芳基甘氨酸制得，
其中Ar具有如上述相同的意義。制備的反應(yīng)程序如下所述。
上述反應(yīng)流程中，“alk”是指C1-C4烷基，如甲基、乙基、正丙基和叔丁基;X是指鹵素、特別是氯或溴;X′是氯、溴、三氟乙酰氧基或-OP(＝O)X2，其中X是鹵素;且Ar具有如前所規(guī)定的意義。
在制備4-芳基噁唑烷酮4a的過(guò)程中，首先是將L-芳基甘氨酸轉(zhuǎn)化為氨基甲酸酯2a。將芳基甘氨酸溶解于堿的水溶液內(nèi)，用僅能形成可溶性鹽所必需的堿量，再略微過(guò)量一些。將溶液冷卻至溫度約0℃-10℃，并于攪拌下分幾批加入非化學(xué)計(jì)算量的鹵代甲酸酯。再次另外加堿，以重新溶解芳基甘氨酸，并再次于攪拌下分批加鹵代甲酸酯。在冷卻下重復(fù)此過(guò)程，直到加入超過(guò)化學(xué)計(jì)算量的鹵代甲酸酯，并使氨基甲酸酯完全形成。該反應(yīng)應(yīng)盡可能快地進(jìn)行。最好使用堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉和氫氧化鉀這樣的堿。經(jīng)酸化并用與水不相混的溶劑，如鹵化烴溶劑象二氯甲烷，萃取沉淀的氨基甲酸酯，以此由反應(yīng)混合物中收得L-氨基甲酸酯衍生物2a。
用在四氫呋喃中的過(guò)量甲硼烷-二甲硫醚，于約20℃-40℃溫度中還原L-氨基甲酸酯2a，得到L-醇3a。將甲硼烷-二甲硫醚試劑加到在四氫呋喃中冷卻至大約0℃的氨基甲酸酯溶液中，并將混合物于溫度范圍，通常是室溫，攪拌約10至20小時(shí)。用水使混合物驟冷破壞過(guò)量甲硼烷，并經(jīng)蒸發(fā)濃縮混合物以收得3a，必要時(shí)可用更多的水稀釋濃縮物，并用與水不相混的溶劑如二氯甲烷提取3a。得到的3a的純度是可直接用于環(huán)合，生成4a，但亦可在用于環(huán)合前先重結(jié)晶以純化。
隨后在含有正丁基鋰或堿金屬醇鹽如乙醇鋰或乙醇鈉的惰性溶劑中，使L-醇3a環(huán)合成(S)-4+芳基噁唑烷-2-酮(4a)。正丁基鋰是優(yōu)選的堿，并通常用小于化學(xué)計(jì)算量。反應(yīng)是在溫度大約25°至65℃間，最好在大約55℃進(jìn)行2至8小時(shí)。適宜的惰性溶劑是四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷和這類(lèi)醚。環(huán)合作用完成后，用相當(dāng)于所用堿量的乙酸處理反應(yīng)混合物，并濃縮之。用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑，如二氯甲烷、氯仿或三氯乙烷萃取濃縮物，收得噁唑烷-2-酮(4a)。
用鹵代乙酸酯使(S)-4-芳基噁唑烷-2-酮(4a)N-烷基化，使該酯去酯并將酸轉(zhuǎn)化為酰鹵5a。
用鹵代乙酸酯將4a烷基化是在二甲基甲酰胺或四氫呋喃中用氫化鈉進(jìn)行的，得到(S)-4-芳基噁唑烷-2-酮-3基乙酸酯。在前述反應(yīng)程序圖中，由式X-CH2COOalk代表鹵代乙酸酯，其中X是氯或溴，alk是C1-C4烷基。最好的alk是叔丁基或乙基。鹵代烷基酯的例子有溴乙酸叔丁酯、溴乙酸乙酯、氯乙酸甲酯、氯乙酸叔丁酯、溴乙酸甲酯、溴乙酸異丙酯等酯類(lèi)。優(yōu)選的鹵代酯是溴乙酸叔丁酯和溴乙酸乙酯。
噁唑烷酮乙酸酯的去酯是用標(biāo)準(zhǔn)去酯方法完成的。例如，可用三氟乙酸處理酯，以除去叔丁基酯基;而其它低級(jí)烷基酯，如乙酯則可可皂化除去。
將噁唑烷乙酸轉(zhuǎn)化為?；u(5a，X′＝鹵素)，優(yōu)選是?；?，與三氟乙酸形成酐(X′＝OCOCF3)，或與磷酰鹵成酐(X′＝-O-P(＝O)X2)。該?；u，更好是酰基氯，是用于隨后環(huán)加成反應(yīng)烯酮的較好來(lái)源。例如?；瓤梢允怯貌蒗Ｂ仍谝环N惰性溶劑，如苯、甲苯或二甲苯中制得的。也可以使用其它慣用的?；u生成試劑。
(S)-4-芳基噁唑烷-2-酮-3-基乙酰鹵或酐是用于形成由上式所代表的氮雜環(huán)丁烷酮中間體的β內(nèi)酰胺環(huán)的，手征性輔助部分的功能化形式。
乙酰鹵(5a)可與用芐胺制得的亞胺和3-芳基丙烯醛反應(yīng)，形成1-芐基-3β-〔(S)-4-芳基噁唑烷-2-酮-3-基〕-4β-(2-芳基乙烯基)氮雜環(huán)丁烷酮。也形成小量的異構(gòu)體環(huán)加成產(chǎn)物。以下列反應(yīng)圖式說(shuō)明環(huán)加成反應(yīng)(反應(yīng)圖見(jiàn)下頁(yè))其中G、G′和Ar具有前述的相同意義。
反應(yīng)是在溫度約-78℃和約25℃之間，在一種惰性有機(jī)溶劑，如二氯甲烷、氯仿、甲苯或二-或三氯乙烷中，于一種三(C1-C4
烷基)胺存在下進(jìn)行的。將亞胺(6a)的溶液加到含有超過(guò)化學(xué)計(jì)算量的三-(C1-C4烷基)胺的5a的惰性溶液內(nèi)。三-(C1-C4烷基)胺是在加亞胺6a之前加到5a的溶液內(nèi)的。在溫度大約-80℃和-50℃之間，使酸衍生物5a和胺混合，就地形成烯酮。之后加亞胺6a形成氮雜環(huán)丁烷酮。為方便起見(jiàn)，用于亞胺的溶劑是按下述方法所制備的溶劑。這種溶劑如苯、甲苯和二甲苯是適宜的。在加入亞胺后，將反應(yīng)物加溫并在大約0℃保持2至4小時(shí)。依如下述方法由反應(yīng)混合物中收得主要異構(gòu)體和小量次要異構(gòu)體的混合物。用不與水相混的有機(jī)溶劑如二氯甲烷或氯仿，稀釋反應(yīng)混合物，并先用弱酸如酒石酸或檸檬酸洗，隨后用飽和的堿金屬碳酸氫鹽水溶液洗。干燥后，將洗過(guò)的混合物蒸發(fā)至干。絕大多數(shù)情況下，可用乙酸乙酯-己烷(己烷約占體積的30%)，由殘留物中結(jié)晶出主要異構(gòu)體。另外，可用硅膠色譜法，經(jīng)分步洗脫或梯度洗脫，將主要異構(gòu)體與次要異構(gòu)體分離開(kāi)。用乙酸乙酯-二氯甲烷(其中乙酸乙酯體積的百分比約為20%)作分步洗脫，一般可洗脫氮雜環(huán)丁烷酮，當(dāng)增加極性(乙酸乙酯體積增至40%-50%)將能洗脫出次要成分。色譜法后可將氮雜環(huán)丁烷酮重結(jié)晶，以提高其純度。
用于環(huán)加成反應(yīng)的亞胺6a是用3-芳基丙烯醛在一種適當(dāng)溶劑中與芐胺或取代芐胺縮合而得的?？捎靡环N干燥劑，或用共沸蒸餾法除去反應(yīng)期間產(chǎn)生的水。最好使用稍為超過(guò)化學(xué)計(jì)算量的丙烯醛。適用的干燥劑，如硫酸鎂或分子篩。有機(jī)溶劑可使用二乙醚或一種芳香烴，如苯或甲苯。
形成亞胺的縮合作用，于溫度大約25℃至65℃間在一種干燥劑存在下，或者共沸除水迅速進(jìn)行。
