專利名稱：水凝膠緩釋劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可使藥物經(jīng)過長(zhǎng)時(shí)間緩慢釋放的緩釋劑，更具體地說(shuō)是有關(guān)不僅在消化道上部，而且在消化道下部的結(jié)腸處也能很好地釋出藥物的水凝膠緩釋劑。
迄今，以藥物緩釋為目的，提出了各種水凝膠制劑。作為它們的例子，已知有例如特開昭62-120315公報(bào)上，壓制成具有藥物與水凝膠生成能的水溶性高分子與溶性糖衣基劑;特開昭63-215620號(hào)公報(bào)上，由藥物與水溶性高分子物質(zhì)形成的核及以水溶性高分子物質(zhì)為基劑的外層形成的水凝膠制劑;以及特公昭40-2053號(hào)公報(bào)上，含有藥物與環(huán)氧乙烷高聚合物，按需要進(jìn)而含有親水性物質(zhì)的長(zhǎng)效制劑等。
然而，這些藥劑均以在胃、小腸等消化道上部滯留期間持續(xù)釋出藥物為目的，而并不以在結(jié)腸等水分少的消化道下部釋出藥物為目的。即對(duì)于在消化道內(nèi)邊下行邊釋出、吸收藥物的緩釋劑來(lái)說(shuō)，在消化道上部藥物的吸收性、釋出性對(duì)生物學(xué)利用度產(chǎn)生較大影響，而在結(jié)腸中，因水分量少和新陳代謝排出的廢物等的影響，過去人們認(rèn)為藥物釋放困難，而完全未作關(guān)于藥物釋出性的研究(日本藥劑學(xué)會(huì)第6次年會(huì)講演摘要集(1990年)，30頁(yè);Pharm.Tech，Japan8(1)41，1992)。
而且，藥物本身的生物學(xué)半衰期也成為緩釋劑討論中的重要因素，對(duì)于本身半衰期短的藥物，充分緩釋化被認(rèn)為是困難的(月刊藥事25(11)∶29，1983)。
本發(fā)明者們?cè)谒幬锏木忈尰芯糠矫姘l(fā)現(xiàn)，藥物在胃、小腸等消化道上部滯留過程中，水分被吸收到制劑內(nèi)部，幾乎完全以凝膠狀態(tài)向消化道下部移行，故在水分少的結(jié)腸也能釋出藥物，從而完成了本發(fā)明。
即本發(fā)明是一種水凝膠緩釋劑，它由(1)至少一種以上藥物，(2)使水浸入制劑內(nèi)部的添加劑，和(3)形成水凝膠的高分子物質(zhì)形成，具有在消化道上部滯留過程中制劑幾乎完全凝膠化的能力，同時(shí)具有在結(jié)腸中釋放出藥物的能力。
按本發(fā)明所作的制劑幾乎完全凝膠化的狀態(tài)是制劑的約70%，較滿意的是約80%以上為凝膠化狀態(tài)。
本發(fā)明的緩釋劑也可在結(jié)腸部位吸收而加以利用，使藥物的吸收時(shí)間可大幅度地延長(zhǎng)，而達(dá)到穩(wěn)定的藥物血濃度。即本發(fā)明的制劑在消化道上部停留時(shí)吸收水分，幾乎完全凝膠化，制劑表面邊受浸蝕邊向消化道下部移動(dòng)，由于進(jìn)一步受浸蝕而持續(xù)放出藥物，因而即便在水分少的結(jié)腸中也能達(dá)到良好而持續(xù)的藥物吸收。
以下對(duì)本發(fā)明緩釋劑作更詳細(xì)的說(shuō)明。
作為適用于本發(fā)明制劑的一種以上藥物，若以緩釋為目的，則無(wú)特別的限制。
作為代表性的藥物，可列舉消炎痛、雙氯芬酸、雙氯芬酸鈉、可待固、布洛芬、保泰松、羥保松、嘧吡唑、阿斯匹林、止痛靈、醋氨酚、氨基吡啉、非那西汀、溴丁東莨若堿、嗎啡、依托米多林、鎮(zhèn)痛新、苯氧布洛芬鈣鹽等消炎、解熱、解痙及鎮(zhèn)痛等;異煙肼、鹽酸乙胺丁醇等抗結(jié)核藥;硝酸異山梨醇、硝酸甘油、硝苯吡啶、鹽酸巴尼地平(barnidipine)、鹽酸尼卡地平、潘生丁、氨雙吡酮、鹽酸茚心安、鹽酸肼苯噠嗪、甲基多巴、呋羅酰胺、安體舒通、硝酸胍乙啶、利血平、鹽酸氨磺洛爾等循環(huán)系統(tǒng)藥物;鹽酸氯丙嗪、鹽酸阿米替林、耐莫那普利(nemonapride)、氟哌啶醇、鹽酸莫哌隆、奮乃靜、安定、氯羥安定、利眠寧等抗精神藥;樸爾敏、鹽酸苯海拉明等抗組胺藥;硝酸硫胺、醋酸α-生育酚、環(huán)硫胺、磷酸吡哆醛、腺苷輔酶維生素B12、抗壞血酸、煙酰胺等維生素類藥物;別嘌呤醇、秋水仙堿、丙磺舒等痛風(fēng)藥;異戊巴米妥、溴米那、咪達(dá)唑倉(cāng)、水合氯醛等鎮(zhèn)靜催眠藥;氟脲嘧啶、卡莫氟、鹽酸阿柔比星、環(huán)磷酰胺、噻替哌等抗惡性腫瘤藥;苯丙醇胺、麻黃堿類等抗抑郁癥藥;醋磺己脲、胰島素、甲磺丁脲等糖尿病藥;氫氯噻嗪、泊利噻嗪、氨苯喋啶等利尿藥;氨茶堿、富馬酸福莫特羅、茶堿等支氣管擴(kuò)張藥;磷酸可待固、那可丁、磷酸二甲啡烷、美沙芬等鎮(zhèn)咳藥、硝酸奎尼丁、洋地黃毒式、鹽酸普羅帕酮、普魯卡因胺等抗心律不齊藥;氨基苯甲酸乙酯、利多卡因、鹽酸辛可卡因等表面麻醉藥;苯妥英、乙琥胺、撲米酮等抗癲癇藥;氫化可的松、氫化潑尼松、去炎松、倍他米松等合成腎上腺皮質(zhì)固醇類;法莫替丁、鹽酸呋喃硝胺、西米替丁、硫糖鋁、舒必利(Sulpiride)、替普瑞酮、普芬諾托等消化系統(tǒng)藥物、茚氯秦、艾地苯醌、鹽酸硫必利、鹽酸二苯美侖、高泛酸鈣等中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物;普代他汀等高脂血癥治療劑;鹽酸酞氨芐青霉素、頭孢雙硫唑甲氧、交沙霉素等抗生物質(zhì)。
這些藥物中，特別有代表性的是鹽酸尼卡地平。另外，生物學(xué)半衰期短的藥物也可。
藥物的量只要是呈現(xiàn)藥效的量，無(wú)論多少均可，通常為制劑總量的85重量%以下，較好為80%重量%以下。
為使這些藥物在水分少的結(jié)腸中也易于吸收，最好是使其溶解性改善。改善溶解性的方法(可溶化處理)是應(yīng)用水凝膠制劑適用的公知方法。例如添加表面活性劑(聚氧乙烯硬化蓖麻油類、聚氧乙烯脫水山梨糖醇高級(jí)脂肪酸酯類、聚氧乙烯聚氧丙烯乙二醇類、蔗糖脂肪酸酯類等)的方法，與藥物增溶劑如高分子(羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷(PVP)、聚乙二醇(PEG)等水溶性高分子，羧甲基乙基纖維素(CMEC)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、聚丙烯酸甲酯-聚丙烯酸共聚物(オイドラギットレ，S，商品名;羅姆-哈斯公司制)等腸溶性高分子)形成固體分散體的方法。藥物為堿性物質(zhì)時(shí)，也可用添加檸檬酸、酒石酸等有機(jī)酸的方法。另外根據(jù)需要，也可采用生成可溶性鹽的方法，用環(huán)糊精等形成包合物的方法。按所選定的藥物可對(duì)增溶的方法作適當(dāng)變更(內(nèi)海勇等，醫(yī)藥年刊)。見最近的制劑技術(shù)及其應(yīng)用Ⅰ，157-159(1983);及藥學(xué)專著No.1生物學(xué)的利用能，永井恒司等，軟科學(xué)社，78-82(1988)。
其中較滿意的是采用藥物與增溶劑形成固體分散體，改善溶解性的方法(特開昭56-49314號(hào)，F(xiàn)R2460667號(hào))。
下面，為使水浸入本發(fā)明制劑的制劑內(nèi)部而加的添加劑(以下稱作親水性基劑)是使該親水性基劑溶解1g所需水量(20±5℃下)在5ml以下，較好的在4ml以下的物質(zhì)，在水中溶解性越高，使水浸入制劑的效果就越高。這樣的親水性基劑為諸如聚乙二醇(PEG，例如商品名PEG400、PEG1500、PEG4000、PEG6000、PEG2000，日本油脂公司制)、聚乙烯吡咯烷(PVP，例如商品名PVPK30BASF公司制)這樣的水溶性高分子;D-山梨糖醇、木糖醇等糖醇類;白糖、無(wú)水麥芽糖、D-果糖、葡聚糖(如葡聚糖40)、葡萄糖等糖類;聚氧乙烯硬化蓖麻油(HCO，如CremophorRH40BASF公司制、HCO-40、HCO-60日光化學(xué)公司制)、聚氧乙烯聚氧丙烯乙二醇類(如普路羅尼克F68旭電化公司制)及聚氧乙烯脫水山梨糖醇高級(jí)脂肪酸酯(吐溫，如吐溫80，關(guān)東化學(xué)公司制)等表面活性劑;以及氯化鈉、氯化鎂等鹽類或檸檬酸、灑石酸等有機(jī)酸;甘氨酸、β-丙氨酸、鹽酸賴氨酸等氨基酸類;葡甲胺等氨基糖類。特別好的是PEG6000、PVP、D-山梨糖醇等。
