專利名稱：人類免疫缺陷病毒復制的抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的化合物、組合物和方法。具 體地，本發(fā)明提供HIV復制的新抑制劑，包含此類化合物的藥物組合物，以及使用這些化合 物治療HIV感染的方法。更具體地，本發(fā)明提供HIV整合酶的新抑制劑，包含此類化合物的 藥物組合物，以及使用這些化合物以降低HIV復制和治療HIV感染的方法。
背景技術：
獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)是由人類免疫缺陷病毒(HIV)，特別是HIV-I菌株 所引起的。對于HIV感染，當前大部分許可的療法以病毒反轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶為靶標。還存 在一種靶向gp41以抑制病毒進入的經(jīng)許可藥物，與一種靶向整合酶的經(jīng)許可藥物。在反轉(zhuǎn) 錄酶抑制劑與蛋白酶抑制劑種類內(nèi)，存在HIV對現(xiàn)存藥物的抗藥性的問題。因此，發(fā)現(xiàn)并開 發(fā)新的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物是重要的。HIV內(nèi)的固有基因變異已經(jīng)導致形成了很多HIV突變體，通常稱為變異體，它們顯 示出了改變的藥物敏感性。在整合酶上，殘基124與125在主要市場和發(fā)展中國家中發(fā)現(xiàn) 的感染患者的HIV-I病毒上是高度可變的。這些整合酶變異體的近似發(fā)病率為Thrl24/ Thr 125 (44 % ), Alal24/Thrl25 (17 % ), Alal24/Alal25 (16 % ), Thrl24/Alal25 (10% ), Asnl24/Thrl25(6% )和 Asnl24/Alal25 (1 % )，對于來自 Los Alamos 數(shù)據(jù)庫中所報告的主 要市場國家所定序的病毒(http://WWW. hiv. lanl. gov/content/hiv-db)。這些整合酶變異 體可使用本領域中已知的方法，且對于整合酶公眾可得的多肽序列，例如由HIV-I整合酶 的NL4. 3菌珠(SEQ ID 1)而產(chǎn)生。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供具有抗HIV復制抑制活性的一系列新化合物。本發(fā)明化合物具有HIV 整合酶親和力。因此，本發(fā)明化合物可用于抑制HIV整合酶的活性，且可用于降低HIV復制。 本發(fā)明化合物顯示至少一個下列令人驚奇的優(yōu)點·在基于細胞的HIV-I復制測試中，于四種主要整合酶變異體中，在殘基 124/125 (Thrl24/Thrl25、Alal24/Thrl25、Alal24/Alal25 和 Thrl24/Alal25)，出人意料的 良好活性；和/或·在基于細胞的HIV-I復制測試中，于所有六種主要整合酶變異體中，在殘基 124/125(Thrl24/Thrl25、Alal24/Thrl25、Alal24/Alal25、Thrl24/Alal25、Asnl24/Thrl25 和ASnl24/Alal25)，出人意料的良好活性；和/或·出人意料的良好的藥理學性質(zhì)。本發(fā)明化合物針對四種主要整合酶變異體在124/125殘基( > 85%天然豐度)，和/或所有六種主要整合酶變異體在124/125殘基，顯示出出人意料的良好功效。在 前述124/125可變殘基所觀察到的出人意料的良好功效意味著一些HIV感染患者(其帶有 具有整合酶的124/125變異體殘基的病毒，且其具有針對此種類藥物的先前存在抗病毒抗 藥性)可預期響應于本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的其它目的對本領域技術人員可從下面說明書與實施例中得到。本發(fā)明的一個方面提供式(I)化合物的異構(gòu)體、外消旋體、對映異構(gòu)體或非對映 異構(gòu)體 其中R4為芳基或Het，其中各芳基和Het任選被1_3個各自獨立地選自下列的取代 基所取代鹵素、(C1^6)烷基、(C2_6)烯基、(C1^6)鹵代烷基、(C3_7)環(huán)烷基、-OH、-O(Ch6)烷 基、-SH、-SD烷基、-NH2, -NH(Ch)烷基和-N(((V6)烷基)2 ；其中該(C1^6)烷基任選被 羥基、氰基或氧代基團取代；R6和R7各自獨立地選自H、鹵素、(C1^6)烷基和(C1^6)鹵代烷基；其中Het為4-至7_元飽和的、不飽和的或芳香雜環(huán)，其具有1_4個各自獨立地選 自0、N和S的雜原子，或7-至14-元飽和的、不飽和的或芳香雜多環(huán)，其在可能的位置具有 1-5個各自獨立地選自0、N和S的雜原子；或其鹽或酯。本發(fā)明的另-
異構(gòu)體
-方面提供式(I)化合物的異構(gòu)體、外消旋體、對映異構(gòu)體或非對映 其中R4為芳基或Het，其中各芳基和Het任選被1_3個各自獨立地選自下列的取代 基所取代鹵素、(C1^6)烷基、(C2_6)烯基、(C1^6)鹵代烷基、(C3_7)環(huán)烷基、-OH、-O(Ch6)烷 基、-SH、-SD烷基、-NH2, -NH(Ch)烷基和-N(((V6)烷基)2 ；其中該(C1^6)烷基任選被 羥基、氰基或氧代基團取代；且其中該芳基并未在對位上被單取代；R6和R7各自獨立地選自H、鹵素、(C1^6)烷基和(C1^6)鹵代烷基；
其中Het為4-至7_元飽和的、不飽和的或芳香雜環(huán)，其具有1_4個各自獨立地選 自0、N和S的雜原子，或7-至14-元飽和的、不飽和的或芳香雜多環(huán)，其在可能的位置具有 1-5個各自獨立地選自0、N和S的雜原子；或其鹽或酯。本發(fā)明的另一方面提供式(I)化合物或其可藥用鹽或酯，其顯示出至少一個下列 令人驚奇的優(yōu)點·在基于細胞的HIV-I復制測試中，于四種主要整合酶變異體中，在殘基 124/125 (Thrl24/Thrl25、Alal24/Thrl25、Alal24/Alal25 和 Thrl24/Alal25)，出人意料的 良好活性；和/或·在基于細胞的HIV-I復制測試中，于所有六種主要整合酶變異體中，在殘基 124/125(Thrl24/Thrl25、Alal24/Thrl25、Alal24/Alal25、Thrl24/Alal25、Asnl24/Thrl25 和ASnl24/Alal25)，出人意料的良好活性；和/或·出人意料的良好的藥理學性質(zhì)。本發(fā)明的另一方面提供式(I)化合物或其可藥用鹽或酯，其作為藥物。本發(fā)明的另一方面提供藥物組合物，其包含治療有效量的式(I)化合物或其可藥 用鹽或酯，以及一種或多種可藥用載體。根據(jù)該方面的實施方案，本發(fā)明的藥物組合物還包含至少一種其他的抗病毒劑。本發(fā)明還提供了如上述所述的藥物組合物在已經(jīng)感染或處于感染風險的哺乳動 物中的治療HIV感染的用途。本發(fā)明的另一方面涉及一種在已經(jīng)感染或處于感染風險的哺乳動物中的治療HIV 感染的方法，該方法包括向哺乳動物給藥治療有效量的式(I)化合物、其可藥用鹽或酯，或 上述的組合物。本發(fā)明的另一方面涉及一種在已經(jīng)感染或處于感染風險的哺乳動物中的治療HIV 感染的方法，該方法包括向哺乳動物給藥治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽或酯與 至少一種其他的抗病毒劑的組合；或它們的組合物。如本文所述的式(I)化合物或其可藥用鹽或酯在已經(jīng)感染或處于感染風險中的 哺乳動物中的治療HIV感染的用途也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的另一方面提供如本文所述的式(I)化合物或其可藥用鹽或酯在制備用 于治療已經(jīng)感染或處于感染風險中的哺乳動物中的HIV感染的藥物中的用途。本發(fā)明的另一方面涉及制品，其包括有效治療HIV感染的組合物；以及包裝材料， 該包裝材料包括有指示該組合物可用于治療HIV感染的標簽；其中該組合物包含本發(fā)明的 式(I)化合物或其可藥用鹽或酯。本發(fā)明的另一方面涉及一種抑制HIV復制的方法，該方法包括在抑制HIV復制的 條件下，將病毒暴露于有效量的式(I)化合物或其鹽或其酯。進一步包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)的為式(I)化合物抑制HIV整合酶活性的用途。式(I)化合物或其鹽或其酯用以抑制HIV復制的用途也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。發(fā)明詳述定義除非另有說明，本文在此使用下列定義
除非另有說明，本文所用的術語“取代基”是指原子、原子團或基團，其可鍵結(jié)至碳 原子、雜原子或可形成其分子或片段的一部分的任何其他原子，否則將與至少一個氫原子 鍵結(jié)。在具體分子或其片段的范圍中提及的取代基可為那些產(chǎn)生化學上穩(wěn)定的化合物的取 代基，如本領域技術人員所了解的那些。本文所用的術語“(C1J烷基”(其中η為整數(shù))，單獨或與其他基團組合時，是指 含1至η個碳原子的非環(huán)狀、直鏈或支鏈烷基?！扒達6)烷基”包括但不限于甲基、乙基、丙 基(正丙基)、丁基(正丁基)、1_甲基乙基(異丙基)、1_甲基丙基(仲丁基)、2_甲基丙 基(異丁基)、1，1_ 二甲基乙基(叔丁基)、戊基和己基。簡寫Me代表甲基，Et代表乙基， Pr代表丙基，iPr代表1-甲基乙基，Bu代表丁基且tBu代表1，1_ 二甲基乙基。本文所用術語“(C2_n)烯基”(其中η為整數(shù))，單獨或與其他基團組合時，是指含 2至η個碳原子且其中至少2個碳原子彼此通過雙鍵鍵結(jié)的不飽和的、非環(huán)狀的直鏈或支 鏈基團。此類基團的實例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和1-丁烯基。除非另 有說明，否則術語“(C2_n)烯基”應理解為包括可能的單個立體異構(gòu)體，包括但不限于(E)和 (Z)異構(gòu)體，及其混合物。當(C2_n)烯基被取代時，除非另有說明，應當理解為取代在其任何 碳原子(否則其會帶有氫原子)上，從而該取代會產(chǎn)生化學上穩(wěn)定的化合物，如本領域技術 人員所了解的那樣。本文所用的術語“(C3_m)環(huán)烷基”(其中m為整數(shù))，單獨或與其他基團組合時，是指 含有3至m個碳原子的環(huán)烷基，且包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。本文所用的術語“芳基”，單獨或與其他基團組合時，是指含有6個碳原子的單芳 香碳環(huán)基團，其可再與第二個芳香的、飽和的或不飽和的5-或6-元碳環(huán)稠合。芳基包括但 不限于芳基、茚滿基、茚基、I"萘基、2-萘基、四氫萘基和二氫萘基。本文所用的術語“碳環(huán)”，單獨或與其他基團組合時，是指芳香的或非芳香的，飽和 的或不飽和的環(huán)狀化合物，其中所有的環(huán)原子為碳原子。碳環(huán)可含有5或6個碳原子，且可 再與第二個5-或6-元碳環(huán)基團(其可為芳香的、飽和的或不飽和的)稠合。碳環(huán)可以被 取代。當碳環(huán)被取代時，應當理解的是，取代基可連接至任何碳原子，否則其帶有氫原子，除 非另有說明，從而該取代會產(chǎn)生化學上穩(wěn)定的化合物，如本領域技術人員所了解的那樣。本文所用的術語“Het”，單獨或與其他基團組合時，是指4-至7-元飽和的、不飽和 的或芳香雜環(huán)，其具有1-4個各自獨立地選自0、N和S的雜原子，或7-至14-元飽和的、不 飽和的或芳香雜多環(huán)，其在可能的位置具有1-5個各自獨立地選自0、N和S的雜原子，除非 另有說明。當Het被取代時，應當了解的是，取代基可連接至其任何碳原子或雜原子，否則 其帶有氫原子，除非另有說明，從而該取代會產(chǎn)生化學上穩(wěn)定的化合物，如本領域技術人員 所了解的那樣本文所用的術語“雜原子”是指0、S或N。除非另有說明，本文所用的術語“雜環(huán)(heterocycle)”，單獨或與其他基團組合 時，是指含有1-4個各自獨立地選自0、N和S的雜原子的3-至7-元飽和的、不飽和的或芳 香的雜環(huán)；或通過從其中除去氫原子而衍生的單價基團。此類雜環(huán)的實例包括但不限于氮 雜環(huán)丁烷、吡咯烷、四氫呋喃、四氫噻吩、噻唑烷、噁唑烷、吡咯、噻吩、呋喃、吡唑、咪唑、異噁 唑、噁唑、異噻唑、噻唑、三唑、四唑、哌啶、哌嗪、氮雜革、二氮雜革、吡喃、1，4-二噁烷、4-嗎 啉、4-硫嗎啉、吡啶、吡啶-N-氧化物、噠嗪和嘧啶，及其飽和的、不飽和的和芳香的衍生物。
除非另有說明，本文所用的術語“雜多環(huán)”，單獨或與其他基團組合時，是指與一 或多個其他環(huán)(包括碳環(huán)、雜環(huán)或任何其他環(huán))稠合的上述定義的雜環(huán)；或通過從其中除 去氫原子而衍生的單價基團。此類雜多環(huán)的實例包括但不限于吲哚、異吲哚、苯并咪唑、 苯并噻吩、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并二氧雜環(huán)戊烯(benzodioxole)、苯并二氧雜環(huán)己二烯 (benzodioxane)、苯并噻唑、喹啉、異喹啉和二氮雜萘，及其飽和的、不飽和的和芳香的衍生 物。本文所用的術語“商素”是指選自氟、氯、溴或碘的鹵素取代基。本文所用的術語“(C1J鹵代烷基”(其中η為整數(shù))，單獨或與其他基團組合時， 是指其中一個或多個氫原子各自被鹵素取代基置換的上述定義的具有1至η個碳原子的烷 基。(C1J鹵代烷基的實例包括但不限于氯甲基、氯乙基、二氯乙基、溴甲基、溴乙基、二溴乙
基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基和二氟乙基。本文可互換使用的術語“-0- (C1J烷基”或“(C1J烷氧基”(其中η為整 數(shù))，單獨或與其他基團組合時，是指氧原子鍵結(jié)至如上所定義的具有1至η個碳原子 的烷基。-O-(CVn)烷基的實例包括但不限于甲氧基(CH30-)、乙氧基(CH3CH2O-)、丙氧基 (CH3CH2CH2O-)、1-甲基乙氧基(異-丙氧基；(CH3)2CH-O-)和1，1_ 二甲基乙氧基(叔丁氧 基；(CH3)3C-O-)。當-O-(Ch)烷基被取代時，應當理解為在其(C1J烷基部分上取代，從而 該取代會產(chǎn)生化學上穩(wěn)定的化合物，正如本領域技術人員所了解的那樣。本文可互換使用的術語“-S-(C1J烷基”或"(C1J烷硫基”(其中η為整數(shù))，單獨 或與其他基團組合時，是硫原子鍵結(jié)至如上所定義的具有1至η個碳原子的烷基。-S-(CVn) 烷基的實例包括但不限于甲硫基(CH3S-)、乙硫基(CH3CH2S-)、丙硫基(CH3CH2CH2S-)、 1-甲基乙基硫基(異丙基硫基；(CH3)2CH-S-)和1，1_ 二甲基乙基硫基(叔丁基硫基； (CH3) 3C-S-)。當-S-(C1J烷基或其氧化的衍生物(如-SO-(C1J烷基或-SO2-(C1J烷基) 被取代時，應當理解為在其(C1J烷基部分上取代，從而該取代會產(chǎn)生化學上穩(wěn)定的化合 物，正如本領域技術人員所了解的那樣。本文所用的術語“氧代基團(OXO) ”是指作為取代基通過雙鍵與碳原子連接的氧原 子(=0)。本文所用的術語“氰基”，是指作為取代基通過叁鍵連接至氮原子的碳原子。本文所用的術語“等價官能團(functional group equivalent) ”是指可置換另一 個具有類似電子、雜化或鍵合性質(zhì)的原子或基團的原子或基團。本文所用的術語“保護基團”是指可在合成轉(zhuǎn)化期間使用的保護基團，包括但不限 于列于 Greene 的"Protective Groups in Organic Chemistry，，，John Wiley & Sons, New York(1981)和其最近版本中的實例，將其在此引入作為參考。下列符號T用于子_式中表示與所定義的分子的其余部分連接的化學鍵。本文所用的術語“其鹽”是指本發(fā)明化合物的任何酸和/或堿加成鹽，包括但不限 于其可藥用鹽。本文所用的術語“可藥用鹽”是指本發(fā)明化合物的鹽，其在合理的醫(yī)學判斷范圍內(nèi) 適于與人和低等動物的組織接觸而不會有過度毒性、刺激性、過敏反應等，并具有合理的效 益/風險比，通常為水或油可溶或可分散的，且對其預期的用途有效。該術語包括可藥用酸 加成鹽和可藥用堿加成鹽。適宜的鹽示于例如S. M. Berge等人，J. Pharm. Sci.，1977，·，PP- 1-19中，將其在此引入作為參考。本文所用的術語“可藥用酸加成鹽”是指那些保持游離堿的生物效力和性質(zhì)且 不為生物學上或者其他不需要的與無機酸或有機酸形成的鹽，無機酸包括但不限于鹽酸、 氫溴酸、硫酸、氨磺酸(sulfamic acid)、硝酸、磷酸等，有機酸包括但不限于乙酸、三氟乙 酸、己二酸、抗壞血酸、天門冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、肉桂酸、檸 檬酸、二葡糖酸、乙磺酸、谷氨酸、乙醇酸、甘油磷酸(glycerophosphoric acid)、半硫酸 (hemisulfic acid)、己酸、甲酸、富馬酸、2-羥基乙磺酸(羥乙磺酸)、乳酸、羧基馬來酸、蘋 果酸、丙二酸、扁桃酸、均三甲基苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、煙酸、2-萘磺酸、草酸、雙羥萘甲酸 (pamoic acid)、果膠酸(pectinic acid)、苯基乙酸、3-苯基丙酸、新戊酸、丙酸、丙酮酸、 水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、氨基苯磺酸(sulfanilic acid)、酒石酸、對-甲苯磺酸、i^一烷酸寸。本文所用的術語“可藥用堿加成鹽”是指那些保持游離酸的生物效力和性質(zhì)且不 為生物學上或者其他不需要的與無機堿形成的鹽，該無機堿包括但不限于氨、或銨或金屬 陽離子如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁等的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽。尤其優(yōu)選的 為銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽。由可藥用有機無毒性堿衍生的鹽包括但不限于與下列的堿所形成 鹽伯胺、仲胺和叔胺、季胺化合物、取代的胺包含天然存在的取代的胺、環(huán)狀胺和堿性離子 交換樹脂，如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、異丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、 二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二環(huán)己基胺、賴氨酸、精胺酸、組胺酸、 咖啡因、海巴胺(hydrabamine)、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、葡甲胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、 哌啶、N-乙基哌啶、四甲基銨化合物、四乙基銨化合物、吡啶、N, N-二甲基苯胺、N-甲基哌 啶、N-甲基嗎啉、二環(huán)己基胺、二芐基胺、N，N-二芐基苯乙胺、二苯羥甲胺(1-印henamine)、 N，N’_ 二芐基乙二胺、聚胺樹脂等。特別優(yōu)選的有機無毒性堿為異丙基胺、二乙胺、乙醇胺、 三甲胺、二環(huán)己胺、膽堿和咖啡因。本文所用的術語“其酯”是指本發(fā)明化合物的任一酯，在分子中任一 -COOH取代基 被-COOR取代基所置換，其中酯的R部分為形成穩(wěn)定酯基團的任何含碳基團，包括但不限于 烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基，其各自任選進 一步被取代。術語“其酯”包括但不限于其可藥用酯。本文所用的術語“可藥用酯”是指本發(fā)明化合物的酯，其中分子的任一-COOH取 代基被-COOR取代基所置換，其中酯的R部分選自烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基、 1-甲基乙基、1，1_二甲基乙基、丁基)；烷氧基烷基(包括但不限于甲氧基甲基)；酰氧基烷 基(包括但不限于乙酰氧基甲基)；芳烷基(包括但不限于芐基)；芳氧基烷基(包括但不 限于苯氧基甲基)；和任選被鹵素、(CV4)烷基或(Ch)烷氧基取代的芳基(包括但不限于 苯基)。其他適宜的酯可見于 Design of Prodrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier (1985)中， 將其在此引入作為參考。此類可藥用酯當注射到哺乳動物內(nèi)時通常會于體內(nèi)水解，且轉(zhuǎn)化 為酸形式的本發(fā)明化合物。關于上述的酯，除非另有說明，否則存在的任一烷基基團優(yōu)選含 有1至16個碳原子，更優(yōu)選1至6個碳原子。此類酯中存在的任何芳基基團優(yōu)選包括苯基。 尤其是酯可為(U烷酯、未取代的芐基酯或被至少一個鹵素、(CV6)烷基、沁_6)烷氧基、 硝基或三氟甲基取代的芐基酯。本文所用的術語“哺乳動物”包括人以及容易感染HIV的非人哺乳動物。非人哺乳動物包括但不限于飼養(yǎng)動物如牛、豬、馬、狗、貓、兔子、大鼠和小鼠，以及非飼養(yǎng)動物。本文所用的“治療”是指給藥本發(fā)明的化合物或組合物，以減輕或消除HIV感染的 癥狀和/或降低患者的病毒負荷。術語“治療”也包括對暴露于病毒后但在出現(xiàn)疾病癥狀 前，和/或在血液中檢測到病毒之前向個體給藥本發(fā)明的化合物或組合物，以避免出現(xiàn)疾 病的癥狀和/或避免病毒在血液中達到可檢測的量，以及給藥本發(fā)明化合物或組合物，以 防止HIV從母親至嬰兒的出生前后傳遞，其通過向母親在生產(chǎn)前并在出生最初幾天內(nèi)給藥 于嬰兒。本文所用的術語“抗病毒劑”是指有效抑制哺乳動物中的病毒的形成和/或復制 的藥劑，包括但不限于干擾哺乳動物中病毒的形成和/或復制所需的宿主或病毒機制的藥 劑。本文所用的術語“HIV復制的抑制劑”是指能夠降低或消除HIV在宿主細胞中復制 的能力的藥物，無論在體外(in vitro)、活體外(ex vivo)或體內(nèi)(in vivo)。本文中可交換使用的術語“HIV整合酶”或“整合酶”是指被1型人類免疫缺陷病 毒編碼的整合酶。術語“治療有效量”是指當向有此需要的患者給藥本發(fā)明化合物時，其足有效治療 疾病狀態(tài)、病癥或障礙(該化合物對其有用)的量。該量將足以引起組織系統(tǒng)或患者的生 物學或醫(yī)學響應(其由研究人員或臨床醫(yī)師所尋求)。構(gòu)成治療有效量的本發(fā)明化合物的 量會變化，其依賴于一些因素，如化合物及其生物學活性、用于給藥的組合物、給藥時間、給 藥途徑、化合物的排泄速率、治療持續(xù)時間、正在治療的疾病狀態(tài)或障礙及其嚴重性、與本 發(fā)明化合物組合或同時使用的藥物，和患者的年齡、體重、一般健康狀態(tài)、性別及飲食。該治 療有效量可例行性地由本領域技術人員根據(jù)其自有知識、現(xiàn)有技術狀態(tài)和本公開所確定。優(yōu)選的實施方案在下述優(yōu)選的實施方案中，詳細描述根據(jù)本發(fā)明式(I)化合物的基團與取代基 R4 R4-A 在一個實施方案中，R4為芳基或Het，其任選被1_3個各自獨立地選自下列的 取代基所取代鹵素、(C1^6)烷基、(C2_6)烯基、(C1^6)鹵代烷基、(c3_7)環(huán)烷基、-OH、-O(CV6) 烷基、-SH、-SD烷基、-NH2, -NH(Ch)烷基和-N(((V6)烷基)2 ；其中該(C1^6)烷基任選 被羥基、氰基或氧代基團取代。R4-B 在另一個實施方案中，R4為Het，其任選被1_3個各自獨立地選自下列的取 代基所取代鹵素、(C1^6)烷基、(C2_6)烯基、(C1^6)鹵代烷基、(C3_7)環(huán)烷基、-OH、-O(C^6)烷 基、-SH、-S(Cp6)烷基、-NH2、-NH(CV6)烷基和-M(CV6)烷基)2。R4-C 在另一個實施方案中，R4為萘基或苯基，其任選被1-3個各自獨立地選自下列的取代基所取代鹵素、(Ch)烷基、(CH)鹵代烷基、_0沁_4)烷基、-NH2、-NH沁_6)烷基 和-N((C1J 烷基)2。 R4-D:在另一個實施方案中，R4為苯基，其任選被1-3個各自獨立地選自下列 的取代基所取代鹵素、(Ch)烷基、(CH)鹵代烷基、-O(C1^4)烷基、-NH2, -NH(CV6)烷基 和-Nd)烷基)
2 οR4-E 在一個實施方案中，R4為Het，其任選被1_2個各自獨立地選自下列的取代 基所取代鹵素、(C1^3)烷基和O-(C1-S)烷基。R4-F 在一個實施方案中，R4為Het，其任選被1_2個各自獨立地選自下列的取代 基所取代C1、F、CH3和CH2CH3,其中該Het定義為7-至14-元飽和的、不飽和的或芳香雜多 環(huán)，其在可能的位置具有1-2個各自獨立地選自0、N和S的雜原子。R4-G 在一個實施方案中，R4為Het，其任選被1_2個各自獨立地選自下列的取代 基所取代鹵素、(C1^3)烷基和O-(CV3)烷基，其中該Het定義為9-或10-元飽和的、不飽和 的或芳香雜多環(huán)，其在可能的位置具有1-2個各自獨立地選自0、N和S的雜原子。R4-H 在另一個實施方案中，R4為苯基，其任選被1-3個各自獨立地選自下列 的取代基所取代鹵素、(Ch)烷基、(CH)鹵代烷基、-O(C1^4)烷基、-NH2, -NH(CV6)烷基 和-N ((C1^6)烷基)2，或R4為Het，其任選被1-3個各自獨立地選自下列的取代基所取代鹵 素、(CV4)烷基和O-(CV4)烷基，其中該Het定義為7-至14-元飽和的、不飽和的或芳香雜 多環(huán)，其在可能的位置具有1-2個各自獨立地選自0、N和S的雜原子。R4-I 在另一個實施方案中，R4為苯基，其任選被1-3個各自獨立地選自下列的取 代基所取代F、Cl、Br、-CH3> -CH(CH3)2、CH2F, -CH2CH2F, -OCH3 和-NH2，或 R4 為 Het，其任選 被1-3個各自獨立地選自下列的取代基所取代C1、F、CH3> CH2CH3和OCH3,其中該Het定義 為7-或14-元飽和的、不飽和的或芳香雜多環(huán)，其在可能的位置具有1-3個各自獨立地選 自0、N和S的雜原子。R4-J 在另一個實施方案中，R4選自 其任選被鹵素、(Ch)烷基和O-D烷基取代1至3次。 R4-K:在另一個實施方案中，R4選自 其任選被鹵素、(Ch)烷基和O-D烷基取代1至2次 R4-L:在另一個實施方案中，R4選自 其任選被鹵素、(C1^3)烷基和O-(Cp3)烷基取代1至2次。R4-M:在另一個實施方案中，R4選自 其任選被鹵素、(Ch)烷基和O-D烷基取代1至2次. R4-N:在另一個實施方案中，R4選自 R4-O:在另一個實施方案中，R4選自 本領域技術人員會認識到，當R4取代基對于連接R4至核的化學鍵的旋轉(zhuǎn)軸并非對 稱取代時，可能存在旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體或阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。本發(fā)明化合物(其中R4取代基對于連接R4 至核的化學鍵的旋轉(zhuǎn)軸并非對稱取代，且其中結(jié)合至-COOH與R3取代基的碳原子為手性， 如上文所述)具有兩個對稱中心、一個手性碳原子和一個不對稱旋轉(zhuǎn)軸，且因此阻轉(zhuǎn)異構(gòu) 體將作為非對映異構(gòu)體存在。但是，個別非對映異構(gòu)阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體可能或不可能為檢測的和 /或可分離的，這取決于合成期間于平衡下存在的所形成的各個阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的相對量，及對 于繞C-4手性軸旋轉(zhuǎn)的立體阻礙程度，且因此，在這些存在的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體之間的相互轉(zhuǎn)化 的速率。一旦分離，個別阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體可為非常穩(wěn)定的，或快速地或緩慢地彼此相互轉(zhuǎn)化，以 形成阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的平衡混合物。
