本發(fā)明涉及基于手性席夫(schiff)堿配體的錳離子配合物及制備方法與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
在醫(yī)學(xué)上，癌是指起源于上皮組織的惡性腫瘤，是惡性腫瘤中最常見的一類。相對(duì)應(yīng)的，起源于間葉組織的惡性腫瘤統(tǒng)稱為肉瘤。有少數(shù)惡性腫瘤不按上述原則命名，如腎母細(xì)胞瘤、惡性畸胎瘤等。一般人們所說的“癌癥”習(xí)慣上泛指所有惡性腫瘤。腫瘤是機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控導(dǎo)致異常增生與分化而形成的新生物。新生物一旦形成，不因病因消除而停止生長(zhǎng)，他的生長(zhǎng)不受正常機(jī)體生理調(diào)節(jié)，而是破壞正常組織與器官，這一點(diǎn)在惡性腫瘤尤其明顯。與良性腫瘤相比，惡性腫瘤生長(zhǎng)速度快，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，易發(fā)生出血、壞死、潰瘍等，并常有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，造成人體消瘦、無力、貧血、食欲不振、發(fā)熱以及嚴(yán)重的臟器功能受損等，最終造成患者死亡。
2012年全世界共新增1400萬癌癥病例并有820萬人死亡，預(yù)計(jì)到2035年癌癥患者將達(dá)到2400萬人。所以，癌癥是威脅人類生命最為嚴(yán)重的疾病之一。目前對(duì)于癌癥的治療方法仍然是以藥物治療為主，因此尋找高效、低毒的抗癌藥一直是人類不懈奮斗的目標(biāo)，合成高效、低毒的新型抗癌藥物，無論是在醫(yī)學(xué)、生物學(xué)，還是在化學(xué)等學(xué)科領(lǐng)域都具有十分重要的意義。
以順鉑為代表的金屬配合物的研制成功推動(dòng)了抗癌藥物的開發(fā)研究，帶動(dòng)了金屬配合物在整個(gè)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展，相繼合成了一些高效、低毒、具有抗癌活性的金屬配合物，尤其是一些schiff堿類金屬配合物，由于該類化合物中含有功能性官能團(tuán)，具有各類生命現(xiàn)象所需要的一些理化性質(zhì)和較好的抗細(xì)菌、抗病毒和抗腫瘤活性，倍受人們關(guān)注。再者有些金屬配合物，分子中的有機(jī)配體能縮短順磁中心離子間距離，具有良好的傳遞電子能力，配位聚合物也是分子磁性材料研究體系的優(yōu)良構(gòu)件，所以，功能性金屬配位化合物在醫(yī)藥和材料科學(xué)等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為了解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的之一是提供一種基于手性席夫堿配體的錳離子配合物，配合物具有抗癌活性高、穩(wěn)定性好、制備成本低、合成方法簡(jiǎn)單、對(duì)設(shè)備無腐蝕、對(duì)環(huán)境無污染、產(chǎn)品收率高等特點(diǎn)。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的錳離子配合物的技術(shù)方案為：
一種基于手性席夫堿配體的錳離子配合物，其結(jié)構(gòu)式如下：
其中，ⅱ是指錳離子的化合價(jià)為+2，ⅲ是指錳離子的化合價(jià)為+3。