可以使用的3-芳基丙烯酮的例子，可由式 代表，其中G′是苯基，C1-C4烷基苯基、C1-C4烷氧基苯基、鹵代苯基、呋喃基或萘基。這類(lèi)醛的例子有肉桂醛、4-甲基肉桂醛、3-乙基肉桂醛、4-乙氧基肉桂醛、3-甲氧基肉桂醛、3-叔丁氧基肉桂醛、3-乙氧基肉桂醛、3-溴代肉桂醛、2-(2-呋喃基)丙烯醛、2-(2-萘基)丙烯醛及類(lèi)似的醛。
用于亞胺形成中芐胺類(lèi)的例子有芐胺和C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及鹵素取代的芐胺，如4-甲基芐胺、3-氯芐胺、3，4-二氯芐胺、4-甲氧基芐胺、2-溴芐胺、3-乙基芐胺、3，4-二甲基芐胺、2、4-二甲基芐胺、4-氯代-3-甲基芐胺、4-異丙基芐胺、4-叔丁基芐胺等。
亞胺6a未經(jīng)先前分離即可用于環(huán)加成反應(yīng)。例如，可將制備亞胺的反應(yīng)混合物直接用于環(huán)加成。
(S)-4-芳基噁唑烷-2-酮-3-基乙酰氯(5a)可與用芐胺和間位-烷氧基肉桂醛制得的亞胺(6a)按上面描述的環(huán)加成反應(yīng)作用，生成由上式代表的氮雜環(huán)丁烷酮，其中Y是-CH＝CH-，G′是間位-C1-C4烷氧基苯基。氮雜環(huán)丁烷酮被氫化成相應(yīng)的4β-〔2-(間位-烷氧基苯基)乙基〕氮雜環(huán)丁烷酮，后者在叔丁醇存在下用鋰-氨還原，以實(shí)現(xiàn)苯環(huán)還原，除去手征性輔助部分和1-芐基，得到3β-氨基-4β-〔2-(5-烷氧基環(huán)己-1，4-二烯基)乙基〕氮雜環(huán)丁烷酮。以慣用的氨基保護(hù)基保護(hù)氮雜環(huán)丁烷酮的3-氨基，并使3β-保護(hù)氨基氮雜環(huán)丁烷酮受到臭氧分解、產(chǎn)生β-酮酯，5〔3β-(保護(hù)氨基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮-4β-基〕-3-氧代戊酸C1-C4烷基酯。
將β-酮酯臭氧分解產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為α-重氮基衍生物，并用銠Ⅱ環(huán)合重氮基衍生物，得到3-羥基-1-碳代頭孢菌素酯。
以下列反應(yīng)式闡明本方法。
參照上列反應(yīng)程序圖可以看出，在該方法中亞胺6a是結(jié)構(gòu)選擇性的。通過(guò)5-烷氧基環(huán)己-1，4-二烯8a的臭氧分解，亞胺的間位-烷氧苯基最后提供β-酮酯9a，5-烷氧基環(huán)己-1，4-二烯8a本身則是在氮雜環(huán)丁烷酮(其中Y＝-CH2-CH2-)的鋰氨還原中，生成的。
根據(jù)本發(fā)明，氮雜環(huán)丁烷酮(Y＝-CH＝CH-)是經(jīng)一種鈀催化劑氫化的，鈀催化劑如支持的鈀催化劑，如5%或10%鈀/碳、碳酸鋇或其它適當(dāng)?shù)闹С治铩＿€原作用可在大氣壓下，或在稍高的壓力下，于一種惰性溶劑中，室溫進(jìn)行?？捎玫亩栊匀軇┤缍燃淄椤⒍蛉纫彝?、四氫呋喃、甲醇、乙醇或乙酸乙酯。
在含叔丁醇的液氨中，用鋰使4β-〔2-(間-烷氧基苯基)乙基〕氮雜環(huán)丁烷酮還原為3β-氨基-4β-〔2-(5-烷氧基環(huán)己-1，4-二烯基)乙基〕氮雜環(huán)丁烷-2-酮(7a)。還原可在溫度約-30℃至約-90℃之間，更好是在大約-70℃和-80℃之間進(jìn)行。還原作用是將鋰溶解于液氨中，并將溶液冷卻到大約-50℃至大約-90℃進(jìn)行的。加入過(guò)量的叔丁醇，隨后加在惰性溶劑中的氮雜環(huán)丁烷酮溶液。氮雜環(huán)丁烷酮的溶液內(nèi)可含有叔丁醇作為助溶劑。用于氮雜環(huán)丁烷酮的適當(dāng)溶劑包括四氫呋喃、二甲氧基乙烷等。
加入氮雜環(huán)丁烷酮溶液后，將還原混合物攪拌大約30分鐘至2小時(shí)。對(duì)于實(shí)驗(yàn)室范圍的小量反應(yīng)，可在冷卻下攪拌約30分鐘完成還原作用，而對(duì)于大規(guī)模生產(chǎn)，則需要較長(zhǎng)還原時(shí)間，以使反應(yīng)物完全還原成二烯7a。
還原作用影響使通過(guò)環(huán)加成與6a結(jié)合的手征性輔助部分除去，留下3-氨基。還原作用也影響使1-芐基或1-取代芐基的除去。
可由還原混合物中分離出3-氨基氮雜環(huán)丁烷酮7a，并如反應(yīng)程序圖式所示，在氨基保護(hù)后用于下一步反應(yīng)。另外，在下面反應(yīng)過(guò)程中，最好在同一反應(yīng)容器內(nèi)使7a?；蕴峁；陌被s環(huán)丁烷酮8a。還原后，用足夠的苯處理反應(yīng)混合物，以除去混合物的蘭顏色。向混合物內(nèi)加入乙酸銨并大部分氨蒸除。蒸發(fā)除去溶劑和殘留的氨。用與水混溶的有機(jī)溶劑如四氫呋喃處理殘留物7a并將混合物或溶液酸化至約PH7-9。之后用酰化劑處理7a的溶液，以提供3β-酰氨基-4β-〔2-(5-烷氧基環(huán)己-1，4-二烯基)乙基〕氮雜環(huán)丁烷酮8a。在本方法隨后的臭氧分解步驟中，3β-氨基被?；?，以保護(hù)其完整性。
?；瘎┛捎萌魏昔人嶂瞥?，其酰基殘基在本方法繼后的臭氧分解步驟中是穩(wěn)定的。羧酸可以是烷基羧酸，如乙酸、丙酸、丁酸等;芳基羧基如苯甲酸、萘甲酸，可以是由低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素任意取代的;或者芳基乙酸如苯基乙酸、苯氧基乙酸、苯基硫代乙酸，這些酸可任意地被取代。將用于酰化作用的所需羧酸轉(zhuǎn)化為活性衍生物，如酰氯、酸酐，或與鹵代甲酸酯如鹵化甲酸C1-C4烷基酯，如氯代甲酸乙酯和氯代甲酸異丁酯形成一活性酯。
?；瘎┮材苁且环N芳氧基碳酰鹵，如芐氧基碳酰氯或?qū)?硝基芐氧基碳酰氯。
較好的酰化劑是由式 代表的，其中R1的定義如上述;
其中不穩(wěn)定的功能基是適當(dāng)保護(hù)的;
且W是氯、溴或由下式代表的成酐基團(tuán) 其中R1具有如上述的相同意義。
由上式代表的?；u的例子是乙酰氯、乙酰溴、丁酰氯、丙酰氯、苯甲酰氯、4-氯苯甲酰氯、4-甲基苯甲酰氯、苯氧基乙酰氯、4-氯苯氧基乙酰氯、苯基乙酰氯、3-乙基苯基乙酰溴、苯基巰基乙酰氯、4-氯苯基巰基乙酰氯、芐氧基碳酰氯、環(huán)己氧基碳酰氯、環(huán)戊氧基碳酰氯、乙氧基碳酰氯等。
由上式代表的酸酐的例子有苯甲酸酐、苯氧基乙酸酐、苯基乙酸酐、對(duì)氯苯氧基乙酸酐、苯基巰基乙酸酐、重碳酸二叔丁酯、重碳酸甲二芐酯、重碳酸二(對(duì)硝基芐基)酯、重碳酸二乙酯、重碳酸二環(huán)己酯等酸酐。
用萃取法由混合物中收得N-酰化的還原產(chǎn)物并用硅膠色譜法純化之。