R4-Q在另一個實施方案中，R4選自
和乂 N 。R4-R 在另一個實施方案中，R4為芳基或Het，其中各芳基和Het任選被1_3個各自 獨立地選自下列的取代基所取代鹵素、沁_6)烷基、(C2_6)烯基、(C1J鹵代烷基、(C3_7)環(huán) 燒基、-OH、-O(CV6)燒基、-SH、-S (Cp6)烷基、-NH2、-NH(CV6)烷基和"N((C1^6)烷基)2 ；其中 該(C1^6)烷基任選被羥基、氰基或氧代基團取代；且其中芳基并未在對位上被單取代；如本文所提出R4的任一及各個別定義可與如本文所提出R6和R7的任一及各個別 定義組合。R6 R6-A 在一個實施方案中，R6為H、鹵素、沁_6)烷基或(CV6)鹵代烷基。R6-B 在另一個實施方案中，R6為H、鹵素或(U烷基。R6-C 在另一個實施方案中，R6為H、F、Cl或沁_2)烷基。R6-D 在另一個實施方案中，R6為H、F、Cl或CH3。R6-E 在另一個實施方案中，R6為H、CH3或CH2CH3。R6-F:在另一個實施方案中，R6為H或CH3。R6-G:在另一個實施方案中，R6為H。如本文所提出R6的任一及各個別定義可與如本文所提出R4與R7的任一及各個別 定義組合。R7 R7-A 在一個實施方案中，R7為H、鹵素、沁_6)烷基或(CV6)鹵代烷基。R7-B 在另一個實施方案中，R7為H、鹵素或(U烷基。R7-C:在另一個實施方案中，R7為H、F、Cl或沁_2)烷基。R7-D 在另一個實施方案中，R7為H、F、Cl或CH3。R7-E 在一個實施方案中，R7為H、F或CH3。R7-F:在一個實施方案中，R7為H或CH3。R7-G:在另一個實施方案中，R7為H。
如本文所提出R7的任一及各個別定義可與如本文所提出R4與R6的任一及各個別
定義組合。本發(fā)明優(yōu)選的亞屬實施方案的實例示于下表中，其中各實施方案的各取代基根據(jù) 上文所提的定義而被定義根據(jù)本發(fā)明的最優(yōu)選的化合物的實例為列示于下表1中的單個化合物。總體而言，本發(fā)明包括化學結(jié)構(gòu)或化合物的所有的互變異構(gòu)體形式和異構(gòu)體形 式，及其混合物，例如單個互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、 非對映異構(gòu)體、外消旋體、立體異構(gòu)體的消旋或非消旋混合物、非對映異構(gòu)體的混合物，或 任一前述形式的混合物，除非在化合物名稱或結(jié)構(gòu)中具有說明特定的立體化學或異構(gòu)形 式。本領域中已知化合物的生物和藥物活性對于化合物的立體化學相當敏感。因此， 例如對映異構(gòu)體經(jīng)常呈現(xiàn)出明顯不同的生物學活性，包括藥物動力學的差異，包括代謝、蛋 白結(jié)合等，以及藥理學性質(zhì)的差異，包括顯示活性的種類，活性的程度、毒性等的差異。因 此，本領域的技術人員會認識到當相對于其他對映異構(gòu)體為富集或自其他對映異構(gòu)體分離 時，一種對映異構(gòu)體可能更具活性或可能呈現(xiàn)有利的效果。此外，本領域的技術人員從本發(fā) 明所公開的內(nèi)容和現(xiàn)有技術的知識，會知道如何分離、富集或選擇性制備本發(fā)明化合物的對映異構(gòu)體。制備純的立體異構(gòu)體(例如對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體)，或所需的對映異構(gòu) 體過量(ee)或?qū)τ钞悩?gòu)體純度的混合物可通過一種或多種下列的方法達到(a)對映 異構(gòu)體的分離或拆分，或(b)本領域技術人員所熟知的對映選擇性合成，或其組合。這 些拆分方法通常依賴對手性的辨識，并包括例如使用手性固定相的色譜、對映選擇性主 體-客體的絡合、使用手性助劑的拆分或合成、對映選擇性合成、酶和非酶動力學拆分， 或自發(fā)性對映選擇性結(jié)晶。此類方法總的描述于Chiral Separation Techniques =A Practical Approach(2nd Ed.), G. Subramanian(ed. ), ffiley-VCH,2000 ；Τ.Ε.Beesley 禾口 R. P. W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons,1999 ；禾口 Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc. ,2000 ^^
考。此外，對映異構(gòu)體過量或純度的定量方法均為已知方法，例如GC、HPLC、CE或NMR，以及 絕對構(gòu)型和構(gòu)象的確認，例如CD 0RD、X-射線晶體法或NMR。藥物組合物本發(fā)明的化合物可作為藥物組合物給藥于需要治療HIV感染的哺乳動物，該藥物 組合物包含治療有效量的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或酯；以及一種或多種常規(guī)的無毒性 可藥用載體、助劑或溶媒。組合物的具體制劑由化合物的溶解度和化學性質(zhì)、選用的給藥途 徑以及標準藥物實踐所決定。本發(fā)明的藥物組合物可口服給藥或全身性給藥。當手性活性成份的一種對映異構(gòu)體相較另一種具有不同的生物學活性時，應當理 解的是，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可包含活性成份的外消旋混合物、富含活性成份的一種 對映異構(gòu)體的混合物或活性成份的純對映異構(gòu)體。富含活性成份的一種對映異構(gòu)體的混合 物可包含大于50%至約100%的活性成份的一種對映異構(gòu)體，與約0%至低于50%的活性 成份的另一種對映異構(gòu)體。優(yōu)選地，當組合物包含富含活性成份的一種對映異構(gòu)體的混合 物或活性成份的純對映異構(gòu)體時，該組合物包含大于50%至約100%或只有較具生理學活 性的對映異構(gòu)體和/或較低毒性對映異構(gòu)體。已知活性成份的一種對映異構(gòu)體對于一種治 療適應癥可為較具生理學活性，而活性成份的另一種對映異構(gòu)體對于不同治療適應癥可為 較具生理學活性；因此，該藥物組合物的優(yōu)選對映異構(gòu)體組成可針對組合物在治療不同治 療適應癥上的用途有所不同。就口服給藥而言，可將化合物或其可藥用鹽或酯配制為任何口服可接受的劑型， 包括但不限于水性懸浮液和溶液、膠囊、粉劑、糖漿、酏劑或片劑。就全身性給藥而言， 包括但不限于皮下、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、骨關節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘膜內(nèi)內(nèi)和眼瞼內(nèi) (intralesional)注射或輸注技術，優(yōu)選使用含化合物或其可藥用鹽于可藥用無菌水性載 體中的溶液?？伤幱幂d體、助劑、溶媒、稀釋劑、賦形劑和添加劑，以及配制各種給藥模式用 的藥物組合物的方法為本領域技術人員所熟知的，且描述于藥物文獻如Remington =The Science and Practice of Pharmacy,21st版，Lippincott Williams & Wilkins,2005 ; 禾口 L. V. Allen, N. G. Popovish and H. C. Ansel, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，8th版，Lippincott Williams & Wilkins，2004 中，將其在此引入作為參 考。給藥劑量取決于已知因素，包括但不限于所用具體化合物的活性及藥代動力學性質(zhì)，以及給藥的模式、時間和途徑；接受者的年齡、飲食、性別、體重和總的健康狀況；癥狀 的性質(zhì)和程度；感染的嚴重性及經(jīng)過；同時治療的種類；治療頻度；所需的效果；以及處置 醫(yī)師的判斷。總體而言，最希望以通?？色@得抗病毒上有效的結(jié)果而不會造成任何有害或 不良副作用的劑量給藥。活性成分的日劑量可為每千克體重約0. 001至約100毫克，優(yōu)選劑量為約0. 01至 約50毫克/千克。通常，本發(fā)明的藥物組合物每天給藥約1至約5次，或者連續(xù)輸注。此 類給藥可用作慢性或急性治療?？膳c載體物質(zhì)組合得到單一劑型的活性成分量將隨著治療 的宿主以及具體的給藥途徑而變化。典型的制劑含有約5%至約95%的活性化合物(w/w)。 優(yōu)選地，制劑含有約20 %至約80 %的活性化合物。因此，根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明的藥物組合物包含式(I)化合物或其藥學上可 接受鹽或酯的外消旋混合物。另一個實施方案提供藥物組合物，其包含富含式(I)化合物或其藥學上可接受鹽 或酯的一種對映異構(gòu)體的混合物。另一個實施方案提供藥物組合物，其包含式(I)化合物或其藥學上可接受鹽或酯 的純對映異構(gòu)體。組合治療組合治療(combination therapy)是指本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或酯與至少一 種其他的抗病毒劑共同給藥(co-administer)。其他的藥物可與本發(fā)明化合物組合以形成 單一劑型。或者這些其他的藥物可以作為多劑型的一部分而分開、同時或依次給藥。當本發(fā)明的藥物組合物包含本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或酯與一種或多種其他 的抗病毒劑的組合時，該化合物和該其他的藥物均應以單一療程正常給藥劑量的約10至 100%，并優(yōu)選約10至80%的劑量存在。就本發(fā)明化合物與其他抗病毒劑或藥劑間的協(xié)同 作用而言，相比于以單一療程正常給藥的劑量，可降低該組合中的任一或全部活性藥劑的 劑量。在此類組合治療中使用的抗病毒劑包括于哺乳動物中有效抑制病毒形成和/或 復制的藥物(化合物或生物制劑)，包括但不限于干擾哺乳動物中的病毒形成和/或復制所 需的宿主或病毒機制的藥物。此種藥物可選自^NRTIs(核苷或核苷酸反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑)包括但不限于齊多夫定(AZT)、去 羥肌苷(ddl)、扎西他濱(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)、恩曲他濱、琥珀酸阿 巴卡韋、耶武西塔賓(elvucitabine)、阿德福韋二匹伏酯、洛布卡韋(BMS-180194)、洛 德腺苷(FddA)，和替諾福韋，包括替諾福韋迪索普西爾(tenofovir disoproxil)與替 諾福韋迪索普西爾(tenofovir disoproxil)反丁烯二酸鹽，C0MBIVIR (含有3TC與 AZT)、TRIZIVIR (含有阿巴卡韋、3TC和AZT)、TRUVADA (含有替諾福韋和恩曲他濱)、 EPZI COM (含有阿巴卡韋和3TC)；^NNRTIs (非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑)包括但不限于奈韋拉平、地拉韋啶、依法韋 倉、依塔韋倉(etravirine)和利吡韋倉(rilpivirine)； 蛋白酶抑制劑(包括但不限于利托那韋、替拉那韋、沙奎那韋、那非那韋、茚 地那韋、安潑那韋、福沙那韋、阿塔那韋(atazanavir)、洛匹那韋、達魯那韋(darimavir) (TMC-114)、拉西那韋和布瑞卡那韋(brecanavir) (VX-385)；
進入抑制劑(entry inhibitor)，包括但不限于· CCR5拮抗劑(包括但不限于瑪拉維洛(maraviroc)、維利維洛(vicriviroc)、 INCB9471 及 TAK-652)，· CXCR4拮抗劑(包括但不限于AMD-11070)， 融合抑制劑(包括但不限于恩弗維太(enfuvirtide) (T-20)、TR1-1144和 TR1-999)，和 其它(包括但不限于BMS-488043)； 整合酶抑制劑(包括但不限于瑞提拉伯(raltegravir) (MK-0518)、BMS_707035 和也維提拉伯(elvitegravir) (GS 9137))；· TAT 抑制劑； 成熟抑制劑(包括但不限于貝利維特(berivimat) (PA-457))； 免疫調(diào)制劑(包括但不限于左旋四咪唑)；和 其它抗病毒劑，包括羥基脲、利巴韋林、IL-2、IL-12和片沙弗(pensafuside)。此外，本發(fā)明的化合物可與至少一種其它的本發(fā)明化合物或與一種或多種抗真菌 劑或抗細菌劑(包括但不限于氟康唑(fluconazole)) —起使用。因此，根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明的藥物組合物另外包含一種或多種抗病毒劑。另一個實施方案提供本發(fā)明的藥物組合物，其中一種或多種抗病毒劑包括至少一 種 NNRTI。根據(jù)本發(fā)明藥物組合物的另一個實施方案，一種或多種抗病毒劑包括至少一種 NRTI。根據(jù)本發(fā)明藥物組合物的另一個實施方案，一種或多種抗病毒劑包括至少一種蛋 白酶抑制劑。根據(jù)本發(fā)明藥物組合物的另一個實施方案，一種或多種抗病毒劑包括至少一種進 入抑制劑。根據(jù)本發(fā)明藥物組合物的另一個實施方案，一種或多種抗病毒劑包括至少一種整 合酶抑制劑。根據(jù)本發(fā)明的化合物亦可作為實驗室試劑或研究試劑使用。例如，本發(fā)明化合物 可作為正對照組使用，以確認測試，包括但不限于替代以細胞為基礎的測試，以及體外或體 內(nèi)病毒復制測試。此外，本發(fā)明的化合物可用以治療或預防物質(zhì)的病毒污染，從而降低實驗室或醫(yī) 療人員或與此種物質(zhì)(例如血液、組織、手術儀器與衣物、實驗室儀器與衣物，和血液收集 裝置與物質(zhì))接觸的患者的病毒感染危險。包含可檢測標識物的衍生物本發(fā)明的另一方面提供式(I)化合物的衍生物，此衍生物包含可檢測標識物。該 標識物允許無論是直接或間接辨識衍生物，以使其可被檢測、測量或定量。可檢測的標識物 可本身為可檢測的、可測量的或可定量的，或其可與本身包含一種或多種可檢測的標識物 的一種或多種其它部分物質(zhì)相互作用，從而使得其間的相互作用允許衍生物被檢測、測量
或定量。此類衍生物可作為探針使用，以研究HIV復制，包括但不限于研究涉及HIV復制的病毒與宿主蛋白的作用機制，研究在不同條件下通過此種病毒與宿主蛋白進行的構(gòu)象變 化，以及研究與個體的相互作用，該個體會結(jié)合至這些病毒與宿主蛋白或者與它們相互作 用。根據(jù)本發(fā)明此方面的衍生物可用于測試中，以鑒定與病毒和宿主蛋白相互作用的化合 物，該測試包括但不限于置換測試，其測量衍生物自與病毒和宿主蛋白相互作用而被置換 的程度。根據(jù)本發(fā)明此方面的衍生物的優(yōu)選用途為在鑒定確認HIV整合酶抑制劑的置換測 試。此類衍生物也可用以形成與病毒和宿主蛋白的共價或非共價相互作用，或鑒定與本發(fā) 明化合物相互作用的病毒與宿主蛋白的殘基。用于與本發(fā)明化合物的衍生物一起使用的可檢測的標識物，包括但不限于熒光標 識物、化學發(fā)光標識物、發(fā)色團、抗體、酶標記物、放射性同位素、親和標記和光活性基團。熒光標識物為一種會發(fā)熒光的標識物，其為在吸收不同波長的光線時發(fā)射一 種波長的光線。熒光標識物包括但不限于熒光素；得克薩斯紅(Texas Red)；氨基甲基 香豆素；羅達胺染料，包括但不限于四甲基羅達胺(TAMRA) ；Alexa染料，包括但不限于 Alexa Fluor 555·,花青染料，包括但不限于Cy3 ；銪或鑭系元素為基礎的熒光分子等?；瘜W發(fā)光標識物為一種可進行會產(chǎn)生光線的化學反應的標識物?；瘜W發(fā)光標識物 包括但不限于魯米諾(Iuminol)、蟲熒光素、光澤精等。發(fā)色團為一種選擇性吸收可見光的某些波長，同時傳送或反射其它波長，從而造 成含有發(fā)色團的化合物可以顯示顏色的標識物。發(fā)色團包括但不限于天然與合成染料。抗體為一種由哺乳動物免疫系統(tǒng)響應特異性抗原所產(chǎn)生的蛋白，其特異性地結(jié)合 至該抗原。意欲作為本發(fā)明的可檢測的標識物使用的抗體，包括但不限于針對下列的抗體 多組氨酸標記、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)、血凝素(HA)、FLAG 抗原表位標記、Myc標記、 麥芽糖結(jié)合蛋白(MBP)、綠色熒光蛋白(GFP)等。酶標記物為一種酶，其存在可利用對該酶的催化活性為特異性的測試而被檢出。 意欲作為根據(jù)本發(fā)明的可檢測的標識物使用的酶標記物，包括但不限于螢光素酶、辣根過 氧化物酶(HRP)、β -半乳糖苷酶等。放射性同位素為在放射衰變時產(chǎn)生放射的原子的同位素。放射性同位素包括但不 限于 14C、3H、31P、121I、125I 等。親和標記為一種對在另一部分基團(本文稱為結(jié)合配對物)具有強親和力的標 識物。此類親和標記可用以與結(jié)合配對物形成復合物，從而該復合物可選擇性地自混合 物檢出或分離。親和標記包括但不限于生物素或其衍生物、組胺酸多肽、多精氨酸、溶膠淀 粉糖部分或可通過特異性抗體辨識的定義抗原表位；適宜的抗原表位包括但不限于谷胱 甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)、血凝素(HA)、FLAG 抗原表位標記、Myc標記、麥芽糖結(jié)合蛋白 (MBP)、綠色熒光蛋白(GFP)等。此外，作為探針使用的本發(fā)明化合物可以光活性基團標識，該基團在通過光活化 時自惰性基團轉(zhuǎn)化為活性物種，如自由基。此類基團可用以活化衍生物，從而其可與病毒或 宿主蛋白的一種或多種殘基形成共價鍵。光活性基團包括但不限于光親和力標識物，如二 苯甲酮與疊氮化物基團。方法學與合成本發(fā)明式(I)化合物的合成可方便地按照下文反應方程式中所概述的通用方法 得到，其中R4、R6和R7均如本文定義。通過下文所提出的具體實施例向本領域技術人員進一步說明。反應方程式1 抑制劑的組裝 其中R42、R43、R44、R45和R46是苯基基團上的取代基，或(R42與R43)、(R43與R44)、(R44 與R45)或(R45與R46)可連結(jié)以形成碳環(huán)或雜環(huán)，W為碘、溴、氯或OTf，Y為B(OH)2或硼酸 酯，如 B (OCH3) 2 與 B (0C (CH3) 2C (CH3) 20)，碘，SnR3，其中 R 為(C1J 烷基，ZnX，其中 X 為鹵素， 且P為保護基，如常用于羧酸的保護基，包括但不限于甲基或乙基酯。本領域技術人員可知中間體(I)(即喹啉骨架)與中間體II (即R4取代基)之間 的數(shù)種偶聯(lián)方法。例如，但不限于，在中間體II的硼酸或硼酸酯衍生物與中間體I的鹵代 或三氟甲磺酸酯衍生物之間的Suzuki交叉偶聯(lián)，在中間體I與II的碘代衍生物之間的銅 催化的Ullmarm交叉偶聯(lián)，在中間體II的芳基鋅試劑與中間體I的碘代或三氟甲磺酸酯衍 生物之間的Negishi交叉偶聯(lián)，以及在中間體II的芳基錫試劑與I的溴代或碘代衍生物之 間的Stille偶聯(lián)，如上文所示，可于皂化作用后形成式(I)化合物?；蛘?，相同的交叉偶聯(lián)方法可通過如下所示互換偶合配對物而使用。例如，在喹啉 中間體III的硼酸或硼酸酯衍生物、芳基鋅試劑或芳基錫試劑與中間體IV的所需的碘代、 溴代、氯代或三氟甲磺酸酯衍生物之間的SUZUki、NegiShi和Stille類型交叉偶聯(lián)，亦可于
皂化作用后形成本發(fā)明式(I)化合物。 其中R42、R43、R44、R45與R46和P均如上文定義，且W為碘、溴、氯或OTf，Y為B(OH)2 或硼酸酯，如 B (OCH3) 2 與 B (0C (CH3) 2C (CH3) 20)，SnR3,其中 R 為(CV6)烷基，及 ZnX，其中 X 為鹵素。此外，可對產(chǎn)物的進行下游改變，如苯胺型胺經(jīng)由Sandmeyer反應或烷基化作用 轉(zhuǎn)化成氯或溴取代基，或經(jīng)由還原反應脫鹵素。
此外，中間體III可用于脫羧基化聯(lián)芳基交叉偶聯(lián)反應，類似由Forgione， Bilodeau及同事，J. Am. Chem. Soc. 2006，128，11350-11351所述的那樣，將其在此引入作為
參考，如下文所示 其中W為碘、溴、氯或OTf，R可為環(huán)上的取代基，且P如本文定義。存在許多已知的獲取喹啉骨架的轉(zhuǎn)變方法。如反應方程式IA中所示，可按照 Friedlander方法，其中適宜取代的苯胺與官能團化的酮在脫水條件下縮合。然后，將該中 間體于熱條件下環(huán)化，接著鹵化所形成的醇。乙酸酯側(cè)鏈可被氧化并保護，得到α叔丁氧 基乙酸酯基團，如所示。對映異構(gòu)體的分離可以通過加入手性輔劑(如噁唑烷酮)形成非 對映異構(gòu)體，接著通過已知方式轉(zhuǎn)化成其相應的酯而達成。反應方程式IA 或者，亦可使用該方法的改良方法，制備喹啉骨架，其示于反應方程式2中。在該 方法中，可將適當取代的鄰氨基苯甲酸衍生物，在脫水條件下，與適宜的酮縮合，并隨后在DMAP/P0C13條件下環(huán)化成4-氯代喹啉。然后進一步處理按反應方程式IA中所概述的進行。反應方程式2: 或者，在一種替代性方法中，喹啉骨架可以以對映選擇性方式獲取，如反應方程式 3中所概述。反應方程式3: 喹啉前體可在3-位上選擇性溴化，且隨后通過文獻已知的標準方法，處理為手性 二醇。手性二醇可差別地保護成叔丁基醚，接著釋放出伯醇。然后，可將該醇氧化成其相應 的羧酸，接著保護為甲酯，得到關鍵的手性4-碘代喹啉中間體。反應方程式4 喹啉骨架的替代性合成 在通式I化合物的替代性途徑中，將已知的醛VIa轉(zhuǎn)化為末端炔烴VIb。本領 域技術人員會認識到存在許多達成該轉(zhuǎn)變的方法，例如但不限于Bestmarm-Ohira反應或 Corey-Fuchs反應。然后，將R4基團連接至炔烴，利用本領域技術人員所已知的條件，優(yōu)選 地通過炔烴與R4基團的芳基碘化物衍生物之間的Sonogashira偶聯(lián)，得到中間體炔烴Vic。 其它的方法可包括Castro-Stevens反應，或炔烴VIb與R4片段的硼酸或酯衍生物的銀催 化的、鈀催化的偶聯(lián)，如Zou與同事所報導(Tetrahedron Lett. 2003，44，8709-8711)，得到 中間體炔烴Vic。在此方法中，適當取代的苯甲酰乙腈可通過文獻上已知的標準方法，在硫 存在下，與適宜的酮或醛縮合。接著進行VIc與酰胺VId的環(huán)化縮合，得到喹啉Vie。本領 域技術人員將了解這可涉及酰胺VId的活化以促進整個縮合。這優(yōu)選地通過三氟甲磺酸 酐，以及在2-氯吡啶存在下的作用而達成，如由Movassaghi (J. Am. Chem. Soc.，129(33)， 10096-10097,2007)所述，但亦可以其它方式達成。酰胺VId通常為市售可得的，盡管本領 域技術人員會明了其也容易地由市售可得的苯胺或硝基芳環(huán)前體所獲得。然后，將環(huán)狀二 縮酮在酸性條件下水解，得到二醇VIf。接著，保護末端醇，得到VIg，其中P可為多種不同保 護基，包括但不限于三甲基乙?；?。然后，將仲醇以叔丁基衍生化，得到化合物vih。本領域 技術人員會明了這可以一種以上的方法達成，包括SN1反應或酸催化加成至異丁烯。接著， 移除保護基，得到伯醇Vlj，其依次被氧化成羧酸VIk。顯而易見的是，VIj氧化成VIk可通 過一或兩步達成。在優(yōu)選的方法中，采用Dess-Martin氧化成中間體醛，接著進行Lindgren 氧化。反應方程式5 喹啉骨架的替代性合成 在獲得通式I化合物的另一個途徑中，中間體VIh的合成亦可按照如下途徑達成， 其以末端炔烴VIb的環(huán)狀二縮酮的酸催化水解作用開始，得到二醇Vila。然后，保護末端 醇，得到Vllb，其中P可為多種不同保護基，包括但不限于三甲基乙?；?。接著，將仲醇以叔 丁基衍生化，得到化合物VIIc。本領域技術人員會明了這可以一種以上的方法達成，包括 SN1反應或酸催化加成至異丁烯。然后，將R4基團連接至炔烴，使用本領域技術人員已知的 條件，優(yōu)選地通過炔烴與R4基團的芳基碘化物衍生物之間的Sonogashira偶聯(lián)，得到中間 體炔烴Vlld。接著進行中間體炔烴VIId與酰胺VId的環(huán)化縮合作用，得到喹啉Vlh，優(yōu)選 地通過三氟甲磺酸酐，并在2-氯吡啶的存在下的作用達成，如反應方程式4的步驟3所述。 接著按照反應方程式4的步驟7與8，自中間體Vlh，完成通式I化合物的合成。實施方式
實施例本發(fā)明的其它特征將自下述非限制性實施例而變得明了，其以實施例方式示例性 地說明本發(fā)明的原理。本領域技術人員所明了的是，下文所舉例的步驟可進行適變化一起 使用，以制備如本文中所述的其它本發(fā)明化合物。正如本領域技術人員所熟知，若需要反應在惰性氣氛(包括但不限于氮氣或氬 氣)中進行，以避免反應成份接觸空氣或水份。溫度以攝氏度(°C)表示。溶液百分比 與比例表示體積對體積的比例，除非另有說明?？焖賹游龈鶕?jù)W. C. Still等人，J. Org. Chem. , (1978)，43，2923的方法，在硅膠(SiO2)上進行。質(zhì)譜分析使用電噴霧質(zhì)譜法記 錄。許多中間體與最終產(chǎn)物使用購自Teledyne Isco Inc的CombiFlash Companion裝 置，采用預填充的硅膠藥筒，且EtOAc與己烷作為溶劑而被純化。這些藥筒可自Silicycle Inc (SiliaFlash，40-63 微米硅膠)或自 Teledyne Isco (RediS印，40-63 微米硅膠)獲得。 制備型HPLC在標準條件下進行，使用SunFire Prep C18 OBD 5 μ M反相柱，19 X 50毫米， 并采用0. 1% TFA/乙腈與0. 1% TFA/水作為溶劑的線性梯度。當合適時，化合物被分離成 TFA鹽。分析型HPLC在標準條件下，使用Combiscreen ODS-AQ C18反相柱，YMC，50 X 4. 6 毫米內(nèi)徑，5 μ Μ，120人，在220ηΜ下進行，以如下表中所述的線性梯度液(溶劑A為0. 06 % TFA的H2O溶液；溶劑B為0. 06% TFA的CH3CN中溶液)洗脫