該親水必基劑的比例，由藥物的特性(溶解性，治療效果等)及其含量、親水性基劑的溶解性、形成水凝膠的高分子的特性或給藥時(shí)患者的狀態(tài)等種種因素所決定，以達(dá)到制劑在消化道上部滯留時(shí)幾乎完全凝膠化程序的比例為好。制劑在消化道上部滯留的時(shí)間因種類而異，雖有個(gè)體差異，但狗為給藥后約2小時(shí)，而人為給藥后約4-5小時(shí)(Pharmac.(1988)，26，435-443)。人給藥后4-5小時(shí)，制劑以幾乎達(dá)到完全凝膠化程度的比例為好。一般來(lái)說(shuō)，為制劑總量的5-80重量%，以5-60重量%左右為佳。
親水性基劑的含量若較少，凝膠化不進(jìn)入至內(nèi)部，在結(jié)腸中釋出就不充分。另一方面，若含量過多，在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行凝膠化，凝膠容易崩解，藥物溶出過快，恐難達(dá)到充分緩釋化。而且，基劑的量也要多，因而具有制劑本身大型化等缺點(diǎn)。
其次，作為形成水凝膠的高分子物質(zhì)，本發(fā)明制劑在幾乎完全凝膠化的狀態(tài)下，必須具血耐受伴隨食物消化的消化道收縮運(yùn)動(dòng)，可保持某種程度的形狀向消化道下部結(jié)腸移行的程度，及凝膠化時(shí)的粘度等性狀。
本發(fā)明制劑中適用的形成水凝膠的高分子物質(zhì)以凝膠化時(shí)粘度高的為佳。例如，1%水溶液(25℃)的粘度以在1000cps以上者為特佳。
高分子物質(zhì)的性狀與分子量有關(guān)，作為在本發(fā)明制劑中可能適用的形成水凝膠的高分子物質(zhì)，較高分子量的物質(zhì)以平均分子量200萬(wàn)以上為佳，平均分子量在400萬(wàn)以上者則更佳。
這樣的高分子物質(zhì)可列舉諸如分子量在200萬(wàn)以上的聚環(huán)氧乙烷氧化物(PEO)(如商品名PolyoxWSR-303(平均分子量700萬(wàn)、粘度7500-10000cps(1%水溶液25℃))、PolyoxWSR凝結(jié)劑(平均分子量500萬(wàn)、粘度5500-7500cps(濃度及溫度同上，以下簡(jiǎn)稱同上)、PolyoxWSR-301(平均分子量400萬(wàn)、粘度1650-5500cps(同上))、PolyoxWSR-N-60K(平均分子量200萬(wàn)、粘度2000-4000cps(2%水溶液25℃))均為聯(lián)碳化學(xué)公司制);羥丙基甲基纖維素(HPMC)(例如商品名メトロ-ズ90SH100000(粘度4100-5600cps(1%水溶液20℃))、メトロ-ズ90SH50000(粘度2900-3900cps(同上))、メトロ-ズ90SH30000(粘度25000-35000cps(2%水溶液20℃))均為信越化學(xué)公司制);羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)(例如，商品名サンロ-ズF-150MC(平均分子量20萬(wàn)、粘度1200-1800cps(1%水溶液25℃))、サンロ-ズF-1000MC(平均分子量42萬(wàn)、粘度8000-12000cps(同上))、サンロ-ズF-300MC(平均分子量30萬(wàn)、粘度2500-3000cps(同上))日本制紙公司制;羥乙基纖維素(HEC)(例如，商品名HEC代塞爾SE850(平均分子量148萬(wàn)、粘度2400-3000cps(1%水溶液25℃))、HEC代塞爾SE900(平均分子量156萬(wàn)、粘度4000-5000cps(同上))、代塞爾化學(xué)工業(yè)公司制)或羧乙烯基聚合物(如聚羧乙烯940(平均分子量約250萬(wàn))B.F.GoodrichChemical公司制)等、較好的為平均分子量200萬(wàn)以上的PEO。對(duì)于必須長(zhǎng)時(shí)間，如12小時(shí)以上持續(xù)釋放時(shí)，較大分子(較好的為平均分子量400萬(wàn)以上)或較高粘度(較好的為1%水溶液25℃的粘度為3000cps以上的高分子為宜。
這些形成水凝膠的高分子物質(zhì)可一種或一種以上混合使用。而由兩種以上高分子物質(zhì)構(gòu)成，作為整體具有上述本發(fā)明中合適性狀的混合物也可作為形成本發(fā)明的水凝膠的高分子物質(zhì)而加以合適的應(yīng)用。
對(duì)于人，為使在結(jié)腸中藥物具有釋放能，在給藥后至少經(jīng)過6-8小時(shí)，更好地為經(jīng)過12小時(shí)以上，凝膠化的制劑必須有一部分殘留在結(jié)腸中。
對(duì)于形成具有這樣特性的水凝膠制劑來(lái)說(shuō)，也隨著制劑的大小、高分子物質(zhì)的種類，為使水浸入藥物或制劑中所加添加劑的性質(zhì)、含量等而有所不同，每片600mg以下的制劑，一般每片含形成水凝膠的高分子物質(zhì)的比例為制劑總量的10-49毫米%，較好為15-90重量%，且每片制劑的摻合是以70mg以上為宜，較好地為100mg以上。少于此量，就不能耐受長(zhǎng)時(shí)間持久的消化管內(nèi)的浸蝕，也就可能達(dá)不到充分的緩釋。
關(guān)于上述本發(fā)明的親水性基劑、形成水凝膠的高分子物質(zhì)(以下稱作水凝膠形成基劑)的種類及摻合量由以下實(shí)驗(yàn)可確認(rèn)有其實(shí)用性。
實(shí)驗(yàn)例(親水性基劑與水凝膠形成基劑的種類及摻合量)(1)本發(fā)明水凝膠緩釋劑的經(jīng)時(shí)性凝膠形成速度試樣水凝膠形成基劑PolyoxWSR-303(以下稱作POLYOX303)100重量份，摻合150重量份親水性基劑PEG60000，在乳缽中混合，用油壓機(jī)，以1噸/杵的壓力壓片，得直徑8.0mm，每片重量200mg的片劑。
凝膠形成試驗(yàn)采用日本藥典(ThePharmacopoeiaofJapanⅫ)崩解試驗(yàn)法第2液作試驗(yàn)液，按日本藥典溶出試驗(yàn)法第2法(攪拌法)，以25rpm攪拌轉(zhuǎn)速進(jìn)行試驗(yàn)。每小時(shí)取出片劑，剝離凝膠層后，測(cè)定未凝膠化部分的直徑(Dobs)。由Dobs計(jì)算出凝膠化率(G)(表1、

圖1、算式1)。
這里，凝膠化率表示片劑中形成凝膠部分的比例。計(jì)算凝膠化率的方法，雖無(wú)特殊規(guī)定，但可以如下計(jì)算方法為例。
計(jì)算方法為將片劑濕潤(rùn)一定時(shí)間后，測(cè)出未凝膠化部分的體積(或重量)，將試驗(yàn)開始前的片劑的體積(或重量)減去此值，而求出凝膠化率。
具體地說(shuō)剝離濕潤(rùn)一定時(shí)間的片劑的凝膠層，測(cè)定未凝膠化部分的直徑(或厚度)，用算式1進(jìn)行計(jì)算。同樣地，也可從后述算式2求出凝膠化率。
還可進(jìn)一步利用凝膠層與未形成凝膠部分的強(qiáng)度差，將承受一定壓力時(shí)的直徑(或厚度)看作未凝膠化部分的直徑(或厚度)，由算式1算出凝膠化率。