本發(fā)明以5-氯水楊醛和(s)-(+)-2-氨基-1-丁醇制成的手性席夫堿配體能夠與乙酸根離子、水分子、錳離子形成兩種配位環(huán)境的三核錳配合物，三個(gè)錳離子都是六配位的四方雙錐體幾何形狀，該結(jié)構(gòu)下極大的提高了配合物的抗癌活性，尤其對(duì)于人肺腺癌細(xì)胞的體外活性ic50值僅為順鉑的三分之一。
本發(fā)明的目的之二是提供一種上述錳離子配合物的制備方法。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的制備方法的技術(shù)方案為：
一種上述錳離子配合物的制備方法，將5-氯水楊醛和(s)-2-氨基-1-丁醇加入至溶劑一中溶解，攪拌加熱回流，一段時(shí)間后降溫靜置，過濾即得手性席夫堿配體；將手性席夫堿配體溶解于溶劑二中形成配體溶液，向配體溶液中在攪拌下持續(xù)滴加乙酸錳溶液，滴加完畢后繼續(xù)攪拌溶液，再進(jìn)行過濾，將過濾后的濾液室溫蒸發(fā)即可獲得上述錳離子配合物。
本發(fā)明的目的之三是提供一種上述錳離子配合物在制備治療癌癥藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的之四是提供一種上述錳離子配合物在制備治療人肺腺癌或人宮頸癌的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的錳離子配合物是去質(zhì)子化的5-氯水楊醛縮(s)-2-氨基-1-丁醇(上述方法制備的手性席夫堿配體)schiff堿配體與四個(gè)乙酸根陰離子和兩個(gè)水分子與錳離子形成了一個(gè)有兩種配位環(huán)境的三核錳配合物，三個(gè)錳離子都是六配位的四方雙錐體幾何形狀。使用palenik參數(shù)的結(jié)合價(jià)值和(bvs)計(jì)算，mn(1)的氧化態(tài)確定為+2，mn(2)的氧化態(tài)確定為+3。
本發(fā)明的有益效果為：
本發(fā)明制備的錳離子配合物具有抗癌活性高、穩(wěn)定性好、制備成本低、合成方法簡(jiǎn)單、對(duì)設(shè)備無腐蝕、對(duì)環(huán)境無污染、產(chǎn)品收率高等特點(diǎn)。與普遍使用的順鉑類抗癌藥相比，本發(fā)明制備的錳離子配合物具有更高的抗癌活性，尤其對(duì)于人肺腺癌細(xì)胞的體外活性ic50值僅為順鉑的三分之一。
附圖說明
構(gòu)成本申請(qǐng)的一部分的說明書附圖用來提供對(duì)本申請(qǐng)的進(jìn)一步理解，本申請(qǐng)的示意性實(shí)施例及其說明用于解釋本申請(qǐng)，并不構(gòu)成對(duì)本申請(qǐng)的不當(dāng)限定。
圖1為本發(fā)明的基于手性席夫堿配體的錳離子配合物的分子結(jié)構(gòu)圖。
具體實(shí)施方式
應(yīng)該指出，以下詳細(xì)說明都是例示性的，旨在對(duì)本申請(qǐng)?zhí)峁┻M(jìn)一步的說明。除非另有指明，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本申請(qǐng)所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同含義。
需要注意的是，這里所使用的術(shù)語僅是為了描述具體實(shí)施方式，而非意圖限制根據(jù)本申請(qǐng)的示例性實(shí)施方式。如在這里所使用的，除非上下文另外明確指出，否則單數(shù)形式也意圖包括復(fù)數(shù)形式，此外，還應(yīng)當(dāng)理解的是，當(dāng)在本說明書中使用術(shù)語“包含”和/或“包括”時(shí)，其指明存在特征、步驟、操作、器件、組件和/或它們的組合。
本發(fā)明中所述的溶劑一為能夠溶解5-氯水楊醛和(s)-(+)-2-氨基-1-丁醇的溶劑，可以為甲醇、乙醇、丙醇等。
本發(fā)明中所述的溶劑二為能夠溶解手性席夫堿配體的溶劑，可以為乙醇、丙醇等。