本文中使用的縮寫或符號包括
Ac 乙酰基
AcOH 乙酸；
Ac20 乙酸酐；
抗-his XL665 XL665標記的抗-His抗體；
BOC 或 Boc 叔丁氧羰基；
BSA 牛血清白蛋白；
Bu 丁基；
CD 圓二色譜
DABCO 1，4-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷
Dba 二亞節(jié)叉丙酮(dibenzylidene acetone)
DBU 1，8- 二氮雜雙環(huán)[5. 4. 0] i^一碳-7-烯
DCE 二氯乙燒；
DEAD 偶氮二羧酸二乙酯；
DCM 二氯甲烷；
DIAD 偶氮二羧酸二異丙酯；
DIBAL 氫化二異丁基鋁；
DIPEA 二異丙基乙胺
DMAP N，N-二甲基-4-氨基吡啶；
DME 1，2_ 二甲氧基乙烷；
DMF N，N-二甲基甲酰胺；
DMSO 二甲亞砜；
Dppf1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵；
EC50 50%有效濃度；
Eq 、l/. ga. 白里；
Et 乙基；
Et3N 三乙胺；
Et2O 乙醚；
EtOAc 乙酸乙酯；
EtOH 乙醇；
HATU 0-(7-氮苯并三唑-1-基)-N，N，N' , N'-四甲基脲鐺六磷酸
^rt.；
HBTU 0-苯并三唑-N，N，N' ,N'-四甲基脲鐺六氟磷酸鹽；
HEPES N-2-羥基乙基哌嗪N-乙磺酸；
HPLC 高效液相色譜；
IC50 50%抑制濃度；
ITC 等溫量熱法(Isothermal calorimetry)；
iPr 或 i--Pr 1-甲基乙基(異丙基)；
Kd · lv^app ·表觀親和常數(shù)；
KHMDS 六甲基二娃基胺基鉀(potassium hexamethyl disilazane)；
LiHMDS 六甲基二娃基胺基鋰(lithium hexamethyldisilazide)；
Me 甲基；
MeCN 乙腈；
MeOH 甲醇；
MOI 感染多重度；
MS 質(zhì)譜(ES:電噴霧)；
n-BuONa 正_ 丁氧化鈉
n-BuOH 正-丁醇；
n-BuLi 正_ 丁基鋰；
匪R 核磁共振波譜；
OD 光密度；
ORD 旋光色散；
Ph 苯基；
PhMe 甲苯；
PG 保護基；
PPh3:三苯基膦；
Pr 丙基；
RPMI Roswell Park Memorial Institute ( )；
RT 室溫(約18°C至25°C )；
SM 起始物質(zhì)；
Strep-EuK 銪穴合物(europium cryptate)標記的鏈親和素；
tert-butyl 或 t-butyl 1,1_ 二甲基乙基；
TCEP 叁[2-羧基乙基]膦；
Tf 三氟甲磺酰基；
Tf2O =三氟甲磺酸酐；
TFA 三氟乙酸；
THF 四氫呋喃；和
TLC 薄層層析。
62
實施例1 喹啉骨架Ii的合成 步驟1 向裝有磁攪拌棒、冷凝器及Dean-Stark集氣球的4頸500毫升圓底燒瓶中，加入 乙?；晁岫阴?6克，0. 026摩爾)，苯胺Ia(2. 5毫升，0. 028摩爾)、Amberlyst 15(0. 08克)和甲苯(30毫升)。將所形成的混合物在回流溫度下加熱約3天，此時TLC顯 示僅微量SM。將反應混合物冷卻至室溫，并通過過濾移除Amberlyst 15。將濾液在真空 下濃縮，得到在褐色液體中的固體懸浮液。將濾液用乙醚稀釋，并冷卻。過濾固體，并將濾 液在真空下濃縮，得到褐色油狀物( 7.8克)，其含有Ib與部分環(huán)化中間體。將此粗制中 間體用于下一步驟，無需進一步純化。步驟2 向3頸100毫升圓底燒瓶中，將粗制中間體Ib (7.8克)與二苯基醚(50毫升) 的混合物在預熱(250°C )的加熱套中快速地加熱6分鐘(內(nèi)部溫度達到 250°C )，此時， 從加熱套移出燒瓶，并攪拌，直到內(nèi)部溫度達到低于100°C為止。然后，將反應混合物與己 烷(15毫升)混合，此時，形成淡褐色固體。過濾固體，并用己烷(3X10毫升)洗滌，得到 約2. 4克中間體環(huán)化產(chǎn)物。將部分此樣品(1. 4克，5. 87毫摩爾)溶于磷酰氯(phosphorus oxychloride) (5毫升)中，并加熱回流2. 5小時。將反應混合物冷卻至室溫，并在真空下 濃縮。將殘余物用碳酸氫鈉粉末處理，接著于EtOAc與水之間分配。將合并的有機層用鹽 水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，通過硅膠墊過濾，并濃縮，得到lc，為粗制淡褐色固體( 2. 35 克)。步驟3:
將粗制氯代喹啉Ic (1.36克，5. 17毫摩爾)溶于THF (20毫升)中，并將HCl的二噁 烷溶液(4M，5. 4毫升，0. 022摩爾)慢慢加至此溶液中。將所形成的反應混合物在室溫攪拌 40分鐘。然后真空移除溶劑，并將殘余物在真空下干燥。將所形成的固體與NaI (3. 87克) 懸浮于MeCN(20毫升)中，并將所形成的反應混合物加熱至回流，持續(xù)16小時。將反應混 合物冷卻至室溫，并用飽和碳酸氫鈉水溶液(20毫升)處理。用DCM萃取水層，并將合并的 有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮，得到褐色漿液。通過硅膠層析純化(30% EtOAc/ 己烷)，得到碘代喹啉ld，為灰白色固體(1. 72克，94%產(chǎn)率)。步驟4 向KHMDS (0. 5M的甲苯溶液，3毫升，1. 5毫摩爾)在THF (8毫升)中的_78°C溶液 內(nèi)，加入Id(0.35克，0.99毫摩爾)在THF(8毫升)中的溶液。當加入酯時，溶液變成猩紅 色。將其在_78°C攪拌30分鐘，然后用Davis試劑(0. 39克，1. 5毫摩爾)處理。在加入 氧化劑后，溶液變成淡黃色，并將其在_78°C下再攪拌30分鐘。用飽和氯化銨水溶液(8毫 升)將反應終止，溫熱至室溫，并用EtOAc稀釋。將混合物用鹽水洗滌，將有機相干燥(硫 酸鈉)，過濾，并濃縮，得到固體。通過硅膠層析純化(己烷/EtOAc :6/4)，得到le，為米黃 色固體(0. 50克，> 98%產(chǎn)率)。步驟5 向碘代醇Ie (0.53克，1.4毫摩爾)在乙酸叔丁酯(12毫升)中的懸浮液內(nèi)，在室 溫下加入高氯酸(0. 66毫升，4. 6毫摩爾)。將反應在室溫下放置攪拌2小時(懸浮液轉(zhuǎn)化 為透明溶液)。用水(12毫升)將反應終止，并用固體碳酸氫鈉堿化，直到pH 6為止。將 粗產(chǎn)物用EtOAc (3 X 10毫升)萃取，用鹽水(10毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮，得 到粗產(chǎn)物。通過硅膠層析純化(己烷/EtOAc :85/15)，得到If，為淡黃色油狀物(0. 56克， 91%產(chǎn)率)。步驟6 將中間體If (0.59克，1.4毫摩爾)與乙醇(10毫升)一起溶于2M NaOH水溶液(7 毫升，0.014摩爾)中，并在室溫攪拌4小時。然后真空移除乙醇。將所形成的殘余物用水 (3毫升)稀釋，并以2M HCl溶液酸化，直到pH 3-4為止。接著，將殘余物用DCM(3X 10 毫升)萃取，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，并在高真空下干燥，得到lg，為泡沫狀固體(0. 56 克，> 98%產(chǎn)率)。步驟7 向酸Ig (0.39克，0.97毫摩爾)與HBTU (0. 48克， 1. 3毫摩爾)在無水THF (5毫 升)中的溶液內(nèi)，加入二異丙基乙胺(0.5毫升，2. 9毫摩爾)。將混合物在30-35°C (內(nèi)部 溫度)攪拌5. 5小時，此時，加入R-(+)_芐基噁唑烷酮的鈉鹽(其通過將氫化鈉(在礦油 中的60%分散液，78毫克，1. 95毫摩爾)加至R_(+)_芐基噁唑烷酮(0. 35克，1. 9毫摩爾) 在無水THF(5毫升)中的溶液制成)。然后，將所形成的溶液在室溫攪拌16小時。真空移 除溶劑，并于水與EtOAc之間分配。接著用EtOAc萃取水相，并將合并的有機萃取液用無水 硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮，得到淡黃色固體。將粗產(chǎn)物通過硅膠層析純化(10-> 30% EtOAc 己烷)，得到所需的非對映異構(gòu)體lh(190毫克，35%產(chǎn)率，極性較大的產(chǎn)物，> 99% ee，通過手性柱)。步驟8:
64
向噁唑烷酮lh(190毫克，0.34毫摩爾)在THF/H20(2毫升/1毫升)中的溶液 內(nèi)，在0°C下加入H202 (30%，0.36毫升)，接著加入已溶于水(1毫升)中的LiOH單水合物 (17毫克，0. 41毫摩爾)。將反應混合物在0°C攪拌30分鐘，此時加入10% Na2SO3 (0. 26毫 升)。將所形成的混合物攪拌 10分鐘，然后用2N HCl酸化至pH 4-5。接著，將產(chǎn)物用 DCM(3X10毫升)萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮，得到粗制酸 中間體，為白色泡沫狀物(0.13克，96%產(chǎn)率)，將其用于下一步驟，無需進一步純化。將酸 (130毫克)懸浮于乙醚(3毫升)中，并用重氮甲烷的乙醚溶液處理，直到消耗所有酸SM(通 過TLC顯示)為止。以極少量冰AcOH將反應終止，然后在真空下濃縮，得到灰白色固體。將 粗制酯產(chǎn)物通過硅膠層析純化(10-15% EtOAc/己烷)，得到喹啉片段Ii (120毫克，89%產(chǎn) 率)，以高對映異構(gòu)體純度(> 99% ee，通過手性HPLC)。實施例2:片段2f的合成 步驟1:將酸2a (5. 85 克，28. 6 毫摩爾，關于制備參閱Michel，P.和 Ley, S. V. Synthesis 2003，10，1598-1602，將其在此引入作為參考)、膦酸酯2b (6. 6克，34毫摩爾)和K2CO3 (8. 8 克，64毫摩爾)在Me0H(125毫升)中混合，并將反應在室溫攪拌過夜。將反應幾乎蒸發(fā)至 干，并將殘余物于H2O (250毫升)與EtOAc (500毫升)之間分配。將水層用EtOAc (2 X 250 毫升)洗滌，并將合并的有機層用無水硫酸鈉干燥，并濃縮，得到炔烴2c (5. 55克，97%產(chǎn) 率)。步驟2:將炔烴2c (5.0克，25毫摩爾)溶于TFA (35毫升)與水(3. 6毫升)中，并將溶液 在室溫攪拌。30分鐘后，將反應在減壓下濃縮，殘余物通過CombiFlash Companion純化， 得到二醇2d(1.8克，84%產(chǎn)率)。步驟3:將二醇2d(l. 2克，14毫摩爾)與三乙胺(1. 7毫升，12毫摩爾)在DCM(80毫升) 中的溶液，于N2下冷卻至0°C。滴加三甲基乙酰氯，并將所形成的混合物回復至室溫，并攪拌 過夜。接著用MeOHdOO毫升)將反應終止，并持續(xù)攪拌20分鐘。然后，在減壓下濃縮混合 物，殘余物通過CombiFlash Companion純化，得到所需的單酯2e (550毫克，40%產(chǎn)率)， 伴隨著不需要的區(qū)域異構(gòu)單酯(378毫克，27%產(chǎn)率)。步驟4:
于可密封反應燒瓶中，將炔丙基醇2e(375毫克，2. 20毫摩爾)與Amberiyst H-15樹脂(150毫克)在己烷(3毫升)中的溶液冷卻至_78°C。然后，將異丁烯鼓泡通過 溶液，直到體積約兩倍為止。接著，將試管密封，來到室溫，并攪拌過夜。然后，將試管冷卻 至-78°C，打開，并回復至室溫。接著，將混合物經(jīng)過SiO2填充柱過濾(EtOAc洗滌)，并在 減壓下濃縮，得到純叔丁基醚2f(390毫克，78%產(chǎn)率)。實施例3 炔烴3a的合成 步驟1 將固體Pd (PPh3)4 (444毫克，0.385毫摩爾)與CuI (146毫克，0. 769毫摩爾)連續(xù) 地加至已溶于DMF(23毫升)與二乙胺(115毫升)中的6-碘苯并二氫吡喃(10克，34毫 摩爾)與炔烴2c (11克，55毫摩爾)的溶液內(nèi)。將反應混合物在室溫攪拌過夜，然后濃縮， 用EtOAc (300毫升)稀釋，并依次用鹽水、IN HCl水溶液和水(各300毫升)洗滌。有機 層用硫酸鈉干燥，殘余物通過CombiFlash Companion純化，得到炔烴3a (10. 8克，84%產(chǎn) 率)。實施例4 硼酸酯片段4f (用于1086的制備中)的合成 步驟1 于4a (6克，37毫摩爾)在硝基苯(12毫升)中的溶液內(nèi)，加入氯乙酰氯(4. 6毫升， 57. 5毫摩爾)，接著加入AlCl3 (20. 4克，152毫摩爾)。當加入AlCl3時，混合物變得粘稠，并 觀察到氣體釋出。將所形成的褐色漿液混合物在室溫下放置攪拌過夜(參考Y. Takeuchi等人，Chem. Pharm. Bull. 1997，45 (12)，2011-2015)。將濃稠反應混合物冷卻，并同時極小 心地(極放熱?。?加入數(shù)滴冰水。一旦氣體釋出及鼓泡消退，即進一步加入冷水，接著加 入EtOAc。將混合物攪拌5分鐘，并用EtOAc萃取(3x)產(chǎn)物。將合并的有機層用鹽水洗 滌(lx)，用硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮，得到未環(huán)化的氯代酮(24克粗制物；被一些硝基苯污 染)，為淡黃色固體。然后，使此中間體溶于Et0H(100毫升)中，加入NaOAc (20. 4克，248 毫摩爾)，并將反應來到回流40分鐘。使EtOH蒸發(fā)，將殘余物溶于EtOAc (300毫升)中，并 以5% K2CO3(2X 200毫升)洗滌，接著，用HCl水溶液(1N ；pH = 5)將水層酸化。將此酸 性層用EtOAc (2 X 250毫升)萃取，用鹽水洗滌(Ix)，用硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮，得到粗產(chǎn) 物。該物質(zhì)通過CombiFlash Companion(120克)純化，得到中間體4b，為黃色固體(4.7 克)。步驟2:將酮4b (127毫克，0.64毫摩爾)溶于EtOH(2毫升)中，并以胼水合物(500微升， 16毫摩爾)處理。將混合物加熱至回流，持續(xù)45分鐘，然后將其冷卻至室溫。通過蒸發(fā)移 除溶劑，并將殘余物溶于二乙二醇(1毫升)中，接著以K0H(108毫克，1.92毫摩爾)處理， 然后加熱至110-120°C，持續(xù)2. 5小時。將反應混合物用EtOAc稀釋，并用IN HCl調(diào)節(jié)pH 至pH<4。分離有機相，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮。將粗制物質(zhì)通 過CombiFlash Companion純化(洗脫液0_50% EtOAc/己烷)，得到中間體4c，為黃色 油狀物(62毫克)。步驟3 將4c(61毫克，0.33毫摩爾)在DCM(2毫升)中的溶液冷卻至-78 °C，然后以 BBr3 (IM的DCM溶液，825微升，0. 82毫摩爾)處理。15分鐘后，移除浴液，并使反應達到室 溫。接著，將反應攪拌1.5小時。將反應冷卻至0°C，然后，通過小心滴加水將反應終止。將 混合物用飽和碳酸氫鈉(至約pH 8)處理，并分離各相。將有機相用飽和鹽水洗滌，用硫 酸鎂干燥，過濾，并濃縮至干。產(chǎn)物通過CombiFlash Companion純化(0-50% EtOAc/己 烷)，得到中間體4d，為無色油狀物，其在靜置時固化(40毫克，71%產(chǎn)率)。步驟4 將苯酚4d (40毫克，0.23毫摩爾)溶于DCM(2毫升)中，冷卻至0°C，并以吡啶(95 微升，1. 17毫摩爾)，接著以Tf2O (44微升，0. 26毫摩爾)處理。將反應在此溫度攪拌10分 鐘，然后溫熱至室溫1小時期間。用DCM稀釋反應混合物，并將有機相以10%檸檬酸，接著 用鹽水洗滌。將有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，并通過CombiFlash Companion純 化(0-50% EtOAc/己烷)，得到4e，為黃色油狀物(67毫克，94%產(chǎn)率)。步驟5 于三氟甲磺酸酯4e(66毫克，0.22毫摩爾)在DMF(2毫升)中的溶液內(nèi)，加 入雙_(頻哪醇)二硼烷(bis-(pinacolato) diborone) (72毫克，0. 28毫摩爾)與 乙酸鉀(64毫克，0.65毫摩爾)。使此溶液脫氣(使用鼓泡的Ar) 10分鐘，然后加入 PdCl2 (dppf) -CH2Cl2 (27毫克，0. 03毫摩爾)。將混合物再脫氣5分鐘，接著加熱至90°C，持 續(xù)16小時。將混合物冷卻至室溫，并用EtOAc/水稀釋。將有機相用飽和鹽水洗滌(3x)，用 無水硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮。將粗制物質(zhì)通過CombiFlash Companion純化(0-70% EtOAc的己烷溶液)，得到硼酸酯4f，為白色固體(41毫克，67%產(chǎn)率)。
67
實施例5 硼酸酯片段5f (用于1077、1091、1095、1099、1100、1118的制備中)的
合成 步驟1:將硝基苯酚5a(5.23克，34. 1毫摩爾)溶于乙酸(20毫升)中，并將溶液在冰浴中 冷卻。滴加已溶于5毫升乙酸中的溴(1.75毫升，34. 15毫摩爾)，并攪拌。將混合物在0°C 攪拌1小時，然后倒入冰水(250毫升)中。將混合物用EtOAc (2 X 100毫升)萃取，接著用 5%碳酸氫鈉(2X50毫升)洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮，得到所需的粗產(chǎn)物 5b，為橘色固體(8. 2克，定量產(chǎn)率)。將此物質(zhì)用于下一步驟，無需進一步純化。步驟2 于5b (8. 1克，34. 9毫摩爾)的經(jīng)充分攪拌乙醇溶液(75毫升)中，加入SnCl2 (20 克，105毫摩爾)。將反應混合物在回流下攪拌2. 5小時。于此段時間后，轉(zhuǎn)變并未完成，因此 加入更多SnCl2 (2克，10毫摩爾)，并將反應混合物加熱回流1小時，然后冷卻至室溫。將混 合物傾倒于250克冰上，并用5 %碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至約7. 5，將產(chǎn)物用EtOAc (3 X 100 毫升)萃取，接著用飽和鹽水(2X100毫升)洗滌。將有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，并 濃縮至干，得到苯胺中間體5c，為灰色固體(8. 25克， 100%產(chǎn)率；此物質(zhì)含有一些錫殘余 物，但是，將其以本身使用于下列步驟)。步驟3 于碳酸鉀(2. 05克，14. 8毫摩爾)與苯胺5c (750毫克，3. 71毫摩爾)的經(jīng)攪拌且 冰冷DMF(5毫升)懸浮液中，在氮氣下，滴加氯乙酰氯(355微升，4. 45毫摩爾)。經(jīng)15分 鐘期間將混合物溫熱至室溫，然后加熱至 60°C，持續(xù)1小時。將混合物冷卻至室溫，倒入 冰/水的混合物(250毫升)中，并攪拌15分鐘。將該懸浮液離心，并拋棄上層清液。固體 物質(zhì)于抽濾下放置干燥過夜，得到中間體5d(280毫克，31%產(chǎn)率)。步驟4
于環(huán)狀酰胺5d(280毫克，1. 16毫摩爾)飛冰冷THF(6毫升)溶液中，在氮氣下慢 慢加入硼烷-THF溶液(1M的THF溶液，1. 74毫升，1. 74毫摩爾)。將反應混合物慢慢溫熱 至室溫，接著在室溫攪拌約1. 5小時，然后溫和地加熱至回流1小時，至完全轉(zhuǎn)化。將混合 物在冰浴中冷卻，并以IM NaOH水溶液(4毫升)小心地經(jīng)10分鐘將反應終止。將反應混 合物于EtOAc (150毫升)與水(25毫升)之間分配。將有機層用IN NaOH水溶液(20毫 升)、飽和NaCl水溶液洗滌，且最后用無水硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮，得到粗制5e，為琥珀 色油狀物(212毫克，81%產(chǎn)率)。將此產(chǎn)物以本身使用于下一轉(zhuǎn)化。步驟5 將芳基溴化物5e (0. 50克，2. 19毫摩爾)、乙酸鉀(0. 728克，7. 67毫摩爾)及雙 (頻哪醇)二硼烷(0.83克，3. 3毫摩爾)的經(jīng)充分攪拌DMF (15毫升)溶液通過使Ar鼓泡 通過溶液20分鐘而脫氣。加入PdCl2 (dppf)-DCM(320毫克，0. 44毫摩爾)，并持續(xù)脫氣15 分鐘。于Ar下，將系統(tǒng)密封(teflon螺帽容器)，并加熱至90°C，持續(xù)5小時。將反應混合 物冷卻至室溫，用EtOAc (150毫升)稀釋，用鹽水(3 X 100毫升)與水(2 X 100毫升)洗 滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮至干。將殘余物通過CombiFlash Companion純化 (EtOAc/己烷)，得到所需的硼酸酯5f (389毫克，65%產(chǎn)率)，為微黃色蠟狀固體。實施例6 硼酸酯片段 6i (用于 1038、1039、1053、1054、1055、1056、1083 的制備
中)的合成
69 步驟1 將氫化鈉(60%, 7. 78克，194毫摩爾)加至6a(12. 5克，97. 2毫摩爾)^ THF(100 毫升)中的經(jīng)充分攪拌懸浮液內(nèi)。將反應混合物攪拌1小時后，在室溫下加入N，N-二乙基 氨基甲酰氯(24. 64毫升，194毫摩爾)。將反應攪拌過夜后，用水(100毫升)將反應混合 物終止，用EtOAc (3 X 50毫升)萃取，用無水硫酸鎂干燥，過濾，并在減壓下蒸發(fā)，以高純度 獲得6b (33克，75%產(chǎn)率)。步驟2 于0°C下，將THF(330毫升)中的二異丙基胺(21. 0毫升，121毫摩爾)以n-BuLi 的溶液(2. 5M的己烷溶液，48. 2毫升，121毫摩爾)處理。在此溫度下30分鐘后，將溶液冷 卻至-78 V，并加入氨基甲酸酯6b (33. 29克，109. 7毫摩爾，75 %純)。將反應在此溫度攪拌 30分鐘，然后加入碘(33. 4克，132毫摩爾)。將溶液在0°C攪拌30分鐘，接著溫熱至室溫。 2小時后，用水(250毫升)將反應混合物終止，并在減壓下移除揮發(fā)性有機溶劑。然后用 EtOAc (3 X 100毫升)萃取水相，用IN HCl (200毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并在減壓 下蒸發(fā)，得到6c (18. 6克，39%產(chǎn)率)。