表1凝膠形成試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)時(shí)間DobsG(h)(mm)(%)08.0±0.000.56.8±0.0337.9±0.71.05.8±0.261.1±1.82.04.0±0.0587.9±0.43.02.0±0.098.4±0.04.00.01005.00.0100n＝3，均值±標(biāo)準(zhǔn)誤)算式凝膠化率(G，%)＝(1 － ((Dobs)3)/((Dini)3) ×100Dobs試驗(yàn)開始后，未凝膠化部分的直徑Dini試驗(yàn)開始前的制劑直徑試驗(yàn)結(jié)果含親水性基劑PEG6000的水凝膠片以大致一定的速度縮小內(nèi)徑，進(jìn)行凝膠化。試驗(yàn)開始2小時(shí)時(shí)，幾乎完全(80%以上)凝膠化。
(2)親水性基劑的含量試樣對(duì)應(yīng)于100重量份水凝膠形成基劑POLYOX303，按0重量份至150重量份比例摻合親水性基劑PEG6000，在乳缽中混合，用油壓機(jī)，以1噸/杵壓力壓片，得直徑8.0mm，每片重量200mg的片劑。
凝膠形成試驗(yàn)采用日本藥典崩解試驗(yàn)法第2液作試驗(yàn)液，按日本藥典溶出試驗(yàn)法第2法(攪拌法)，以25rpm攪拌轉(zhuǎn)速進(jìn)行試驗(yàn)。每小時(shí)取出片劑，剝離凝膠層后，測(cè)定未凝膠化部分的直徑(Dobs)。由Dobs計(jì)算出凝膠化率(G)(表2、圖2)。
表2凝膠形成試驗(yàn)結(jié)果
N.T.未試驗(yàn)(n＝3，均值標(biāo)準(zhǔn)誤)試驗(yàn)結(jié)果由摻合親水性基劑PEG600015重量份(片劑重量的13.0%)的試驗(yàn)表明，2小時(shí)時(shí)有80%以上凝膠化;由摻合親水性基劑PEG600010重量份(片劑重量的9.1%)的試驗(yàn)顯示，4小時(shí)時(shí)有80%以上凝膠化。
(3)親水性基劑的篩選試樣水凝膠形成基劑POLYOX303)100重量份，摻合100重量份各種親水性基劑，在乳缽中混合，用油壓機(jī)，以1噸/杵的壓力壓片，得直徑8.0mm，每片重量200mg的片劑。
凝膠形成試驗(yàn)采用日本藥典崩解試驗(yàn)法第2液作試驗(yàn)液，按日本藥典溶出試驗(yàn)法第2法(攪拌法)，以25rpm攪拌轉(zhuǎn)速進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)開始2小時(shí)后取出片劑，剝離凝膠層后，測(cè)定未凝膠化部分的直徑(Dobs)。由Dobs計(jì)算出凝膠化率(G)(表3、圖3)。
表3對(duì)凝膠化率及各種添加劑的溶解性的影響添加劑溶解性G(注)(%)無(wú)添加29.7±2.9乳糖8ml24.4±1.9甘露糖醇6ml26.8±1.9肌醇6ml42.0±1.5甘氨酸4ml80.9±0.7PEG200004ml86.2±0.3普路羅尼克F68*4ml 95.1±0.4PVPK302ml82.2±2.5
葡聚糖402ml85.9±1.0麥格魯明2ml93.4±0.8右旋糖酐2ml94.2±1.5賴氨酸-HCl2ml95.1±1.3β-丙氨酸2ml99.3±0.2PEG60001ml87.1±0.2檸檬酸1ml93.2±0.3麥芽糖酐1ml93.7±0.7木糖醇1ml94.0±1.4蔗糖1ml94.2±1.1D-山梨醇1ml97.0±0.4D-果糖1ml100＊聚氧乙烯〔160〕聚氧丙烯〔30〕乙二醇(n＝3，均值±標(biāo)準(zhǔn)誤)(注)為溶解1g所需的水量(20±5℃)，按日本藥典常規(guī)溶解性測(cè)定方法測(cè)定。
試驗(yàn)結(jié)果添加D-甘露糖醇與乳糖時(shí)，溶解性為溶解1g添加劑分別需要6ml或8ml水，與單獨(dú)用POLYOX303顯示大致同等的凝膠化率，表明片劑內(nèi)部凝膠化效果差。
結(jié)果表明，2小時(shí)時(shí)達(dá)80%以上凝膠化的親水性基劑甘氨酸、PVPK30、PEG6000、D-山梨醇等溶解性高的基劑(至少溶解1g添加劑所需水量在5ml以下，較好地在4ml以下)是適宜的。
(4)水凝膠形成基劑的探討以醋氨酚(撲熱息痛)和鹽酸尼卡地平(Pb)作為模型藥物，對(duì)形成緩釋制劑所需水凝膠形成基劑的摻入量及分子量作了探討。
其中，對(duì)透宜摻合量的探討研究發(fā)凝膠形成基劑的摻合量與溶出狀況的關(guān)系。
a)醋氨酚表4處方(mg)醋氨酚5050505050PEG60005050505050POLYOX3034050100150300重量(mg)140150200250400直徑(mg)6.57.08.08.59.5在乳缽中混合表4所示成分，用油壓機(jī)，以1噸/杵壓力壓片，得片劑(含醋氨酚50mg)。
b)鹽酸尼卡地平(Pd)將Pd1重量份、HCO-600.2重量份、羥丙基甲基纖維素(TC-5E、信越化學(xué)社制)0.4重量份溶于水-甲醇混合液(1∶9)，用噴霧干燥器進(jìn)行噴霧干燥，所得產(chǎn)物即作為噴霧干燥品1。
表5處方(mg)噴霧干燥品1128128128128128128128PEG600032323232323232POLYOX3036496120160200240320重量(mg)224256280320360400460直徑(mg)8.58.58.59.09.09.510.0
在乳缽中混合表5所示成分，用油壓機(jī)，以1噸/杵壓力壓片，得片劑(含Pd80mg)。
溶出試驗(yàn)采用日本藥典崩解試驗(yàn)法第1液或第2液作為試驗(yàn)液，按日本藥典溶出試驗(yàn)第2法(攪拌法)，對(duì)醋氨酚和鹽酸ニカルジピン(Pd)模型制劑進(jìn)行試驗(yàn)。每小時(shí)取樣，溶液中藥量由UV法測(cè)定(圖4、圖5)。
試驗(yàn)結(jié)果可由水凝膠形成基劑POLYOX303的含量控制溶出速度。用醋氨酚50mg為主藥時(shí)，摻合POLYOX303含量在100mg(片劑重量的50%)以上，即使在較快攪拌下(攪拌轉(zhuǎn)速200rpm，pH6.8)也能持續(xù)釋放12小時(shí)以上。同樣，用Pd80mg作為主藥時(shí)，摻合POLYOX303含量96mg(片劑重量的37.5%)，在較快攪拌下(攪拌轉(zhuǎn)速200rpm，pH1.2)也能持續(xù)釋放12小時(shí)以上。
水凝膠形成基劑適宜的含量比例隨藥劑與親水性基劑的種類與量及所要求的溶出速度而異，實(shí)驗(yàn)表明，含量比例越大，則釋放越慢。在期望持續(xù)釋放12小時(shí)以上時(shí)，每片必需含約70mg以上，較好地為100mg以上的水凝膠形成基劑。
其二，研究了凝膠形成基劑分子量與釋放持續(xù)時(shí)間的關(guān)系。
a)醋氨酚表6處方(重量份)醋氨酚50PEF600050聚環(huán)氧乙烷(PEO)250所用的聚環(huán)氧乙烷平均分子量為90萬(wàn)、100萬(wàn)、200萬(wàn)、400萬(wàn)、500萬(wàn)或700萬(wàn)。在乳缽中混合，用油壓機(jī)，以1噸/杵壓力壓片，得直徑9.0mm，一種重量為350mg的片劑b)鹽酸尼卡地平(Pb)將Pd1重量份、HCO-400.4重量份、羥丙基甲基纖維素(TC-5E、信越化公司制)0.8重量份溶于水·甲醇混合液(1∶9)，經(jīng)噴霧干燥，產(chǎn)物為噴霧干燥品2。