隨后經(jīng)臭氧分解將3-酰氨基氮雜環(huán)丁烷酮8a轉(zhuǎn)化為β-酮酯9a。臭氧分解作用最好在溫度大約-5℃和約-80℃之間在50%甲醇的二氯甲烷中或其它適宜溶劑混合液中進(jìn)行。臭氧通入二烯8a的溶液，直到反應(yīng)完成為止。臭氧是在氣流中由常用的臭氧發(fā)生器極為方便地得到的?？捎枚┲甘緞┤缛軇┘t(SudanⅢ，Aldrich化學(xué)公司)檢測(cè)臭氧分解作用的完成。之后在冷條件下，用二甲硫醚或其它適當(dāng)?shù)倪€原劑如亞硫酸鹽或亞磷酸鹽破壞各臭氧化物和過(guò)量的臭氧，并由混合物中收得產(chǎn)物9a。例如，可將反應(yīng)混合物升至室溫，傾入鹽水中，用與水不相混的溶劑如二氯甲烷萃取產(chǎn)物?？捎霉枘z色譜法進(jìn)一步純化β-酮酯9a。
隨后經(jīng)過(guò)重氮基化合物10a，使β-酮酯9a轉(zhuǎn)化為7-酰氨基-1-碳代(1-去硫)-3-羥基-3-頭孢烯酯11a，并用銠(Ⅱ)使重氮酯環(huán)合成1-碳代頭孢菌素。
在一種惰性溶劑如乙腈、二氯甲烷、三氯乙烷等等中，于一種有阻礙的叔胺如二異丙基乙胺存在下，用對(duì)一甲苯磺?；B氮化物(tosyl azide)使β-酮酯9a很好地轉(zhuǎn)化為重氮酯10a。反應(yīng)一般是在室溫進(jìn)行的。一般所用的苯甲磺?；B氮化物(tosyl azide)是超過(guò)化學(xué)計(jì)算量的，而所用的胺則為其化學(xué)計(jì)算量的約四分之一。通過(guò)用與水不相混的溶劑如二氯甲烷和含有一定量酒石酸或檸檬酸的鹽水之間分配混合物，可由反應(yīng)混合物中回收重氮酯。重氮酯是通過(guò)硅膠色譜和重結(jié)晶，由抽提物中得到純品的。
經(jīng)過(guò)如反應(yīng)流程圖中所示的環(huán)合步驟，10a的酯部分“alk”變成1-碳代頭孢菌素11a的酯基。酯基如低級(jí)正烷基，如甲基和乙基，比其它基團(tuán)更不容易從羧基上除去。從合成的觀點(diǎn)看，這可能更需要是形成1-碳代頭孢菌素11a，其中酯基是比甲基或乙基更容易除去的常用的羧基保護(hù)基。本共同未決專利申請(qǐng)的另一個(gè)方面，是提供如下所示10a的酯基(alk)經(jīng)酯基轉(zhuǎn)移，形成重氮酯10b的方法。
其中R1和alk具有前述的定義，R2是通常用的羧基保護(hù)基，如烯丙基、2，2，2-三氯代乙基、2，2，2-三溴代乙基、β-三(C1-C4烷基)甲硅烷乙基、芐基、C1-C4烷基芐基、C1-C4烷氧基芐基、硝基芐基或氯代芐基。
該方法是將過(guò)量醇，R2OH與四異丙氧化鈦混合，并經(jīng)蒸發(fā)除去異丙醇完成的。將重氮酯加到Ti(OR2)4在過(guò)量醇的溶液內(nèi)，必要時(shí)可加一種惰性溶劑，并使溶液保持在溫度大約25℃至45℃間，直到酯基轉(zhuǎn)移完成。
顯然，在上述反應(yīng)序列中的7-氨基上亦可存在有經(jīng)典氨基保護(hù)基，如叔丁氧基羰基。
可用的惰性溶劑，例如有二氯甲烷、二或三氯乙烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃或二噁烷。當(dāng)在該方法中使用芐醇以生成R2酯基時(shí)，它也可用作本方法中的一種溶劑。
隨后重氮酯10a或通過(guò)酯基轉(zhuǎn)移方法得到的重氮酯10b，用溶于氯仿的乙酸銠Ⅱ，于回流溫度環(huán)合成1-碳代頭孢菌素11a。反應(yīng)加熱大約15分鐘至1小時(shí)，并由反應(yīng)混合物中或收得7-酰氨基-3-羥基-1-碳代(1-去硫)-3-頭孢烯-羧酸酯本身，或者將其轉(zhuǎn)化成衍生物后再分離。
由反應(yīng)混合回收3-羥基-1-碳代頭孢菌素酯是首先用水或鹽水稀釋混合物，之后酸化，再用一種溶劑如乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物。提取液洗滌、干燥并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物。該產(chǎn)物可進(jìn)一步經(jīng)色譜法或重結(jié)晶法純化。
本方法的一優(yōu)選實(shí)施方案中，用氯代甲酸乙酯將L-苯基甘氨酸轉(zhuǎn)化為氨基甲酸乙酯，用甲硼烷-二甲硫醚將氨基甲酸酯的酸還原為L(zhǎng)-1-乙氧基碳酰氨基-1-苯基乙醇(3a，alk為乙基)，并用正丁基鋰使苯基乙醇環(huán)合成(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮4a。后者通過(guò)用溴代乙酸乙酯烷基化、皂化并用草酰氯處理酸而轉(zhuǎn)化為5a。
(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮-3-基乙酰氯與用芐胺和間-甲氧基肉桂醛(形成6a，alk是甲基，R是苯基)制得的亞胺縮合，生成氮雜環(huán)丁烷酮(Ar＝苯基，alk＝甲基)。經(jīng)5%Pb-C催化還原得到氮雜環(huán)丁烷酮(Y＝CH2-CH2-)，它在液氨鋰及正丁醇中還原，產(chǎn)生3-氨基氮雜環(huán)丁烷酮(7a，alk＝甲基)。不經(jīng)分離，即用重碳酸二-(叔丁基)酯使3-氨基氮雜環(huán)丁烷酮?；纬?-叔丁氧基碳酰氨基氮雜環(huán)丁烷酮(8a，R1＝叔丁氧基，alk＝甲基)。用3-叔丁氧基碳酰氨基保護(hù)二烯產(chǎn)物在溶于二氯甲烷的50%甲醇中經(jīng)臭氧分解得到β-酮甲酯9a。β-酮甲酯在乙腈中，在二異丙基乙胺存在下與對(duì)甲苯磺?；B氮化物反應(yīng)，得到重氮甲酯(10a，R1＝叔丁氧基，alk＝甲基)。重氮甲酯在過(guò)量芐醇中用四異丙氧基鈦在約36℃加熱42小時(shí)經(jīng)酯基轉(zhuǎn)移成相應(yīng)的芐基酯，在回流氯仿中，用乙酸銠Ⅱ處理重氮芐酯，得到7β-(叔丁氧基碳酰氨基)-3-羥基-1-碳代(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸芐酯。
由式1代表、其中A和R1是氫以外基團(tuán)的3-三氟甲基磺酰氧基-1-碳代-3-頭孢烯化合物，在制備3-氯或3-溴-1-碳代-3-頭孢烯化合物時(shí)是有用的。
根據(jù)本發(fā)明的這一個(gè)方面，式(3) 化合物中的3-三氟甲磺酸酯基被氯或溴離子取代，生成由式(4)代表的3-鹵代-1-碳代-3-頭孢烯化合物 其中A′是氨基保護(hù)基或酰基RCO，其中R具有如式Ⅰ所規(guī)定的相同意義，R2是羧基保護(hù)基，和X″是氯或溴。
所用氯或溴離子較好的是得自可溶性氯化物或溴化物的鹽，如堿金屬氯化物或溴化物，最好是由氯化鋰或溴化鋰得到的。
可使用的非質(zhì)子傳遞極性溶劑包括二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等溶劑。優(yōu)選的溶劑是二甲基甲酰胺。
本方法較好是在溫度大約60℃至95℃之間，最好在大約75℃至85℃之間進(jìn)行。較好是使用超過(guò)化學(xué)計(jì)算量的鹵化物鹽。