步驟3 在Ar下，于可密封試管中，將碘氨基甲酸酯6c (10克，28毫摩爾)、炔丙醇(3. 3毫 升，56毫摩爾)、Pd (PPh3) 4(3. 27克，2. 83毫摩爾)及碘化銅(1.08克，5. 66毫摩爾)在二 異丙基胺(39毫升，39毫摩爾)中混合，且于10(TC下加熱。1小時后，將反應混合物冷卻至 室溫，并倒入EtOAc (100毫升)中，并將此混合物用10% HCl (2X100毫升)萃取。將有機 層用硫酸鎂干燥，并濃縮至干。將粗產(chǎn)物通過CombiFlash Companion純化，得到6d (3. 65 克，46%產(chǎn)率)。步驟4 將6d (3. 63 克，12. 9 毫摩爾)溶于 EtOAc (81 毫升)中，并以 Rh-Al2O3 (5 % w/w， 3. 45克，1.68毫摩爾)處理。將燒瓶抽氣，并裝填1大氣壓的H2 (氣球)，并將反應在室溫 攪拌過夜。將反應混合物經(jīng)過Celite 過濾(EtOAc洗滌)，并在減壓下濃縮濾液。接著，將 殘余物通過CombiFlash Companion純化，得到6e (3. 7克，71 %產(chǎn)率)。步驟5:將固體NaOH(920毫克，23毫摩爾)加至6e (2. 63克，9. 20毫摩爾)在EtOH(93毫 升)中的溶液內(nèi)，并將混合物加熱至回流，并攪拌過夜。然后，將混合物冷卻至室溫，并在減 壓下移除有機溶劑。加入水(100毫升)，并將混合物以Et20(3X 100毫升)萃取，用硫酸鎂 干燥，過濾，并在減壓下蒸發(fā)，得到苯酚6f(869毫克，51%產(chǎn)率)。步驟6 將偶氮二羧酸二乙酯(953微升，6. 05毫摩爾)滴加至苯酚6f (869毫克，4. 66毫 摩爾)與PPh3 (1.59克，6. 05毫摩爾)在THF (65毫升)中的溶液內(nèi)，并將反應在室溫攪拌。 4小時后，在減壓下蒸發(fā)反應混合物。接著，將殘余物通過CombiFlash Companion純化， 得到苯并二氫吡喃6g(387毫克，49%產(chǎn)率)。步驟7 將碘(583毫克，2. 29毫摩爾)加至苯并二氫吡喃6g(387毫克，2. 29毫摩爾)與 AgNO3 (429毫克，2. 52毫摩爾)在MeOH (23毫升)中的溶液內(nèi)。20分鐘后，加入0. 5M硫代 硫酸鈉溶液(10毫升)，并用EtOAc (3X 25毫升)萃取水相。將合并的有機相用鹽水洗滌， 接著干燥(硫酸鎂)，過濾，并蒸發(fā)，得到芳基碘化物6h(647毫克，96%產(chǎn)率)。步驟8 將碘中間體6h(647毫克，2. 20毫摩爾)、雙(頻哪醇)二硼烷(0. 725克，2. 86毫 摩爾)和乙酸鉀(0. 626克，6. 59毫摩爾)在DMF(17毫升)中的溶液，以Ar脫氣10分鐘。 然后加入PdCl2 (dppf)-DCM復合物(179毫克，0. 22毫摩爾)，并將混合物以Ar再脫氣約5 分鐘。接著，將反應在可密封試管中加熱至95°C，并攪拌過夜。將反應冷卻至室溫，并加入 EtOAcdOO毫升)。將溶液用鹽水(3X 150毫升)、水(IX 150毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥， 過濾，并在減壓下移除溶劑。將殘余物通過CombiFlash Companion純化，得到硼酸酯 6i(260毫克，40%產(chǎn)率)。實施例7 硼酸酯片段7d(用于1065、1107的制備中)的合成 步驟1:將苯酚7a(0. 91克，5. 74毫摩爾)在無水DMF(1毫升)中的溶液，滴加至 NaH(60%，于油中，0.60克，15毫摩爾)在無水DMF (1毫升)中已冷卻至10_15°C (冷水浴) 的漿液內(nèi)，并將混合物攪拌20分鐘。這造成濃稠鼓泡的白色混合物。然后，滴加3-溴丙酸 (1.1克，6. 9毫摩爾)在無水DMF (0.5毫升)中的溶液，并將反應在室溫攪拌過夜。16小時 后，加入MeOH (1. 2毫升)，以幫助濃稠糊狀反應混合物破碎，接著，將其加至稀HCl ( 12毫 升，在100毫升水中的1NHC1)中，并用EtOAc (80毫升；調(diào)節(jié)水相的pH值至pH< 3)萃取。 將有機層用無水硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)，得到7b，為被一些未反應的SM污染的白色固體物質(zhì) (1. 29克粗制物質(zhì))。將此物質(zhì)用于下一步驟，無需純化。步驟2 將粗制化合物7b (1. 53克，6. 63毫摩爾)與聚磷酸(polyphosphoric acid)(約7 克)混合，并加熱至75°C，得到櫻紅色溶液。于反應時間期間，反應混合物變得粘稠，且攪拌 變得困難。4小時后，慢慢加入冰與水，并迅速攪拌，得到濃稠懸浮液。將此混合物轉(zhuǎn)移至分 液漏斗，其中，將產(chǎn)物用Et0Ac(100毫升)萃取，并用水(100毫升)、飽和碳酸氫鈉(2X100 毫升)和鹽水(75毫升)洗滌。將有機相用無水硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)，得到7c，為粘稠性紫 色固體，將其以本身使用(1.29克)。步驟3 中間體7c類似實施例4中的中間體4b ；本領域技術人員會認識到，用以將4b轉(zhuǎn) 化成硼酸酯4f的相同合成方法可應用于7c的轉(zhuǎn)化成其相應的硼酸酯7d。實施例8 硼酸酯片段8h (用于1069的制備中)的合成 步驟1將2-氨基-間-甲基苯酚8a (5.7克，46. 3毫摩爾)溶于H2O (30毫升)與1，4_ 二 噁烷(15毫升)中。將混合物加熱至回流，然后經(jīng)20分鐘滴加HBr (48%，17毫升，0. 31摩 爾)。加入完成后，使回流再保持15分鐘。將反應冷卻至0°C，并經(jīng)30分鐘加入H2O中的 NaNO2 (20毫升)。在0°C下持續(xù)攪拌15分鐘，接著于0°C下，將混合物以一次注射轉(zhuǎn)移至 Cu (I) Br (7. 64克，53. 2毫摩爾)在H2O (20毫升)與HBr (48%，17毫升，0. 31摩爾)中的正 在攪拌混合物(保護避光)。將反應在0°C攪拌15分鐘，溫熱至60°C，再攪拌15分鐘，冷 卻至室溫，然后攪拌過夜。接著，將反應混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗，并用EtOAc萃取(3x)。合 并有機層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，并在硅膠上濃縮，得到混合物，將其使用 CombiFlash Companion 純化(20% EtOAc/ 己烷)，得到所需的溴化物 8b (1. 46 克，17% 產(chǎn)率)，為紅褐色油狀物。步驟2:于溴化物8b (1.36克，7. 27毫摩爾)與(PPh3)2PdCl2 (766毫克，1. 09毫摩爾，15摩 爾％ )在DMF (12毫升)中的溶液內(nèi)，加入1-乙氧基乙烯基-三-正-丁基錫(2. 7毫升， 8.0毫摩爾)。將混合物加蓋，并在微波中，于160°C下加熱15分鐘。HPLC及LC-MS分析 顯示約70%轉(zhuǎn)化率。加入更多的1-乙氧基乙烯基-三-正-丁基錫(2. 7毫升；8. 0毫摩 爾)與催化劑(PPh3)2PdCl2 (380毫克，0.05摩爾％)，且將溶液再次接受相同的微波條件。 用6N HCl (1. 5毫升)將反應終止，并在室溫攪拌1小時以實現(xiàn)中間體的水解。將混合物倒 入EtOAc (150毫升)中，用鹽水洗滌(3x)，用硫酸鎂干燥，過濾，并在硅膠上濃縮，得到混合 物，將其使用CombiFlash Companion純化，得到所需的酮8c (947毫克，87%產(chǎn)率)，為橘 色油狀物。步驟3 將甲基酮8c (1.02克，6. 8毫摩爾)溶于EtOAc (15毫升)與CHCl3 (15毫升)中， 然后用Cu(II)Br2 (3. 03克，13. 6毫摩爾)處理。將混合物加熱至回流，持續(xù)16小時。將混 合物冷卻至室溫，過濾產(chǎn)物，并用EtOAc洗滌(lx)。將溶液于硅膠上濃縮，得到混合物，將 其使用CombiFlash Companion純化(10% EtOAc/己烷)，得到α -溴代酮8d (710毫克， 46%產(chǎn)率)，為橘色油狀物。
步驟4 于溴代酮8d(710毫克，3. 1毫摩爾)在無水DMF(12毫升)中的溶液內(nèi)，加入 KF (400毫克，6. 95毫摩爾)。將反應在室溫攪拌16小時。將混合物溶于EtOAc (150毫升) 中，用鹽水洗滌(3x)，用無水硫酸鎂干燥，過濾，并在硅膠上濃縮，得到混合物，將其使用 CombiFlash Companion 純化(20% EtOAc/ 己烷)，得到環(huán)狀酮 8e (280 毫克，61 %產(chǎn)率)， 為淡橘色固體。步驟5 Zn粉預活化方法將鋅粉(20克，350目)置于圓底燒瓶中，并加入IN HCl (50毫 升)。將該懸浮液超聲1分鐘，然后傾析出液體。重復此步驟兩次，接著，將固體以EtOH(2x)、 Et2O(2x)洗滌，且在高真空下干燥。于酮8e (280毫克，1.89毫摩爾)在AcOH(Ii)毫升) 中的溶液內(nèi)，加入預活化的Zn粉(1. 24克，18. 9毫摩爾)。然后，將反應混合物加熱至 750C 2小時。過濾反應混合物(用EtOAc洗滌固體)。于硅膠上蒸發(fā)溶劑，并將混合物使用 CombiFlash Companion直接純化(10% EtOAc/己烷)，得到所需的二氫苯并呋喃8f (174 毫克，69%產(chǎn)率)，為無色油狀物。步驟6 于二氫苯并呋喃8f(240毫克，1.8毫摩爾)在Me0H(5毫升)中的溶液內(nèi)，加入 AgNO3(304毫克，1. 79毫摩爾)，接著加入碘(453毫克，1. 79毫摩爾)。將黃色混合物在室 溫攪拌1小時。于反應混合物中，加入10% Na2S2O3溶液，并將混合物在室溫攪拌15分鐘。 用EtOAc (100毫升)稀釋混合物，并將有機層用鹽水(3x)與10% Na2S2O3 (2x)洗滌。將有機 相用無水硫酸鎂干燥，過濾，并在硅膠上濃縮，得到混合物。將此混合物使用CombiFlash Companion純化(10% EtOAc/己烷)，得到碘代衍生物8g(400毫克，86%產(chǎn)率)，為白色無 定形固體。步驟7:將碘代衍生物8g(400毫克，1. 54毫摩爾)、雙(頻哪醇)二硼烷(585毫克，2. 31 毫摩爾)、乙酸鉀(511毫克，5. 4毫摩爾)在DMF (20毫升)中的混合物脫氧(Ar氣球，并 超聲5分鐘)；然后加入催化劑(PdCl2dppf，188毫克，0.23毫摩爾)，伴隨著另外的脫氣 (Ar氣球，并超聲2分鐘)。接著，將混合物加熱至95°C，持續(xù)4小時。將混合物冷卻，加入 EtOAc (200毫升)，用鹽水(3x)、水(2x)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，并在硅膠上溶劑蒸 發(fā)，得到混合物，將其使用CombiFlash Companion純化(10% EtOAc/己烷)，得到所需的 硼酸酯8h (315毫克，79%產(chǎn)率)，為黃色油狀物。實施例9 硼酸酯片段9b (用于實施例43中)的合成 將無水DMF (60毫升)加至裝有溴化物9a (5. 00克，22. 2毫摩爾)、雙_ (頻哪醇) 二硼烷(8. 48克，33. 4毫摩爾)和乙酸鉀(6. 35克，66. 8毫摩爾)的燒瓶中，并將所形成的懸浮液通過將N2氣流鼓泡通過混合物45分鐘而脫氧。然后加入1，1'-雙(二苯基膦)二 茂鐵(2. 73克，3. 34毫摩爾)，并將混合物再脫氧約5分鐘，接著加熱至95°C。16小時后， 將暗色反應混合物冷卻，用EtOAc (500毫升與300毫升)萃取，并以1 1水/鹽水(600 毫升)與鹽水(600毫升)洗滌。將合并的萃取液用無水硫酸鎂干燥，過濾，并蒸發(fā)成黑色 漿液，其通過快速柱層析純化(EtOAc/己烷)，得到硼酸酯％，為被< 25%二硼烷試劑污染 的白色固體(4. 24克，62%產(chǎn)率)。實施例10 硼酸酯片段 IOg(用于 1102、1108、1109、1110、1111、1119、1142 的制備
中)的合成 步驟1 將2-氯-6-氟硝基苯IOa (6. 62克，37. 7毫摩爾)與LiOH單水合物(6. 33克，151 毫摩爾)溶于THF (45毫升)與水(65毫升)中，并加入H2O2水溶液(30%，8. 60毫升，80. 0 毫摩爾)。將所形成的混濁溶液密封，并加熱至60°C，并迅速攪拌。3天后，將暗橘色混合 物冷卻，并加至半飽和硫代硫酸鈉水溶液(200毫升)中，并在分液漏斗中劇烈振蕩。接著， 用IN HCl將混合物酸化至pH < 3，用EtOAc (400毫升+100毫升)萃取，并用鹽水(400毫 升)洗滌。將合并的萃取液用硫酸鎂干燥，過濾，并蒸發(fā)成深黃色油狀物(氨基酚10b)，含 有一些固體粒子(殘留起始物質(zhì))，將其以本身使用(6. 37克，97%產(chǎn)率)。步驟2 將粗制氨基苯酚IOb (6. 37克，36. 7毫摩爾)溶于THF (100毫升)中，并加入錫粉 (17. 4克，147毫摩爾)，接著加入IN HCl (220毫升，220毫摩爾)。將所形成的混合物在室 溫下劇烈攪拌。16小時后，將反應冷卻至0°C，用ION Na0H(22毫升)將酸中和，并將所形成 的乳白色懸浮液劇烈攪拌15分鐘。然后，將混合物經(jīng)過Celite 墊過濾，并用EtOAc (4X200 毫升)充分洗滌固體。將濾液轉(zhuǎn)移至分液漏斗，并用IN HCl (4毫升)使水相酸化，用鹽水(400毫升)稀釋，并將有機相用鹽水(400毫升)洗滌。接著，將萃取液用硫酸鈉干燥，過 濾，并蒸發(fā)，得到氨基苯酚10c，為蠟狀淡褐色固體(2. 91克，55%產(chǎn)率)。步驟3 于N2大氣下，將氯乙酰氯(1.94毫升，24. 3毫摩爾)加至氨基苯酚IOc (2. 91克， 20. 3毫摩爾)與碳酸鉀(8. 40克，60. 8毫摩爾)在無水DMF (200毫升)中的冰冷的混合物 內(nèi)。5分鐘后，將反應溫熱至室溫，且再45分鐘后，加熱至50°C。15小時后，將反應冷卻，并 用EtOAc (600毫升)萃取，并用水/鹽水(1升)、半飽和碳酸氫鈉(1升)和鹽水(600毫 升)洗滌。接著，將有機相用硫酸鎂干燥，過濾，并蒸發(fā)，得到內(nèi)酰胺10d，為纖維狀淡橄欖色 固體(3. 15克，85%產(chǎn)率)。步驟4 在室溫下，將溴(1. 8毫升；35毫摩爾)慢慢滴加至內(nèi)酰胺IOd (3. 15克；17. 1毫摩 爾)在無水DCM(40毫升)中的攪拌溶液內(nèi)。3小時后，將所形成的懸浮液慢慢加至飽和硫 代硫酸鈉水溶液(200毫升)中，并用DCM(4X100毫升)萃取。然后，將合并的萃取液用鹽 水(200毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并蒸發(fā)，得到溴化物10e，為淡米黃色粉末(4.00 克，89%產(chǎn)率)。步驟5 將硼烷在THF中的溶液(1. 0M, 18. 5毫升，18. 5毫摩爾)滴加至內(nèi)酰胺IOe (4. 00 克，15. 2毫摩爾)在無水THF(75毫升)中的冰冷溶液內(nèi)，并將反應溫熱至室溫。30分鐘 后，將溶液于N2大氣下加熱至溫和回流。2小時后，將反應冷卻至0°C，并用IN Na0H(19毫 升)小心地將反應終止，并攪拌15分鐘。然后，將混合物用水(30毫升)稀釋，并使THF蒸 發(fā)。接著，將含水殘余物用EtOAc (400毫升+50毫升)萃取，且用水/鹽水(200毫升)、0. 5N Na0H(200毫升)和鹽水(100毫升)洗滌。將合并的萃取液用硫酸鎂干燥，過濾，并蒸發(fā)，得 到嗎啉衍生物IOf，為黃色漿液(3. 90克，定量產(chǎn)率)。步驟6 將無水DMF (30毫升)加至裝有芳基溴化物IOf (1. 84克，7. 42毫摩爾)、雙(頻哪 醇)二硼烷(2. 83克，11. 1毫摩爾)和乙酸鉀(2. 47克，26.0毫摩爾)的燒瓶中，接著，所 形成的懸浮液通過將N2氣流鼓泡通過混合物15分鐘而脫氧。然后加入1，1 ‘-雙(二苯 基膦)二茂鐵(909毫克，1.11毫摩爾)，并將混合物再脫氧5分鐘，接著加熱至95°C。16 小時后，將暗色反應混合物冷卻，用EtOAc (300毫升)稀釋，并以1 1水/鹽水(500毫 升)與鹽水(200毫升)洗滌。然后，將萃取液用硫酸鎂干燥，過濾，并蒸發(fā)成褐色漿液，其 在硅膠上層析(EtOAc/己烷)，得到硼酸酯10g，為被0.8當量的二硼烷試劑污染的白色固 體(1.52克，69%產(chǎn)率)。實施例11 硼酸酯片段Ild(用于1006、1021、1022的制備中)的合成 步驟1:將已溶于AcOH(20毫升)中的市售可得的苯并二氫吡喃酮lla(9. 78克，66. 0毫 摩爾)加至鋅粉(108克，1.65摩爾)在Ac0H(150毫升)中的懸浮液內(nèi)。將混合物加熱至 100°C，并以機械方式攪拌過夜。接著，將混合物經(jīng)過Celite 過濾(用EtOAc洗滌，100毫 升)，用PhMe (300毫升)稀釋，且將溶液蒸發(fā)，得到苯并二氫吡喃中間體lib (8. 45克，95%
產(chǎn)率)。步驟2:將AgNO3 (12.0克，70. 6毫摩爾)與I2 (15. 8克，62. 3毫摩爾)依次加至已溶于 MeOH(225毫升)中的lib (8. 45克，63.0毫摩爾)的溶液內(nèi)。將反應攪拌1小時，于Celite 上過濾，并在減壓下濃縮濾液。將粗制混合物用EtOAc (250毫升)稀釋，并用飽和硫代硫酸 鈉(250毫升)洗滌。將有機層用水(200毫升)洗滌，接著用硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮。將 粗制混合物進一步通過CombiFlash Companion純化，得到6-碘苯并二氫吡喃Ilc (12. 1 克，74%產(chǎn)率)。步驟3:將6-碘苯并二氫吡喃llc(L0克，3.85毫摩爾)、雙[頻哪醇]二硼烷(1. 22克， 4. 81毫摩爾)和乙酸鉀(1. 10克，11. 5毫摩爾)在DMF(36毫升)中的溶液，以Ar脫氣5 分鐘，然后加入PdCl2dppf-DCM復合物(314毫克，0. 38毫摩爾)。接著，將反應混合物再脫 氣5分鐘，然后加熱至95°C，持續(xù)5小時。接著，將反應冷卻至室溫。將粗制反應混合物用 水稀釋，并用EtOAc (3 X 100毫升)萃取產(chǎn)物三次。將合并的有機物質(zhì)用水(100毫升)與 鹽水(100毫升)洗滌。然后，將有機相用硫酸鎂干燥，且過濾，并濃縮。將粗制混合物進一 步通過CombiFlash Companion純化，使用EtOAc/己烷的梯度液，得到硼烷片段Ild (840 毫克，84%產(chǎn)率)。實施例12 硼酸酯片段12g(用于1037,1042的制備中)的合成 步驟1 將苯酚12a (6. 75克，47. 3毫摩爾)溶于DMF (270毫升)中，并用烯丙基溴(6. 55 毫升，75. 7毫摩爾)處理。于此溶液中，分批加入NaH(60%，4克，99.4毫摩爾)，且持續(xù)攪 拌過夜。將反應混合物用Et0Ac(500毫升)稀釋，并用H20(3X500毫升)洗滌。將有機層 用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮至干，得到所需的產(chǎn)物12b，將其以本身用于下一步驟。步驟2 將醚12b (9. 67克)置于具有攪拌棒的干凈微波小玻瓶中，并加熱至240°C，持續(xù) 20分鐘，此時Claisen重排反應完成。將粗產(chǎn)物12c (9. 3克)使用于下列步驟，無需進一步純化。步驟3 于烯丙基中間體12((9.3克，45.8毫摩爾)在無水11冊(300毫升)中的溶液內(nèi)， 在0°C下加入硼烷(1M的THF溶液，96毫升，96毫摩爾)。將此溶液溫熱至室溫，接著攪拌 2. 5小時。然后，將溶液冷卻至0°C，并用ION NaOH逐滴處理，接著緩慢加入30% H2O2 (104 毫升，916毫摩爾，20當量)。將所形成的混合物溫熱至室溫，然后在室溫攪拌1小時。將 反應混合物用HCl (10%，100毫升)稀釋，并用EtOAc (3 X 200毫升)萃取。將合并的有機 相用硫酸鎂干燥，并濃縮。將粗產(chǎn)物通過CombiFlash Companion純化，得到12d(7. 1克， 77%產(chǎn)率)。步驟4 于二醇12d (7. 1克，35. 3毫摩爾)在THF (500毫升)中的溶液內(nèi)，加入PPh3 (12克， 45. 9毫摩爾)，接著加入DEAD (7. 2毫升，45. 9毫摩爾)。將溶液在室溫攪拌4小時。將反 應混合物在減壓下蒸發(fā)，并通過CombiFlash Companion純化，得到所需的產(chǎn)物12e(5. 26 克，82%產(chǎn)率)。步驟5 將苯并二氫吡喃衍生物12e(5. 26克，28. 8毫摩爾)溶于AcOH(70毫升)中，接著 用Br2 WAcOH溶液(40毫升)處理。將反應在室溫攪拌15分鐘，然后以甲苯稀釋，并濃縮 至干。將殘余物溶于EtOAc (25毫升)中，并用飽和Na2S2O3 (25毫升)與飽和碳酸氫鈉(25 毫升)洗滌。將有機層用硫酸鎂干燥，濃縮，并通過CombiFlash Companion純化，得到所需的產(chǎn)物12f(2. 7克，36%產(chǎn)率)。步驟6 將溴化物12f (2. 71克，10. 4毫摩爾)溶于DMF(120毫升)中，并用雙頻哪醇硼烷 (4克，15. 5毫摩爾)與乙酸鉀(3. 45克，36. 3毫摩爾)處理。將混合物脫氣(使用Ar氣 球)，然后添加催化劑(PdCl2dppf，845毫克，1. 04毫摩爾)。接著，將混合物再次脫氣(使 用Ar氣球)，并加熱至95°C，持續(xù)16小時。將混合物冷卻至室溫，用H2O (300毫升)稀釋， 并用Et0Ac(2X300毫升)萃取。將合并的有機層用水(3X300毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥， 過濾，并濃縮。然后，產(chǎn)物通過CombiFlash Companion純化。接著，將半純化產(chǎn)物用己烷 (3X50毫升)研制，以移除過量二硼烷，且獲得純化合物12g(l. 74克，54%產(chǎn)率)。實施例13 硼酸酯片段13a(用于1043、1044、1090、1092、1096、1122的制備中)的 合成 步驟1 將鈀/活性炭(10重量％ Pd，0.63毫克，0.59毫摩爾)加至已溶于MeOH中的芳 基氯化物12g(0.91克，2.95毫摩爾)與甲酸銨(1.92克，30. 4毫摩爾)的溶液內(nèi)，并將混 合物加熱至回流。15分鐘后，將反應冷卻至室溫，并經(jīng)過Celite (MeOH沖洗)過濾。將濾 液蒸發(fā)至干，并將殘余物于水與EtOAc之間分配(各10毫升)。將有機層用無水硫酸鎂干 燥，并濃縮，得到硼酸酯13a (0. 78克，97 %產(chǎn)率)。實施例14 硼酸酯片段14g(用于1017的制備中)的合成 步驟1 將烯丙基溴(9. 3毫升，110毫摩爾)、接著碳酸鉀(20克，150毫摩爾)加至已溶于DMF(110毫升)中的14a(10克，73毫摩爾)的溶液內(nèi)。將反應于Ar及室溫攪拌過夜。 用水(400毫升)稀釋反應，并用EtOAc (400毫升)萃取。將有機層用水(2X400毫升)洗 滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮。然后，產(chǎn)物通過CombiFlash Companion分兩批純化(120克 柱)，得到烯丙基醚14b (12克，92%產(chǎn)率)。步驟2 將n-BuLi的己烷溶液(2. 5M，6. 4毫升，16毫摩爾)滴加至溴化甲基三苯基鱗(6. 6 克，19毫摩爾)在THF(90毫升)中的預冷卻(_78°C)懸浮液內(nèi)。將所形成的亮黃色混合 物在_78°C攪拌5分鐘，經(jīng)約5分鐘溫熱至室溫，接著再冷卻至_78°C。滴加已溶于THF(10 毫升)中的醛14b (2. 4克，14毫摩爾)，并將反應在_78°C進行10分鐘，然后，使其溫熱至室 溫，并攪拌過夜。用鹽水(100毫升)將反應終止，用水(100毫升)稀釋，并用EtOAc (100毫 升)萃取。接著，將有機層用水(2X100毫升)洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮。然后，將粗制 黃色液體溶于EtOAc(l毫升)中，并用己烷(20毫升)稀釋，接著Ph3PO沉淀，為白色固體。 通過過濾移除固體，以1 9Et0Ac 己烷(50毫升)洗滌，并使濾液蒸發(fā)至干。產(chǎn)物通過 CombiFlash Companion 純化，得到二烯 14c (1. 3 克，54%產(chǎn)率)。步驟3 將Grubb氏第二代催化劑(50毫克，0. 075毫摩爾)加至二烯14c (1. 3克，7. 5毫 摩爾)的脫氣溶液中。于Ar下攪拌2. 5小時后，將反應濃縮至SiO2(2克)上，并產(chǎn)物通過 CombiFlash Companion純化，得到苯并吡喃14d(940毫克，86%產(chǎn)率)，為透明油狀物。步驟4 將固體Pd-C(10% w/w，680毫克，0.64毫摩爾)加至苯并吡喃14d(940毫克，6. 4 毫摩爾)在EtOH(8. 5毫升)中的溶液內(nèi)，并將燒瓶抽氣，并以H2氣體(氣球)回填。將反 應在室溫攪拌2. 5小時后，經(jīng)過Celite 過濾(EtOAc洗滌)混合物，接著，將濾液濃縮至干。 產(chǎn)物通過CombiFlash Companion純化，得到苯并二氫吡喃14e (800毫克，84%產(chǎn)率)。步驟5 將純Br2 (275微升，5. 4毫摩爾)滴加至已溶于AcOH (25毫升)中的苯并二氫吡喃 14e(800毫克，5.4毫摩爾)的溶液內(nèi)。然后，將反應用水(50毫升)與EtOAc (50毫升)稀 釋。用水(2X50毫升)與飽和碳酸氫鈉(2X50毫升)洗滌有機層。有機層用硫酸鈉干燥， 并濃縮至干。產(chǎn)物通過CombiFlash Companion純化，得到溴化物14f，為與二溴化物的 混合物(1.3克，68質(zhì)量％ 14^51%產(chǎn)率)。步驟6 將溴化物14f (950毫克，2. 8毫摩爾)、雙[頻哪醇]二硼烷(840毫克，3. 3毫摩 爾)和乙酸鉀(920克，9. 6毫摩爾)在DMF(30毫升)中的溶液，以Ar脫氣5分鐘，接著加 入PdCl2dppf-DCM復合物(290毫克，0. 36毫摩爾)。然后，將反應混合物再脫氣5分鐘，接 著加熱至95°C，持續(xù)3小時。然后，將反應冷卻至室溫。用水稀釋粗制反應混合物，并將產(chǎn) 物用EtOAc (3X20毫升)萃取。用水(2X20毫升)洗滌合并的有機物質(zhì)。接著，將有機相 用硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮。將粗制混合物進一步通過CombiFlash Companion純化，得 到硼酸酯14g(403毫克，53%產(chǎn)率)，為淡黃色固體。實施例15 硼酸酯片段151 (用于1098的制備中)的合成
80
步驟1 將重氮甲烷的乙醚溶液(0·7Μ，100毫升)加至15a (5. 0克，30毫摩爾)在乙醚(20 毫升)中的溶液內(nèi)。于SM消耗(TLC監(jiān)測)后，將反應濃縮至SiO2 (10克)上，并產(chǎn)物通過 CombiFlash Companion 純化，得到酯 15b (5. 2 克，95%產(chǎn)率)。步驟2 于0°C下，將NaNO2 (2. 1克，30毫摩爾)在水(10毫升)中的溶液慢慢加至已溶于 Ac0H(50毫升)與2M HCl (75毫升)中的苯胺15b (5. 0克，28毫摩爾)的溶液內(nèi)。將所形 成的混合物在此溫度攪拌1小時。分批加入固體CuCl (8. 4克，85毫摩爾)(經(jīng)2分鐘)。將 反應回復至室溫，攪拌30分鐘，然后溫熱至60°C，持續(xù)40分鐘。將混合物倒入水(200毫 升)中，并用EtOAc (2 X 200毫升)萃取。將有機層用硫酸鎂干燥，過濾，并蒸發(fā)至干。產(chǎn)物 通過CombiFlash Companion純化，得到芳基氯化物15c (3. 8克，68%產(chǎn)率)。步驟3 經(jīng)25分鐘，將DIBAL在DCM中的溶液(1M，42毫升，42毫摩爾)滴加至酯15c (3. 8 克，19毫摩爾)在無水CH2Cl2(IC)O毫升)中的預冷卻(_78°C )溶液內(nèi)。將反應在_78°C攪 拌2小時。在_78°C下通過滴加IN HCl (8毫升)將反應終止。將反應溫熱至室溫，并將有 機相以5% Rochelle氏鹽溶液(100毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并在減壓下濃縮，得 到粗制芐醇15d(3. 2克，99%產(chǎn)率)，將其用于下一步驟，未進行任何進一步純化。步驟4 將固體Dess Martin試劑(8. 7克，20毫摩爾)加至醇15d在無水CH2Cl2中的預 冷卻(0°c)溶液(100毫升)內(nèi)。將反應攪拌2小時，同時慢慢溫熱至室溫。此時，加入另 外0. 5克Dess Martin高碘烷，并再持續(xù)反應1小時。加入飽和碳酸氫鈉與0. 5M Na2S2O3的 1 1混合物(100毫升)，并將此混合物劇烈攪拌，直到液相變得透明為止(約30分鐘)。
分離有機相，并將水相用DCM(100毫升)萃取，并用飽和碳酸氫鈉(100毫升)洗滌。接著， 將合并的有機相用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。產(chǎn)物通過CombiFlash Companion純化，得到醛 15e(2. 9 克，90%產(chǎn)率)。步驟5 將甲基醚15e(720毫克，4. 2毫摩爾)在無水CH2Cl2 (20毫升)中的溶液慢慢加至 BBr3 (1M，8. 4毫升，8. 4毫摩爾)的預冷卻(_30°C)溶液中。將溶液溫熱至0°C，并攪拌3小 時。用甲醇(1毫升)小心地將反應終止，并用飽和碳酸氫鈉，接著用鹽水(各25毫升)洗 滌。將有機層用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮，并產(chǎn)物通過CombiFlash Companion純化，得 到苯酚15f(530毫克，80%產(chǎn)率)。步驟6 將醛15f(l. 1克，7. 2毫摩爾)、丙烯腈(2. 4毫升，36毫摩爾)和DABCO (190毫克， 1. 7毫摩爾)的混合物回流5小時。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc (50毫升)稀釋，并 用IN NaOH(20毫升)，接著用IN HCl (20毫升)。洗滌，將有機相用硫酸鎂干燥，并濃縮至 干。產(chǎn)物通過CombiFlash Companion純化，得到腈15g(650毫克，47%產(chǎn)率)。步驟7 將腈15g(650 毫克，3. 4 毫摩爾)>10% NaOH (10 毫升，25 毫摩爾)和 EtOH (95%,