表7片劑處方(重量份)噴霧干燥品2178PEG600048聚環(huán)氧乙烷(PEO)344所用的聚環(huán)氧乙烷(PEO)分子量為90萬(wàn)、100萬(wàn)、200萬(wàn)、400萬(wàn)或700萬(wàn)。在乳缽中混合，用油壓機(jī)，以1噸/杵壓力壓片，得直徑11.0mm、一片重量568mg的片劑(含Pd80mg)。
溶出試驗(yàn)與前述之1關(guān)于適當(dāng)摻合量研究所作的溶出試驗(yàn)同樣地，對(duì)醋氨酚處方制劑及鹽酸尼卡地平處方制劑進(jìn)行處理(圖6、圖7)。
試驗(yàn)結(jié)果溶出速度隨水凝膠形成基劑聚環(huán)氧乙烷(PEO)的平均分子量而變化。主藥用醋氨酚50mg時(shí)，所用PEO平均分子量為400萬(wàn)以上的品級(jí)，即便在較快攪拌下(攪拌轉(zhuǎn)速200rpm、pH6.8)，也可持續(xù)釋放12小時(shí)以上。
同樣，用Pd80mg作主藥時(shí)，用的PEO為平均分子量200萬(wàn)以上的品級(jí)，可持續(xù)釋放12小時(shí)以上。
(5)在體內(nèi)形成凝膠的證實(shí)試樣相對(duì)于水凝膠形成基劑(POLYOX303)，按如下?lián)胶媳壤砑佑H水性基劑(PEG6000、PVPK30、D-山梨醇)，在乳缽中混合，用油壓機(jī)，以1噸/杵壓力壓片，得直徑8.0mm、一片重量為200mg的片劑。
POLYOX303∶PEG6000＝100∶10，25，50，100POLYOX303∶PVPK30＝100∶10，25，100POLYOX303∶D-山梨醇＝100∶10，25，100狗解剖試驗(yàn)對(duì)禁食物約20小時(shí)的雄性小獵兔犬(DOGA，B)經(jīng)口給與各種制劑，用水30ml送服。2小時(shí)后在戊巴比妥納麻醉后，放血、打開腹腔。從消化道內(nèi)回收片劑，測(cè)定Dobs。由Dobs算出凝膠化率(G)(表8)。
表8狗解剖試驗(yàn)結(jié)果DOG所給試樣回收位置解剖試驗(yàn)結(jié)果體外試驗(yàn)(POLYOX303100:)DobsGG(%)(%)APEG600010結(jié)腸6.838.652.3PEG600025結(jié)腸2.895.784.6PEG600050結(jié)腸未檢出10085.2PEG6000100結(jié)腸未檢出10087.1PVPK30100結(jié)腸未檢出10082.2D-山梨醇100結(jié)腸未檢出10097.0BPEG600010胃3.293.652.3PEG600025胃2.995.284.6PVPK3010胃2.596.9-PVPK3025胃2.995.2-D-山梨醇10胃2.397.6-D-山梨醇25胃2.995.2-試驗(yàn)結(jié)果狗A給藥后2小時(shí)，片劑已移動(dòng)到結(jié)腸，在消化道上部滯留時(shí)間為2小時(shí)以下。然而，除摻合了PEG600010份的片劑外，共計(jì)80%以上凝膠化，與體外試驗(yàn)結(jié)果大致相對(duì)應(yīng)。
狗B給藥后2小時(shí)，片劑滯留在胃內(nèi)，已有80%以上凝膠化。
以上結(jié)果表明，在體外試驗(yàn)中能達(dá)到80%以上凝膠化的親水性基劑(PVPK30、PEG6000、D-山梨醇)摻合適量的水凝膠片劑，在體內(nèi)試驗(yàn)中水也能浸入片劑內(nèi)部，而易于凝膠化。
根據(jù)需要，在本發(fā)明制劑中可加入其他藥學(xué)上容許的添加劑，如賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、芳香劑、著色劑、防腐劑、增溶劑、表面活性劑等。
本發(fā)明制劑是具有水凝膠形成能的、有一定形狀的固體制劑，其制備方法是任何一種適于通常水凝膠制劑的方法均可，例如，將藥物親水性基劑及形成水凝膠的高分子物質(zhì)，按需要還可加入其他添加劑，混合、壓縮成形的壓片法，或?qū)⒒旌衔锶刍蠊袒尚蔚膲撼龀尚畏?、射出成形法等。成形后也可進(jìn)行通常的包糖衣、薄膜包衣處理，或成形后也可充填膠囊。
對(duì)本發(fā)明制劑中適用的藥物進(jìn)行增溶處理時(shí)，可在上述配成制劑之前進(jìn)行。本發(fā)明的親水性基劑也可兼作增溶劑，例如，也可將親水性基劑及按需要由其他添加劑增溶的藥物與形成水凝膠的高分子物質(zhì)，根據(jù)需要也可加入其他添加劑而壓片。
本發(fā)明的緩釋制劑還可按需要含有快釋部分，例如，在本發(fā)明制劑上可裹以快釋部分。
根據(jù)用藥目的不同，可制成有核片劑。例如，在經(jīng)一定時(shí)間后要求達(dá)到較高血濃度時(shí)，以藥物溶出速度快的(如增加藥物含量，減少水凝膠形成基劑和/或增加親水性基劑含量等)處方作片核，外層部分則使藥物溶出速度減慢(減少藥物含量，增加水凝膠形成基劑含量和/或減少親水性基劑含量)，這樣也可在一定時(shí)間后使藥物溶出速度加快。
圖1表示含PEG6000的水凝膠緩釋制劑的凝膠形成試驗(yàn)結(jié)果。
圖2表示改變PEG6000含量時(shí)的凝膠形成試驗(yàn)結(jié)果。
圖3表示各種親水性基劑2小時(shí)后的凝膠化率的結(jié)果。
圖4表示POLYOX303的摻入量與溶出狀況的關(guān)系(藥物醋氨酚)。
圖5表示POLYOX303的摻入量與溶出狀況的關(guān)系(藥物鹽酸尼卡地平)。
圖6表示PEO分子量與溶出狀況的關(guān)系(藥物醋氨酚)。
圖7表示PEO分子量與溶出狀況的關(guān)系(藥物鹽酸尼卡地平)。
圖8表示實(shí)施例1和比較處方1的攪拌法溶出試驗(yàn)結(jié)果。
圖9表示實(shí)施例1與比較處方1的凝膠形成試驗(yàn)結(jié)果。
圖10表示實(shí)施例1與比較處方1的狗血漿中藥物濃度推移的結(jié)果。
圖11表示比較處方1的溶出試驗(yàn)結(jié)果與按去褶合(Deconvolution)法所得吸收狀況的比較。
圖12表示實(shí)施例1的溶出試驗(yàn)結(jié)果與按去褶合法所得吸收狀況的比較。
圖13表示實(shí)施例2與比較處方2的狗血漿中藥物濃度的變化。
圖14表示實(shí)施例3(SR)與比較處方3(SR)的攪拌法溶出試驗(yàn)結(jié)果。
圖15表示實(shí)施例3與比較處方3的狗血漿中藥物濃度的變化。
圖16表示實(shí)施例4和5的攪拌法溶出試驗(yàn)結(jié)果。
圖17表示實(shí)施例6、7和10的攪拌法溶出試驗(yàn)結(jié)果。
圖18表示實(shí)施例12和比較處方4的攪拌法溶出試驗(yàn)結(jié)果。
圖19表示實(shí)施例12和比較處方4的狗血漿中藥物濃度變化。
以下更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明制劑。而本發(fā)明并不受這些實(shí)施例的任何限制。
實(shí)施例1AAP100(重量份)PEG6000400POLYOX303300
將醋氨酚(AAP)和PEG6000于80℃熔化后，冷卻固化，粉碎。粉碎物與POLYOX303在乳缽中混合，用油壓機(jī)以1噸/杵壓力壓片，得直徑為9mm、一片重量為400mg(含AAP50mg)的片劑。
比較處方1AAP100(重量份)POLYOX303200將AAP與POLYOX303在乳缽中混合，用油壓機(jī)以1噸/杵壓力壓片，得直徑為8.5mm、一片重量為300mg(含AAP100mg)的片劑。
就上述所得實(shí)施例1與比較處方1進(jìn)行以下試驗(yàn)。