所用羧基保護(hù)酯基R2(式3)是常用的羧基保護(hù)酯基，且較好是一個(gè)沒(méi)有立體位阻的。這樣基團(tuán)的例子有芐基和取代芐基，如4-甲氧基芐基、4-硝基芐基、4-甲基芐基、3，5-二甲基芐基和4-氯代芐基;甲硅烷基酯如三烷基甲硅烷基酯，如三甲基甲硅烷基;以及鹵素取代的烷基酯，如2，2，2-三氯代乙基、2，2，2-三溴代乙基和2-碘代乙基。有位阻的酯基如叔丁酯基，由于它們的體積，抑制了鹵化物離子取代CF3SO3基，結(jié)果是使3-鹵產(chǎn)物的產(chǎn)率降低。較好的酯基是芐基或取代芐酯基。
該反應(yīng)過(guò)程完成后，經(jīng)常規(guī)分離方法由反應(yīng)混合物中收得3-鹵代-1-碳代-3-頭孢烯酯，并用色譜法純化之。
本過(guò)程進(jìn)行中，任何在原料中的氨基需加以保護(hù)。例如，當(dāng)式1代表的化合物中Q是氨基，或者有一個(gè)氨基或氨甲基取代基連接于苯環(huán)上，當(dāng)R是取代芐基或苯基時(shí)，則在本反應(yīng)過(guò)程中需用一種氨基被保護(hù)的衍生物作為原料。本方法的一個(gè)實(shí)施例是將7β-苯氧基乙酰氨基-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代-3-頭孢烯-4-羧酸芐酯溶解于二甲基甲酰胺中，并加入過(guò)量(過(guò)量3-4摩爾)的氯化鋰。將溶液加熱約至80℃并攪拌約5-6小時(shí)。不時(shí)地從反應(yīng)混合物中取出一小部分作薄層色譜，以追蹤反應(yīng)進(jìn)行情況。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，該混合物用一種與水不相混的有機(jī)溶劑稀釋，用水洗、干燥并蒸發(fā)之?？捎霉枘z等色譜法純化粗產(chǎn)物7β-苯氧基乙酰氨基-3-氯代-1-碳代-3-頭孢烯-4-羧酸芐酯。
式(4)的化合物，其中A代表式RCO的基團(tuán)，在這里R是R2CHQ而Q是氨基，可優(yōu)選下述方法來(lái)制備首先生成式(4)的一個(gè)化合物，其中(A)不是這樣的基團(tuán)，經(jīng)經(jīng)典方法如使用PCl5裂解側(cè)鏈，以產(chǎn)生7-氨基母核，用適當(dāng)保護(hù)的苯基甘氨酰衍生物再?；?，然后除去各氨基或羧酸保護(hù)基。這樣的技術(shù)本身是工藝已知的，例如見(jiàn)美國(guó)書(shū)3925372號(hào)。
下述實(shí)施例旨在進(jìn)一步闡明本發(fā)明。
7β-(叔丁氧基碳酰氨基)-3-羥基-1-碳代-3-頭孢烯-4-羧酸芐酯的制備(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮向一攪拌的、L-苯基甘氨酸(25.3克，167.4毫摩爾)在60毫升3N NaOH中的水溶液中，在0°時(shí)分批加入氯代甲酸乙酯(8毫升)。加入另一份3N NaOH水溶液(35毫升)以重新溶解沉淀的苯基甘氨酸，之后加氯代甲酸乙酯(4毫升)。這一過(guò)程再繼續(xù)，在約10分鐘時(shí)間內(nèi)加3N NaOH水溶液(65毫升)和氯代甲酸乙酯(8毫升，總量20毫升，209毫摩爾)。于0℃攪拌1小時(shí)后用6M H2SO4酸化溶液，用含8%異丙醇的二氯甲烷(2×300毫升)萃取沉淀的氨基甲酸酯。干燥(用Na2SO4)合併的有機(jī)層，濃縮得到37.3克N-乙氧基碳?；鵏-苯基甘氨酸，為白色固體。將氨基甲酸酯溶解于170毫升THF中，冷卻至0℃，用甲硼烷-二甲硫醚(33.5毫升10摩爾溶液)處理，并于室溫?cái)嚢?7小時(shí)。用水(100毫升)小心地使過(guò)量甲硼烷熄滅并于減壓下除去大部分THF。再加水(350毫升)稀釋白色淤漿，并用二氯甲烷(2×500毫升)提取。用100毫升飽和NaHCO3水溶液洗合併的有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到27.4克(S)-2-乙氧碳酰氨基-2-苯基乙醇，為白色固體。將粗品醇溶于200毫升THF，冷卻至0℃，并用溶于己烷的正丁基鋰(6毫升2摩爾溶液)處理。于55℃加熱6小時(shí)后，用乙酸(1毫升)處理溶液并濃縮之。將殘留物溶于二氯甲烷(300毫升)，用100毫升鹽水洗，干燥(Na2SO4)并濃縮成白色固體。用甲苯重結(jié)晶，得到17.14克(63%)(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮熔點(diǎn)132-133℃;〔α〕20D+49.5°(C＝2.1，CHCl3);IR(CHCl3)3460，3020，1760，1500，1480，1460，1400，1230Cm-1;1HNMRδ7.45-7.30(多重峰，5，ArH)，6.42(寬單峰，1，NH)，4.96(寬三重峰，1，J＝7.8Hz，OCH2CH)，4.72(三重峰，1，J＝8.6Hz，OCH2CH之一)，4.17(兩組雙峰，1，J＝6.7，8.7Hz，OCH2CH之一)。
元素分析，C9H9NO2計(jì)算值C，66.24;H，5.56;測(cè)定值C，66.16;H，5.62。
(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮-3-基乙酸向在0℃、攪拌下的(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮(1.07克，6.54毫摩爾)在15毫升THF的溶液內(nèi)加入氫化鈉(0.32克60%油狀分散體，8.0毫摩爾)。當(dāng)停止放出氣體時(shí)(約10分鐘)，加入溴代乙酸乙酯(0.87毫升，7.8毫摩爾)。0℃攪拌2小時(shí)后，用50毫升2N NaOH水溶液處理混合物，于室溫迅速攪拌1小時(shí)，然后在己烷(50毫升)和水(50毫升)之間分配。分離水層，用6摩爾H2SO4水液酸化，并用二氯甲烷(2×200毫升)提取。干燥(Na2SO4)合併的有機(jī)相并濃縮成粘稠油，將其溶解于4毫升溫的甲苯中、放入晶種并結(jié)晶過(guò)夜;過(guò)濾得到1.33克(92%)(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮-3-基乙酸熔點(diǎn)106-108℃;〔α〕20D+173°(C＝2.0，CHCl3);IR(CHCl3)3500-2500(V.寬)，1760(寬)，1480，1460，1430，1230Cm-1;1HNMRδ11.2(寬單峰，1，COOH)，7.47-7.25(多重峰，5，ArH)，5.05(三重峰，1，J＝8.4Hz，OCH2CH)，4.72(三重峰，1，J＝8.8Hz，OCH2CH之一)，4.32(雙峰，1，J＝18.4Hz，NCH2之一)，4.17(三重峰，1，J＝8.4Hz，OCH2CH之一)，3.41(雙峰，1，J＝18.4Hz，NCH2之一)。