其中，溶劑一與溶劑二可以相同，也可以不同。
正如背景技術(shù)所介紹的，為了制備抗癌活性更高的配合物，本發(fā)明提出了一種基于手性席夫堿配體的錳離子配合物。
本發(fā)明的一種典型的實(shí)施方式中，一種基于手性席夫堿配體的錳離子配合物，其結(jié)構(gòu)式如下：
，其中，ⅱ是指錳離子的化合價(jià)為+2，ⅲ是指錳離子的化合價(jià)為+3。
本實(shí)施方式以5-氯水楊醛和(s)-(+)-2-氨基-1-丁醇制成的手性席夫堿配體能夠與乙酸根離子、水分子、錳離子形成兩種配位環(huán)境的三核錳配合物，三個(gè)錳離子都是六配位的四方雙錐體幾何形狀，該結(jié)構(gòu)下極大的提高了配合物的抗癌活性，尤其對(duì)于人肺腺癌細(xì)胞的體外活性ic50值僅為順鉑的三分之一。
優(yōu)選的，所述錳離子配合物是三斜晶系，p-1空間群。
優(yōu)選的，所述錳離子配合物的晶胞參數(shù)為
為了制備出上述的錳離子配合物，本發(fā)明還提供了一種上述錳離子配合物的制備方法的實(shí)施方式，將5-氯水楊醛和(s)-(+)-2-氨基-1-丁醇加入至溶劑一中溶解，攪拌加熱回流，一段時(shí)間后降溫靜置，過濾即得手性席夫堿配體；將手性席夫堿配體溶解于溶劑二中形成配體溶液，向配體溶液中在攪拌下持續(xù)滴加乙酸錳溶液，滴加完畢后繼續(xù)攪拌溶液，再進(jìn)行過濾，將過濾后的濾液室溫蒸發(fā)即可獲得上述錳離子配合物。
為了更好的制備手性席夫堿配體，優(yōu)選的，將5-氯水楊醛加入至溶劑一中制備成5-氯水楊醛溶液，將(s)-(+)-2-氨基-1-丁醇加入至溶劑一中制備成(s)-(+)-2-氨基-1-丁醇溶液，在攪拌下將5-氯水楊醛溶液加入至(s)-(+)-2-氨基-1-丁醇溶液中，攪拌加熱回流，一段時(shí)間后降溫靜置，過濾即得手性席夫堿配體。
為了更好的反應(yīng)，進(jìn)一步優(yōu)選的，加熱回流的時(shí)間為3h。
為了降低產(chǎn)品純化過程的損失，優(yōu)選的，溫度為0～6℃下，靜置過夜。
為了進(jìn)一步去除手性席夫堿配體中的雜質(zhì)，優(yōu)選的，將過濾后得到的沉淀采用冷乙醇和冷乙醚依次進(jìn)行漂洗，然后進(jìn)行真空干燥。所述冷乙醇和冷乙醚是指乙醇、乙醚的溫度為0～6℃。
為了使配體原料充分反應(yīng)，優(yōu)選的，5-氯水楊醛和(s)-(+)-2-氨基-1-丁醇的摩爾比為1:1.1～1.2。進(jìn)一步優(yōu)選為1:1.05。
為了使配體原料能夠分散均勻，使反應(yīng)充分，同時(shí)產(chǎn)品的分離提純效率，優(yōu)選的，溶劑一選用甲醇。
為了提高配體的溶解性，優(yōu)選的，溶劑二選用乙醇。
為了提高配合物的提純效率，進(jìn)一步優(yōu)選的，所述乙酸錳溶液中的溶劑為乙醇。
為了使配體與配位離子進(jìn)行充分反應(yīng)，優(yōu)選的，所述滴加乙酸錳溶液完畢后繼續(xù)攪拌6h。
優(yōu)選的，手性席夫堿配體與乙酸錳的摩爾比為1:1。
本實(shí)施方式還提供了一種上述錳離子配合物在制備治療癌癥藥物中的應(yīng)用。
本實(shí)施方式還提供了一種上述錳離子配合物在制備治療人肺腺癌或人宮頸癌的藥物中的應(yīng)用。
為了使得本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更加清楚地了解本申請(qǐng)的技術(shù)方案，以下將結(jié)合具體的實(shí)施例與對(duì)比例詳細(xì)說明本申請(qǐng)的技術(shù)方案。
實(shí)施例1
一、配體的合成