(1)溶出試驗(yàn)用日本藥典崩解試驗(yàn)法第2液作為試驗(yàn)液，按日本藥典溶出試驗(yàn)法第2法(攪拌法)進(jìn)行試驗(yàn)。每小時(shí)取樣，以UV法測(cè)定溶液中的APP(表9、圖8)表9體外溶出試驗(yàn)結(jié)果(%)(藥典方2液、攪拌200rpm)時(shí)間(h)0.00.51.02.03.04.06.08.010.012.0比較處方10.09.415.725.834.742.856.568.378.486.4實(shí)施例10.08.813.221.832.439.155.369.281.992.1(2)凝膠形成試驗(yàn)采用日本藥典崩解試驗(yàn)法第1液或第2液作為試驗(yàn)液，按日本藥典溶出試驗(yàn)第2法(攪拌法)，以25rpm攪拌轉(zhuǎn)速進(jìn)行試驗(yàn)。每小時(shí)取出片劑，測(cè)定未凝膠化部分的直徑(Sobs)。由Dobs計(jì)算出凝膠化率(G)(表10、圖10)。
表10凝膠形成試驗(yàn)結(jié)果制劑試驗(yàn)時(shí)間DobsG(h)(mm)(%)08.5-27.8±0.221.5±7.6比較處方147.5±0.130.0±2.566.7±0.150.4±3.009.0-25.6±0.0376.2±0.3實(shí)施例143.1±0.0196.0±0.160±0.00100.0±0(n＝3，均值標(biāo)準(zhǔn)誤)(3)對(duì)犬的給藥試驗(yàn)禁食約20小時(shí)的雄性小獵兔犬(n＝4)，經(jīng)口投與實(shí)施例1的片劑2片(AAP100mg)和比較處方1(AAP100mg)，用30ml水送服。經(jīng)時(shí)性采血，用高壓液相/紫外光譜(HPLC/UV)法測(cè)定血漿中藥物濃度(表11、圖10)。以AAP100mg水溶液iv投與時(shí)的血漿中藥物濃度數(shù)據(jù)作為重量函數(shù)，由去褶合法算出吸收速度。以實(shí)施例的片劑投與后24小時(shí)的吸收率為100(表12)。
表11藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)制劑AUC0-24CmaxTmaxMRT(ng·h/ml)(ng/ml)(h)(h)比較處方11469.7±537.5343.7±21.71.3±0.34.0±1.2實(shí)施例12702.8±151.5349.9±36.11.5±0.37.0±0.3(n＝4，均值±標(biāo)準(zhǔn)誤)表12給狗口服片劑時(shí)的吸收率(%)時(shí)間(h)0.00.51.02.03.04.06.08.0比較處方10.08.118.727.233.337.845.950.3實(shí)施例10.07.514.331.039.145.960.275.5時(shí)間(h)10.012.024.0比較處方53.155.458.8實(shí)施例87.495.6100.0試驗(yàn)結(jié)果在體外溶出試驗(yàn)中，比較處方1與實(shí)施例1顯示大致相同的溶出狀況(圖8、表9)，而水浸入速度(凝膠化率)大為不同(圖9、表10)。這些制劑給狗口服的結(jié)果，與比較處方1投與時(shí)相比，實(shí)施例1投與時(shí)的血漿中藥物濃度推移明顯地持久(圖10)。而且，比較處方1給藥時(shí)血漿中藥物濃度時(shí)間曲線下面積(AVC)與平均體內(nèi)滯留時(shí)間(MRT)的離差大，可推斷這是由于消化道蠕動(dòng)時(shí)間的個(gè)體差異所致(表11)。與此相比，實(shí)施例1投與時(shí)的AUC和MRT離差小，提示不易受消化道蠕動(dòng)速度的影響。又由于吸收時(shí)間持續(xù)，實(shí)施例1投與時(shí)最高血漿中藥物濃度(Cmax)雖與比較處方1投與時(shí)大致相等，但AUC約增大1.8倍。
將由去褶合法所得吸收狀況與溶出試驗(yàn)結(jié)果作比較。給予比較處方1時(shí)，制劑在消化道上部滯留約2小時(shí);與體外溶出結(jié)果顯示同樣的吸收，而2小時(shí)以下則吸收受明顯抑制(圖11、表12)。研究表明狗在禁食條件下消化道上部滯留時(shí)間約為2小時(shí)，在消化道下部藥物難以溶出、吸收。與此相反，給與實(shí)施例1時(shí)，與體外溶出試驗(yàn)結(jié)果有大致同等的吸收。即研究表明與消化道上部一樣，即使在消化道下部藥物也被很好地溶出、吸收(圖12、表12)。
(4)狗解剖試驗(yàn)用禁食約20小時(shí)的雄性小獵兔犬3只，在解剖前2、4和6小時(shí)，經(jīng)口投與各種制劑，以30ml水送服。在戊巴比妥鈉麻醉下，放血、剖腹，解剖檢查制劑在消化道內(nèi)的位置(表13)。將小腸分為5等分，從上部開始分別稱作小腸1、2、3、4和5。
試驗(yàn)結(jié)果表13消化道內(nèi)的位置
凝膠化率低的比較處方1與摻合親水性基劑提高了凝膠化率的實(shí)施例1在體內(nèi)試驗(yàn)中顯示同樣的消化道內(nèi)移動(dòng)。給藥2小時(shí)后，兩制劑都有1例在胃中滯留，其余的存在于小腸5和結(jié)腸。因而，至此所見表明在狗禁食條件下制劑在消化道上部滯留時(shí)間約為2小時(shí)。即以實(shí)施例1給藥時(shí)，在2小時(shí)以后所顯示的高血濃度與制劑在消化道下部的存在無(wú)關(guān)，需被認(rèn)為是起因于藥物從制劑中溶出良好，吸收充分。
實(shí)施例2Pd160(重量份)HCO-6080TC-5E160PEG6000400POLYOX303240將鹽酸尼卡地平(Pd)、HCO-60、TC-5E和PEG6000溶于混合溶劑(二氯甲烷-甲醇)中，用噴霧干燥器進(jìn)行噴霧干燥。將干燥品與POLYOX303在乳缽中混合，用油壓機(jī)以1噸/杵壓力壓片，得直徑為9.0mm、一片重量為346.7mg(含Pd53.3mg)的片劑。
比較處方2Pd130(重量份)吐溫8026緩釋部分(SR)CMEC130
POLYOX30357.2Pd30快釋部分(QR)TC-5E15將鹽酸尼卡地平(Pd)、吐溫80和CMEC溶于混合溶劑(二氯甲烷-甲醇)中，用噴霧干燥器進(jìn)行噴霧干燥。干燥品與POLYOX303在乳缽中混合，用油壓機(jī)以0.8噸/杵壓力壓片，得直徑為8.0mm、一片重量為171.6mg(含Pd65mg)的片劑(SR)。再將Pd和TC-5E溶于混合溶劑(二氯甲烷-甲醇)中，用高速包衣機(jī)在SR(Pd65mg)上包上快釋部分(QR、Pd15mg)，得一片重194.1mg的比較處方2(Pd80mg)。
對(duì)上述所得的實(shí)施例2和比較處方2進(jìn)行如下試驗(yàn)。
(1)溶出試驗(yàn)采用日本藥典崩解試驗(yàn)第1液作為試驗(yàn)液，按日本藥典溶出試驗(yàn)法第2法(攪拌法)，以攪拌轉(zhuǎn)速200rpm進(jìn)行試驗(yàn)。每小時(shí)取樣，用UV法測(cè)定溶液中的Pd(表14)。
表14溶出試驗(yàn)結(jié)果時(shí)間(h)1.02.03.04.05.06.08.010.012.0比較處方211.929.446.461.974.482.192.197.7100.0(SR)實(shí)施例214.028.745.160.573.182.294.399.899.3(2)凝膠形成試驗(yàn)采用日本藥典崩解試驗(yàn)法第1液作試驗(yàn)液，按日本藥典溶出試驗(yàn)法第2法(攪拌法)，以25rpm攪拌轉(zhuǎn)速進(jìn)行試驗(yàn)。2小時(shí)后取出片劑，測(cè)定未凝膠化部分的直徑(Dobs)。由Dobs計(jì)算出凝膠化率(G)(表15)。