元素分析C11H11NO4。計(jì)算值C，59.72;H，5.01;測(cè)定值C，59.83;H，5.00。
(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮-3-基乙酰氨向裝有一迴流冷凝器和-CaSO4干燥營(yíng)的250毫升圓底燒瓶?jī)?nèi)裝入(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮-3-基乙酸(5.3克，23.96毫摩爾)和60毫升甲苯。用草酰氯(3.2毫升，36.7毫摩爾)處理懸浮液并于60℃攪拌3小時(shí)。此時(shí)即停止放出氣體并且反應(yīng)物呈均相。于減壓下除去溶劑得到標(biāo)題酰氯，為粘稠油。
由芐胺和3-甲氧基肉桂醛制備亞胺向3-甲氧基肉桂醛(4.27克，26.33毫摩爾)在40毫升甲苯的溶液中加入芐胺(2.73毫升，25.01毫摩爾)。將溶液短暫地加溫至約40℃，經(jīng)冷卻因釋放出水而成混濁。加入經(jīng)氬吹洗的4A分子篩(18克，新鮮活化的)并將混合物于室溫靜置16小時(shí)。該亞胺溶液直接用于隨后的環(huán)合中。
1-芐基-3β-〔(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮-3-基〕-4β-(3-甲氧基苯乙烯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮的生成將噁唑烷酮酰氯溶解于二氯甲烷(70毫升)中，冷卻至-78℃，并用三乙胺(5.0毫升，35.9毫摩爾)處理。經(jīng)過(guò)15分鐘形成一精細(xì)的、重的沉淀物。通過(guò)套營(yíng)向該混合物內(nèi)加入上述方法制備的亞胺甲苯溶液。用二氯甲烷(2×10毫升)洗亞胺溶液中的分子篩，并將各份洗液加入反應(yīng)液中。除去冷浴，將反應(yīng)液溫?zé)岵⒂?℃保持2小時(shí)。將混合物傾入200毫升二氯甲烷內(nèi)，用0.5摩爾酒石酸和飽和的NaHCO3水溶液(各50毫升)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮成一種帶紅色的油。用約150毫升含30%己烷的乙酸乙酯使結(jié)晶，得到6.87克標(biāo)題化合物，為白色針狀晶體。母液在170克硅膠上進(jìn)行色譜分離，用含20%乙酸乙酯的二氯甲烷洗脫，得到另外1.9克氮雜環(huán)丁烷酮(總共8.77克，80%)。進(jìn)一步用含40%乙酸乙酯的二氯甲烷洗脫，得到次要異構(gòu)體，然后在硅膠上用含30%己烷的乙酸乙酯經(jīng)色譜法純化。
主要異構(gòu)體，標(biāo)題化合物熔點(diǎn)142-143℃;〔α〕22D+46.4°(C＝1.0，CHCl3);IR(CHCl3)3020，1760，1600，1410Cm-1;1HNMR(CDCl3)δ7.45-6.75(多重峰，14，ArH)，6.45(雙峰，1，J＝16Hz，ArCH＝CH)，5.81(兩組雙峰，1，J＝16，8.9Hz，ArCH＝CH)，4.88(兩組雙峰，1，J＝8.9，7.4Hz，OCH2CH)，4.61(三重峰，1，J＝8.9Hz，OCH2CH之一)，4.55(雙峰，1，J＝5Hz，C3H)，4.53(雙峰，1，J＝14.7Hz，ArCH2之一)，4.23-4.12(多重峰，3，ArCHz之一，OCH2CH之一，C4H)，3.82(單峰，3，OCH3)。
元素分析C28H26N2O4計(jì)算值C，73.99;H，5.77;測(cè)定值C，74.06;H，5.74。
使用實(shí)施例1中所述的方法，用由芐胺和肉桂醛制得的亞胺及4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基乙酰氯制備1-芐基-3β-〔4(S)-芐基噁唑烷-2-酮-3-基〕-4β-苯乙烯基氮雜環(huán)丁烷-2-酮熔點(diǎn)186.5-187.5℃;〔α〕22D＝+56.9°(C＝1.7，CHCl3);1R(CHCl3)3010，1760，1500，1460，1410Cm-1;1HNMR(CDCl3)δ7.45-7.10(多重峰，15，ArH)，6.48(雙峰，1，J＝16Hz，CH＝CH-Ar)，5.87(兩組雙峰，1，J＝9.16Hz，CH＝CH-Ar)，4.88(兩組雙峰，1，J＝7.4，8.9Hz，OCH2CH)，4.61(三重峰，1，J＝8.9，OCH2CH之一)，4.55(雙峰，1，J＝16Hz，ArCH2之一)，4.54(雙峰，1，J＝4.7Hz，C-3H，于4.55處雙峰重疊)，4.21(兩組雙峰，1，J＝4.7，9.0Hz，C-4H)，4.17(兩組雙峰，J＝7.4，8.9Hz，OCH2CH之一)，4.14(雙峰，1，J＝16Hz，ArCH2之一)。
元素分析C27H24N2O3計(jì)算值C，76.39;H，5.70;測(cè)定值C，76.53;H，5.69。
使用實(shí)施例1中所述的方法，用由芐胺和3-(2-呋喃基)-丙烯醛制得的亞胺與4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基乙酰氯縮合，得到1-芐基-3β-〔4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基〕-4β-〔2-(2-呋喃基)乙烯基〕-氮雜環(huán)丁烷-2-酮熔點(diǎn)181-182℃;〔α〕20D＝+13.6°(C＝1.6，CHCl3)，IR(CHCl3)3020，1760，1660，1500，1460，1410Cm-1;1HNMR(CDCl3)δ7.45-7.07(多重峰，11，ArH)，6.39(兩組雙峰，1，J＝1.8，3.3Hz，OCH＝CH)，6.27(雙峰，1，J＝16Hz，N-CH-CH＝CH)，6.25(雙峰，1，J＝3.3Hz)，O-C＝CH)，5.75(兩組雙峰，1，J＝16，8.9Hz，N-CH-CH＝CH)，4.91(兩組雙峰，1，J＝8.8，7.4Hz，7.4Hz，OCH2CH)，4.65(三重峰，1，J＝8.9Hz，OCH2CH之一)，4.61(雙峰，1，J＝15Hz，ArCH2之一)4.55(雙峰，1，J＝4.8Hz，C-3H)，4.20(兩組雙峰，1，J＝7.4，8.8Hz，OCH2CH之一)，4.11(兩組雙峰，1，J＝4.8，8.9Hz，C-4H)，4.02(雙，1，J＝15Hz，ArCH2之一)。
元素分析C25H22N2O4計(jì)算值C，72.44;H，5.35;測(cè)定值C，72.44;H，5.41。