5-氯水楊醛(10mmol)加入到甲醇(15ml)中，在攪拌下再加入(s)-(+)-2-氨基-1-丁醇(10.5mmol)的甲醇溶液(15ml)。將混合溶液加熱至回流，劇烈攪拌3小時(shí)后，并在冰箱中靜置過夜。過濾得黃色沉淀，并用冷乙醇和乙醚漂洗，真空干燥，得(s)-5-氯水楊醛縮2-氨基-1-丁醇schiff-base(席夫堿)配體，收率：89％。
二、配合物的合成
把(s)-5-氯水楊醛縮2-氨基-1-丁醇schiff-base配體(0.2mmol)溶于10ml乙醇中，在持續(xù)攪拌下滴加乙酸錳(0.2mmol)的10ml乙醇溶液。將反應(yīng)溶液在室溫下回流6小時(shí)。得黑色溶液。然后過濾溶液，將濾液在室溫下靜置以緩慢蒸發(fā)。2個(gè)星期后獲得用于x射線衍射測(cè)試的混合價(jià)mn(ⅱ,ⅲ)配合物單晶。
配合物元素分析，分子式：c30h40cl2mn3n2o14，分子量：887.72。calc.c,38.79；h,4.83；n,3.01.found:c,38.98；h,4.80；n,3.03，ft-ir(kbr,ν/cm-1):3416(w),2973(w),1596(w),1560(w),1455(w),1408(s),1304(s),1180(s),806(m),665(m),584(m)。
根據(jù)單晶衍射，顯示配合物是三斜晶系，p-1空間群。晶胞參數(shù)為
本發(fā)明的配合物是去質(zhì)子化的(s)-5-氯水楊醛縮2-氨基-1-丁醇schiff-base配體與四個(gè)乙酸根陰離子和兩個(gè)水分子與錳離子形成了一個(gè)有兩種配位環(huán)境的三核錳配合物，三個(gè)錳離子都是六配位的四方雙錐體幾何形狀。使用palenik參數(shù)的結(jié)合價(jià)值和(bvs)計(jì)算，mn(1)的氧化態(tài)確定為+2，mn(2)的氧化態(tài)確定為+3。
最終確定的配合物的結(jié)構(gòu)式如圖1所示。
本發(fā)明實(shí)施例1制備的配合物的體外抗癌活性測(cè)定是通過mtt實(shí)驗(yàn)方法實(shí)現(xiàn)的，其原理為：
mtt分析法：以代謝還原3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenylterrazoliumbromide為基礎(chǔ)，活細(xì)胞線粒體中存在與nadp相關(guān)的脫氫酶，可將黃色mtt還原成不溶性藍(lán)紫色的formazan，死細(xì)胞無此酶，mtt不被還原，用dmso溶解formazan后，可用酶標(biāo)儀測(cè)定特征波長(zhǎng)的光密度，進(jìn)行有關(guān)數(shù)據(jù)處理，得出結(jié)論。
以mtt分析法對(duì)a549和hela細(xì)胞株進(jìn)行分析，測(cè)定其ic50值，結(jié)果見表1。由表1數(shù)據(jù)可知：本發(fā)明的抗癌藥物對(duì)人肺腺癌細(xì)胞和人宮頸癌細(xì)胞的體外抗癌活性ic50值低于順鉑(ddp)的ic50值說明本發(fā)明的抗癌藥物對(duì)這兩類癌細(xì)胞都具有更加優(yōu)異的體外抗癌活性。
表1
上述雖然結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式進(jìn)行了描述，但并非對(duì)發(fā)明保護(hù)范圍的限制，所屬領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該明白，在本發(fā)明的技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員不需要付出創(chuàng)造性勞動(dòng)即可做出的各種修改或變形仍在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。