表15凝膠形成試驗(yàn)結(jié)果制劑試驗(yàn)時(shí)間DobsG(h)(mm)(%)比較處方208.0-(SR)2無(wú)變化0實(shí)施例209.0-25.4±0.0276.2±0.3(n＝3，均值±標(biāo)準(zhǔn)誤)(3)犬投與試驗(yàn)禁食約20小時(shí)的雄性小獵兔犬(n＝6)，經(jīng)口投與實(shí)施例2的片劑3片(Pd160mg)和比較處方2的片劑3片，用30ml水送服。經(jīng)時(shí)地采血，用高壓液相/紫外光譜(HPLC/UV)法測(cè)定血漿中藥物濃度(表16、圖13)。
表16藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)制劑AUCCmaxTmax(ng·/ml)(ng/ml)(h)
實(shí)施例2(Pd160mg)375.7±89.352.9±15.57.3±3.5比較處方2(Pd160mg)125.0±31.853.6±12.51.3±0.2(n＝6，均值±標(biāo)準(zhǔn)誤)試驗(yàn)結(jié)果在體外溶出試驗(yàn)中，比較處方2與實(shí)施例2顯示大致相同的溶出狀況(表14)，而水浸入速度(凝膠化率)大為不同(表15)。這些制劑給狗口服的結(jié)果，與比較處方2投與時(shí)相比，實(shí)施例2投與時(shí)的血漿中藥物濃度推移明顯地持久(圖10)。投與比較處方2時(shí)，制劑在向消化道下部移行2小時(shí)以后，血漿中藥物濃度顯著減少，表明在消化道下部藥物較難溶出，吸收。與此相比，實(shí)施例2投與時(shí)，在消化道下部移行2小時(shí)以后，血漿中藥物濃度也持續(xù)不變，表明在消化道下部藥物溶出、吸收良好。又由于吸收時(shí)間持續(xù)，實(shí)施例2投與時(shí)Cmax雖與比較處方2投與時(shí)大致相等，但AUC約增大3.0倍。
實(shí)施例3Pd65(重量份)吐溫8013緩釋部分(SR)CMEC65PEG600065POLYOX30365Pd15快釋部分(QR)
將鹽酸尼卡地平(Pd)、吐溫80和CMEC溶于混合溶劑(二氯甲烷-甲醇)中，用噴霧干燥器進(jìn)行噴霧干燥。干燥品與PEG6000和POLYOX303混合，用油壓機(jī)以1.0噸/杵壓力壓片，得直徑8.5mm、一片重量273mg(含QR、Pd65mg)的片劑(SR)。
還提到另一種含Pd15mg為快釋部分的片劑。
比較處方3Pd65(重量份)吐溫8013緩釋部分(SR)CMEC65POLYOX30328.6Pd15快釋部分(QR)TC-5E7.5將鹽酸尼卡地平(Pd)、吐溫80和CMEC溶于混合溶劑(二氯甲烷-甲醇)中，用噴霧干燥器進(jìn)行噴霧干燥。干燥器與和POLYOX303混合，用油壓機(jī)以0.8噸/杵壓力壓片，得直徑8.0mm、一片重量171.6mg(含Pd65mg)的片劑(SR)。另外，將Pd和TC-5E溶于混合溶劑(二氯甲烷-甲醇)中，用高速包衣機(jī)在SR(Pd65mg)上包上快釋成分(QR、Pd15mg)，得一片重量194.1mg的片劑(Pd80mg)。
(1)溶出試驗(yàn)采用日本藥典崩解試驗(yàn)法第2液作為試驗(yàn)液，按日本藥典溶出試驗(yàn)第2法(攪拌法)，以200rpm攪拌轉(zhuǎn)速進(jìn)行試驗(yàn)。每小時(shí)取樣，用紫外光譜(UV)法測(cè)得溶液中的Pd。
比較處方3(SR)和實(shí)施例3(SR)的溶出試驗(yàn)結(jié)果見圖14。
(2)凝膠形成試驗(yàn)采用日本藥典崩解試驗(yàn)法第1液作試驗(yàn)液，按日本藥典溶出試驗(yàn)法第2法(攪拌法)，以25rpm攪拌轉(zhuǎn)速進(jìn)行試驗(yàn)。2小時(shí)后取出片劑，剝離凝膠層后，測(cè)定未凝膠化部分的重量(Wobs)。用以下的算式2由Wobs計(jì)算出凝膠化率(G)(表17)。
表17凝膠形成試驗(yàn)結(jié)果(n＝3，均值±標(biāo)準(zhǔn)誤)制劑試驗(yàn)時(shí)間WobsG(h)(g)(%)比較處方300.167-(SR)20.153±0.08.2±1.4實(shí)施例300.276-(SR)20.055±0.479.6±0.4算式2G(%)＝(1- ((Wobs))/((Wini)) )×100Wobs試驗(yàn)開始后剝離凝膠層后的重量Wini試驗(yàn)開始前的片劑重量(3)對(duì)狗的給藥試驗(yàn)禁食約20小時(shí)后的雄性小獵兔狗(n＝6)，經(jīng)口投與實(shí)施例3SR和QR各2片(Pd160mg)及比較處方3的片劑2片(Pd160mg)，用水30ml送服。隔一定時(shí)間采血，用HPLC/UV法測(cè)定血漿中藥物濃度(圖15、表18)。
表18藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)(n＝6，均值±標(biāo)準(zhǔn)誤)制劑AUC0-24CmaxTmaxMRTAUC(ng·h/ml)(ng/ml)(h)(h)(ng·/ml)比較處方3125.0±31.853.6±12.51.3±0.22.4±0.4實(shí)施例3547.1±180.481.6±14.83.9±1.16.3±1.0(4)狗解剖試驗(yàn)用禁食約20小時(shí)的雄性小獵兔狗3只，在解剖前2、4和6小時(shí)，經(jīng)口投與各種制劑，以30ml水送服。在戊巴比妥鈉麻醉下，放血、剖腹，解剖檢查制劑在消化道內(nèi)的位置(表19)。將小腸分為5等分，從上部開始分別稱作小腸1、2、3、4和5。
表19消化道內(nèi)的位置(小腸分5等分)
試驗(yàn)結(jié)果在體外溶出試驗(yàn)中，表明比較處方3與實(shí)施例3(SR)溶出狀況大致相同(圖14)，而凝膠化率大為不同(表17)。解剖實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，實(shí)施例3和比較處方3顯示大致相同的消化道內(nèi)移行(表19)。這些制劑給狗口服的結(jié)果，與比較處方3相比，實(shí)施例3投與時(shí)的血漿藥物濃度推移明顯持久。以比較處方3投與時(shí)，制劑在消化道下部移行2小時(shí)以后，血漿中藥物濃度顯著減少，表明在消化道下部藥物較難溶出、吸收。與此相比，以實(shí)施例3投與時(shí)，在消化道下部移行2小時(shí)后，血漿中藥物濃度也持續(xù)不變，表明在消化道下部，藥物溶出，吸收良好(圖15)。又由吸收時(shí)間持續(xù)可知，以實(shí)施例3投與時(shí)的Cmax雖與比較處方3投與時(shí)大致相等，但AUC約增大4.4倍(表18)。
實(shí)施例4Pd80(mg)PVPK3032HCO-6016POLYOX303240潤(rùn)滑劑4將鹽酸尼卡地平(Pd)、PVPK30和HCO-60溶于甲醇中。用流態(tài)化制粒機(jī)將溶液噴霧到POLYOX303上，制粒。加入潤(rùn)滑劑，混合、壓片，得直徑為9.5mm，一片重量為372mg(含Pd80mg)的片劑。
實(shí)施例5Pd80(mg)TC-5E32HCO-6016
PEG600032POLYOX303240潤(rùn)滑劑8流化劑4將鹽酸尼卡地平(Pd)、TC-5E3和HCO-60溶于水-甲醇混合液(1∶9)，將此溶液噴霧干燥。加入POLYOX303、潤(rùn)滑劑4mg，進(jìn)行干式制粒。在制粒品中加入潤(rùn)滑劑4mg和流化劑，混合，壓片，得直徑9.5mm、一片重量412mg(含Pd80mg)的片劑。