1-芐基-3β-〔(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮-3-基〕-4β-〔2-(3-甲氧基苯基)乙基〕氮雜環(huán)丁烷-2-酮按實(shí)施例1所述方法制得的3-甲氧基苯乙烯基取代的氮雜環(huán)丁烷酮(0.552克，1.22毫摩爾)于二氯甲烷(20毫升)中，在室溫下，用0.052克5%pd/碳催化氫化(球壓)3小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾并于減壓下除去溶劑，得到0.555克(100%)相應(yīng)的4β-〔2-(3-甲氧基苯基)-乙基〕氮雜環(huán)丁烷酮(化合物8)，為白色固體。用己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到長(zhǎng)針狀結(jié)晶熔點(diǎn)134-135℃;〔α〕23D+38.6°(C＝2.2，CHCl3);IR(CHCl3)3010，1755，1605，1590，1410Cm-1;1HNMRδ7.44-6.42(多重峰，14，ArM)，4.97-4.84(寬三峰，1，OCH2CH)，4.68(三重峰，1，J＝9Hz，OCH2之一)，4.64-4.59(寬雙峰，1，C3H)，4.32(單峰，2，ArCH2)，4.27(兩組雙峰，1，J＝6.4，9.0Hz，OCH2之一)，3.77(單峰，3，OCH3)，3.57(兩組三峰，1，J＝6.6，4.9Hz，C4H)，2.36(寬三峰，1，J＝8Hz，ArCH2CH2)，1.56-1.44(寬四重峰，1，ArCH2CH2)。
元素分析C20H24N4O6計(jì)算值C，73.66;H，6.18。測(cè)定值C，73.48;H，6.11。
5-〔3β-(叔丁氧基碳酰氨基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮-4β-基〕-3-氧代戊酸甲酯將鋰絲(0.548克，79毫摩爾)加到在-78℃的55毫升氨中，將混合物短暫加溫使成金屬的溶液，之后于正氬氣壓力下再次冷卻至-78℃。先用叔丁醇(12毫升)處理暗蘭色溶液。之后通過(guò)套營(yíng)經(jīng)5分鐘時(shí)間加入1-芐基-3β-(4-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4β-〔2-(3-甲氧基苯基)乙基〕氮雜環(huán)丁烷-2-酮(2.36克，5.17毫摩爾)在THF叔丁醇(24毫升，3∶1混合物)所成的溶液。繼續(xù)攪拌正好30分鐘后，加入干燥苯(2毫升)。約1分鐘后蘭顏色脫去。加乙酸銨(6.08克，79毫摩爾)，去掉冷浴，并通過(guò)汞擴(kuò)散器餾出大量氨。于40℃減壓下除去溶劑和殘留的氨。將余留的白色固體懸浮于50毫升THF∶H2O(1∶1)中，用3NHCl酸化至pH8，并用重碳酸二叔丁酯(1.8毫升，7.8毫摩爾)處理。將兩相混合物快速攪拌12小時(shí)，然后使之在二氯甲烷(200毫升)和水(50毫升)之間分配。用二氯甲烷(50毫升)再次提取水相并用50毫升飽和的NaHCO3水溶液洗滌合併的有機(jī)相，干燥(Na2SO4)和濃縮。以110克硅膠，用有40%己烷的乙酸乙酯色譜法分殘留物，得到1.23克部分純化的二氫芳族的3β-叔丁氧基碳酰氨基-4β-〔2-(5-甲氧基環(huán)己-1，4-二烯)乙基〕-氮雜環(huán)丁烷-2-酮，如一種蠟狀固體。
將二烯產(chǎn)物溶解于25毫升含有50%甲醇的二氯甲烷中，用一滴吡啶和約1毫克SudanⅢ染料(Aldrich化學(xué)公司)處理，并于-78℃進(jìn)行臭氧化，直到紅顏色消失。加入二甲硫醚(3毫升)，除去冷浴，并于室溫將反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)。將淺桔黃色溶液傾入100毫升鹽水中并用二氯甲烷(1×200毫升，1×50毫升)提取。干燥(Na2SO4)合併的有機(jī)層并濃縮。在65克硅膠上，用含有7%異丙醇的二氯甲烷對(duì)殘留物色譜法處理，得到5-〔3β-(叔丁氧基碳酰氨基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮-4β-基〕-3-氧代戊酸甲酯(0.97克，從8計(jì)為60%)，為灰白色固體。由甲苯重結(jié)晶得到無(wú)色針狀結(jié)晶熔點(diǎn)122-123℃;〔α〕20D+48.6°(C＝1.4，CHCl3);IR(CHCl3)3430，3420，3340(寬峰)，3020，2990，1770，1720，1510，1370，1250，1160Cm-1;1HNMR(CDCl3)δ6.51(寬單峰，1，β-內(nèi)酰胺的NH)，5.50(寬雙峰，1，BOCNH)，5.05-4.98(多重峰，1，C-3H)，3.83-3.71(多重峰，1，C-4H)，3.75(單峰，3，OCH3)，3.48(單峰，2，COCH2CO)，2.74-2.56(多重峰，2，CH2CH2CO)，1.93-1.74(三重峰，2，CH2CH2CO)，1.45(單峰，9，叔丁基)。
元素分析C14H22N2O6計(jì)算值C，53.49;H，7.06。測(cè)定值C，53.56;H，7.11。
之后將按上述方法制得的3-叔丁氧基碳酰氨基氮雜環(huán)丁烷基β-酮酯，依下述實(shí)施例1的方法轉(zhuǎn)化為3-羥基-1-碳代(1-去硫)-3-頭孢烯酯。
實(shí)施例17β-(叔丁氧基碳酰氨基)-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸芐酯A.重氮基轉(zhuǎn)移向β-酮酯(1.13克，3.6毫摩爾)在10毫升乙腈中的溶液在0℃加入對(duì)甲苯磺酰疊氮(3.6毫升在二氯甲烷中的1.5摩爾溶液)和二異丙基乙胺(0.13毫升，0.75毫摩爾)。反應(yīng)混合物復(fù)蓋以箔片，于室溫?cái)嚢?小時(shí)，之后在二氯甲烷(100毫升)和含有10毫升0.5摩爾酒石酸的鹽水(50毫升)之間分配。用二氯甲烷(50毫升)重新抽提水層，干燥(Na2SO4)并濃縮合併的有機(jī)層。殘留物在100克硅膠，用混有5%異丙醇的二氯甲烷進(jìn)行色譜法，得到1.15克(94%)重氮酮酯，為白色固體。由乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到小針狀結(jié)晶熔點(diǎn)136-137℃(分解);〔α〕20D+65.8°(C＝0.6，CHCl3);IR(CHCl3)3440，3420，3360(寬)，3020，2990，2150，1770，1720，1650，1510，1440，1370，1320，1160Cm-1;1H NMRδ6.49(寬單峰，1，β-內(nèi)酰胺的NH);5.46(雙峰，1，J＝8.6，Boc NH);5.06(兩組雙峰，1，J＝4.8Hz，8.1Hz;C3H);3.85(單峰，3，OCH3);3.85-3.78(多重峰，1，C4H);3.06-2.82(多重峰，2，CH2CH2CO);2.0-1.75(多重峰，2，CH2CH2CO);1.45(單峰，9，叔丁基)。