0.5毫升)的混合物加熱至回流5天。接著，將反應冷卻至室溫，然后加入INHC1，直到pH 4為止。接著，通過過濾收集沉淀物，用水洗滌，并在真空中干燥，得到酸15h (740毫克，> 99%產(chǎn)率)。步驟8 將三乙胺(0. 56毫升，4. 0毫摩爾)與二苯基膦?；B氮化物(diphenyIphophoryl azide) (0. 75毫升，3. 5毫摩爾)依次加至酸15h (714毫克，3. 4毫摩爾)在無水甲苯(40毫 升)中的溶液內(nèi)。將此混合物加熱至85°C，持續(xù)2小時，然后冷卻至室溫，并用6N HC1(6毫 升)處理。使混合物回流，并在此溫度攪拌2小時。接著，將反應冷卻至室溫，用EtOAcdOO 毫升)稀釋，并用飽和碳酸氫鈉(2X100毫升)、水(2X100毫升)和鹽水(100毫升)洗 滌。將有機層用硫酸鎂干燥，過濾，并蒸發(fā)至干。然后，產(chǎn)物通過CombiFlash Companion 純化，得到酮15i(269毫克，44%產(chǎn)率)。步驟9 于密封試管中，將Deoxofluor (0. 54毫升，2. 9毫摩爾)加至酮15i (270毫克，
1.5毫摩爾)在CH2Cl2 (0. 6毫升)與EtOH(17微升)中的溶液內(nèi)。將密封試管加熱至40°C 24 小時。然后，將試管開啟，冷卻至0°c，并通過緩慢加入飽和碳酸氫鈉(1毫升)(注意！放 熱！)將反應終止。將粗制反應混合物用水(20毫升)稀釋，并用DCM(3X20毫升)萃取。 將合并的有機物質(zhì)用水(20毫升)洗滌，并將有機相用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮。產(chǎn)物通 過CombiFlash Companion純化，得到二氟苯并二氫吡喃15 j (225毫克，71 %產(chǎn)率)。步驟10 將固體硝酸銀(187毫克，1. 1毫摩爾)與碘(279毫克，1. 1毫摩爾)依次加至已 溶于Me0H(7.8毫升)中的二氟苯并二氫吡喃15 j (225毫克，1. 1毫摩爾)的溶液內(nèi)。將反 應在室溫攪拌90分鐘，然后經(jīng)過Celite 墊過濾。將濾液以一滴0. SNNa2S2O3處理(橘色消 散)，接著在減壓下濃縮。將殘余物于H20、0. 5N Na2S2O3及EtOAc (各20毫升)之間分配。用Et0Ac(3X20毫升)萃取水層，并將合并的有機物質(zhì)用鹽水(20毫升)洗滌，用硫酸鎂干 燥，過濾，并濃縮。產(chǎn)物通過CombiFlash Companion純化，得到芳基碘化物15k (158毫 克，44%產(chǎn)率)。步驟11:將芳基碘化物15k(150毫克，0. 45毫摩爾)、雙[頻哪醇]二硼烷(150毫克，0. 59 毫摩爾)和乙酸鉀(130毫克，1. 4毫摩爾)在DMF(5毫升)中的溶液，以Ar脫氣5分鐘， 接著加入PdCl2dppf-DCM復合物(44毫克，0. 054毫摩爾)。然后，將反應混合物再脫氣5 分鐘，接著加熱至85°C，持續(xù)約9小時。然后，將反應冷卻至室溫。將粗制反應混合物用水 稀釋，并用EtOAc (3 X 10毫升)萃取產(chǎn)物。將合并的有機物質(zhì)用水(10毫升)與鹽水(10 毫升)洗滌。接著，將有機相用硫酸鎂干燥，且過濾，并濃縮。將粗制混合物進一步通過 CombiFlash Companion純化，得到硼酸酯151 (123毫克，70%純，通過NMR，57%產(chǎn)率)。實施例16 硼酸酯片段16c (用于1088的制備中)的合成 步驟1 將固體NaBH4 (342毫克，9.0毫摩爾)加至已溶于Me0H(10毫升)中的酮4b(1.5 克，7.5毫摩爾)的溶液內(nèi)，然后在0°C下加入THF(25毫升)。將反應溫熱至室溫，并將其攪 拌1小時。用HCl水溶液(1N，5毫升)將反應終止，通過濃縮移除MeOH，并用EtOAc (2 X 50 毫升)萃取產(chǎn)物。將有機層用鹽水(50毫升)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮，得到醇 16a(1.52克，> 99%產(chǎn)率)。將此物質(zhì)以本身用于下一步驟。步驟2 于0°C下，將TFA (2. 9毫升)滴加至粗制醇16a (1. 5克；7. 47毫摩爾)在CH2Cl2 (28 毫升)中的溶液內(nèi)。將溶液攪拌30分鐘，然后濃縮至干。將殘余物溶于EtOAc中，用 碳酸氫鈉(飽和)、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮成淡黃色膠狀物。產(chǎn)物通過 CombiFlash Companion純化，得到苯并呋喃16b (0. 30克，22%產(chǎn)率)，為白色固體。步驟3 化合物16c按照相同于實施例4步驟3至5的合成順序，由16b制備。實施例17 硼酸酯片段17g(用于1047、1048、1049的制備中)的合成 步驟1 將Zn粉(7.89克，121毫摩爾)加至17a (5. O克，24毫摩爾)在AcOH(100毫升) 中的溶液內(nèi)。然后，將反應混合物加熱至100°c，并攪拌過夜。將反應冷卻至室溫，且過濾 (EtOAc洗滌)此混合物，蒸發(fā)溶劑，殘余物通過CombiFlash Companion純化，得到苯胺 17b (3. 06克，72%產(chǎn)率)，為黃色固體。步驟2 于0°C下，將NaNO2 (640毫克，9. 3毫摩爾)在水(3毫升)中的溶液慢慢加至已溶 于Ac0H(12毫升)與2M HCl (25毫升)中的苯胺17b (1. 5克，8. 5毫摩爾)的溶液內(nèi)。將所 形成的混合物在此溫度攪拌1小時。分批加入固體CuCl (2. 6克，26毫摩爾)(經(jīng)2分鐘)， 并將反應回復至室溫，接著攪拌30分鐘，然后溫熱至60°C，持續(xù)40分鐘。將混合物倒入水 (100毫升)中，并用EtOAc (2 X 100毫升)萃取。將有機層用硫酸鎂干燥，過濾，并蒸發(fā)至 干。產(chǎn)物通過CombiFlash Companion純化，得到芳基氯化物17c(l. 11克，99%產(chǎn)率)， 為淡黃色固體。步驟3 將固體預活化的Zn粉加至酮17c在AcOH中的溶液內(nèi)。然后，將反應混合物加熱 至100°C，并于該溫度攪拌4小時。過濾(EtOAc洗滌)反應混合物，將濾液蒸發(fā)至干，產(chǎn)物 通過CombiFlash Companion純化，得到二氫化茚17d (902毫克，88%產(chǎn)率)，為白色結(jié)晶 固體。步驟4 將BBr3的DCM溶液(1M，9. 9毫升，9. 9毫摩爾)滴加至已溶于DCM(20毫升)中的 甲基醚17d(902毫克，4.9毫摩爾)的預冷卻(_78°C)溶液內(nèi)。將反應溶液在此溫度攪拌 10分鐘，并使其溫熱至室溫。在攪拌1.5小時后，加入水(50毫升)(注意！放熱！)，并將 混合物用DCM(3 X 50毫升)萃取。將合并的有機層用硫酸鎂干燥，過濾，并蒸發(fā)至干。產(chǎn)物 通過CombiFlash Companion純化，得到苯酚17e(700毫克，84%產(chǎn)率)，為灰白色固體。步驟5 將Tf20(l. 05毫升，12毫摩爾)加至苯酚17e (700毫克，4. 1毫摩爾)與Et3N(1.7 毫升，12毫摩爾)在DCM(20毫升)中的預冷卻(0°C )溶液內(nèi)。將所形成的暗色溶液溫熱至室溫。25分鐘后，用飽和碳酸氫鈉(10毫升)將反應終止，用DCM稀釋，并將有機層用水、 鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至干。產(chǎn)物通過CombiFlash Companion純化，得到三氟 甲磺酸酯17f(1.21克，97%產(chǎn)率)，為黃色油狀物。步驟6 將三氟甲磺酸酯17f (1.2克，4.0毫摩爾)、雙[頻哪醇]二硼烷(1.5克，6.0毫 摩爾)和乙酸鉀(1.3克，14毫摩爾)在DMF(20毫升)中的溶液，以Ar脫氣5分鐘，接著 加入PdCl2dppf-DCM復合物(490毫克，0. 60毫摩爾)。然后，將反應混合物再脫氣5分 鐘，接著加熱至95°C，持續(xù)5小時。然后，將反應冷卻至室溫。將粗制反應混合物用水稀 釋，并用EtOAc (3 X 100毫升)萃取產(chǎn)物。將合并的有機物質(zhì)用水(100毫升)與鹽水(100 毫升)洗滌。接著，將有機相用硫酸鎂干燥，且過濾，并濃縮。將粗制混合物進一步通過 CombiFlash Companion純化，得到硼酸酯17g(593毫克，53%產(chǎn)率)，為淡黃色固體。實施例18 硼酸酯片段18d(用于1067的制備中)的合成 步驟1 將純Tf2O (0. 83毫升，4. 9毫摩爾)滴加至苯酚18a (0. 50克，3. 1毫摩爾)與吡啶 (1.3毫升，17毫摩爾)在DCM(15毫升)中的冷卻(0°C )溶液內(nèi)。將反應溫熱至室溫，并 攪拌過夜。通過加入10%檸檬酸溶液(50毫升)將反應終止，并用DCM(3X50毫升)萃取 混合物。將合并的有機物質(zhì)用水(50毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮。產(chǎn)物通過 CombiFlash Companion純化，得到三氟甲磺酸酯18b (500毫克，94%產(chǎn)率)。步驟2 于可密封試管中，將Deoxyfluor (O. 83毫升，4. 2毫摩爾)、接著EtOH(10微升， 0.2毫摩爾)加至純?nèi)谆撬狨?8b(500毫克，1.7毫摩爾)中。將試管密封，并將反應 在85°C下的油浴中加熱，并攪拌過夜。接著，將反應冷卻至0°C，并通過緩慢加入碳酸氫鈉 (100微升，注意！放熱！)將反應終止。用水(50毫升)稀釋混合物，并用DCM(3X50毫 升)萃取。將合并的有機層用水(50毫升)與鹽水(50毫升)洗滌。接著，將有機相用硫 酸鎂干燥，過濾，并濃縮。將粗產(chǎn)物通過CombiFlash Companion純化，得到三氟甲磺酸二 氟四氫萘基酯18c (175毫克，33%產(chǎn)率)。步驟3 步驟3完全按實施例17步驟6進行，得到硼酸酯18d。實施例19 硼酸酯片段19d(用于1070、1078的制備中)的合成 步驟1 經(jīng)5分鐘，將固體N-氯代琥珀酰亞胺(2. 2克，16毫摩爾)分批加至已溶于 CC14(150毫升)中的萘胺19a(2. 3克，16毫摩爾)的溶液內(nèi)。接著，將反應加熱至50°C，并 攪拌40分鐘。然后，將反應冷卻至室溫，通過過濾移除固體，并將濾液用水(100毫升)洗 滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至干，得到氯苯胺191^(2.8克，96%產(chǎn)率)。步驟2 將NaNO2 (1.2克，17毫摩爾)在水(5毫升)中的溶液，慢慢加至苯胺19b (2. 8克， 15毫摩爾)在12N HCl (7毫升)與冰(9. 7克)中的預冷卻(0°C )懸浮液內(nèi)，以保持溫度 低于5°C。將混合物攪拌15分鐘，然后轉(zhuǎn)移至KI (8. 7克，52毫摩爾)在水(30毫升)中的 溶液，并將所形成的混合物攪拌2小時。用Et20(3X 100毫升)萃取混合物，并將合并的有 機層依次用3N NaOH(2X 50毫升)、5% NaHSO3 (50毫升)和鹽水(100毫升)洗滌。將有機 相用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮至干。將粗產(chǎn)物通過快速層析純化(EtOAc/己烷)，得到芳基 碘化物19c (2. 4克，54%產(chǎn)率)。步驟3:步驟3完全按實施例15步驟11中所述進行，得到硼酸酯19d。實施例20 硼酸酯片段20d(用于1064的制備中)的合成 步驟1 將烯丙基溴(2. 1毫升，25毫摩爾)、接著碳酸鉀(7. 2克，52毫摩爾)加至已溶于 DMF(120毫升)中的6-氯間苯二酚20a(10克，69毫摩爾)的溶液內(nèi)。將反應攪拌過夜，用 Et0Ac(500毫升)稀釋，并用水(3X500毫升)洗滌。將有機層用硫酸鎂干燥，并濃縮至干。 將粗產(chǎn)物通過CombiFlash Companion純化，得到烯丙基醚20b (1. 8克，40%產(chǎn)率)。步驟2:將碘甲烷(1.2毫升，20毫摩爾)、接著碳酸鉀(3. 8克，27毫摩爾)加至已溶于 DMF (12毫升)中的苯酚20b (1.8克，9. 8毫摩爾)的溶液內(nèi)。將反應攪拌2小時，用EtOAc (50 毫升)稀釋，并用水(3X50毫升)洗滌。將有機層用硫酸鎂干燥，并濃縮至干。將粗產(chǎn)物通過CombiFlash Companion純化，得到甲基醚20c (1. 8克，40%產(chǎn)率)。步驟3:步驟3包括相同于實施例12步驟2至6，接著實施例13步驟1的步驟順序，得到 硼酸酯20d。實施例21 硼酸酯片段21g(用于1071的制備中)的合成 步驟1 將固體CuBr2 (7. 9克；35毫摩爾)加至已溶于EtOAc (32毫升)與CHCl3 (32毫升) 中的21a(4.0克，23毫摩爾)的溶液內(nèi)。將混合物加熱至回流，并攪拌8小時。然后加入 CuBr2 (3. 9克)，并將混合物在回流下再持續(xù)攪拌15小時。將混合物冷卻至室溫，通過過濾 (EtOAc洗滌)移除固體。將濾液濃縮，得到粗制溴代酮21b (6.3克)，將其直接用于下一步
馬聚ο步驟2 將固體KF (2. 5克，43毫摩爾)加至已溶于DMF (21毫升)中的粗制溴代酮21b (6. 3 克，23毫摩爾)的溶液內(nèi)。將反應在室溫攪拌3小時，然后溶于乙醚(300毫升)中，用鹽 水(3X100毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮至干。將粗產(chǎn)物通過CombiFlash Companion純化，得到醚21c (2. 1克，49%產(chǎn)率兩步)。步驟3 將固體NaBH4 (270毫克，7. 1毫摩爾)加至已溶于MeOH (20毫升)中的酮21c(1.0 克，5. 9毫摩爾)的預冷卻(0°C)溶液內(nèi)。將反應攪拌1小時，然后，用HCl水溶液(1N，1 毫升)將反應終止。真空移除揮發(fā)性物質(zhì)，并用EtOAc (20毫升)萃取產(chǎn)物。將有機層用鹽 水(20毫升)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾，并濃縮，得到粗制醇21d(1.0克)，將其直接用于 下一步驟。步驟4 將固體AgNO3(1.0克，6. 1毫摩爾)、接著I2(1. 6克，6. 2毫摩爾)加至已溶于 MeOH(58毫升)中的醇21d(l. 0克，6. 2毫摩爾)的溶液內(nèi)。將混合物在室溫攪拌1小時， 然后加入Na2S2O4溶液(0. 5M，10毫升)，并將混合物攪拌30分鐘。真空移除MeOH，并將殘余 物溶于EtOAc (50毫升)中，用水(50毫升)、鹽水(50毫升)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾， 并濃縮，得到芳基碘化物21e(l. 6克)，將其直接用于下一步驟。步驟5
將粗制醇21e (1. 6克， 5毫摩爾)溶于DCM(20毫升)與TFA (2. 2毫升)的混合 物中。將反應攪拌45分鐘，然后濃縮至干。將殘余物溶于EtOAc (50毫升)中，用飽和碳酸 氫鈉(50毫升)與鹽水(50毫升)洗滌。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮至干。將粗產(chǎn) 物通過CombiFlash Companion純化，得到苯并呋喃21f(978毫克，65%產(chǎn)率3步)。步驟6 步驟6完全按關于實施例15步驟11所述進行，得到硼酸酯21g。實施例22 硼酸酯片段22d(用于1068的制備中)的合成 步驟1 將純3-溴-2-甲基丙烯(1.7毫升，16毫摩爾)加至苯酚22a (3. 0克，14毫摩爾) 與碳酸鉀(5. 6克，41毫摩爾)在DMF(35毫升)中的懸浮液內(nèi)。將反應攪拌2小時，然后， 用水(100毫升)將反應終止，并用己烷(2X100毫升)萃取。將有機相用鹽水(2X100毫 升)洗滌，并濃縮，得到醚22b (3. 3克，87%產(chǎn)率)。步驟2 將純氫化三丁基錫(2. 3毫升，8. 8毫摩爾)加至芳基碘化物22b (2. 0克，7. 3毫摩 爾)與AIBN(120毫克，0. 73毫摩爾)在PhMe (40毫升)中的溶液內(nèi)，然后，將反應于回流及 N2下攪拌。1小時后，將反應濃縮至干，并將粗產(chǎn)物通過CombiFlash Companion純化，得 到二氫苯并呋喃22c (785毫克，73%產(chǎn)率)。步驟3 步驟3包括相同于實施例15步驟10與11的合成步驟順序，得到硼酸酯22d。實施例23 硼酸酯片段23c (用于1040、1041、1057的制備中)的合成 步驟1 于Ar大氣下，將純Tf2O (0. 56毫升，3. 3毫摩爾)滴加至苯酚23a (350毫克，2. 1毫 摩爾；根據(jù) Doi 等人，Bull. Chem. Soc. Jpn. 2004 77，2257-2263 制備)與吡啶(0.91 毫升，11 毫摩爾)在DCM(10毫升)中的冷卻(0°C)溶液內(nèi)。將反應溫熱至室溫，接著攪拌約2小時。 通過加入10%檸檬酸溶液(20毫升)將反應終止，并用DCM(3X20毫升)萃取。將合并的有機層用水(20毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮至干。將粗產(chǎn)物通過CombiFlash Companion純化，得到三氟甲磺酸酯23b (512毫克，82%產(chǎn)率)。步驟2 將三氟甲磺酸酯23b (510毫克，1. 7毫摩爾)、雙[頻哪醇]二硼烷(560毫克，2. 2 毫摩爾)和乙酸鉀(500毫克，5. 1毫摩爾)在DMF (18毫升)中的溶液，以Ar脫氣5分鐘， 接著加入PdCl2dppf-DCM復合物(140毫克，0. 17毫摩爾)。然后，將反應混合物再脫氣5分 鐘，接著通過微波輻射加熱至100°C，持續(xù)10分鐘。然后，將反應冷卻至室溫。將粗制反應 混合物用EtOAc (60毫升)稀釋，并用鹽水(3X60毫升)洗滌。將有機層用硫酸鎂干燥，過 濾，并濃縮。將粗制混合物進一步通過CombiFlash Companion純化，得到硼酸酯23c (200 毫克，42%產(chǎn)率)。實施例24 硼酸酯片段24b (用于1061的制備中)的合成 步驟1 化合物24b按照相同于實施例12步驟1至6的合成順序，由24a制備。實施例25 硼酸酯片段25b (用于1059的制備中)的合成 步驟1 化合物25b按照相同于實施例12步驟1至6的合成順序，制由25a制備。實施例26 硼酸酯片段26b (用于1105、1106的制備中)的合成 步驟1 化合物26b按照相同于實施例12步驟1至6的合成順序，由26a制備。
實施例27 硼酸酯片段27b (用于1033的制備中)的合成 步驟1 化合物27b按照相同于實施例14步驟1至6的合成順序，由27a制備。 實施例28 硼酸酯片段28b (用于1060的制備中)的合成 步驟1 化合物28b按照相同于實施例6步驟1至8的合成順序，由28a制備。 實施例29 硼酸酯片段29b (用于1052的制備中)的合成 步驟1 化合物29b按照相同于實施例14步驟1至6的合成順序，由29a制備。
實施例30 硼酸酯片段30b (用于1080的制備中)的合成 步驟1 化合物30b按照相同于實施例18步驟2與3的合成順序，由30a制備。

實施例31 硼酸酯片段31b (用于1013的制備中)的合成
31b
步驟1
化合物31b按照相同于實施例15步驟9至11的合成順序，由31a制備t 實施例32 硼酸酯片段32b (用于1005的制備中)的合成
步驟
32b
步驟1
化合物32b按照相同于實施例17步驟5至6的合成順序，由32a制備c 實施例33 硼酸酯片段33b (用于1023、1034的制備中)的合成
步驟
33b
步驟1
化合物33b按照相同于實施例11步驟1與3的合成順序，由33a制備。 實施例34 硼酸酯片段34f (用于1094的制備中)的合成
91 步驟1 將溴芐(25毫升，210毫摩爾)、接著碳酸鉀(44克，320毫摩爾)加至已溶于DMF (1 升)中的2-甲基間苯二酚34a(38克，310毫摩爾)的溶液內(nèi)。將反應攪拌過夜，用EtOAc (2 升)稀釋，并用水(3X2升)洗滌。有機層用硫酸鈉干燥，并濃縮至干。將粗產(chǎn)物通過 CombiFlash Companion 純化，獲得芐基醚 34b (18. 6 克，39%產(chǎn)率)。步驟2 將烯丙基溴(3. 0毫升，35毫摩爾)、接著碳酸鉀(6. 5克，47毫摩爾)加至已溶于 DMF(100毫升)中的苯酚34b (5克，23毫摩爾)的溶液內(nèi)。將反應攪拌過夜，用EtOAc (500 毫升)稀釋，并用水(3X500毫升)洗滌。有機層用硫酸鈉干燥，并濃縮至干。將粗產(chǎn)物通 過CombiFlash Companion 純化，得到芐基醚 34c (4. 4 克，75%產(chǎn)率)。步驟3 化合物34d按照相同于實施例12步驟2至4的合成順序，由34c制備。步驟4 將芐基醚34d與Pd-C (10% w/w, 100毫克，0. 094毫摩爾)在EtOAc (5毫升)中混 合，并將燒瓶抽氣，并用H2大氣(氣球)回填。在攪拌3小時后，將反應經(jīng)過Celite 過濾 (EtOAc洗滌)，并濃縮濾液，得到苯酚34e (145毫克，95%產(chǎn)率)。步驟5 化合物34f按照相同于實施例17步驟5至6的合成順序，由34e制備。實施例35 硼酸酯片段35e (用于1047的制備中)的合成 步驟1至4類似實施例17步驟3至6進行。實施例36 硼酸酯片段36d(用于1075、1076的制備中)的合成 步驟1 將4-溴-3-硝基甲苯36a (5. 0克，22. 9毫摩爾)溶于50毫升乙酸乙酯中，并加入 固體氯化錫(II) 二水合物(20. 0克，86. 9毫摩爾)。將混合物在氮大氣，并在70°C加熱2 小時(注意發(fā)現(xiàn)暫時過熱至100°C，應留心進行)。將混合物冷卻下來，并倒入200毫升冰 水中。加入50毫升5 %碳酸氫鈉水溶液(迅速鼓泡！)，接著加入ION NaOH水溶液，以得 到pH 7-8。形成大量膠狀微黃色沉淀物。將該不均勻混合物與EtOAc (200毫升)一起振 蕩，并將混合物以數(shù)份50毫升離心，造成微黃色固體的良好分離。將透明上層清液傾析，并 用EtOAc萃取。將合并的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮，得到橘 色油狀殘余物。將該殘余物再溶于100毫升醚中，并將溶液用10% Na2CO3(20毫升)，然后 用2.5M NaOH水溶液(20毫升)洗滌。接著，將深褐色有機溶液與硫酸鎂及活性炭一起攪 拌，并過濾，得到淡黃色溶液，于開口燒瓶中，其在靜置時迅速變暗。在真空下移除溶劑，得 到所需的化合物36b，為褐紅色油狀物，將其用于下一步驟，無需進一步純化(3. 31克，78% 產(chǎn)率)。步驟2 將化合物36b(3. 3克，17. 7毫摩爾)、甘油(3. 3克，35. 5毫摩爾)、硝基苯(2.2 克，17. 7毫摩爾)及75%硫酸水溶液(10毫升，138毫摩爾)的混合物，于150°C攪拌3小 時(混合物轉(zhuǎn)化為黑色及粘稠)。將反應混合物冷卻，倒入冰水(200毫升)中，并加入ION NaOH水溶液(30毫升，300毫摩爾)。然后，將黑色混合物與EtOAc (100毫升)一起振蕩， 并以數(shù)份50毫升離心。合并上層EtOAc層，并將含有黑色焦油的底部水層與EtOAc —起振蕩，再離心。合并所有EtOAc萃取液，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮，得 到4. 8克褐紅色油狀物。將此物質(zhì)于80克硅膠柱上層析(CombiFlash Companion裝 置，己烷-EtOAc梯度液)。將含有化合物的級分在真空下濃縮，得到化合物36c，為白色固 體(3. 26克，83%產(chǎn)率)。步驟3 于化合物36c (500毫克，2. 25毫摩爾)在無水Et2O (20毫升)中的冷卻(_78°C ) 溶液內(nèi)，在Ar大氣下，加入1.6M的n-BuLi的己烷溶液(3. 5毫升，5. 60毫摩爾)5分鐘。將 混合物在_78°C攪拌50分鐘，然后滴加硼酸三異丙酯(2. 00毫升，8. 55毫摩爾)，并將混合 物在該溫度攪拌2小時。經(jīng)2小時期間，將混合物慢慢達到室溫，并將其倒入IM HCl水溶 液(30毫升)中。將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗，分離有機層，并用Et2O洗滌水層。接著，將水 層轉(zhuǎn)移至500毫升錐形瓶，并通過慢慢加入碳酸氫鈉在水中的飽和溶液( 25毫升，小心 鼓泡！)，調(diào)整溶液的PH值至約6.3(以pH計度量)。濾出此懸浮液，并將已分離的淡米黃 色固體用水洗滌，并在高真空下干燥。將此粗產(chǎn)物(383毫克)用Et2O/己烷研制，得到第 一批所需的化合物36d，為游離堿(120毫克，28%產(chǎn)率)。將母液在真空下濃縮，并通過反 相HPLC，使用含有0. 06% TFA的CH3CN/H20梯度液純化(ODS-AQ，C-18柱，75 X 30毫米，5微 米粒子大小)。凍干后，得到第二批化合物36d，為TFA鹽(102毫克，15 %產(chǎn)率)(總產(chǎn)率 43% )。實施例37 硼酸酯片段37d(用于1084的制備中)的合成 步驟1:利用實施例36b的步驟，將1-溴-4-氯-2-硝基苯37a轉(zhuǎn)化為化合物37b，除了使 用Et2O代替EtOAc，以供萃取。步驟2:于含有攪拌棒并浸入油浴中的100毫升圓底燒瓶中，將化合物37b (4. 2克，20. 3毫 摩爾)在50°C下熔解。一次性加入氯化鋅(700毫克，5. 03毫摩爾)與氯化鐵(540毫克， 3. 25毫摩爾)在水(3. 3毫升)中的溶液，接著加入無水EtOH(20毫升)。將燒瓶以橡膠塞 塞住，并插入針頭，以避免任何壓力積聚。將混合物溫熱至80°C，并經(jīng)2小時期間通過注射 泵加入丙烯醛(1. 68毫升，24. 4毫摩爾)。加入后，將混合物在80°C攪拌1小時，并加入另 外量的固體氯化鐵(4.1克，25. 3毫摩爾)。將混合物在80°C攪拌再24小時，然后在真空 下濃縮，得到半固體殘余物。加入水(200毫升)，接著加入ION NaOH水溶液(20毫升)與 CH2Cl2 (200毫升)。將混合物振蕩數(shù)分鐘后，于Celite 墊上過濾固體，并將濾液轉(zhuǎn)移至分 液漏斗中。分離有機層，并用CH2Cl2萃取水層。將合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥(硫 酸鈉)，過濾，并在真空下濃縮，得到3. 69克褐色固體。將此固體在熱CH3CN中研制，并過濾。拋棄固體，并使濾液在真空下濃縮，得到2. 3克褐色半固體。該物質(zhì)在CombiFlash Companion裝置上，于40克硅膠柱上純化，用EtOAc/己烷梯度液洗脫。在真空下蒸發(fā)溶劑 后，分離所需的化合物37c，為黃色固體(390毫克，8%產(chǎn)率)。步驟3:利用實施例36d的步驟，將化合物37c轉(zhuǎn)化為化合物37d。實施例38 硼酸酯片段38c (用于1085的制備中)的合成 步驟1:利用實施例37c的步驟，將2-溴苯胺38a轉(zhuǎn)化為化合物38b，除了使用甲基乙烯基 酮代替丙烯醛。步驟2 利用實施例36d的步驟，將化合物38b轉(zhuǎn)化為化合物38c。實施例39 硼酸酯片段39k(用于1131和實施例46的制備中)的合成 4511.