實(shí)施例6Pd80(mg)TC-5E32HCO-6032PEG600032POLYOX303384潤(rùn)滑劑11.2流化劑5.6將鹽酸尼卡地平(Pd)、TC-5E3和HCO-60溶于水-甲醇混合液(1∶9)，將此溶液噴霧干燥。在噴霧干燥器中加入POLYOX303、潤(rùn)滑劑5.6mg，干式制粒。在制粒品中加入潤(rùn)滑劑4mg和流化劑，混合，壓片，得直徑為11mm、一片重量為576.8(含Pd80mg)的片劑。
實(shí)施例7Pd80(mg)TC-5E64吐溫8032
PEG600032POLYOX303360潤(rùn)滑劑11.4流化劑5.7將鹽酸尼卡地平(Pd)、TC-5E和吐溫80溶于水-甲醇混合液(1∶9)，將溶液噴霧干燥。在噴霧干燥品中加入PEG60000、POLYOX303、潤(rùn)滑劑5.7mg，進(jìn)行干燥制粒。在制粒品中加入潤(rùn)滑劑5.7mg和流化劑，混合，壓片，得直徑為11mm，一片重量為585.1mg(含Pd80mg)的片劑。
實(shí)施例8將Pd和TC-5E溶于水-甲醇混合液(1∶9)中，用高速包衣機(jī)，在實(shí)施例7(Pd80mg)上包上快釋部分(Pd200mg)，得一片重量625.1mg的片劑(Pd100mg)。
實(shí)施例9將Pd和HPL-SL溶于甲醇中，用高速包衣機(jī)在實(shí)施例7(Pd80mg)上包上快釋部分(Pd20mg)，得一片重量為625.1mg的片劑(Pd100mg)。
實(shí)施例10Pd80(mg)TC-5E64HCO8032PEG600048POLYOX303344潤(rùn)滑劑11.4流化劑5.7
將Pd、TC-5E和HCO-40溶于水-甲醇混合液(1∶9)中，將此溶液噴霧干燥。在噴霧干燥品中加入PEG6000、POLYOX303、潤(rùn)滑劑5.7mg，干式制粒。在顆粒品中加入潤(rùn)滑劑5.7mg和流化劑，混合，壓片，得直徑為11mm、一片重量為585.1mg(含Pd80mg)的片劑。
實(shí)施例11Pd100(mg)TC-5E80HC0-4040PEG600048POLYOX303300潤(rùn)滑劑11.4流化劑5.7將Pd、TC-5E和HCO-40溶于水-甲醇混合液(1∶9)中，將此溶液噴霧干燥。在噴霧干燥品中加入PEG6000、POLYOX303、潤(rùn)滑劑5.7mg，干式制粒。在顆粒品中加入潤(rùn)滑劑5.7mg和流化劑，混合、壓片，得一片重量為585.1mg(含Pd100mg)的片劑。
(1)溶出試驗(yàn)采用日本藥典崩解試驗(yàn)法第1液作為試驗(yàn)液，按日本藥典溶出試驗(yàn)第2法(攪拌法)，以200rpm攪拌轉(zhuǎn)速進(jìn)行試驗(yàn)。每小時(shí)取樣，以UV法測(cè)定溶液中的Pd。
實(shí)施例4與實(shí)施5的溶出試驗(yàn)結(jié)果見圖16。
實(shí)施例6、實(shí)施例7與實(shí)施例10的溶出試驗(yàn)結(jié)果見圖17。
(2)狗給藥試驗(yàn)給雄性小獵兔狗(n＝6)，每天1次連續(xù)4天投與實(shí)施例5二片或?qū)嵤├?二片。經(jīng)時(shí)地采血，以HPLC/UV法測(cè)定血漿中藥物濃度。
試驗(yàn)結(jié)果將實(shí)施例5和6均一天一次給藥，表明的高的C24h值(給藥24小時(shí)后血中濃度)和高的生物利用度(AUC)。
實(shí)施例12DF37.5(mg)PEG600037.5POLYOX30375.0將雙氯芬酸鈉(DF)、PEG6000和POLYOX303在乳缽中混合，用油壓機(jī)以1噸/杵壓力壓片，得直徑為7mm，一片重量為150mg(DF37.5mg)的片劑。
比較處方4DF37.5(mg)POLYOX30375.0將DF與POLYOX303在乳缽中混合，用油壓機(jī)以1噸/杵壓力壓片，得直徑為6.0mm、一片重量為112.5mg(含DF37.5mg)的片劑。
(1)溶出試驗(yàn)采用日本藥典崩解試驗(yàn)法第2液作為試驗(yàn)液，按日本藥典溶出試驗(yàn)法第2法(攪拌法)進(jìn)行試驗(yàn)。每小時(shí)取樣，以UV法測(cè)定溶液中的DF(圖18)。
(2)凝膠形成試驗(yàn)采用日本藥典崩解試驗(yàn)法第2液作為試驗(yàn)液，按日本藥典溶出試驗(yàn)法第2法(攪拌法)，以25rpm攪拌轉(zhuǎn)速進(jìn)行試驗(yàn)。每2小時(shí)取出片劑，測(cè)定未凝膠化部分的直徑(Dobs)。由Dobs計(jì)算出凝膠化率(G)(表20)。
表20凝膠形成試驗(yàn)結(jié)果(n＝3，均值±標(biāo)準(zhǔn)誤)制劑試驗(yàn)時(shí)間G(h)(%)實(shí)施例12288.2±1.1比較處方4237.0±4.6(3)犬給藥試驗(yàn)對(duì)禁食約20小時(shí)的雄性小獵兔犬(n＝5)以實(shí)施例12(DF37.5mg)及比較例處方4與30ml水一起口服。按時(shí)采血，用HPLC/UV法測(cè)定血漿中藥物濃度(表21、圖19)。
表21口服(禁食)試驗(yàn)制劑AUC0-12CmaxTmax(mg·h/ml)(ng/ml)(h)比較處方45052±13571188±1471.7±0.6實(shí)施例128537±19411381±2223.0±1.3(n＝5，均值±標(biāo)準(zhǔn)誤)試驗(yàn)結(jié)果在體外溶出試驗(yàn)中，實(shí)施例12與比較處方4顯示大致相同的溶出狀況(圖18)，而水浸入速度(凝膠化率)大為不同(表20)。這些制劑給狗口服的結(jié)果，與比較處方4投與時(shí)相比，實(shí)施例12投與時(shí)的血漿中藥物濃度推移明顯地持久(圖19)。而且，與比較處方4相比，實(shí)施例12投與時(shí)的AUC約增大1.7倍(表21)。即即使酸性藥物二氯苯胺苯乙酸鈉也適用本發(fā)明，由此確定在消化道下部藥物溶出、吸收良好。
實(shí)施例13DF75(mg)PEG600075POLYOX303150將二氯苯胺苯乙酸鈉(DF)、PEG6000和POLYOX303在乳缽中混合，用油壓機(jī)以1噸/杵壓力壓片，得直徑為8.5mm，一種重量為300mg(含DF75mg)的片劑。
實(shí)施例14DF75(mg)PEG600075POLYOX303300將二氯苯胺苯乙酸鈉(DF)、PEG6000和POLYOX303在乳缽中混合，用油壓機(jī)以1噸/杵壓力壓片，得直徑為9.5mm，一種重量為450mg(含DF75mg)的片劑。
實(shí)施例15法莫替丁40(mg)PEG600030POLYOX303150潤(rùn)滑劑2將法莫替丁、PEG6000、POLYOX303和潤(rùn)滑劑混合后壓片，得直徑為80mm、一片重量為222mg(含法莫替丁40mg)的片劑。
實(shí)施例16鹽酸巴尼地平15(mg)TC-5E30HCO-405PEG2000040POLYOX303207潤(rùn)滑劑3將鹽酸巴尼地平、TC-5E和HCO-40溶于水-甲醇混合液(1∶9)中。另外混合PEG20000和POLYOX303。用流態(tài)化制粒機(jī)在混合物中噴霧溶解液，制粒。將顆粒干燥后，混合潤(rùn)滑劑，壓片，得直徑9.0mm，一片重量300mg(含鹽酸巴尼地平15mg)的片劑。
實(shí)施例17鹽酸氨磺洛爾40(mg)普路羅尼克F6840POLYOX303196潤(rùn)滑劑4將鹽酸氨磺洛爾、普路羅尼克F68、POLYOX303和潤(rùn)滑劑混合粉碎后，干式制粒。將顆粒壓片，得直徑為8.5mm，一片重量為280mg(含鹽酸氨磺洛爾40mg)的片劑。
實(shí)施例18鹽酸他摩司洛辛0.2(mg)D-山梨醇17.8POLYOXWSRN-60K180潤(rùn)滑劑2