元素分析C14H20N4O6計(jì)算值C，49.40;H，5.92。測(cè)定值C，49.47;H，5.93。
B.酯基轉(zhuǎn)移將芐醇(20毫升，193毫摩爾)和異丙氧基鈦(0.78毫升，2.62毫摩爾)的溶液于真空(1mm Hg)攪拌45分鐘，以除去異丙醇。燒瓶復(fù)蓋以箔片，通入氬氣并加重氮β-酮甲酯(0.953克，2.80毫摩爾)。將溶液于36℃加熱42小時(shí)，用60毫升二乙醚稀釋，并用飽和的Na2SO4水溶液(3毫升)處理。將混合物快速攪拌過(guò)夜，之后通過(guò)硅藻土墊層過(guò)濾。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去醚后，用球形管(kugelrohr)爐(15毫米汞柱，50℃)蒸除芐醇。將殘留物經(jīng)100克硅膠色譜，得到相應(yīng)的重氮β-酮芐酯(0.837克，72%)，為白色固體熔點(diǎn)152-153℃(分解);〔α〕20D+55.6°(C＝0.7，CHCl3);IR(CHCl3)3450，3420，3350(寬)，3020，2990，2150，1770，1715，1655，1510，1370，1305，1165Cm-1;1H NMRδ7.45-7.3(多重峰，5，ArH)，6.4(寬單峰，1，β-內(nèi)酰氨的NH)，5.40(雙峰，1，J＝8.6，BOC-NH)，5.26(單峰，2，ArCH2)，5.06(寬兩組雙峰，1，J＝4.5Hz，8.5Hz，C3H)，3.79(兩組三峰，J＝4.5，8.5Hz，C4H)，3.05-2.82(多重峰，2，CH2CH2CO);2.0-1.73(多重峰，2，CH2CH2CO)，1.45(單峰，9，叔丁基)。
元素分析C20H24N4O6計(jì)算值C，57.68;H，5.81。測(cè)定值C，57.57;H，5.74。
C.用銠(Ⅱ)環(huán)合將重氮β-酮芐酯(0.12克，0.29毫摩爾)在6毫升氧化鋁過(guò)濾的氯仿中所成的溶液加熱至回流并用乙酸銠(Ⅱ)二聚物(1.5毫克，0.0034毫摩爾)處理。加熱20分鐘后，將混合物放入冰浴中并相繼用二異丙基乙胺(0.10毫升，0.6毫摩爾)和三氟甲基磺酸酐(0.049毫升，0.29毫摩爾)處理。反應(yīng)于0℃維持15分鐘，之后在二氯甲烷(75毫升)和0.5摩爾酒石酸水溶液(25毫升)之間分配。干燥(Na2SO4)有機(jī)層，濃縮成一種淺紅色油狀物，將其用20克硅膠，以混有6%乙酸乙酯的二氯甲烷進(jìn)行色譜分離，得到7β-(叔丁氧基碳酰氨基)-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸芐酯(0.118克，78%)，為一種硬的無(wú)色泡沫體〔α〕20D+31.5°(C＝0.5，CHCl3);IR(CHCl3)3420，3010，2990，1790，1725，1505，1435，1250，1160，1140Cm-1;1H NMR(CDCl3)δ7.46-7.3(多重峰，5，ArH)，5.39和5.25(兩個(gè)雙峰(AB)，2，J＝12.1Hz，ArCH2)，5.22-5.10(多重峰，2，BOCNH和C7H)，3.86(兩組三峰，1，J約4.2，11.9Hz，C6H)，2.63(兩組雙峰，2，J＝4.0，8.8Hz，C＝CCH2)，2.20-2.08和1.78-1.60(多重峰，2，CH-CH2)，1.44(單峰，9，叔丁基)。
元素分析C21H23N2F3O8S 計(jì)算值C，48.46;H，4.45。測(cè)定值C，48.61;H，4.49。
實(shí)施例27β-苯氧基乙酰氨基-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸芐酯向溶于1毫升苯甲醚的按實(shí)施例6所述方法制得的7β-叔丁氧基氨基碳代頭孢菌素(0.12克，0.23毫摩爾)的溶液內(nèi)加入2毫升三氟乙酸。30分鐘后減壓(1mmHg)將溶液濃縮成一種帶灰白色固體。固體中加入苯氧基乙酸酐(0.094克，0.33毫摩爾)和二氯甲烷(2.5毫升)，將混合物冷卻至0℃并用二異丙基乙胺(0.13毫升，0.75毫摩爾)處理。將溶液攪拌30分鐘后在0.5當(dāng)量酒石酸水溶液(50毫升)和二氯甲烷(75毫升)之間分配。用飽和的NaHCO3水溶液洗滌有機(jī)相，干燥(Na2SO4)并濃縮成油狀物。在20克硅膠上，用混有6%乙酸乙酯的二氯甲烷進(jìn)行色譜分離，得到0.115克(90%)7β-苯氧基乙酰氨基-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸芐酯，為一種硬泡沫體〔α〕23D+35.8°(C＝0.6，CHCl3);IR 3420，3040，1790，1740，1695，1605，1525，1500，1435，1250Cm-1;1H NMR(CDCl3)δ7.45-6.88(多重峰，11，ArH和NH)，5.45-5.23(三重峰，3，ArCH2的AB和C-7H)，4.54(單峰，2，ArOCH2)，3.94(兩組二重雙峰，J＝3.5，5.1，11.7Hz，C-6H)，2.65-2.57(多重峰，2，CHCH2CH2)，2.10-1.98和1.70-1.54(多重峰，2，CHCH2CH2)。
實(shí)施例37β-(2-噻吩基乙酰氨基)-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代-3-頭孢烯-4-羧酸在二氯甲烷中，于氧化丙烯存在下用2-噻吩基乙酰氯使7β-氨基-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)硝基芐酯酰化，然后脫酯基得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例47β-(D-苯基甘氨酰氨基)-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代-3-頭孢烯-4-羧酸于三乙胺存在下，用三氟甲磺酸酐處理7β-〔D-2-(叔丁氧基碳酰氨基-2-苯基)-乙酰氨基〕-3-羥基-1-碳代-3-頭孢烯-4-羧酸芐酯，使生成叔丁氧基碳酰氨基保護(hù)的3-三氟甲磺酰氧基酯。用對(duì)甲苯磺酸除去叔丁氧基碳酰保護(hù)基并用氯化鋁和苯甲醚除去芐酯，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例57β-苯氧基乙酰氨基-3-氯-1-碳代(去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)硝基芐酯將240毫克7β-苯氧基乙酰氨基-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代(去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)硝基芐酯和500毫克氯化鋰在3毫升DMF的溶液中于80℃加熱5.5小時(shí)。反應(yīng)混合物然后冷卻，用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)濃縮。濃縮物用硅膠色譜用二氯甲烷-乙酸乙酯洗脫。蒸發(fā)洗脫液，得到112毫克標(biāo)題化合物，為黃色泡沫狀物。產(chǎn)物再進(jìn)一步硅膠色譜純化。