參 考Feliu, L. ；Ajana, W. ；Alvarez, Μ. ；Joule, J. A. Tetrahedron 1997,53,
步驟1
將Meldrum氏酸39b (47. 04克，326毫摩爾)溶于原甲酸三甲酯(360毫升)中， 并回流2小時。然后加入2，5- 二甲氧基苯胺39a (50克，326毫摩爾)，并將混合物再回流 5小時。將反應混合物冷卻至室溫，且于冷卻時，通過過濾收集所形成的固體。使其進一步 自MeOH結(jié)晶，得到化合物39c，為黃色固體(63克，63 %產(chǎn)率)。
步驟2 將化合物39c (62. 00克，202毫摩爾)溶于二苯基醚(310毫升)中，并在240°C下 回流30分鐘。然后，將混合物冷卻至室溫，且加入正-己烷，其造成褐色沉淀物形成。通過 過濾分離此固體，并用正_戊烷與正_己烷洗滌，以移除非極性雜質(zhì)，并將殘留深褐色固體 (化合物39d)以本身用于下一步驟(27克，65%產(chǎn)率)。步驟3 將化合物39d(30. 0克，146毫摩爾)、DMAP (3. 75克，30. 7毫摩爾)及2，6_ 二甲 基吡啶(24. 4毫升；208毫摩爾)在DCM(1. 4升)中的混合物冷卻至0°C，并于0°C下慢慢 加入Tf20(29. 6毫升，175毫摩爾)。將所形成的混合物在0°C攪拌2小時，且在室溫下1小 時。然后，將其用DCM稀釋，用H2O與鹽水洗滌，并干燥(硫酸鈉)。在減壓下移除溶劑，并 將殘余物在硅膠上通過快速層析純化(20% EtOAc/石油醚)。分離所需的化合物39e，為黃 色固體(35克，70%產(chǎn)率)。步驟4 將二異丙基乙胺(46. 5毫升，267毫摩爾)在無水DMF (250毫升)中的混合物，用 氬脫氣30分鐘，并加至化合物39e (30. 0克，89. 0毫摩爾)、三苯基膦(7. 70克，29. 4毫摩 爾)、叁(二亞芐基丙酮)二-鈀(0)-氯仿加成物(9. 21克，8. 9毫摩爾)的混合物中。將 所形成的混合物在0°C攪拌5分鐘，且滴加TMS乙炔(13. 4克，136毫摩爾)。將溫度升至室 溫，并將混合物攪拌4小時。加入乙醚與水，分離水層，并用乙醚洗滌。將合并的有機層用 H2O與鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥后，在減壓下移除溶劑，并將殘余物在硅膠上通過快速層析 純化(30% EtOAc/石油醚)。分離化合物39f，為黃色固體(18克，70%產(chǎn)率)。步驟5 于氬大氣下，將硝酸鈰銨(eerie ammonium nitrate) (42. 3克，77. 2毫摩爾)在 H20(47毫升)中的溶液，加至化合物39f (11.0克，38. 3毫摩爾)在乙腈(366毫升)中的 溶液內(nèi)。將反應混合物以氬脫氣10分鐘，并將混合物在室溫攪拌20分鐘。然后加入水，并 用CH2Cl2萃取溶液。合并有機萃取液，用H20、鹽水洗滌，并干燥(硫酸鈉)。在減壓下移除 溶劑，并將殘余物在硅膠上通過快速層析純化(40% EtOAc/石油醚)。分離所需的化合物 39g，為黃色固體(5.0克，52%產(chǎn)率)。步驟6 于氬大氣下，將化合物39g(l. 80克，7. 1毫摩爾)溶于蒸餾的乙酸(72毫升)中。 加入氯化銨(7. 55克，141毫摩爾)，并將反應回流45分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，加 入H2O,并用EtOAc洗滌溶液。用飽和碳酸氫鈉水溶液將水層中和，并用EtOAc萃取。將合 并的有機萃取液用H20、鹽水洗滌，并干燥(硫酸鈉)。在減壓下移除溶劑，得到化合物39h， 為褐色固體(250毫克，19%產(chǎn)率)。步驟7 將化合物39h (230毫克，1.24毫摩爾)溶于無水EtOH(11毫升)中，并在氮大氣下 加入10%鈀/碳(10% w/w, 23毫克)。將混合物在一大氣壓的氫下攪拌15小時。將反應 以氮脫氣，經(jīng)過Celite 過濾，并將Celite 墊用EtOH-CHCl3混合物洗滌。在減壓下移除溶 劑，得到化合物39i，為褐色粘稠固體(200毫克，86%產(chǎn)率)。步驟8
于氮大氣下，將化合物39i (600毫克，3. 21毫摩爾)溶于無水CH2Cl2 (30毫升)中。 將溶液冷卻至0°C，并滴加三乙胺(0. 89毫升，6. 42毫摩爾)，接著加入Tf2O (0. 65毫升，3. 87 毫摩爾)。將溫度升至室溫，并將反應混合物攪拌2小時。用CH2Cl2稀釋混合物，并用H20、 鹽水洗滌，并干燥(硫酸鈉)。在減壓下移除溶劑，得到殘余物，其通過快速層析純化(10% EtOAc/己烷)。分離化合物39 j，為褐色固體(630毫克，61%產(chǎn)率)。步驟9 于含有磁攪拌棒的干燥(烘箱干燥30分鐘)的5毫升玻璃微波容器中，加入化合 物39 j (250毫克，0. 078毫摩爾)、雙(頻哪醇)二硼烷(250毫克，0. 098毫摩爾)、無水乙酸 鉀(150毫克，1.51毫摩爾)、Pd (PCy3)2 (62.0毫克，0.091毫摩爾)和無水脫氧(氬氣鼓泡 30分鐘)的1，4_ 二噁烷(4毫升)。將小玻瓶以橡膠塞蓋緊密地米粉，并用氬氣沖洗容器。 將混合物在95°C (油浴溫度)和氬大氣下攪拌16小時。接著在真空下濃縮反應混合物， 將褐色油狀殘余物溶于7毫升冰AcOH中，并通過45微米膜濾器過濾。將深褐色溶液區(qū)分 成數(shù)份5 X 1. 5毫升，注射于自動制備型反相HPLC-MS裝置(CH3CN/H20梯度液，含有0. 06% TFA, ODS-AQ, C-18柱，50 X 19毫米，5微米粒子大小)上。將合并的級分凍干，得到所需的 化合物39k，為黃色無定形固體(115毫克，45%產(chǎn)率，對于TFA鹽)。實施例40 三氟甲磺酸酯片段40e (用于實施例47中)的合成 步驟1 將發(fā)煙HNO3 (6.0毫升，142毫摩爾)和濃H2SO4 (0.2毫升，3. 8毫摩爾)在氯仿(150 毫升)中的溶液加至2-氟4-甲基苯酚40a (20.0克，159毫摩爾)在氯仿(100毫升)中的 溶液內(nèi)。將所形成的混合物在室溫攪拌2小時，并轉(zhuǎn)移至分液漏斗中。將溶液用吐0、鹽水 洗滌，將有機層干燥(硫酸鈉)，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。將帶紅色粗制固體自乙醇水溶液結(jié) 晶，得到化合物40b，為微黃色固體(17克，62%產(chǎn)率)。步驟2 利用實施例36b的步驟，將化合物40b轉(zhuǎn)化為化合物40c。步驟3 將濃硫酸(12. 5毫升，235毫摩爾)、水(10毫升)、甘油(10. 0毫升，137毫摩爾) 和3-硝基苯磺酸鈉(9. 57克，42. 5毫摩爾)的混合物溫和地加熱，直到全部物質(zhì)溶解為止。 然后，將化合物40c(5. 0克，35. 5毫摩爾)慢慢加至溫熱(60°C )溶液中，并將混合物加熱 回流2小時(浴溫140°C)。接著，將反應混合物冷卻至室溫，并倒入冰水中。用氨水溶液將溶液來到PH 6-7。化合物40d的褐色沉淀物形成，將其通過過濾收集，并在高真空下干燥 (5. 0克，79%產(chǎn)率)。將此化合物用于下一步驟，無需進一步純化。步驟4 于化合物40d (5.0克，28.0毫摩爾)與三氟甲磺酸酐(5. 25毫升，31. 0毫摩爾)在 CH2C12(150毫升)中的溶液內(nèi)，在0°C下滴加Et3N(4.7毫升，33.6毫摩爾)。將所形成的混 合物溫熱至室溫，并攪拌3小時。用CH2Cl2 (50毫升)稀釋反應混合物，將溶液用IN HC1、 水、鹽水洗滌，并將其干燥(硫酸鈉)。在真空下移除溶劑，得到暗色固體，其通過快速層析 純化(10% EtOAc/己烷)，得到所需的化合物40e，為灰白色固體(6. 0克，68%產(chǎn)率)。實施例41 化合物1006的合成 步驟1 將固體Pd(PPh3)4(9毫克0.008毫摩爾)與CuI (3毫克，0. 015毫摩爾)依次加 至已溶于DMF(0.46毫升)與二乙胺(2. 3毫升)中的Ilc (200毫克，0. 75毫摩爾)與炔烴 2f(190毫克，1. 1毫摩爾)的溶液內(nèi)。將反應混合物在室溫攪拌過夜，然后濃縮，用EtOAcdO 毫升)稀釋，并用鹽水、IN HCl水溶液和水(各10毫升)依次洗滌。有機層用硫酸鈉干燥， 在減壓下濃縮，殘余物通過CombiFlash Companion純化，得到炔烴41a (126毫克，46%產(chǎn) 率)。步驟2 于-78°C下，經(jīng)1分鐘，將Tf20(96微升，0. 57毫摩爾)通過注射器加至乙酰苯胺 (77毫克，0.57毫摩爾)與2-氯吡啶(67微升，0.71毫摩爾)在DCM(1.0毫升)中的攪拌 混合物內(nèi)。5分鐘后，將反應燒瓶置于冰水浴中，并溫熱至0°C。通過注射器加入DCM(1毫 升)中的炔烴41a(102毫克，0.29毫摩爾)。將所形成的溶液溫熱至室溫。攪拌30分鐘 后，加入Et3N(l毫升)，并將混合物于DCM(50毫升)與鹽水(50毫升)之間分配。將有機 層用鹽水(50毫升)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并濃縮。接著，將殘余物通過CombiFlash Companion純化，得到喹啉41b (81毫克，60%產(chǎn)率)。步驟3
將LiBH4的THF溶液(2M，255微升，0. 51毫摩爾)加至已溶于THF (900微升)中 的酯41b (81毫克，0.17毫摩爾)的溶液內(nèi)，并將反應在室溫攪拌過夜。用HCl (三滴，大量 鼓泡)將過量試劑猝滅，并用飽和碳酸氫鈉(10毫升)將混合物中和，并用Et0Ac(3X10毫 升)萃取。將合并的有機層用無水硫酸鈉干燥，并濃縮，得到醇41c(38毫克，57%產(chǎn)率)。步驟4 將Dess-Martin高碘烷(46毫克，0. 11毫摩爾)加至已溶于DCM(1毫升)中的醇 41c (33毫克，0.084毫摩爾)的溶液內(nèi)。2小時后，將反應施加至SiO2墊(1.5X1公分)， 并將產(chǎn)物以1 1己烷/EtOAc (20毫升)洗脫。蒸發(fā)濾液，得到粗制醛。接著，將醛溶于 2:2:1 THF/H20/叔丁醇(2. 5毫升)中，并加入一滴2，3-二甲基-2-丁烯(0.8毫升， IM的THF溶液)。將NaClO2 (62毫克，0. 68毫摩爾)與NaH2PO4 (51毫克，0. 42毫摩爾)作 為固體加至溶液中，并將反應在室溫攪拌。30分鐘后，將反應用H20(5毫升)稀釋，并用 EtOAc (3 X 10毫升)萃取。將有機層用無水硫酸鎂干燥，并濃縮。將殘余物通過制備型HPLC 純化，得到化合物1006 (12毫克，27%產(chǎn)率)。對于本領域技術人員明顯的是，上文的合成方案也可用于其它抑制劑的合成， 其中在步驟1中Ilc被另一種芳香鹵化物置換，和/或在步驟2中乙酰苯胺被另一種芳 基-NH-CO-R2，或雜芳基-NH-CO-R2 (R2 = CH3)置換。實施例42 化合物1017的合成 步驟1 于微波小玻瓶中，將喹啉Ii (260毫克，0. 62毫摩爾)、硼酸酯14g(350毫克，1. 3 毫摩爾)和Pd [P (t-Bu) 3] 2 (50毫克，0.098毫摩爾)溶于DMF (4. 3毫升)中，并加入Na2CO3 溶液(1.25毫升，211，2.5毫摩爾)。將溶液脫氣(Ar氣球)，然后，將混合物在120°C進行微 波加熱10分鐘。將粗制反應混合物用水(15毫升)稀釋，并用EtOAc (15毫升)萃取產(chǎn)物。 將有機層用水(2X15毫升)洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮。接著，將粗產(chǎn)物通 過CombiFlash Companion純化(EtOAc的己烷溶液的梯度液)，得到喹啉42a，為阻轉(zhuǎn)異 構(gòu)體的混合物(175毫克，65%產(chǎn)率)。步驟2:在室溫下，將LiOH水溶液(4毫升，1N，4毫摩爾)加至酯42a在THF (25毫升)、 MeOH(6毫升)和水(12毫升)中的溶液內(nèi)，并將反應加熱至50°C。4小時后，將反應在減 壓下蒸發(fā)成白色漿液，用IN Na0H(5毫升)稀釋，并用EtOAc (2X25毫升)萃取。然后，用 10% HCl將水層酸化至pH 3，并用DCM(2 X 100毫升)與EtOAc (100毫升)萃取。將合并的有機層用無水硫酸鈉干燥，并濃縮。此粗制物通過制備型HPLC純化后，分離所需的產(chǎn)物， 得到所需的純阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(非對映異構(gòu)體)1017(7. 5毫克，4. 4%產(chǎn)率)。實施例43 化合物1125的合成 步驟1 分兩批，將DMF (15毫升)與蒸餾水(3. 0毫升)加至各裝有硼酸酯9b (560毫克， 2. 06毫摩爾)、碘代喹啉Ii (600毫克，1. 45毫摩爾)、碳酸鉀(602毫克，4. 35毫摩爾)和 Pd (PPh3) 4 (252毫克，0. 218毫摩爾)的兩個微波小玻瓶中。然后，將小玻瓶密封，并在微波反 應器中加熱(7分鐘，140°C)。將所形成的混合物冷卻，收集，并用EtOAc (200毫升)萃取， 并用半飽和碳酸氫鈉水溶液(200毫升)與鹽水(200毫升)洗滌。將萃取液用硫酸鎂干燥， 過濾，并蒸發(fā)成紅色漿液，將其在硅膠上層析(EtOAc/己烷)，得到純阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體43a (160毫 克，13%產(chǎn)率)與43b (175毫克，14%產(chǎn)率)，為淡黃色無定形固體，以及包括阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的 混合物的樣品，將其放在一旁，以供稍后分離(275毫克，22%產(chǎn)率)。步驟2 于室溫及氬大氣下，將苯胺43a/43b(阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物；50毫克；0. 116毫摩 爾)在無水乙腈(0. 4毫升)中的溶液，加至溴化銅(II) (32毫克；0. 145毫摩爾)與亞硝 酸叔丁酯(22微升；0. 19毫摩爾)在無水乙腈(0. 6毫升)中的攪拌混合物內(nèi)。1小時后， 用1. ON HCl將反應終止，并用EtOAc (20毫升)萃取，并用水(20毫升)與鹽水(20毫升)洗滌。將萃取液用硫酸鎂干燥，過濾，并蒸發(fā)，得到芳基溴化物43c/43d的混合物，為綠色固 體，其以本身使用(51毫克；89%產(chǎn)率)。步驟3 將氫氧化鈉(1. ON, 1. 00毫升；1. 00毫摩爾)加至酯混合物43c與43d (51毫克； 0. 103毫摩爾)在MeOH(1.5毫升)與THF (3毫升)中的攪拌溶液內(nèi)，并將反應加熱至50°C。 16小時后，用1.0N HCl將溶液酸化至pH值為 4，并用DCM(20毫升)萃取。將萃取液用 硫酸鎂干燥，過濾，并蒸發(fā)成固體，將其用乙酸與乙腈稀釋(至體積為2毫升)，并通過制備 型HPLC純化(0. 1 % TFA/水/乙腈)。收合并相關級分，并凍干，得到抑制劑43e (13毫克； 27%產(chǎn)率)與1125(18毫克；37%產(chǎn)率)的TFA鹽，為白色粉末。對本領域技術人員明顯的是，也可使用中間體43b，采用相同方法，以制備其它的 抑制劑，如對-氯類似物1112。也可使溴衍生物43d通過Suzuki偶聯(lián)，轉(zhuǎn)化為對烷基衍生 物，如1127。實施例44 化合物1103的合成
步驟1 于3-溴-2-甲基苯胺44a (0. 77克，4. 15毫摩爾)在MeCN (20毫升)中的溶液內(nèi)， 加入β-丙內(nèi)酯(435微升，6. 2毫摩爾)。將反應混合物加熱回流16小時。發(fā)現(xiàn)反應未完 成，故再次加入等量的內(nèi)酯，并將反應混合物加熱回流24小時。蒸發(fā)溶劑，然后，將殘余物 溶于EtOAc中，并用IN HCl(水溶液)與鹽水洗滌，接著干燥(硫酸鎂)，過濾，并濃縮。通 過CombiFlash Companion純化(己烷/EtOAc)，得到中間體44b，為白色固體(606毫克， 57%產(chǎn)率)。步驟2 將化合物44b (1. 1克，4. 3毫摩爾)與聚磷酸(40克)混合，并在100°C加熱22 小時。將冷卻的混合物用EtOAc與冰稀釋，然后用10N NaOH堿化至pH 8。分離各相， 并將水相再用EtOAc萃取(3x)。將合并的有機相干燥(硫酸鎂)，過濾，并濃縮。通過 CombiFlash Companion純化(己烷/EtOAc)，得到所需的酮44c，為黃色固體(535毫克，
52%產(chǎn)率)。
步驟3 于酮44c (489毫克，2. 04毫摩爾)在DCE (20毫升)中的溶液內(nèi)，加入碘化鋅(975 毫克，3. 06毫摩爾)與氰基硼氫化鈉(960毫克，15. 3毫摩爾)。將混合物在85°C加熱1. 5 小時。將混合物冷卻至室溫，并用EtOAc與飽和氯化銨溶液(含有10體積％的6N HCl)稀 釋。將混合物攪拌30分鐘，然后分離各相。將有機相用飽和鹽水洗滌，接著干燥(硫酸鎂)， 過濾，并濃縮。粗制物通過CombiFlash Companion純化(己烷/EtOAc)后，分離純中間 體44d(232毫克，50%產(chǎn)率)。步驟4 于無水DMF(10毫升)中的化合物44d (260毫克，1. 15毫摩爾)內(nèi)，加入雙(頻明口 醇)硼烷(380毫克，1.5毫摩爾)，接著加入乙酸鉀(339毫克，3. 45毫摩爾)。將混合物 以Ar脫氣10分鐘，然后加入催化劑PdCl2 (dppf) -CH2Cl2復合物(141毫克，0. 17毫摩爾)。 將混合物在95°C加熱20小時，接著冷卻，并用EtOAc與水稀釋。將有機相用飽和鹽水洗滌 (3x)，然后干燥(硫酸鎂)，過濾，并濃縮。將粗制物質(zhì)通過CombiFlash Companion純化 (己烷/EtOAc)，得到硼酸酯44e,為黃色固體(252毫克，80%產(chǎn)率)。步驟5 在適于微波加熱的容器中，加入DMF (2. 5毫升)與水(0. 25毫升)中的喹啉Ii (62 毫克，0. 15毫摩爾)、硼酸酯44e (50毫克，0. 18毫摩爾)、碳酸鉀(62毫克，0. 45毫摩爾)和 Pd[ (PPh3) ]4 (26毫克，0. 023毫摩爾)。將混合物在微波中，于110°C照射15分鐘，然后冷 卻，并用EtOAc稀釋。將有機相用鹽水洗滌(3x)，接著干燥(硫酸鎂)，過濾，濃縮，并通過 Combiflash純化(己烷/EtOAc),得到阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(非對映異構(gòu)體)的混合物，為黃色油狀 物。將該物質(zhì)(68毫克，0.16毫摩爾)溶于THF(1.5毫升)與Me0H(0.5毫升)中，然后以 5N NaOH(0. 32毫升，1. 57毫摩爾，10當量)處理。將混合物在50°C加熱18小時，接著冷卻。 用IN HCl水溶液調(diào)節(jié)pH至 5，并用EtOAc萃取混合物。將有機相用飽和鹽水洗滌，然后 干燥(硫酸鎂)，過濾，并濃縮。將阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(非對映異構(gòu)體)通過制備型HPLC分離，得 到所需的化合物1103，為淡橘色固體(16. 8毫克，20%產(chǎn)率兩步)。實施例45 經(jīng)脫羧基化聯(lián)芳基交叉偶聯(lián)反應的合成化合物1074脫羧基化交叉偶聯(lián)反應用以制備多種抑制劑；合成方法的詳細說明可參閱文獻參 考 J. Am. Chem. Soc. 2006，128，11350-11351。實施例如下所示 在適于微波反應的小玻瓶中，加入DMF(3毫升)中的5，6_ 二氫_4H_環(huán)戊二烯 并[b]噻吩-2-羧酸(73毫克，0.44毫摩爾)、4_碘喹啉li(100毫克，0. 24毫摩爾)、四 丁基氯化銨水合物(67毫克，0. 24毫摩爾)、碳酸銫(118毫克，0. 36毫摩爾)和催化劑 Pd[ (PtBu) 3]2 (12. 4毫克，0. 02毫摩爾)。接著，將小玻瓶加蓋，并直接接受微波條件170°C，持續(xù)8分鐘。冷卻后，用EtOAc (100毫升)稀釋反應，并將混合物用鹽水(3x)、水(Ix)洗滌， 然后干燥(硫酸鎂)，過濾，并濃縮。將殘余物通過CombiFlash Companion純化(己烷 /EtOAc)，得到所要產(chǎn)物的甲酯(79毫克，80%產(chǎn)率)，為泡沫狀固體。皂化作用，接著HPLC 純化后，得到最后化合物1074。實施例46 化合物1131的合成 于含有磁攪拌棒的5毫升玻璃微波容器中，加入化合物46a(100毫克，0. 234 毫摩爾)、化合物39k(90毫克，0. 273毫摩爾)、無水碳酸鉀(150毫克，1. 08毫摩爾)、 Pd (PPh3) 4(40.0毫克，0. 035毫摩爾)、無水脫氧(氬氣鼓泡30分鐘)的二甲基乙酰胺(3毫 升)和脫氧的H2O (0. 35毫升)。將小玻瓶加蓋，并在微波中，于100°C加熱25分鐘(Biotage 引發(fā)器裝置)。將混合物冷卻，并加入THF(3毫升)、H20(1毫升)和MeOH(3毫升)，接著加 入ION NaOH水溶液(0. 50毫升，5. 0毫摩爾)。將反應混合物加熱至60°C，持續(xù)1小時。將 反應冷卻，并在真空下移除揮發(fā)性物質(zhì)，得到褐色油狀殘余物，將其用7毫升乙酸稀釋，于 45微米膜濾器上過濾，并以1. 5毫升批料注射至制備型反相HPLC-MS中，以純化(CH3CN/H20 梯度液，含有0. 06% TFA, ODS-AQ, C-18柱，50 X 19毫米，5微米粒子大小)。所需的阻轉(zhuǎn)異 構(gòu)體如上述在相同條件下再純化。1131，為白色無定形固體(52.0毫克，32%產(chǎn)率，二-TFA
^Tt. ) ο實施例47 化合物1101的合成 于干燥耐壓管中，將化合物Ii (100毫克，0. 24毫摩爾)溶于無水脫氧的THF(2. 5 毫升，Ar鼓泡30分鐘)中，并將混合物于Ar大氣下冷卻至_40°C。加入i_PrMgCl_LiCl復 合物在 THF 中的新滴定溶液(滴定按照 Lin, H. S. ；Paquette, L. A. Synth. Commun. 1994，24， 2503中的方案進行；0. 83M溶液，0. 400毫升，0. 328毫摩爾)，并在_40°C攪拌30分鐘。在另一個燒瓶中，ο. 65M的氯化鋅的THF溶液以下述方式制備將115毫克(0. 84 毫摩爾)無水氯化鋅置于烘箱干燥的2毫升玻璃微波容器中，并在高真空下，于180°C (油 浴)干燥過夜。將容器冷卻至室溫，并加入1.3毫升無水氬氣脫氣的THF。將混合物超聲， 直到所有氯化鋅溶解為止。
于-40°C，將0. 65M的氯化鋅的THF溶液(0. 50毫升，0. 30毫摩爾)加至反應混合 物中。將其在此溫度攪拌5分鐘，并溫熱至_5°C，并在此溫度保持1小時，并室溫下再保持1 小時。于Ar大氣下加入Pd2(dba)3 (24. 0毫克，00262毫摩爾)與RuPhos (24. 0毫克，0. 051 毫摩爾，Strem Chemicals)，并將混合物在室溫攪拌5分鐘。然后加入化合物40e (80. 0毫 克，0. 259毫摩爾)，將反應容器以Ar滌氣，密封，并在設定于80°C的油浴上加熱40小時。 將反應混合物冷卻下來，并依次加入H2O (0. 30毫升)、MeOH (0. 30毫升)和ION NaOH水溶 液(0.30毫升，3.0毫摩爾)，并將混合物加熱至60°C 2小時。接著加入乙酸(2毫升)，于 45微米膜濾器上過濾混合物，并將化合物以兩份通過直接注射至半_制備型反相HPLC-MS 中純化(CH3CN/H20梯度液，含有0. 06% TFA, ODS-AQ, C-18柱，75 X 30毫米，5微米粒子大 小)。分離兩種阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(20毫克，13%產(chǎn)率，對于二-TFA鹽)。將兩種阻轉(zhuǎn)異 構(gòu)體使用硅膠層析分離(CombiFlash Companion裝置，4克柱，MeOH-CH2Cl2梯度液)，得 到化合物1101 (5. 5毫克，5%產(chǎn)率)，為純阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。實施例48 硼酸酯片段48b (用于1136的制備)的合成 步驟1 將芳基溴化物48a (0. 152克，0. 71毫摩爾)、乙酸鉀(0. 209克，2. 1毫摩爾)和雙 (頻哪醇)二硼烷(0.234克，0.92毫摩爾)的攪拌DMF (5毫升)溶液通過將Ar鼓泡通過 溶液20分鐘而脫氣。加入PdCl2 (dppf)-DCM(87毫克，0. 11毫摩爾)，并持續(xù)脫氣15分鐘。 將系統(tǒng)于Ar下密封(teflon螺帽容器)，并加熱至90°C，持續(xù)16小時。將反應混合物冷卻 至室溫，用EtOAc (150毫升)稀釋，用鹽水(3X100毫升)與水(2X100毫升)洗滌，用無 水硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮至干。將殘余物通過CombiFlash Companion純化(EtOAc/ 己烷)，得到所需的硼酸酯48b (144毫克，77%產(chǎn)率)，為微黃色固體。實施例49 硼酸酯片段 39K(用于 1143、1144、1150、1151、1152、1153 的制備)的
替代性合成法 步驟1:將1，3-丙酮二羧酸49a (30克，205. 3毫摩爾)分批加至乙酸酐(55克，587. 7毫 摩爾)中，并將混合物在35°C攪拌23小時。過濾此混合物，并用苯(200毫升)稀釋濾液， 并將溶液于5°C下放置3小時。過濾所形成的沉淀物，并在真空下干燥，得到化合物49b，為 淡黃色固體(26. 9克，70%產(chǎn)率)。步驟2:于苯胺49c (7. 5克，44毫摩爾)在AcOH(50毫升)中的攪拌溶液內(nèi)，分批加入 49b (8. O克，40毫摩爾)。加入之后，將反應混合物溫熱至35°C。2小時后，將反應混合物 冷卻至室溫，并傾倒于冰/水(600毫升)中。通過過濾分離所形成的沉淀物，用水(100毫 升)沖洗，并在真空下干燥，得到49d(9. 1克，61%產(chǎn)率)。步驟3:在室溫，將化合物49d(5. 7克，15. 4毫摩爾)分批加至濃硫酸(20毫升)中，在加 入期間，將反應混合物的溫度保持低于30°C。將混合物在室溫攪拌30分鐘，接著傾倒于冰/ 水(400毫升)中。通過過濾分離所形成的沉淀物，用水沖洗，并在真空下干燥，得到49e (3. 5克，72%產(chǎn)率)，為白色固體。步驟4:于N2大氣下，將硼烷溶液(1. OM的THF溶液，10. 5毫升，10. 5毫摩爾)滴加至喹 啉酮49e (1.5克，4. 8毫摩爾)在無水THF (40毫升)中的冰冷溶液內(nèi)。加入后，將反應溫熱 至室溫，并攪拌22小時(反應并未完成，通過HPLC，15%起始物質(zhì))。在0°C下加入另外等 量的BH3，并將反應混合物加熱至45°C，持續(xù)2小時。用1.0N NaOH(IC)毫升)小心地將反 應混合物終止，并在真空下移除THF。將混合物傾倒于EtOAc (100毫升)中，并在這些條件 下，所需的化合物猛然由溶液析出。過濾固體49f，并在真空下干燥(1. 1克，79%產(chǎn)率)，為 灰色固體。步驟5 于49f(l. 1克，3. 8毫摩爾)在DCM(60毫升)中的溶液內(nèi)，在-78°C下滴加1. OM BBr3溶液(23毫升，23毫摩爾)。1小時后，移除冷卻浴，并將混合物在室溫攪拌16小時(通 過HPLC， 30%環(huán)化產(chǎn)物49h形成)。將混合物傾倒于冰/水(100毫升)中，并過濾所形 成的白色沉淀物，并在真空下干燥，得到49g (773毫克，71%產(chǎn)率)。步驟6 于化合物49g (773毫克，2. 27毫摩爾)在THF (30毫升)中的溶液內(nèi)，加入PPh3 (928 毫克，3. 5毫摩爾)，接著加入DIAD (0. 69毫升，3. 5毫摩爾)(逐滴)，并將溶液在室溫攪拌 2小時。將反應混合物在真空下濃縮，且在室溫下，將粗產(chǎn)物直接分批加至P0C13(2毫升) 中。將反應混合物在100°C攪拌45分鐘，然后冷卻至室溫。將混合物在真空下濃縮(以移 除POCl3)，并用DCM稀釋粗產(chǎn)物。將有機相用1. ON NaOH、水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)， 過濾，并在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物以兩批通過Combi-fIash純化(330柱己烷/EtOAc 9/1 至1/1)，得到49h，為淡黃色固體(445毫克，91 %產(chǎn)率)。步驟7 于氯代喹啉49h(30毫克，0. 1毫摩爾)在TFA(1毫升)中的溶液內(nèi)，加入鋅(34毫 克，0.5毫摩爾)。將反應混合物在室溫攪拌16小時。過濾此混合物，在真空下濃縮，接著 用1.0N Na0H(5毫升)稀釋，并用DCM萃取(3x)。將合并的有機萃取液用水與鹽水洗滌，干 燥(硫酸鎂)，過濾，并在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過Combi flash純化(己烷/EtOAc 6/4 至4/6)，得到49i，為淡黃色固體(26毫克，定量產(chǎn)率)。步驟8 反應按照類似實施例39步驟9中的方法，使用Pd(PPh3)4作為催化劑，并以49i開 始而進行，得到39k，為白色固體。實施例50 硼酸酯片段50d(用于1018、1020的制備)的合成 步驟1 于0°C下，將固體NaBH4(603毫克，15. 9毫摩爾)加至已溶于MeOH(62毫升)中的 酮50a(4. 11克，19. 92毫摩爾)的溶液內(nèi)。將反應溫熱至室溫，并將其攪拌2小時。用HCl 水溶液(1N，20毫升)將反應終止，通過濃縮移除MeOH，并用EtOAc (2 X 50毫升)萃取產(chǎn)物。 將有機層用鹽水(50毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮，得到醇50b (4. 1克，97%產(chǎn) 率)。將此物質(zhì)以本身用于下一步驟。步驟2 于50b (3. 96克，19. 31毫摩爾)在DCM(12毫升)中的冷溶液(0°C )內(nèi)，加入三氟 化二乙氨基硫(diethylamino sulfur trif luoride) (2. 78 毫升，21. 25 毫摩爾)。將反應 溫熱至室溫，并將其攪拌2小時。用碳酸氫鈉水溶液將反應終止，并用DCM萃取。將有機層 用硫酸鎂干燥，過濾，并蒸發(fā)至干。產(chǎn)物通過CombiFlash Companion純化，得到50c (2. 1 克，52%產(chǎn)率)，為無色油狀物。步驟3 步驟3完全按實施例48步驟1進行，得到硼酸酯50d。實施例51 硼酸酯片段51a(用于1115的制備)的合成 步驟1 于硼酸酯5f (400毫克，1. 45毫摩爾)在無水DMF(8毫升)中的冷卻溶液(0°C ) 內(nèi)，加入NaH (87. 4毫克，2. 18毫摩爾，60%在油中的分散液)。將混合物攪拌30分鐘，然后 用碘乙烷(233微升，2. 9毫摩爾)處理。將所形成的混合物攪拌18小時，接著用水將反應 終止，并用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮。將殘余物 通過CombiFlash Companion純化(EtOAc/己烷)，得到51a，為無色油狀物(317毫克， 72% )。實施例52 硼酸酯片段52g(用于1149的制備)的合成 步驟1 于4-溴-1-甲氧基-2-硝基-苯52a (6克，25. 9毫摩爾)在無水THF (250毫升) 中的溶液內(nèi)，在-40°C下滴加乙烯基溴化鎂溶液(1M的THF溶液，90. 5毫升，90. 5毫摩爾)。 將反應混合物在-40°C攪拌4小時，然后倒入飽和氯化銨溶液中。用Et2O萃取(2x)反應混 合物；將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮。將粗制物質(zhì)通過 快速層析純化，EtOAc/己烷(10%至40%)洗脫，得到52b (620毫克，11%產(chǎn)率)。步驟2 于23°C下，將吲哚52b(619毫克，2. 7毫摩爾)在DMF(5毫升)中的溶液，用 NaH(60%在油中的分散液，125毫克，5.2毫摩爾)處理，并于23°C攪拌5分鐘。加入溴乙 酸乙酯(637微升，5. 75毫摩爾)，并將溶液在23°C攪拌24小時；UPLC/MS分析顯示62%轉(zhuǎn) 化率。于此混合物中，加入另外量的NaH(60%在油中的分散液，77毫克，1.9毫摩爾)與溴 乙酸乙酯(244微升，2. 2毫摩爾)。10分鐘后，UPLC分析顯示>90%轉(zhuǎn)化率。將反應用 EtOAc稀釋，用飽和氯化銨溶液與鹽水(4x)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，并通過快速層 析純化(5-20% ；EtOAc/己烷)，得到52c (541毫克，63%產(chǎn)率)，為黃色油狀物。步驟3 于52c (385毫克，1.2毫摩爾)在THF (12. 3毫升)中的溶液內(nèi)，加入LiBH4溶液 (2M的THF溶液，1. 54毫升，3. 1毫摩爾)。將混合物在室溫攪拌16小時，接著冷卻至0°C， 并用氯化銨(飽和)中和。用乙酸乙酯萃取(2x)所形成的溶液，并將合并的有機層用水、 鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮，得到化合物52d(317毫克，95%產(chǎn)率)。步驟4 于52d(284毫克，1.05毫摩爾)在DCM(9. 7毫升)中的溶液內(nèi)，在室溫下加入 AlCl3 (561毫克，4. 2毫摩爾)。將此混合物在室溫攪拌16小時，然后冷卻至0°C，并加入甲 醇。將所形成的溶液在真空下濃縮。將殘余物用含有5% MeOH的DCM與鹽水/水50 50 的混合物稀釋。用DCM萃取所形成的溶液，直到不再有產(chǎn)物殘留在水層中為止。有機層用 硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮。通過快速層析純化(2-10%，甲醇/DCM)，得到化合物 52e(200 毫克，74%產(chǎn)率)。步驟5
于52e (170毫克，0.66毫摩爾)在DCM(10毫升)中的溶液內(nèi)，在0°C下加入三乙 胺(204微升，1.46毫摩爾)。加入甲磺酰氯(62微升，0.8毫摩爾)，并將混合物在0°C攪 拌10分鐘。反應并未完成，加入另外的甲磺酰氯(30微升，0.4毫摩爾)，并將混合物在0°C 攪拌10分鐘。倒入冰水中，用CH3Cl萃取(3x)。將合并的有機層用飽和氯化銨、碳酸氫鈉、 鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮。將粗制中間體(261毫克，0.78毫摩爾) 在DMF(5. 3毫升)中稀釋，并于0°C下加入NaH(60%在油中的分散液，52. 9毫克，1. 3毫摩 爾)。將混合物在室溫攪拌16小時。加入Et2O與鹽水，分離液層，并將有機層用鹽水洗滌 (2x)，用硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮。接著，使產(chǎn)物通過快速層析純化，洗脫EtOAc/ 己烷(10-25% )，得到52f (170毫克，91%產(chǎn)率)。步驟6 步驟6完全按實施例48步驟1進行，得到硼酸酯52g。實施例53:硼酸酯片段53i (用于1141、1148的制備)的合成 步驟1 于53a (10.0克，48. 3毫摩爾)在乙酸(150毫升)中的溶液內(nèi)，在室溫下加入鐵 (10. 8克，193毫摩爾)，并將反應混合物在70°C攪拌2小時。過濾冷卻的反應混合物，并將 濾液在真空下濃縮。將殘余物用EtOAc (300毫升)稀釋，用水(100毫升)、鹽水(100毫升) 洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并在真空下濃縮，得到53b，為黃色固體(8. 8克，100%產(chǎn)率)。將 此物質(zhì)用于下一步驟，無需進一步純化。步驟2
于苯胺53b (8. 8克，49. 7毫摩爾)與二乙基膦酸基乙酸(diethylphosphonoacetc acid) (8. 8毫升，54. 6毫摩爾)在DCM(300毫升)中的溶液內(nèi)，加入HATU (22. 7克，59. 6毫摩 爾)，接著加入DIPEA (21. 6毫升，124毫摩爾)。將反應混合物在室溫攪拌3小時。此段時間 后，轉(zhuǎn)變并未完成，因此，加入更多的二乙基膦酸基乙酸(4. 0毫升，24. 9毫摩爾)、HATU(9. 4 克，24. 9毫摩爾)和DIPEA (4. 3毫升，24. 9毫摩爾)。將混合物再攪拌2小時。用DCM(300 毫升)稀釋混合物，用0. 2N HCl水溶液(3 X 100毫升)、0. 2N NaOH水溶液(3 X 100毫升)、 水(100毫升)和鹽水(100毫升)洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥，過濾，并在真空下濃縮。 將殘余物在真空下干燥過夜，得到所需的產(chǎn)物53c，為淡橘色固體(16.0克，60%產(chǎn)率)。將 此物質(zhì)用于下一步驟，無需進一步純化。步驟3 于53c(16. 0克，26. 9毫摩爾)在THF(180毫升)中的溶液內(nèi)，在50°C下小心 加入NaH(60%，于油中，1. 2克，29. 6毫摩爾)，并將反應混合物攪拌2小時。用MeOH(20 毫升)將冷卻的反應混合物終止，并加入硅膠(50克)。將混合物在真空下濃縮，并通過 CombiFlash Companion 純化(DCM/MeOH)，得到所需的中間體 53d (1. 8 克，27%產(chǎn)率)。步驟4 將53d (1.8克，7. 1毫摩爾)在POCl3 (30毫升，322毫摩爾)中的溶液，于110°C攪 拌45分鐘。將冷卻的反應混合物在真空下濃縮。將殘余物用DCM(100毫升)稀釋，用1. ON NaOH水溶液(50毫升)、水(50毫升)和鹽水(50毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并在真 空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過CombiFlash Companion純化(DCM/MeOH)，得到所需的氯代喹 啉 53e(1.3 克，81% 產(chǎn)率)。步驟5 將53e (1. 3克，5. 8毫摩爾)在EtOH(100毫升)中的溶液通過將氬氣鼓泡45分鐘 而脫氣。將鈀(10重量％，于活性炭上，1.0克)加至溶液中，并將反應混合物于大氣壓力 的氫氣下攪拌6小時。過濾反應混合物，并將濾液在真空下濃縮，得到53f(l. 1克，100%產(chǎn) 率)。將此物質(zhì)用于下一步驟，無需進一步純化。步驟6 于53€(1.1克，5.8毫摩爾)在00厘(40毫升)中的溶液內(nèi)，在0°C下加入BBr3溶液 (1M的庚烷溶液，12. 7毫升，12. 7毫摩爾)。將反應混合物在0°C攪拌30分鐘，接著，將其慢 慢溫熱至室溫，并于此溫度攪拌24小時。用MeOHdO毫升)將反應混合物終止，并用1. ON NaOH水溶液中和。過濾所形成的黃色沉淀物，并在真空下干燥，得到所需的產(chǎn)物53g(984毫 克，100%產(chǎn)率)。將此物質(zhì)用于下一步驟，無需進一步純化。步驟7 于53g (984毫克，5. 7毫摩爾)與Et3N(4. 0毫升，28. 7毫摩爾)在DCM(40毫升)中， 冷卻至-78°C的溶液內(nèi)，加入Tf2O (2. 1毫升，12. 6毫摩爾)。將所形成的暗色溶液于-78°C攪 拌15分鐘，接著，將其慢慢溫熱至室溫，然后在此溫度攪拌3小時。將反應混合物用DCM(50 毫升)稀釋，用0. 2N HCl水溶液(25毫升)、飽和碳酸氫鈉水溶液(25毫升)、水(25毫升)、 鹽水(25毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并在真空下濃縮。將殘余物通過CombiFlash Companion純化(DCM/MeOH)，得到三氟甲磺酸酯53h(755毫克，43%產(chǎn)率)。步驟8
將三氟甲磺酸酯53h (555毫克，1.8毫摩爾)、乙酸鉀(608毫克，6. 4毫摩爾)和雙 (頻哪醇)二硼烷(697毫克，2. 7毫摩爾)的充分攪拌DMF (7毫升)溶液通過將氬氣鼓泡 通過溶液20分鐘而脫氣。加入PdCl2 (dppf)-DCM(224毫克，0. 27毫摩爾)，并持續(xù)脫氣15 分鐘。將系統(tǒng)于氬氣下密封(teflon螺帽容器)，并加熱至95°C，持續(xù)7小時。將混合物傾 倒于IN HCl水溶液(30毫升)中，并用EtOAc (15毫升)稀釋。分離液層，并用1.0N NaOH 水溶液將水層中和至PH 7。將此中性水層用Et0Ac(3X25毫升)萃取。用鹽水(25毫升) 洗滌合并的有機萃取液，用硫酸鎂干燥，過濾，并在真空下濃縮。硼酸53i (290毫克，80%產(chǎn) 率)以本身使用于下列步驟。實施例54 硼酸酯片段54b (用于1145的制備)的合成 步驟1 化合物54b按照相同于實施例53步驟1至8的合成順序，由54a制備c實施例55 硼酸酯片段55g(用于1147的制備)的合成 步驟1 于裝有機械攪拌器的1升燒瓶中，加入乙酸(300毫升)中的55a(30克，129毫摩 爾)。于此混合物中，慢慢以數(shù)份加入鐵粉(14. 4克，258毫摩爾)。將混合物在50°C加熱 2小時，然后慢慢加入另外7. 2克(129毫摩爾)鐵粉。于50°C下1.5小時后，完成向苯胺 的轉(zhuǎn)化。將溶液冷卻至室溫，并用500毫升EtOAc稀釋，接著經(jīng)過硅藻土過濾。濃縮濾液， 并將粗產(chǎn)物于EtOAc (1升)與200毫升水之間分配。將混合物劇烈振蕩，并將有機相用200 毫升鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮，得到苯胺55b (23. 7克，91 % )，為褐色油狀物，將其直接用于下一步驟。步驟2 將苯胺55b (600毫克，3毫摩爾)用6N HCl (8毫升)處理，并超聲，直到出現(xiàn)白色 懸浮液(HCl鹽)為止。將此混合物加熱至100°C，然后用乙烯基酮55c (1.2克，5. 9毫摩 爾)處理，其類似所報告的方法(參考=Bull. Korean Chem. Soc. 24(2003) 1，13-14)，但經(jīng) 由Weinreb酰胺制備。將反應混合物加熱回流6小時，接著在室溫攪拌16小時。將混合物 用EtOAc稀釋，并用ION NaOH堿化。分離有機相，并用EtOAc再萃取水相。將合并的有機 層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾，并濃縮。此物質(zhì)通過CombiFlash Companion純化 (EtOAc/己烷)，得到所需的醇55d(330毫克，37. 5% ),為淡褐色固體。步驟3 在室溫下，將BBr3(3. 34毫升，3. 34毫摩爾，IM的DCM溶液)加至醇55d(330毫 克，1. 12毫摩爾)在DCM(10毫升)中的溶液內(nèi)。將反應混合物在室溫攪拌16小時，接著用 MeOH將反應終止，并濃縮至干。將殘余物溶于DCM中，并用水與鹽水洗滌，然后干燥(硫酸 鎂)，過濾，并濃縮，得到溴代苯酚55e (384毫克，100% )。將此物質(zhì)用于下一步驟。步驟4 在室溫下，將溴代苯酚55e (345毫克，1. 14毫摩爾)與K2CO3 (315毫克，2. 28毫摩 爾)在MeCN(20毫升)中的混合物處理2小時。接著，將混合物濃縮至干，并將殘余物溶于 EtOAc中，然后用水與鹽水洗滌。將有機相干燥(硫酸鎂)，過濾，并濃縮，接著，將殘余物通 過CombiFlash Companion純化(EtOAc/己烷)，得到環(huán)狀醚55f (301毫克，60% )，為琥 珀色固體。步驟5 于螺帽耐壓管中，加入無水DMF (4毫升)中的環(huán)狀醚55f (180毫克，0. 68毫摩爾)、 雙頻哪醇硼烷(260毫克，1.0毫摩爾)、乙酸鉀(226毫克，2. 4毫摩爾)和Pd (dppf) Cl2. DCM 復合物(83毫克，0. 10毫摩爾)。將所形成的混合物用氬氣脫氣(5分鐘)。將試管密封，并 于95°C攪拌2. 5小時。將混合物用IN HCl (10毫升)處理，然后用EtOAc稀釋。分離各層 后，用IN NaOH(使用pH計)將水相中和至pH 7. 0，并用EtOAc萃取(3x)。將合并的有機 層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾，并濃縮，得到硼酸55g(124毫克，79%)。將此物質(zhì)以 本身使用于最后交叉偶聯(lián)反應。生物數(shù)據(jù)本發(fā)明化合物具有有價值的藥理學性質(zhì)。與整合酶靶標強烈地締合的此類化合物 (如在整合酶置換測試中所證實)，對于抑制HIV整合酶特別有效，且另外在至少四種或全 部六種主要HIV-I病毒HIV變型于殘基124、125顯示出出人意料的功效。整合酶置換測試(Intergrase Displacement Assay)置換測試用于評估本發(fā)明 化合物與HIV整合酶可逆地結(jié)合的相對親和力。該置換測試測量與His-標記的HIV整合 酶復合的探針I(yè) (由通過柔性連結(jié)基連接至生物素分子的HIV整合酶抑制劑組成)被本發(fā) 明化合物置換的程度。整合酶-探針I(yè)復合物于抑制劑化合物存在或不存在下形成，且相 互作用通過均相時間分辨熒光(hTRF)測試系統(tǒng)監(jiān)測。實施例56 探針I(yè)的制備
探針步驟1 將碳酸二甲酯(22毫升，269毫摩爾)與NaH(60%，于油中，10. 8克，270毫摩爾) 在甲苯(80毫升)中混合，并加熱至90°C，持續(xù)20分鐘，接著經(jīng)約15分鐘滴加4-氯苯乙酮 Pl (14毫升，109毫摩爾)。將混合物在90°C攪拌30分鐘，然后冷卻，并小心地用5% HCl (水 溶液)(100毫升)與EtOAc (100毫升)處理。將有機相用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾， 并濃縮至干。將殘余物通過快速層析純化(15% EtOAc/己烷)，得到化合物P2。步驟2 將化合物P2 (7. 1克，33. 4毫摩爾)與4_氯苯胺(5. 9克，46. 3毫摩爾)在DMF/ 二 甲苯(7毫升/40毫升)中的混合物，于140°C加熱10小時。將冷卻的混合物于IM HCl (40 毫升)與Et0Ac(150毫升)之間分配。將有機層用IM HC1、水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥， 過濾，并濃縮至干。將殘余物通過快速層析純化(Si02，15%至20<^^丨(^/己烷)，得到化 合物P3。步驟3 于化合物P3 (4. 79克；15. 5毫摩爾)>KOtBu (2. 0克;18. 57毫摩爾)和DMF (23毫 升)的混合物中，加入2-溴戊酸乙酯(3. 2毫升，18. 25毫摩爾)。將混合物在室溫攪拌16小時，接著傾倒于冰上，至IN HCl溶液(100毫升)中，并用EtOAc (2 X 100毫升)萃取混合 物。將合并的有機萃取液用鹽水洗滌(4x)，干燥(硫酸鈉)，過濾，并濃縮，通過層析純化 (EtOAc/己烷)后，得到化合物P4，為非對映異構(gòu)體的混合物。步驟4 將化合物P4 (以1. 26克、0. 77克和1. 09克單份；總計7. 15毫摩爾)與H2SO4 (以 24毫升、15毫升和19毫升單份)的混合物，于150°C反應20分鐘。將合并的反應混合物稍 微冷卻，并滴加至冰水中。將混合物用EtOAc萃取(3x)，用鹽水洗滌(lx)，干燥(硫酸鈉)， 過濾，并在真空下濃縮。將殘余物(0.69克，1.76毫摩爾)溶于EtOH(25毫升)中，且于此 溶液中，加入POCl3 (2. 4毫升；27毫摩爾)。將反應加熱回流1小時，然后倒入冰水中，并用 CH2Cl2萃取(3x)。將有機相用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾，并濃縮，殘余物通過層析純 化，得到化合物P5。步驟5:將(Boc)2O溶液(1M的THF溶液，2. 47毫升，2. 47毫摩爾)力Π至 H2NCH2CH2Br · HBr (506 毫克，2. 47 毫摩爾)與 Et3N(860 微升，6. 175 毫摩爾)在 THF (10 毫 升)中的溶液內(nèi)。將反應混合物在室溫攪拌18小時，并于EtOAc (100毫升)與飽和碳酸氫 鈉水溶液(25毫升)之間分配。將有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并濃縮。將殘余 物通過層析純化(5%至20% EtOAc/己烷)，得到BocNHCH2CH2Br。于化合物Ρ5(200毫克，0. 495毫摩爾)在DMF(3毫升)中的冷卻溶液(0°C )內(nèi)， 加入KOtBu (67毫克，0. 598毫摩爾)。將混合物攪拌15分鐘，接著加入BocNHCH2CH2Br (160 毫克，0. 717毫摩爾)在DMF(2毫升)中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌18小時。加入 水(1毫升)，用EtOAc (100毫升)稀釋混合物，并將有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(25毫 升)與鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并濃縮。將殘余物通過層析純化(10%至30%Et0Ac/ 己烷)，得到化合物P6。步驟6 于化合物P6(96毫克，0. 175毫摩爾)在DMS0(2. 5毫升)中的溶液內(nèi)，加入5N NaOH(175微升，0. 875毫摩爾)。將混合物攪拌30分鐘，并通過半制備型HPLC純化，得到 Boc-脫保護的羧酸。將化合物于NaOH存在下，用Boc2O處理，得到化合物P7，為外消旋混合 物。通過手性 HPLC 分離，使用 ChiralCelOD-R 柱(20 X 250 毫米，得自 Chiral Technologies Inc)，且恒定組成溶劑系統(tǒng)為20% H2O (含有0. 06% TFA)與由H2O (含有0. 06% TFA)中的 75% MeCN所組成的80%溶劑混合物，得到(S)-對映異構(gòu)體P7。步驟7 于化合物P7 (9. 2毫克，0.017毫摩爾)與CH2Cl2 (1. 5毫升)的混合物中，加入 TFA(750微升)。將混合物在室溫攪拌1小時，并濃縮。將殘余物溶于CH2Cl2 (1.0毫升)中， 并于此混合物中，加入Et3N (7微升，0. 051毫摩爾)，接著加入EZ-Link TFP-PEO-生物素 (Pierce ；17. 2毫克，0. 025毫摩爾)。將反應混合物在室溫攪拌18小時，蒸發(fā)溶劑，殘余物 通過半_制備型HPLC純化，得到生物素化探針I(yè)。探針I(yè)經(jīng)測定具有解離常數(shù)(Kd)為1 μ M，當通過等溫滴定微量熱法(ITC)，根據(jù) 已知方法測量，例如，如Shaw-Reid等人J Biol Chem. 278 (5) :2777_80 (2003)中所述。His-標記的HIV整合酶His-標記的整合酶以類似于Barsov等人，J.Virol.，第70卷，第7期，4484-4494，(1996)中所概述的方式進行克隆和表達。簡言之，整合酶基因 從含有HXB2原病毒的質(zhì)粒經(jīng)PCR擴增，其使用分別跨越整合酶的第1個與最后1個密碼子 的正向與逆向引物。引物包含5' NdeI (正向引物)與3' Xhol位點(逆向引物)，允許 Ndel/Xhol片段克隆至Pet28a細菌表達載體(Novagen)。DH5 α大腸桿菌細胞用于產(chǎn)生和 繁殖DNA載體，而BL21 pLysS大腸桿菌細胞用于His-標記的蛋白的表達。Hi S-標記的HIV-I整合酶于30升發(fā)酵器中于37°C并在37°C使用0. 5mMIPTG誘發(fā) 3小時，在BL21 pLysS細胞(Stratagene)中表達，至O.D.為1. 4。將細菌顆粒再懸浮于現(xiàn) 制的萃取緩沖液(20mM NaPi pH 5. 8，IM NaCl，IM 尿素，ImM TCEP, 20mM 咪唑，ImM PMSF 和 1.5毫升Sigma蛋白酶抑制劑混合物，對于35毫克顆粒)中，并超聲。將細胞溶胞產(chǎn)物在 100，OOOG離心30分鐘，并將上層清液加載至HiTrap Ni2+柱上。該柱用含有IOOmM咪唑的 萃取緩沖液洗滌，并以15分鐘線性梯度至IM咪唑洗脫。收集His-整合酶級分，并在現(xiàn)制 的 S 柱緩沖液(20mM Na Pi pH 5. 8, ImM TCEP, ImM EDTA，IM 尿素，10% 甘油)中以 1 8 稀釋，并加載至HiTrap S柱上。該柱用S柱緩沖液洗滌，然后，以從0至IM NaCl的80分 鐘線性梯度液洗脫。蛋白級分在SDS-PAGE凝膠上運行，并收集未具有污染物譜帶的最濃樣 品，并用60%硫酸銨沉淀。接著，將沉淀物再懸浮于儲存緩沖液(20mM Hepes pH 7. 5,500mM NaCl，10%甘油，0. 5mM TCEP)中，然后，加載至SD200凝膠過濾柱上。收集含有His-標記的 整合酶的級分，按照蛋白濃度分配成數(shù)份并儲存于-80°C。將His-標記的整合酶樣品在冰 上解凍，并在測試緩沖液中稀釋至所需的濃度，以供用于整合酶置換測試。均相時間分彭爭焚光(homogenous time resolved fluorescence, HTRF)測試系統(tǒng)本發(fā)明的化合物對HIV整合酶靶標的相對結(jié)合親和力使用HTRF系統(tǒng)評估，其以作 為能量供體的銪穴合物(EuK)和作為受體的交聯(lián)的別藻藍素(XL665)之間的熒光共振能量 轉(zhuǎn)移(FRET)為基礎。在此系統(tǒng)中使用結(jié)合至探針I(yè)的EuK標記的鏈親和素(CysBio)與結(jié) 合至His-整合酶的XL665標記的抗-His抗體(CysBio)。在整合酶與探針I(yè)之間的相互作 用通過整合酶_探針復合物中的EuK與XL665之間的能量轉(zhuǎn)移進行監(jiān)測。整合酶的生物素 化探針被本發(fā)明化合物的置換，會造成自XL665標記抗體的熒光損失。測試溶液使用包含50mM HEPES (pH 7. 5) ；50mM NaCl ； 150mM KF ； 1 毫克 / 毫升BSA， 1. OmM TCEP，0. 05% Tween 20的測試緩沖液制成。測試溶液A使用探針I(yè) (30nM)與His-整 合酶(300nM)在具有4. 5% DMSO的測試緩沖液中制成。檢測溶液B如下制成將本發(fā)明的 化合物在含有4. 5% DMSO的測試緩沖液中稀釋至120 μ M，然后在相同緩沖液以2-倍連續(xù) 11次稀釋。最后，測試溶液C以在濃度分別為6ηΜ與150ηΜ下預混合的鏈親和素-EuK與 抗-hisXL665于測試緩沖液中制成。反應混合物通過加入5微升各個測試溶液(對于各反應混合物，溶液A與C，以及 化合物在溶液B中的其中一個連續(xù)稀釋液)至384-孔黑色圓底小體積NBS板(Corning目 錄#3676)中制成，得到最終濃度為IOOnM His-整合酶、IOnM探針、本發(fā)明化合物(40μΜ至 37. 5ηΜ)、50ηΜ抗-his XL665、2nMStr印-EuK和3% DMSO,總體積為15微升。將反應混合物 在室溫培養(yǎng)1小時。熒光在Victor 1420 Multilable HTS讀數(shù)器上于615納米與665納 米處讀取。本發(fā)明化合物對于HIV整合酶靶標的親和力比對于探針I(yè)的親和力大。但是，生 物素化探針的親和力的增加(由于與Str印-EuK的四聚合作用所致)使得可以評估具有與HIV整合酶顯著較強締合的本發(fā)明化合物。實施例57 :C8166HIV-1螢光素酶測試(EC5tl)C8166細胞源自臍帶血淋巴細胞的1型人T-噬淋巴細胞病毒永生化的但非表達細 胞系(得自J. Sullivan)，且對HIV-I感染高度允許。pGL3 BasicLTR/TAR質(zhì)粒以下述方式 制成，在PGL3 Basic載體(來自Promega目錄#E 1751的無啟動子螢光素酶表達載體)中 螢光素酶基因上游引入核苷酸-138至+80 (Scal-HindIII)的HIV-lHxB2 LTR序列，該載體 中克隆有殺稻瘟素抗性基因。報告細胞通過在PGL3 Basic LTR/TAR存在下電穿孔C8166 細胞，并用殺稻瘟素選擇陽性克隆體制成。克隆C8166-LTRluc#A8-F5-G7通過在殺稻瘟素 選擇下的3個連續(xù)回合的限制稀釋而選擇。將培養(yǎng)物保持在具有5微克/毫升殺稻瘟素的 完全培養(yǎng)基(由下列組成Roswell Park Memorial Institute 培養(yǎng)基(RPMI) 1640+10% FBS+10_5Mi3 -巰基乙醇+10微克/毫升慶大霉素)中，但是，在進行病毒復制測試前，將殺 稻瘟素選擇由細胞中除去。螢光素酶測試方案化合物的制備HIV-I抑制劑化合物的連續(xù)稀釋液在完全培養(yǎng)基中從IOmM DMSO儲備液制成。 2. 5X的11份連續(xù)稀釋液在8X所需的最終濃度下，于1毫升深孔滴定板(96井)中制 成。第12個孔含有完全培養(yǎng)基，沒有抑制劑，并作為正對照。所有樣品均含有相同濃度的 DMSO(彡0. l%DMS0)o將抑制劑的25微升等分樣品加至96孔組織培養(yǎng)物處理的透明黑色 微量滴定板(Corning Costar目錄#3904)的一式三份孔中。每孔的總體積為200微升培 養(yǎng)基，其含有細胞與抑制劑。最后一行保留用于未被感染的C8166 LTRluc細胞，以作為背 景空白對照，而第一行為單獨的培養(yǎng)基。細胞的感染將C8166 LTRluc細胞計數(shù)，并置于組織培養(yǎng)燒瓶中的最少體積的完全RPMI 1640 中(例如30X IO6個細胞，10毫升培養(yǎng)基/25cm2燒瓶)。細胞以0. 005的感染多重度被 HIV-I或具有如下文所述變異體整合酶的病毒感染。將細胞在37°C于旋轉(zhuǎn)架上，在5% CO2 培養(yǎng)箱中培養(yǎng)1. 5小時，并再懸浮于完全RPMI中，得到最終濃度為25，000個細胞/175微 升。將175微升細胞混合物加至含有25微升8X抑制劑的96孔微量滴定板的孔中。將200 微升完全RPMI中的25，000個未被感染的C8166-LTRluc細胞/孔加至最后一行，用于背景 對照。將細胞在37°C于5% CO2中培養(yǎng)箱培養(yǎng)3天。螢光素酶測試將50微升Steady Glo (螢光素酶底物T1/2 = 5小時Promega目錄#Ε2520)加 至96孔板的各孔中。螢光素酶的相對光單位(RLU)使用LUMIstar Galaxy發(fā)光計(BMG LabTechnologies)測定。從底部讀板，每孔2秒，其中放大系數(shù)為240。含有抑制劑的各孔的抑制程度(％抑制)按下述計算
0/ (.「RLU·孔-RLU,空白 IVlftn %.掙命=1--*100
L IRLU-^tm -RLU-^^ JJ
計算的％抑制值用于確定EC5tl、斜率因子(η)和最大抑制(Imax)，通過SAS的非線 性回歸程序NLIN方法，使用下列方程式
116
在上述細胞測試中測試的本發(fā)明化合物在抑制HIV整合酶上特別有效。已發(fā)現(xiàn)表 1的化合物的EC5tl值為300nM或小于300nM。此外，表1中的化合物對主要的HIV-I病毒 HIV變異體具有出人意料的功效。從感染患者獲得的HIV-I病毒的殘基124與125處，在至 少四種或在所有六種已知的變異體中，即Thrl24/Thrl25、Alal24/Thrl25、Alal24/Alal25、 Thrl24/Alal25、Asnl24/Thrl25和Asnl24/Alal25，已發(fā)現(xiàn)表1的化合物顯示出出人意料的 功效。代表性化合物的結(jié)果示于表2中。表 2 具有整合酶的124/125變異體殘基的病毒的制備具有HIV-I 整合酶的 NL4. 3 菌株(SEQ ID NO 1)的 2. 12 病毒用于 Thrl24/Thrl25 變異體整合酶殘基，并將HXB2整合酶引入至2. 12病毒中，得到Alal24/Thrl25變異體整合 酶殘基。其余變異體病毒通過NL4. 3整合酶的位點引導的誘變產(chǎn)生，以在2. 12病毒中引入Alal24/Alal25、Thrl24/Alal25、Asnl24/Thrl25 或 Asnl24/Alal25 變異體。分子生物學與 病毒的產(chǎn)生以類似于Doyon等人，J Virol. 70 (6) =3763-9(1996)的方式進行。簡言之，位 點引導的誘變用以在2. 12病毒的整合酶基因中引入靜默突變。在NL4. 3整合酶中的突變 在2. 12原病毒中引進獨特Cla I與Xba I限制位點(使用引物5' -TTT AGA TGGAAT CGA TAA GGC CCA AGA AG-3'與 5' -CTT CTT GGG CCT TAT CGATTC CAT CTAAA-3‘，以引入 Cla I 位點，以及 5' -GGT TTA TTA CAG GGA CTCTAG AGA TCC AGT TTG GA-3'與 5' -TCC AAA CTG GAT CTC TAG AGTCCC TGT AAT AAA CC-3'，以引入 Xba I 位點)。2. 12 病毒使用 Cla I與Xba I限制位點，在整合酶復制中產(chǎn)生，并以類似于原始2. 12病毒的方式對本發(fā) 明化合物產(chǎn)生響應。在殘基124與125上的點突變利用QuikChange位點引導誘變試劑盒 (Stratagene)，被引入至Pet 28a載體(Novagen)中的NL4. 3整合酶。在測序以確保獲得 了所需的124和/或125殘基突變之后，Cla I/Xba I片段以Pfu Ultra(Stratagene)經(jīng) PCR擴增，并克隆至2. 12病毒中的獨特Cla I/Xba I位點?；衔锪斜硐铝斜砀窳谐隽吮景l(fā)明的化合物。在上述實施例57中描述的細胞測試中所測試 的本發(fā)明化合物，在抑制HIV整合酶上特別有效。于自感染患者獲得的HIV-I病毒的殘 基124與125處，在至少四種或在所有六種已知的變異體中，即Thrl24/Thrl25、Alal24/ Thrl25、Alal24/Alal25、Thrl24/Alal25、Asnl24/Thrl25 和 Asnl24/Alal25，已發(fā)現(xiàn)表 1 的 化合物具有的EC5tl值為等于或小于300nM。對于各化合物的保留時間(tK)利用實施例中所述的標準分析型HPLC條件測量。 正如本領域技術人員已知，保留時間值對具體的測量敏感。因此，即使使用相同條件的溶 劑、流速、線性梯度等，當例如在不同HPLC儀器上測量時，保留時間值也可改變。即使當在 相同儀器上測量時，此數(shù)值可改變，當例如使用不同的個別HPLC柱測量時，或當在相同儀 器與相同個別柱上測量時，數(shù)值可例如在不同時機下所取得的個別測量值之間變化。表 1 在本申請中所引用的每一參考文獻，包括所有的專利、專利申請和公開，均將其整 個在此引入作為參考，正如它們每一個被單獨引入作為參考一樣。此外，應當理解，在本發(fā) 明的上述內(nèi)容中，本領域技術人員可對本發(fā)明進行某些變化或修正，且這些等效物仍然落 在本申請的所附的權(quán)利要求所限定的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
式(I)化合物的異構(gòu)體、外消旋體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體其中R4為芳基或Het，其中各芳基和Het任選被1 3個各自獨立地選自下列的取代基所取代鹵素、(C1 6)烷基、(C2 6)烯基、(C1 6)鹵代烷基、(C3 7)環(huán)烷基、 OH、 O(C1 6)烷基、 SH、 S(C1 6)烷基、 NH2、 NH(C1 6)烷基和 N((C1 6)烷基)2；其中該(C1 6)烷基任選被羥基、氰基或氧代基團取代；R6和R7各自獨立地選自H、鹵素、(C1 6)烷基和(C1 6)鹵代烷基；其中Het為4 至7 元飽和的、不飽和的或芳香雜環(huán)，其具有1 4個各自獨立地選自O、N和S的雜原子，或7 至14 元飽和的、不飽和的或芳香雜多環(huán)，其在可能的位置具有1 5個各自獨立地選自O、N和S的雜原子；或其鹽或酯。FPA00001183173700011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為Het，其任選被1-3個各自獨立地選自下列的取代 基所取代鹵素、(Q—6)烷基、(C2_6)烯基、(Q—6)鹵代烷基、(C3_7)環(huán)烷基、-OH、-0 0烷 基、-SH、-S(C卜6)烷基、-NHy-MKU烷基和-NGU烷基)2。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R4為Het，其任選被1-2個各自獨立地選自下列的取代 基所取代鹵素、(D烷基和O-D烷基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R4為Het，其任選被1-2個各自獨立地選自下列的取代 基所取代C1、F、CH3和CH2CH3，其中所述Het定義為7-至14-元飽和的、不飽和的或芳香雜 多環(huán)，其在可能的位置具有1-2個各自獨立地選自0、N和S的雜原子。
5.權(quán)利要求3的化合物，其中R4為Het，其任選被1-2個各自獨立地選自下列的取代 基所取代鹵素、(Ci_3)烷基和0-((V3)烷基，其中所述Het定義為9-或10-元飽和的、不飽 和的或芳香雜多環(huán)，其在可能的位置具有1-2個各自獨立地選自0、N和S的雜原子。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為苯基，其任選被1-3個各自獨立地選自下列的取代基 所取代鹵素、(Ch)烷基、(CH)鹵代烷基、-(KU燒基、-NHy-NHD烷基和-N(((V6) 焼基)2°
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為芳基或Het，其中各芳基和Het任選被1_3個各自 獨立地選自下列的取代基所取代商素、沁_6)烷基、(C2_6)烯基、(CJ鹵代烷基、(c3_7)環(huán) 燒基、KCh)烷基、-sude)烷基、-NH^-MKCH)烷基和-N(((V6)烷基)2 ；其中 該(Cm)烷基任選被羥基、氰基或氧代基團取代；且其中該芳基并未在對位上被單取代。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R4選自 其任選被鹵素、(Ci_3)烷基和O-D烷基取代1至3次。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R4選自 其任選被鹵素、((V3)烷基和o-^)烷基取代
10.權(quán)利要求
11.權(quán)利要求
12.權(quán)利要求
13.權(quán)利要求
14.權(quán)利要求
15.權(quán)利要求
16.權(quán)利要求
17.權(quán)利要求
18.權(quán)利要求
19.權(quán)利要求1至2次。 1至9中任一項的化合物，其中R6為H、鹵素或(CV3)烷基。 10的化合物，其中R6為H、F、C1或(CV2)烷基。 11的化合物，其中R6為H或CH3。 12的化合物，其中R6為H。1至13中任一項的化合物，其中R7為H、鹵素或(CV3)烷基。 14的化合物，其中R7為H、F、C1或(CV2)烷基。 15的化合物，其中R7為H、F、C1或CH3。 16的化合物，其中R7為H或CH3。 17的化合物，其中R7為H。 1的化合物，其具有下式 其中R4、R6和R7如下所定義 CN 101918365 A 9 其可藥用鹽或酯。
20.權(quán)利要求1的化合物，其具有下式 其中R4、R6和R7如下所定義 其可藥用鹽或酯。
21.權(quán)利要求1的化合物，其具有下式 其中R3與R4如下所定義 其可藥用鹽或酯。
22.權(quán)利要求1至21中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽或酯，其用作藥物。
23.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1至21中任一項的式(I)化合物，或其 可藥用鹽或酯；以及一種或多種可藥用載體。
24.權(quán)利要求23的藥物組合物，其另外包含至少一種其它的抗病毒劑。
25.權(quán)利要求24的藥物組合物，其中所述至少一種其它的抗病毒劑包括至少一種 NNRTI。
26.權(quán)利要求24的藥物組合物，其中所述至少一種其它的抗病毒劑包括至少一種 NRTI。
27.權(quán)利要求24的藥物組合物，其中所述至少一種其它的抗病毒劑包括至少一種蛋白 酶抑制劑。
28.權(quán)利要求24的藥物組合物，其中所述至少一種其它的抗病毒劑包括至少一種進入 抑制劑。
29.權(quán)利要求24的藥物組合物，其中所述至少一種其它的抗病毒劑包括至少一種整合 酶抑制劑。
30.權(quán)利要求23至29中任一項的藥物組合物用于在已經(jīng)感染或處于感染風險的哺乳 動物中治療HIV感染的用途。
31.一種在已經(jīng)感染或處于感染風險的哺乳動物中治療HIV感染的方法，該方法包括 向該哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1至21中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽 或酯，或權(quán)利要求23至29中任一項的藥物組合物。
32.—種在已經(jīng)感染或處于感染風險的哺乳動物中治療HIV感染的方法，該方法包括 向該哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1至21中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽 或酯，以及至少一種其它的抗病毒劑的組合；或權(quán)利要求23至29中任一項的藥物組合物。
33.權(quán)利要求1至21中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽或酯在已經(jīng)感染或處于感 染風險的哺乳動物中治療HIV感染的用途。
34.權(quán)利要求1至21中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽或酯在制備用于在已經(jīng)感 染或處于感染風險的哺乳動物中治療HIV感染的藥物中的用途。
35.制品，其包含有效治療HIV感染的組合物；和包裝材料，其包含指示該組合物可用 治療HIV感染的標簽；其中該組合物包含權(quán)利要求1至21中任一項的式(I)化合物或其可 藥用鹽或酯。
36.一種抑制HIV復制的方法，該方法包括在抑制HIV復制的條件下，將病毒曝露至有 效量的權(quán)利要求1至21中任一項的式(I)化合物或其鹽或酯。
37.權(quán)利要求1至21中任一項的式(I)化合物在抑制HIV整合酶活性的用途。
38.權(quán)利要求1至21中任一項的式(I)化合物或其鹽或酯用于抑制HIV復制的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R4、R6和R7如本文所定義，其用作HIV復制的抑制劑。
文檔編號C07D417/04GK101918365SQ200880124742
公開日2010年12月15日 申請日期2008年9月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月16日
發(fā)明者麗貝卡·J·卡森, 勒內(nèi)·庫洛姆比, 史蒂文·拉普蘭特, 塞巴斯蒂恩·莫琳, 尤拉·S·特桑特里佐斯, 布魯諾·西莫尼厄, 弗朗索瓦·比洛迪奧, 斯蒂芬·卡瓦伊, 李·費德, 特迪·哈爾莫斯, 瑟奇·蘭德里, 馬克-安德烈·普帕特, 馬蒂厄·帕里西恩, 默里·D·貝利 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司