將鹽酸他摩司洛辛(タムスロシン)、D-山梨醇和PEO(POLYOXWSRN-60K)用乙醇進(jìn)行濕法制粒，干燥。在干燥品中加入潤(rùn)滑劑，混合，壓片，得直徑為8mm、一片重量為200mg(含鹽酸他摩司洛辛0.2mg)的片劑。
實(shí)施例19鹽酸茚氯秦60(mg)白糖37HPMC(90SH30000)180潤(rùn)滑劑3將鹽酸茚氯秦、白糖、HPMC和潤(rùn)滑劑混合后，進(jìn)行干式制粒。將顆粒壓片，得直徑為9mm、一片重量為280mg(含鹽酸茚氯秦60mg)的片劑。
實(shí)施例20富馬酸福莫特羅0.16(mg)無(wú)水麥芽糖47.84聚羧乙烯940100潤(rùn)滑劑2將富馬酸福莫特羅、無(wú)水麥芽糖、聚羧乙烯940和潤(rùn)滑劑混合后壓片，得直徑為7mm、一片重量150mg(含富馬酸福莫特羅0.16mg)的片劑。
實(shí)施例21AAP100(mg)PEG6000200PEO(PolyoxWSRN-60K)300
將醋氨酚(AAP)、PEG6000和PEO(POLYOXWSRN-60K平均分子量200萬(wàn))，在乳缽中混合，用油壓機(jī)以1噸/杵壓力壓片，得直徑為11mm、一片重量為600mg(含AAP100mg)的片劑。
比較例5AAP100(mg)PEO(POLYOXWSRN-60K)300將AAP和PEO(POLYOXWSRN-60K)在乳缽中混合，用油壓機(jī)以1噸/杵壓力壓片，得直徑為9mm、一片重量為400mg(含AAP100mg)的片劑。
(1)溶出試驗(yàn)采用日本藥典崩解試驗(yàn)法第2液作為試驗(yàn)液，按日本藥典溶出試驗(yàn)第2法(攪拌法)，以200rpm攪拌轉(zhuǎn)速進(jìn)行試驗(yàn)。每小時(shí)取樣，以UV法測(cè)定溶液中的AAP。
(2)凝膠形成試驗(yàn)采用日本藥典崩解試驗(yàn)法第2液作為試驗(yàn)液，按日本藥典溶出試驗(yàn)第2法(攪拌法)，以25rpm攪拌轉(zhuǎn)速進(jìn)行試驗(yàn)。2小時(shí)后取出，測(cè)定未凝膠化部分的直徑(Dobs)。由D計(jì)算出凝膠化率(G)。
(3)犬給藥試驗(yàn)禁食約20小時(shí)的雄性小獵兔犬(n＝6)，將比較例5(AAP100mg)及實(shí)施例21(AAP100mg)與水30ml水一起口服。按一定時(shí)間采血，用高壓液相/紫外光譜法測(cè)定血漿中的藥物濃度。
試驗(yàn)結(jié)果在體外溶出試驗(yàn)中，比較例5和實(shí)施例21顯示大致相同的溶出狀況，添加了親水性基劑的實(shí)施例21比比較例5有較大的凝膠化率。這些制劑給狗經(jīng)口投與的結(jié)果，與比較例5投與時(shí)比較，實(shí)施例21片劑投與時(shí)血漿中藥物濃度推移明顯地持久。實(shí)施例21投與時(shí)最高血漿中藥物濃度(Cmax)與比較例5片劑投與時(shí)大致相同，而AUC、MRT增大。以實(shí)施例21給藥的血中濃度直至12小時(shí)后，仍顯示高濃度。
用本發(fā)明的制劑，制劑在消化道上部滯留過程中吸收水分，幾乎完全凝膠化，制劑表面邊受浸蝕邊向消化道下部移行，由于進(jìn)一步浸蝕而持續(xù)釋放藥物，因而，即使在水分少的結(jié)腸中也能進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)6-18小時(shí)左右(加上在消化道上部的釋放時(shí)間，為12-24小時(shí)左右)良好且持久的藥物釋放，達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度。
已往的緩釋劑由于僅在消化道上部釋放藥物，釋放時(shí)間充其量也不過6小時(shí)左右，以后則按藥物本身的生物學(xué)半衰期長(zhǎng)短不同而使血中濃度有所延長(zhǎng)。至于本發(fā)明制劑，由于藥物釋放時(shí)間本身的延長(zhǎng)，使從來(lái)成為難題的生物學(xué)半衰期短的藥劑也可能達(dá)到超過12小時(shí)的持續(xù)的血藥濃度。
從而，本發(fā)明制劑可使藥效持續(xù)而減少給藥次數(shù)，同時(shí)抑制血藥濃度的急刷上升而減輕副作用，因而具有保持一定的血藥濃度等優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明如上述實(shí)施例中記載的那樣，證實(shí)可延長(zhǎng)諸如中性藥物醋氨酚、堿性藥物鹽酸尼卡地平和酸性藥物二氯苯胺苯乙酸鈉等任一種藥物的持續(xù)吸收時(shí)間，因而是不依賴藥物的物理性質(zhì)的通用性高的制劑技術(shù)。
權(quán)利要求
1.一種水凝膠型持續(xù)釋放制劑，包括(1)至少一種藥物，(2)為確保水滲入制劑內(nèi)部而加的添加劑，和(3)形成水凝膠的聚合物，所述制劑在消化道上部滯留過程中能基本完全凝膠化，同時(shí)在消化道下部包括結(jié)腸能釋放藥物。
2.按權(quán)利要求1所述的水凝膠型持續(xù)釋放制劑，其中為確保水滲入制劑內(nèi)部而加的所述添加劑至少是一種添加劑，它具有的溶解性為使其溶解1g所需水量少于5ml。
3.按權(quán)利要求2所述的水凝膠型持續(xù)釋放制劑，其中為確保水滲入制劑內(nèi)部而加的所述添加劑至少是一種添加劑，它具有的溶解性為使其溶解1g所需水量少于4ml。
4.按權(quán)利要求1所述的水凝膠型持續(xù)釋放制劑，其中為確保水滲入制劑內(nèi)部而加的所述添加劑的量為制劑總量的5-80重量%。
5.按權(quán)利要求4所述的水凝膠型持續(xù)釋放制劑，其中為確保水滲入制劑內(nèi)部而加的所述添加劑的量為制劑總量的5-60重量%。
6.按權(quán)利要求1所述的水凝膠型持續(xù)釋放制劑，其中所述藥物的含量為制劑總量的85重量%以下。
7.按權(quán)利要求6所述的水凝膠型持續(xù)釋放制劑，其中所述藥物的含量為制劑總量的80重量%以下。
8.按權(quán)利要求1所述的水凝膠型持續(xù)釋放制劑，其中所述形成水凝膠的聚合物的含量為制劑總量的10-95重量%。
9.按權(quán)利要求8所述的水凝膠型持續(xù)釋放制劑，其中所述形成水凝膠的聚合物的含量為制劑總量的15-95重量%。
10.按權(quán)利要求1所述的水凝膠型持續(xù)釋放制劑，其中所述形成水凝膠的聚合物為平均分子量不低于2，000，000的聚合物或在25℃時(shí)測(cè)得其1%水溶液的粘度不低于1000cps的聚合物。
11.按權(quán)利要求1所述的水凝膠型持續(xù)釋放制劑，其中所述形成水凝膠的聚合物為聚環(huán)氧乙烷。
12.按權(quán)利要求1所述的水凝膠型持續(xù)釋放制劑，其中所述藥物為鹽酸硝吡胺甲酯。
全文摘要
本發(fā)明提供一種水凝膠緩釋制劑，它至少由(1)一種以上藥物，(2)為使水浸入制劑內(nèi)部而加的添加劑，和(3)形成水凝膠的高分子物質(zhì)所組成，在消化道上部(胃和小腸)滯留過程中制劑具有幾乎完全凝膠化的能力，同時(shí)在消化道下部的結(jié)腸具有釋放藥物的能力。本發(fā)明制劑在結(jié)腸中也能使藥物良好地溶出，吸收，達(dá)到穩(wěn)定的緩釋效果。
文檔編號(hào)A61K9/22GK1091004SQ93117868
公開日1994年8月24日 申請(qǐng)日期1993年9月18日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月18日
發(fā)明者迫和博, 中寬, 澤田豐博, 岡田昭, 福井宗夫 申請(qǐng)人:山之內(nèi)制藥株式會(huì)社