實(shí)施例67β-苯氧基乙酰氨基-3-氯-1-碳代(去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸在DMF中，于80℃將7β-苯氧基乙酰氨基-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代(去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸芐酯與過(guò)量的氯化鋰加熱，產(chǎn)生相應(yīng)的3-氯-3-頭孢烯芐酯。用三氯化鋁和苯甲醚除去芐酯基，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例77β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代-3-頭孢烯-4-羧酸在乙腈中，在三乙胺存在下用順式-2-(2-三苯基甲基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氯與7β-氨基-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代-3-頭孢烯-4-羧酸芐酯反應(yīng)，將酰化作用產(chǎn)物7β-〔2-(2-三苯基甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨乙酰氨基〕-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代-3-頭孢烯-4-羧酸芐酯用甲酸處理除去三苯甲基并用氯化鋁在苯甲醚中，去掉芐酯基，得到標(biāo)題化合物。
勘誤表
權(quán)利要求
1.制備式(1)化合物的方法 其中A是氫、氨基保護(hù)基或?；?其中R是氫、C1-C6烷基、被氰基、羧基、鹵素、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或三氟甲基硫基取代的C1-C6烷基；苯基或由下式代表的取代苯基 其中a和a′分別是氫、鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、氨基、C1-C4烷酰氨基、C1-C4烷磺酰氨基、羧基、氨甲?；?、羥甲基、氨甲基或羧甲基；一個(gè)由下式代表的基團(tuán) 其中a和a′具有如上述的定義，Z是O或S，m是0或1；一個(gè)由下式代表的雜芳甲基其中R1是噻吩基、呋喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基，以及由氨基、羥基、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷磺酰氨基取代的這類(lèi)雜芳基；一個(gè)下式的取代甲基 其中R2是環(huán)己-1，4-二烯基、苯基或由下式代表的取代苯基 其中a和a′具有如上所述的相同定義，或R2是如上所定義的R1，且Q是羥基、C1-C4烷酰氧基、羧基、磺基、氨基或下式的取代氨基 其中R′是氫或C1-C4烷基，且R′是C1-C4烷基、呋喃基、噻吩基、苯基、鹵代苯基、硝基苯基、苯乙烯基、鹵代苯乙烯基、硝基苯乙烯基或基團(tuán)其中R′具有如上述的相同定義，且R″′是氫、C1-C3烷基、磺?；?、C1-C3烷基或C1-C4烷?；?；或者Q是下式的基團(tuán) 其中R′″具有前述的相同定義，且q是2或3；或者Q是下式的基團(tuán) 或者Q是下式的苯甲酰氨基 其中t是1至3；或者R是下式的酮基或肟基 其中R3是如上所定義的R1或R2，R4是氫、C1-C4烷基、或下式的羧基取代烷基或環(huán)烷基基團(tuán) 其中b和b′獨(dú)自時(shí)是氫或C1-C3烷基，當(dāng)它們與碳原子鍵合在一起時(shí)形成一個(gè)3或6元碳環(huán)，而R5是羥基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷氨基，或二-(C1-C4烷基)氨基；R2是氫或羧基保護(hù)基，或當(dāng)R2是氫時(shí)，還有其鹽；它包括用三氟甲磺酸的一種活化形式使下式化合物O-酰化 其中A是氫以外的基團(tuán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中R是一個(gè)式 代表的基團(tuán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求
2的方法，其中R是苯氧基甲基或芐基。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中R是下式的酮基或肟基
5.根據(jù)權(quán)利要求
4的方法，其中R3是2-氨基噻唑-4-基。
6.制備式(4)的3-鹵-1-碳代-3-頭孢烯化合物的方法， 其中A和R2為如權(quán)利要求
1中定義，X″是氯或溴，該方法包括用氯或溴化物離子取代式(1)化合物中的3-三氟甲磺酰氧酯基 如必要時(shí)，隨后可任意除掉任何酯(R2)和/或氨基保護(hù)基(A)，和/或使其中A是氫的7-氨基部分酰化，以便制得其中A是RCO的化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求
6的方法，其中氯化物或溴化物離子是得自氯化鋰或溴化鋰。
8.根據(jù)權(quán)利要求
6或7的方法，制備下式化合物， 其中包括用D-苯基甘氨酸或其活化的或被保護(hù)的衍生物?；率?的化合物，隨之除去所存在的任何氨基或酯保護(hù)基。
專利摘要
本發(fā)明述及7β-酰氨基-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代-3-頭孢烯-4-羧酸抗生素化合物，其酯和鹽，以及相應(yīng)的7-氨基和保護(hù)的7-氨基1-碳代頭孢菌素。3-三氟甲磺酰氧基取代的1-碳代頭孢菌素也可用于制備3-鹵-1-碳代頭孢菌素，它包括在非質(zhì)子傳遞的極性溶劑中用鹵化物離子置換3-三氟甲磺酰氧基酯基。
文檔編號(hào)C07D471/04GK86105247SQ86105247
公開(kāi)日1987年2月4日 申請(qǐng)日期1986年7月16日
發(fā)明者戴維·艾伯特·埃文斯, 埃里克·布賴恩·肖格倫 申請(qǐng)人:哈佛大學(xué)校長(zhǎng)及研究員協(xié)會(huì)導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan