專利名稱：：新的季化聚合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的季化聚合物(quaternarypolymer)和通過不同共價鍵合的間隔基將季銨部分加到低聚物或聚合物如任何天然的、半合成的或合成的聚合物，優(yōu)選殼聚糖和曱殼質(zhì)的方法。所述季銨聚合物衍生物在多種工業(yè)應(yīng)用中具有增強的水溶性、實用性和活性，所述工業(yè)應(yīng)用例如，在醫(yī)藥應(yīng)用中，在化妝品、食品科學、水凈化、紙漿和造紙工業(yè)中，和在紡織工業(yè)中。可以將一種或多種季化部分插入到聚合物的單體單元中。本發(fā)明還涉及能在所述聚合物的制備中使用的單或二季化哌。秦鏡酸，以及它們的制備方法。
背景技術(shù)：
：殼聚糖(聚l-，4-(3-D-葡糖胺)是通過在堿性條件下脫乙酰作用由曱殼質(zhì)獲得的無毒的(JournalofBiomedicalMaterialResearch59,2002,585)和可生物降解的(Biomaterials20，1999，175)多糖。術(shù)語殼聚糖用于描述具有不同的脫乙酰程度和分子量的葡糖胺和,乙?；咸前返亩喾N雜聚物。殼聚糖在許多領(lǐng)域中具有很多潛在的應(yīng)用，例如，在醫(yī)藥(DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy24,1998,979;PharmaceuticalResearch15,1998,1326;S.T.P.PharmaScience10,2000,5)、食品科學(InternationalDairyJournal14,2004,273;AgroFoodIndustryHi-Tech14,2003，39)、水凈化(WaterResearch34,2000,1503)、紙漿和造紙工業(yè)(JournalofAppliedPolymerScience91，2004,2642)中，和在紡織工業(yè)(JournalofMacromolecularSciencePolymerReviewsC43，2003,223)中。在不同應(yīng)用中使用殼聚糖的主要障礙是差的溶解性，特別是差的水溶性。曱殼質(zhì)和殼聚糖的差的溶解性是由于強的分子內(nèi)和分子間氫鍵，導致高度結(jié)晶的結(jié)構(gòu)。殼聚糖由于該聚合物中氨基的質(zhì)子化作用而僅溶解于酸性水溶液。殼聚糖難溶于所有常用的有機溶劑。當脫乙酰程度為大約50%時，由于不利于形成分子間氫鍵的構(gòu)象，殼聚糖變?yōu)榭扇苡谒?Biomacromolecules1,2000,609)。已設(shè)計和合成了各種曱殼質(zhì)和殼聚糖衍生物，主要用來改進殼聚糖的溶解性(ProgressinPolymerScience26,2001，1921;ProgressinPolymerScience29，2004,887)。陰離子水溶性殼聚糖衍生物為羧酸衍生物(InternationalJournalofBiologicalMacromolecules14,1992,122;EuropeanPolymerJournal39,2003，1629),磷酸鹽(CarbohydratePolymers44，2001，1)和硫酸鹽(CarbohydrateResearch302,1997,7)。其它水溶性殼聚糖衍生物為聚(乙二醇二乙醇酸酯)衍生物(CarbohydratePolymers36,1998，49)。重要的水溶性殼聚糖衍生物為具有季銨部分的衍生物。這些衍生物相對于母體殼聚糖具有兩個主要的優(yōu)點(l)它們在包括中性和堿性條件在內(nèi)的寬pH范圍內(nèi)是水溶性的，和(2)它們在聚合物主鏈上具有永久的正電荷。通常認為聚陽離子特性是造成殼聚糖的獨特性能和活性的原因。季化殼聚糖衍生物可以通過使已存在于聚合物中的氨基季化或者通過加入一種或多種季銨部分來制備。(AVV，AO-三曱基殼聚糖的合成已得到廣泛研究和報道(CarbohydratePolymers5，1985,297;InternationalJournalofBiologicalMacromolecules8,1986,105;CarbohydratePolymers24,1994,209;CarbohydratePolymers36,1998,157;DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy27,2001，373)。(MAyV)-三曱基殼聚糖的藥學性能已得到廣泛研究(例J(口，EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics58,2004,225;Biomaterials23,2002,153;CarbohydrateResearch333，2001,1)。但是，如果輕基未被保護，則不能通過直接曱基化獲得良好限定的統(tǒng)一的殼聚糖衍生物結(jié)構(gòu)。聚合物中的羥基，即6位的伯羥基和3位的仲羥也被曱基化。不使多糖全部O-曱基化，就不能獲得高度的季化(CarbohydratePolymers36,1998，157)。殼聚糖中的氨基也已通過以下方式季銨化首先用醛將其還原烷基化以形成亞胺、隨后還原以獲得7V-烷基衍生物。這些烷基衍生物進一步用烷基碘季化(PolymerBulletin38,1997,387;CarbohydrateResearch333,2001，1;EuropeanPolymerJournal40，2004,1355)。Uragami與合作者已采用各種交聯(lián)劑，例如釆用四乙氧基硅烷(Biomacromolecules5，2004,1567)和采用二甘醇二環(huán)氧甘油醚(MacromolecularChemistryandPhysics203,2002,116)將(A^V,7V)-三曱基殼聚糖交聯(lián)。Murata等人將殼聚糖的半乳糖衍生物中的一些氨基季化(CarbohydratePolymers29,19%，69;CarbohydratePolymers32,1997:105)。Ucheqbu等人制備了季銨椋櫚?；鶜ぞ厶且垣@得用于藥物輸送的多皂(InternationalJournalofPharmaceutics224,185-199)。但是，所有這些均存在與(iV,AVV)-三曱基殼聚糖相關(guān)的問題，即由于合成過程期間聚合物羥基的甲基化而不能獲得統(tǒng)一的結(jié)構(gòu)。季銨部分可以通過各種間隔基插入聚合物結(jié)構(gòu)中。通過使殼聚糖與縮水甘油基三曱基氯化銨反應(yīng)，可以獲得A4(2-羥基-3-三曱基銨)丙基]殼聚糖氯化物(Biomaterials24，2003,5015;CarbohydrateResearch339，2004,313;ColorationTechnology120,2004，108;ColloidsandSurfacesA:PhysicochemicalEngineeringAspects242,2004，1;PolymerJournal32,2000,334;InternationalJournalofBiologicalMacromolecules34,2004,121-126)。已研究了這種7V-[(2-羥基-3-三曱基銨)丙基]殼聚糖的不同應(yīng)用，如化妝品中(例如，US4772690、US4822598、US4976952)。這種具有連接到季氮的不同長(WO9206136)被說明。季化殼聚糖衍生物的另一實例為iV-甜菜堿化殼聚糖(Macromolecules37,2004，2784;S.T.P.PharmaSciences8,1998,291)。Lee等人制備了季化二氨基烷基殼聚糖以獲得具有兩個季化部分的殼聚糖衍生物(BioscienceBiotechnologyandBiochemistry63,1999,833;Bioorganic&MedicinalChemistryLetters12，2002,2949)。Chun-Ho等人制備了(三乙基氨基乙基)曱殼質(zhì)并研究了它的抗菌活性(PolymersforAdvancedTechnologies8,1997,319)。Suzuki等人制備了vV-對(iV-甲基吡啶基)曱基化殼聚糖和7V-4-[(3-三曱基銨基)丙氧基]千基化殼聚糖并研究了這些材料的電阻性(PolymerJournal32,2000,334)。也已通過插入季銨部分來改性其它多糖，例如纖維素(MacromolecularMaterialsandEngineering286，2001,267)和淀粉(InternationalJournalofBiologicalMacromolecules31,2003,123)。存在這些淀粉和纖維素的水溶性季銨衍生物的若干商業(yè)制造商。Tsai等人報道了采用氯化鹽酸單季銨4，4-二乙基-l-(氯乙基)哌。桊镥和采用二氯化二季化l-縮水甘油基-l,4,4-三曱基哌嗪錙使淀粉烷基化(US5349089)。但是，未報道這些烷基化淀粉衍生物的物理化學性能，例如水溶性。我們早前制備了殼聚糖的非季化的7V-曱基哌嗪衍生物，但是這些物質(zhì)僅相對于母體殼聚糖有較大的水溶性(Biomacromolecules6,2005,858)。通過制備季化哌嗪衍生物，我們可以獲得在寬pH范圍內(nèi)為高度水溶性的衍生物。但是，不能由這些非季化殼聚糖衍生物直接制得季化哌嗪衍生物。為了獲得季化氮原子，需要苛刻的反應(yīng)條件，通常使用大量過量的烷基化試劑。通過使非季化殼聚糖衍生物烷基化不能獲得良好限定的殼聚糖衍生物，因為這種途徑將導致單體中同時具有二季化和單季化哌嗪衍生物的雜聚物。另外殼聚糖中的羥基也被烷基化。殼聚糖羥基的烷基化已顯示使殼聚糖的水溶性降低，例如，Sieval等人報道了具有高度O-曱基化的季化殼聚糖衍生物不溶于水，即使所具有的季銨化程度高(CarbohydratePolymers36,1998,157)。這也證明了季化殼聚糖衍生物即使所具有的季銨化程度高也未必是水溶性的。
發(fā)明內(nèi)容依據(jù)第一方面，本發(fā)明涉及一組新的聚合物，其由下面的通式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(I)其中，T為NH或0,Xj、X2和X3獨立地為在T為NH的情況下(即曱殼質(zhì)和殼聚糖)，X,、X2和X3還可以是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>另外，X,還可以是o一C—CH3,其中，R2和R3獨立地為H或者具有16個碳原子的線性或支化的、取代或未取代的烷基鏈，且m為1~12的整數(shù)，Y為季銨部分，選自于具有下式的哌嗪部分21c-3o=c10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>或者選自基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中，R4和R5獨立地為具有1~6個碳原子的線性或支化的、取代或未取代的烷基鏈，Z—為帶負電荷的反離子，優(yōu)選地選自Cr、Br陽、r、OH-、R,COCT、R,S04-,其中R,為H、或具有16個碳原子的烷基、或芳族部分，由此，對于全部基團X,、X2和X3的季化取代基的取代程度(ds)為至少0.01，n為聚合度，且可以為2~100000的整數(shù)，前提是，當T為O時，Y可以僅具有所定義的式(A)、(B)、(C)或(E)的基團的含義。本發(fā)明還涉及制備該新的季化聚合物的方法，以及下式的單和二季化哌。秦镥酸、和它們的堿鹽以及它們的制備方法，vinavmb其中，R2、R3、R4、R5、m和Z—如上所定義。依據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及新的具有由季銨基團取代的羥基或氨基的任意碳水化合物聚合物、或任意其它天然、半合成或合成聚合物的衍生物，所述季化基團為如上定義的X,、X2或X3，其中Y為如上所定義的式(A)、(B)、(C)或(E)的單或二季化哌嗪基團。具體實施例方式季化聚合物的單體單元可以獨立地被基團XpX2或X3取代。由此，聚合物中可以存在不同的單體，即一些單體單元中的一個或多個官能團被季化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>基團取代(即，X"X2和/或X廣R4)而一些是未取代的(即，XpX2和/或X3:H)。在T為NH的情況下(即，曱殼質(zhì)和殼聚糖)，XPX2和X3也可以為另外，Xi也可以是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>這些不同的單體可以均勻分布于聚合物結(jié)構(gòu)中，或者它們也可以形成嵌段結(jié)構(gòu)。聚合物結(jié)構(gòu)中季化取代基R〗或R;的取代程度對于基團X2和X3均獨立地為0~1，但是，所有基團X!、X2和X3—起的總?cè)〈潭葹橹辽賝.oi,以在聚合物中提供必要含量的季化取代基。最大取代程度為3,此時每個聚合物單體單元中每分子有三個季化取代基。例如，取代基的取代程度0.01的含義是，聚合物中每100個單體單元平均有1個所述取代基，而取代程度l的含義是，聚合物中每個單體單元中平均有1個取代基。通常，季化基團的取代程度的范圍在0.05-1。但是，最佳取代程度取決于使用這些季化聚合物衍生物的應(yīng)用。上式中，在R廣R5的含義中烷基含有1~6個碳原子、優(yōu)選14個碳原子，且優(yōu)選為直鏈。一種有利的烷基為曱基。上式中，R2和R3優(yōu)選為氫。所述烷基可以是未取代的或取代的，其中取代基可以是低級烷氧基(13個碳原子)、羥基或鹵素。在本發(fā)明中，芳基有利地為苯基、芐基或萘基，它們可以是未取代的或是被選自低級烷基或低級烷氧基(l~3個碳原子)或囟素的1~3個取代基取代的。上式中，n為聚合度，且可以為使聚合物具有2~100000個結(jié)構(gòu)單元的整數(shù)，即，該聚合物范圍可以是從具有兩個單體的二聚體到分子量為至少10000000的聚合物。優(yōu)選的一組聚合物為這樣的聚合物，即其中T為NH,X"X2和Xs如上所定義，其中Y為具有式(A)、(B)或(C)的基團的一種，且其中季化基團的取代程度為0.01~1、優(yōu)選為0.05~1。優(yōu)選的一組聚合物衍生物是通過具有上式(I)的那些形成的，其中T為NH,X2和X3為氫，且X,為氫、乙?；蚝句@部分的基團，尤其是具有式(A)(E)的基團的一種且特別是式(A)、(B)或(C)。此時，季化基團的取代程度范圍在0.01~1、優(yōu)選為0.05L依據(jù)優(yōu)選實施方式，當聚合物主鏈為淀粉、纖維素、支鏈淀粉或葡聚糖時，該聚合物衍生物的通式為其中，X"X2和X3具有如上所示的式子，其中Y具有式(A)、(B)、(C)或(E)的含義，且112、R3、R4、R5、Z-、m和n如上所定義，且聚合物中季化基團的取代程度為0.01~1。在曱殼質(zhì)和殼聚糖的情況中，在所述式(n)聚合物中可以存在不同的單體單元，即，在任意單體單元中一個或多個官能團可以是取代的(即，x，、oii一c-R。-C-'m-YX2和/或X3=^)或者官能團可以是未取代的(即，X,、X2和X3嵌段結(jié)構(gòu)。對于曱殼質(zhì)和殼聚糖結(jié)構(gòu)，季化基團的取代程度如上所述。本發(fā)明還涉及下式VIIIa或VIIIb的單和二季化哌嗪镎酸，以及它們的制備方法。這類部分已被固定在，例如，前藥分子中，以提高母體化合物的水溶性(PharmaceuticalResearch13,1996，469)。所報道的季化哌。秦镥衍生物已通過以下方式合成首先將仲或叔哌。秦部分連接到目標化合物，之后用卣化烷基季化。不幸地，這種策略經(jīng)常獲得產(chǎn)物的混合物，特別是在母體分子具有多種官能團時，導致需要費力地分離單和二季化哌嗪镲鹽與副產(chǎn)物。該新的單和二季化哌溱餘酸具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中，R2、R3、R4、R5、m和Z'如上所定義，以及它們的鹽。適宜的堿鹽形式包括，例如，銨鹽，堿金屬和堿土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，與有機堿的鹽，所述有機堿例如三曱胺、三乙胺、三乙醇胺、,曱基-7V,7V-二乙醇胺、乙二胺，和與氨基酸的鹽，所述氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等。所述哌溱鑣酸是通過如下方式制得的，將具有下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中，R2、R3、R4和m具有如上所述的含義且E為氫或用于羧基部分的任意常用保護基團(GreenTW,WutsPGM:Protectionforthecarboxylgroup.ProtectivegroupsinOrganicSynthesis3rdedition.369-453頁JohnWiley&Sons1999),優(yōu)選乙基，其可以例如通過水解除去以形成相應(yīng)的酸，與對應(yīng)于基團Rs的季化化合物，如適宜的烷基卣、氟磺酸烷基酯、硫酸二烷基酯、曱苯磺酸烷基酯、或曱磺酸烷基酯反應(yīng)，由此形成具有下式的化合物的混合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中，R2、R3、R4、R5、m和E具有如上給出的含義，然后將該化合物分離，并且，如果需要，將所分離的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的酸，且任選地將獲得的酸轉(zhuǎn)化為如上所定義的鹽。該兩種化合物的分離可以優(yōu)選地利用溶劑的適宜選擇，通過使一種化合物沉淀，優(yōu)選使二季化哌。秦镥酸(即VIIIa，)沉淀來進行，由此另一化合物將保留在溶液中。適合使用的溶劑為，例如，乙腈、吡啶、叔丁醇、l-丁醇、曱乙酮、2-丙醇、l-丙醇、丙酮、乙醇、曱醇、硝基苯、二曱基曱酰胺、乙二醇、DMSO和水。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以，例如基于溶劑的介電常數(shù)，容易地選擇溶劑，其中例如二季化化合物將沉淀，且單季化化合物將保留在溶液中，可以將其從中例如通過蒸發(fā)回收。下面，當使用術(shù)語殼聚糖時，旨在表示曱殼質(zhì)和殼聚糖。依據(jù)本發(fā)明在XpX2和/或X3中含有季銨基團的甲殼質(zhì)和殼聚糖衍生物通?？梢酝ㄟ^以下方式制備使具有自由氨基或羥基的甲殼質(zhì)或殼聚糖衍生物，其中任選地將其余的反應(yīng)性基團保護，與具有式V，的化合物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中，A為活化基團，Y，為適宜的離去基團或者為季銨基團Y,R2、R3、m和Y如上定義，或者與具有式III的化合物反應(yīng)，其中，L為離去基團，且Y，為季銨基團Y或離去基團，且112、R3、m和Y如上所定義，其中L為反應(yīng)性與離去基團Y，的反應(yīng)性相比一樣強的、或者較好的、或更強的離去基團，且當獲得含離去基團Y，的中間體化合物時，使該中間體進一步與對應(yīng)于季銨基團Y的叔胺或芳族胺反應(yīng)，由此產(chǎn)出所期望的季化聚合物，并除去任何保護基團。式III中，L可以為例如triflate、曱苯磺酸根(tosylate)、曱磺酸根(mesylate)、溴離子(bromide)或碘離子(iodide)，并且作為離去基團的Y，可以為例如氯離子(chloride)。依據(jù)本發(fā)明，可以將其中X!、X2和/或X3的含義為氫的所得化合物通過以下方式轉(zhuǎn)化為其中所述X2和/或X3不同于氫的化合物將其與式in或v，的化合物反應(yīng)，其中符號具有已定義的含義，并使這樣獲得的含離去基團Y，的中間體，與對應(yīng)于季銨基團Y的^又胺或芳族胺反應(yīng)，并除去該反應(yīng)中任選地使用的任何保護基團。依據(jù)本發(fā)明，為了制備含基團X2和/或X3不同于氬且其中X,為不同于含季化基團的基團的化合物，使其中氨基被保護且一種或兩種羥基未被保護的曱殼質(zhì)或殼聚糖衍生物，與式m或v，的化合物反應(yīng)，其中符號具有所定義的含義，且將獲得的其中Y，為離去基團的任何中間體，與對應(yīng)于季胺基團Y的叔胺或芳族胺反應(yīng)并除去任何保護基團。其中Xi為如上所定義的含季銨基團的基團的依據(jù)本發(fā)明的曱殼質(zhì)或殼聚糖衍生物可以例如通過以下方式制得使其中3和/或6位上的羥基任選地被保護、且在殼聚糖聚合物的一種或多種單體單元中具有自由的氨基的曱殼質(zhì)或殼聚糖聚合物，與如上定義的式III或V，的化合物反應(yīng)，并隨后在第二步中，如果需要，與對應(yīng)于季銨基團Y的叔銨或芳族胺反應(yīng)并除去任何保護基團。依據(jù)一種實施方式，其中X,為如上定義的含季銨基團的基團且X2和X3為氫的聚合物可以通過以下方式制備使其中3和/或6位的羥基任選地被保護、且聚合物的一種或多種單體單元中的氨基帶有對應(yīng)于基團X!的烷基或烷氧基、其中基團Y被適宜的離去基團代替的曱殼質(zhì)或殼聚糖聚合物，與對應(yīng)于季銨基團Y的叔胺或芳族胺反應(yīng)，并除去任何的保護基團。依據(jù)第二種實施方式，為了制備具有由含季銨基團的基團X,取代的氨基的聚合物，使具有自由氨基且其中3和/或6位的羥基任選地被保護的曱殼質(zhì)或殼聚糖聚合物，與具有如上定義的式III或v，的化合物反應(yīng)，且當式m或V，中Y，為離去基團時，使如此獲得的中間體化合物與對應(yīng)于基團Y的叔胺或芳族胺反應(yīng)，并除去任何保護基團。這種方法的實例由方法A或方法B表示，其分別描述于方案I和II中。方案I闡述了用于起始聚合物Ia中單體單元的反應(yīng)，其中氨基已被帶有離去基團Y'的烷基或烷氧基取代。方法A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>方案I由此，可以通過聚合物Ia與對應(yīng)于基團Y的叔胺或芳族胺的取代反應(yīng)來制備式VII的季銨聚合物。式中，P獨立地為H或保護基團。保護基團可以為，例如，三苯基曱基(Tr)、千基、對硝基芐基、對曱氧基千基、叔丁基、烯丙基或乙?；?。用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的保護基團為三苯基曱基(Tr);Y，為適宜的離去基團，例如氯、曱苯磺酸根、碘等，優(yōu)選溴或氯。112和113如上定義，且q為0或l,表示氨基取代基中酮基的不存在(q-O)或存在(q-1)。第一步(a)中，使保護的或未保護的中間體Ia與對應(yīng)于含季銨基團的部分Y的任意叔胺或芳族胺反應(yīng)，優(yōu)選與1,4-二曱基哌嗪、吡啶或1-曱基咪唑反應(yīng)，由此產(chǎn)出季化聚合物VI。第二步(b)中，通過反應(yīng)除去可能的保護基團，所述反應(yīng)例如利用氬解還原(例如，在鉑黑催化劑的存在下)，利用氳卣酸如氫氯酸、氫溴酸、氫氟酸或氫碘酸處理，或者利用三氟乙酸處理。優(yōu)選地使用1M的氫氯酸。方法B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>方案II方案n顯示了在含自由氨基的聚合物ib中單體單元的反應(yīng)。式vir的季銨聚合物，其中X2和X3為氬或季銨基團，且其它符號具有所定義的含義，可以通過以下方式制備使中間體lb的氨基與具有如上定義的式V，或III的化合物且其中Y，為季銨基團Y的化合物縮合，優(yōu)選地與下式的單或二季化哌。秦镥酸縮合，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中，R2、R3、R4、R5、m和Z—如上定義c式Ib中，P獨立地為H或如上定義的保護基團。步驟C中，形成了化合物vr,其中p，具有保護基團、氫、或X2或X3的含義。在活化劑如iv,A^二環(huán)己基碳二亞胺和1-羥基苯并三唑的存在下有利地進行與化合物v，的反應(yīng)。該反應(yīng)在惰性溶劑下進行，如在脂肪族或芳族中，優(yōu)選在卣代烴，醇，醚，二醇，酰胺如曱酰胺、二曱基甲酰胺或乙酰胺，w-曱基吡咯烷酮或磷酸三(二曱基酰胺)、乙腈、二甲基亞砜和環(huán)丁砜中。水也可以用作溶劑。第二步(d)中，如上所述除去可能的保護基團。當不使用保護基團(P)時，可以的是用季化基團取代甲殼質(zhì)和殼聚糖中的一個或多個官能團X2和X3，即基團X2和X3的取代程度獨立地為0~1，如前所討論。當季化取代基以位置選擇性的方式連接到伯或仲羥基，即分別X2和X3上時，需要保護基團。例如，可以用苯二曱酰亞氨基部分將殼聚糖的氨基保護，用三苯基甲基部分將伯羥基保護和用乙?；糠謱⒅倭u基保護(Macromolecules24,1991,4745)。所有這些保護基團可以方便地斷裂且它們能夠區(qū)域選擇性地改性殼聚糖(Macromolecules24,1991,4745)。通過酯化可以將淀粉、纖維素和其它含羥基的碳水化合物聚合物轉(zhuǎn)化為通式(II)的季化聚合物衍生物。上式中，A為任意活性基團且Y，為適宜的離去基團，例如氯、甲笨磺酸鹽、碘等，優(yōu)選溴或氯，或者為季銨基團Y,R2、R3、m和Y如上定義，且當化合物作為含離去基團Y，的中間體獲得時，將該中間體進一步與對應(yīng)于基團Y的叔胺或芳族胺反應(yīng)，由此產(chǎn)出所期望的季化聚合物。式(V，)的反應(yīng)性羧基衍生物包括酰氯(AK:i)、酸酐(八=K)、活化酯、活化酰胺。酸酐包括對稱酐和混合酸酐。活性酯包括對硝基苯基酯，與JV-鞋基琥珀酰亞胺的酯等。活化的酰胺包括具有咪唑的酰胺?？梢圆捎锰级啺纷鳛榛罨瘎┤鏻-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)或AgV，-二羧基衍生物的反應(yīng)來制備該酉l環(huán)己基碳二亞胺(DCC)將該羧基衍生物活化。該方法中，將碳水化合物聚合物和羧基衍生物在水性或非水性溶劑中與碳二亞胺試劑混合。將該羧基衍生接?？梢栽诜菢O性溶劑如己烷、二氯曱烷、曱苯或苯中，在過量酸受體如三乙胺的存在下，釆用二氯亞砜、草酰氯、三氯化磷或五氯化磷制備酰氯?？梢詫⒃擋Ｂ确蛛x或者其可以原位產(chǎn)生?；蛘?，可以在三乙胺的存在下用氯化曱酸乙酯將酸基活化以制得混合的肝，隨后使后者與碳水化合物聚合物反應(yīng)以形成酰胺或酯連接。當碳水化合物聚合物與式(v，)所示的反應(yīng)性羧基衍生物反應(yīng)時，進一步使含離去基團Y，的中間體與對應(yīng)于基團Y的叔胺或芳族胺反應(yīng)，優(yōu)選與1，4-二曱基哌嗪、吡啶或l-曱基咪唑，由此產(chǎn)出季化聚合物m。對于纖維素和淀粉的改性的評述，參考Prog.Polym.Sci26,2001,1689,和RobytJ:聚葡糖II.的化學改性和他們的應(yīng)用。EssentialofCarbohydrateChemistry.第228-244頁，Springer-Verlag，NewYork,1998。下列實施例闡述本發(fā)明，而非對其進行限制。實施例表征在BrukerAVANCEDRX500上記錄和13C光譜，分別在500.13MHz和125.76MHz下操作。將化合物溶解于D20中并使用3-(三曱基曱硅烷基)丙酸酯-4作為內(nèi)標。在300K或343K下進行測量。以常規(guī)方式記錄'H和&去偶的13C光譜。對于&光譜，循環(huán)時間為4.6秒且收集128個瞬變。對于^H》-"C光譜，循環(huán)時間為5.2秒且累積8192個瞬變。利用Echo/Antiecho-TPPI梯度選擇，以相位靈敏的模式進行。C」H梯度增強的雜核單一量子相關(guān)(ge-HSQC)實驗。從KBr片中在Nicolet510P光譜儀上記錄FT-IR光譜。合成步驟采用先前報道的方法(Macromolecules37，2004,2784)，通過iV-鄰苯二曱?；鶜ぞ厶呛蚷V-鄰苯二曱酰基-6-0-三苯基曱基殼聚糖，將殼聚糖轉(zhuǎn)化為6-0-三苯基曱基殼聚糖。6-6>-三苯基曱基殼聚糖(實施例中的化合物4)或7V-氯?；?6-0-三苯基曱基殼聚糖(實施例中的1和17)用作季銨化反應(yīng)的起始原料。如Biomacromolecules6，2005，858中所述的那樣制備7V—氯?；?6-0-三苯基曱基殼聚糖。下面的實施例中，對于聚合物式，僅顯示了反應(yīng)單體單元'實施例1.氯化7V-[l-羧曱基-2-(l，4-二甲基派"秦鎰)l殼聚糖2.a)ds0.4:將lg,氯乙?；?6-(9-三苯基曱基殼聚糖(1)(#-氯乙酰化的程度為0.4)、4,74ml(35mmol)1，4-二曱基哌嗪和232mg(1.4mmol)KI在50ml,甲基吡咯烷酮中在氬氣下60。C下攪拌72小時。將反應(yīng)混合物在冰水中冷卻并將產(chǎn)物用二乙基醚沉淀并用甲醇和二乙基醚洗滌。2.b)ds0.46:將l.化,氯乙?；?6-0-三苯基曱基殼聚糖(l)(iV-氯乙?；某潭葹?.46)、12.51ml(92.5mmol)1，4-二曱基哌嗪和0.614g(3.7mmol)KI在70ml,曱基吡咯烷酮中在氬氣下60。C下攪拌72小時。將反應(yīng)混合物在水水中冷卻并將產(chǎn)物用二乙基醚沉淀并用曱醇和二乙基醚洗滌。2.c)ds0.85:將2g,氯乙?；?6-0-三苯基曱基殼聚糖(1)(1氯乙?；某潭葹?.85)、24.3ml(180mmol)1,4-二曱基哌嗪和U95g(7.2mmol)KI在100mliV-曱基吡咯烷酮中在氬氣下60。C下攪拌72小時。將反應(yīng)混合物在冰水中冷卻并將產(chǎn)物用二乙基醚沉淀并用曱醇和二乙基醚洗滌。通過在室溫下將化合物2a-c與1MHC1攪拌在3小時反應(yīng)期間除去6-(9-三苯基曱基保護基團。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)到干燥并將產(chǎn)物用曱醇和二乙基醚洗滌。將產(chǎn)物相對于水在室溫下滲析24小時并隨后凍干(ThermoSavantModulyoD陽230，Savant,Holb腦k,NY)。3.a)730mg2a制得360mg3a(94%)。&NMR測定的取代程度為0.40。3.b)960mg2b制得387mg3b(76%)。'HNMR測定的取代程度為0.46。3.c)1.35g2c制得720mg3c(96%)。'HNMR測定的取代程度為0.85。IR(KBr):v3600-3100(O-H)、3000-2700(C-H)、1682(酰胺1)、1565(酰胺II)、1470(C-N)、1150-950cm"(C-O，吡喃糖)。'HNMR,343KT(D20):52.0(CH3,7V-乙?；?、2.4(H-11)、2.8-3.0(H-IO)、3.0-3.1(H-2，氨基未取代時)、3.3-3.4(H-12)、3.4-3.9(H-9、H-6、H-5、H-4、H-3、H-2取代的)、4.2(H-8)、4.6-4.8ppm(H-l)。13CNMR，343KT(D20):525.0(CH3,,乙?；?、46.5(C-11)、50.3(C-10)、51.4(C-12)、58.4(C-2,耳又代的)、59.1(C-2，未取代的)、63.1(C-6，取代的)、63.3(C-6，未取代的)、63.8(C-9)、63.9(C-9)、65.3(C-8)、74.7(C-3)、77.7(C-5)、80.5(C-4未取代的)、81.4(C-4，取代的)、102.9(C-l,取代的)、104.0(C-l,未取代的)、167.0(C-7)、177.1ppm(OO,JV-乙?；?。實施例2.氯化7V-[l-羧甲基-2-(4，4-二曱基哌。秦錫)殼聚糖實施例9中描述了碘化4-羧曱基-l，l-二曱基哌嗪镥的制備?？傮w步驟。將lg6-(9-三苯基曱基殼聚糖(4)(自由氨基含量2.074mmol)溶解于50mL7V-曱基吡咯烷酮中。將碘化4-羧曱基-l，l-二曱基哌嗪錫、l-羥基苯并三唑和A^V，-二環(huán)己基碳二亞胺溶解于20mL單曱基吡咯烷酮中。將溶液混合并在室溫下氬氣下攪拌96小時。將產(chǎn)物用二乙基醚沉淀并用曱醇和二乙基醚洗滌。5.a)試劑的用量214mg(0.713mmol)碘化4-羧曱基-l,l-二甲基哌。秦錫(0.34當量)、110mg(0.814mmol，0.39當量)1-羥基苯并三唑和171mg(0.829mmol，0.40當量)7V,A^-二環(huán)己基碳二亞胺。獲得674mg(61。/o)產(chǎn)物5a。5.b)試劑的用量410mg(1.366mmol,0.66當量)碘化4-羧甲基-1,1-二曱基哌噪镥、219mg(1.620mmol,0.78當量)l-羥基苯并三唑和337mg(1.633mmo1，0.79當量)7V,7V，-二環(huán)己基碳二亞胺。獲得897mg(70。/。)產(chǎn)物5b。5.c)試劑的用量828mg(2.759mmol,1.33當量)碘化4-羧曱基-l,l-二曱基哌嗪镥、447mg(3.241mmol,1,56當量)1-羥基苯并三唑和677mg(3.281mmol,1.582當量)AyV，-二環(huán)己基碳二亞胺。獲得1.714g(100%)產(chǎn)物5c。通過在室溫下將化合物5a-c與1MHC1攪拌在3小時反應(yīng)期間除去6-<9-三苯基曱基保護基團。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)到干燥并將產(chǎn)物用曱醇和二乙基醚洗滌。將產(chǎn)物相對于水在室溫下滲析24小時并隨后凍干(ThermoSavantModulyoD陽230，Savant，Holbrook,NY)。6.a)650mg5a制得269mg6a(82°/。)。NMR測定的取代程度為0.15。6.b)880mg5b制得329mg6b(71%)。'HNMR測定的取代程度為0.42。6.c)1.61g5c制得550mg6c(61%)。'HNMR測定的取代程度為0.87。IR(KBr):v3600-3100(O-H)、3000-2700(C-H)、1658(酰胺1)、1534(酰胺11)、1475(C-N)、1150-950cm"(C-O,吡喃糖)。'HNMR,343K下(。20):S2.0(CH3,7V-乙酰基)，2.9-3.0(H-9),3.0-3.1(H-2，氨基未取代時)，3.1-3.2(H-ll,H-12)、3.25-3.5(H-8)、3.45-3.8(H-IO)、3.5-3,7(H-5)、3.6-4.0(H-6)、3.55-3.7(H-4,取代的)、3.6-3.8(H-3)、3.7-3.9(H-2,取代的)、3.75-3.9(H-4，未取代的)、4.6-4.8ppm(H-l)。nCNMR,343KT(D20):525.0(CH3,7V-乙?；?、49.0(C-9)、54.4(C-11，C-12)、58.0(C-2,取代的)、59.1(C-2,未取代的)、61.9(C-8)、63.0(C-6,取代的)、63.3(C-6,未取代的)、64.3(C-IO)、74.3(C-3,未取代的)、74.7(C-3，取代的)、77.4(C-5，取代的)、77.7(C-5,未取代的)、80.9(C-4,未取代的)、81.8(C-4,取代的)、102.1(C-l,未取代的)、103.4(C國l，取代的)、175.2(C-7)、177.2ppm(C=0，TV-乙?；?。實施例3.二氯化A41-羧甲基-2-(l，4，4-三曱基哌嗪-l，4-二鏘)殼聚糖實施例9中描述了二碘化l-羧曱基-l,4，4-三曱基哌口秦-l,4-二镥的制備。總體步驟。將lg6-0-三苯基曱基殼聚糖(4)(自由氨基含量2.074mmol)溶解于50mLiV-甲基吡咯烷酮中。將二碘化l-羧甲基-l，4，4-三甲基哌嗪-l,4-二镥、1-羥基苯并三唑和iV,AT-二環(huán)己基碳二亞胺溶解于20mLiV-曱基吡咯烷酮中。將溶液合并在室溫下氬氣下攪拌96小時。將產(chǎn)物用二乙基醚沉淀并用曱醇和二乙基醚洗滌。7.a)試劑的用量473mg(1.07mmol)二碘化l-羧曱基-l,4,4-三甲基哌嗪-1,4-二饞(0.52當量，相對于6-0-三苯基曱基殼聚糖中的自由氨基)、173mg(1.28mmol,0.62當量)1-羥基笨并三唑和264mg(1.28mmo1，0.62當量)iV,jV^二環(huán)己基碳二亞胺。獲得1.08g(87。/。)產(chǎn)物7a。7.b)試劑的用量941mg(2.13mmo1,1.03當量)二碘化1-羧曱基-1,4,4-三曱基哌嗓-l，4-二像、346mg(2.56mmol，1.23當量)1-羥基苯并三唑和528mg(2.56mmo1,1.23當量)A^，7V，-二環(huán)己基碳二亞胺。獲得1.29g(93。/。)產(chǎn)物7b。7.c)試劑的用量1.883g(4.26mmo1,2.05當量)二碘化1-羧曱基-1，4,4-三曱基哌。秦-l，4-二镥、691mg(5.11mmol,2.46當量)1-羥基苯并三唑和1.054g(5.Ummol,2.46當量)mg7V,7V，-二環(huán)己基碳二亞胺。獲得1.71g(100%)產(chǎn)物7c。通過在室溫下將化合物7a-c與1MHC1攪拌在3小時反應(yīng)期間除去6-0-三苯基曱基保護基團。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)到干燥并將產(chǎn)物用甲醇和二乙基醚洗滌。將產(chǎn)物相對于水在室溫下滲析24小時并隨后凍干(ThermoSavantModulyoD-230,Savant,Holbrook，NY)。8.a)1.08g7a制得460mg8a(81%)。&NMR測定的取代程度為0.34。8.b)1.29g7b制得590mg8b(84%)。'HNMR測定的取代程度為0,54。8.c)1.71g7c制得640mg8c(68%)。NMR測定的取代程度為0.65。IR(KBr):v3600-3100(O-H)、3000-2700(C隱H)、1682(酰胺1)、1563(酰胺II)、1481(C-N)、1150-950cnf1(C-O，吡喃糖)。！HNMR，343KT(D20):S2.0(CH3,iV-乙?；?、3.0-3.1(H-2,氨基未取代時)、3.4-3.6(Hll,H-12)、3.5-3.6(H-D)、3.55-3.8(H-5)、3.6-4.0(H-6)、3.6-3.9(H-4)、3.65-3.8(H-3)、3.7-4.5(H-9,H-IO)、3.7-3.8(H陽2，取代的)、4.3-4.4(H-8)、4.6-4.8ppm(H-l)。13CNMR,343KT(D20):S25.0(CH3,iV-乙?；?、52.0(C-13)、53.7(C-11)、56.9(C-12)、57.9和58.1(C-9)、58.4(C-10)、58.9(C-2,取代的)、59.0(C-2,未取代的)、63.4(C陽6)、65,6(C-8)、63.3、74.4(C-3)、77,7(C-5)、80,9(C-4)、102.2(C-l,未取代的)、102.8(C-1，取代的)、166.5(C-7)、177.1ppm(C=0,W-乙?；?。實施例4.氯化A41-羧曱基-2-吡啶櫞)殼聚糖■O_l將300mg,氯乙?；?6-0-三苯基甲基殼聚糖(l)(氯乙?；某潭葹?.85)在10mL吡啶中氬氣下6(TC下攪拌72小時。將溶劑蒸發(fā)并將產(chǎn)物用甲醇和二乙基醚洗滌。產(chǎn)物9的相對產(chǎn)量為176ing(51%)。將170mg化合物9與20mL1MHC1在室溫下攪拌在3小時反應(yīng)期間除去6-0-三苯基曱基保護基團。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)到干燥并將產(chǎn)物用曱醇和二乙基醚洗滌。由'HNMR光譜計算的取代程度為0.85。產(chǎn)物(10)的產(chǎn)量為63mg(65%)。IR(KBr):v3600-3100(O-H)、3100-3000(C-H,。比啶基)、2950-2700(C-H)、1687(酰胺I)、1559(酰胺H)、1490(C=C，口比啶基)、1374(C=C,吡啶基)、1150-950(C-O,吡喃糖)、783(芳香族的，吡啶基)、725(芳香族的，吡咬基)、677cm"(芳香族的，吡咬基)。'HNMR,300K下(D20):52,0(CH3，vV-乙酰基)、3.5-3.6(H-5)、3.7-4.0(H-6)、3.7-3.8(H-4)、3.8-4.0(H-3)、3.85-4.0(H-2)、4.7-4.8(H-l)、5.5-5.7(H-8)、8.1-8.2(H-IO)、8.65-8.75(H-ll)、8.75-8.9ppm(H-9)。13CNMR,300KT(D20):S25.0(CH3,7V-乙?；?、58.8(C-2)、63.0(C-6)、64.6(C-8)、74.7(C-3)、77.6(C-5)、81.1(C-4)、103.3(C-l)、131.0(C-IO)、148.6(C-9)、149.8(C-ll)169.4ppm(C-7)。實施例5.氯化A41-羧甲基-2-(l-曱基咪唑鏃)]殼聚糖oci-將295mg7V-氯乙?；?6-0-三苯基曱基殼聚糖(l)(氯乙?；某潭葹?.85)在10ml1-曱基咪唑中在氬氣下6(TC下攪拌72小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥并將產(chǎn)物用曱醇和二乙基醚洗滌。產(chǎn)物11的相對產(chǎn)量為116mg(34%)。將105mg化合物11與15mL1MHC1在室溫下攪拌在3小時反應(yīng)期間除去6-0-三苯基曱基保護基團。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)到干燥并將產(chǎn)物用曱醇和二乙基醚洗滌。由NMR光譜計算的取代程度為0.85。產(chǎn)物(12)的產(chǎn)量為45mg(77%)。IR(KBr):v3600-3100(O-H)、3100-3000(C-H，咪唑)、2950-2700(C鄰、1685(酰胺1)、1560(酰胺11)、1375(C=C,咪唑)、1150-950。'HNMR,300KT(D2O):S2.1(CH3,7V-乙?；?、3.5-3.6(H-5)、3.6-3.9(H-6)、3.6-3.8(H-4)、3.7-3.9(H-3)、3.8-3.9(H-2)、3.9-4.0(H-12)、4.6-4.8(H-l)、5.1-5.3(H-8)、7.50(H-11)、7.52(H-10)、8.75-8.85ppm(H-9)。13CNMR，300K下(。20):S25.0(CH3,7V-乙?；?、38.8(C-12)、53.6(C-8)、58.6(C-2)、63.0(C-6)、74.7(C-3)、77.6(C-5)、81.3(C-4)、103.4(C-l)、126.3(C-ll)、126.5(C-IO)、140.3(C-9)170.5ppm(C-7)。實施例6.氯化7V-[l-羧丁基-4-吡啶镥]殼聚糖將220mgiV-氯丁?；?6-0-三苯基曱基殼聚糖(17)(氯丁?；某潭葹?.67)在8ml吡啶中在氬氣下6(TC下攪拌72小時。將溶劑蒸發(fā)并將產(chǎn)物用曱醇和二乙基醚洗滌。18的相對產(chǎn)量為140mg(57%)。將140mg化合物18與14ml1MHC1在室溫下攪拌在3小時反應(yīng)期間除去6-0-三苯基曱基保護基團。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)到干燥并將產(chǎn)物用曱醇和二乙基醚洗滌。由&NMR光語計算的取代程度為0.67。產(chǎn)物(19)的產(chǎn)量為44mg(56%)。IR(KBr):v3600-3100(O-H)、3000-2700(C-H)、1655(酰胺1)、1554(酰胺11)、1489(C=C)、1150-950cm"(C陽O,吡喃糖)。'HNMR，343KT(D20):52,0(CH3,7V-乙酰基)、2.3-2.4(H-9)、2.4-2.5(H-8)、3.1-3.2(H-2，氨基未取代時)、3,4-3.9(H-6、H-5、H-4、H-3、H-2取代的)、4.5-4,6(H-l,取代的)、4.6-4.7(H-IO)、4.8-4.9(H-l，未取代的)、8.1-8.2(H-12)、8.5-8.6(H-13)、8.8-8.9ppm(H-ll)。13CNMR，343KT(D20):S25.1(CH3,TV-乙?；?、29,1(C-9)、34.8(C-8)、58.2(C-2,取代的)、58.8(C-2,未取代的)、63.2(C陽6，取代的)、63.4(C-6,未取代的)、63.7(C-10)、73.5(C-3,未取代的)、74.9(C-3,取代的)、77.6(C-5，取代的)、78.1(C-5,未取代的)、80.2(C-4未取代的)、82.2(C-4,取代的)、100.5(C-l,未取代的)、103.8(C-l,取代的)、131.3(C-12)、147.0(C-13)、148.8(C-ll)、177.3(C-7)。實施例7:季銨哌溱镥酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>如JournalofMedicinalChemistry43,2000,1489中所述，由l-曱基口底嗪和溴化乙酸乙酯制得1-(2-乙氧基-2-氧基乙基)-4-曱基哌嗪(20)?；衔?0與Mel在干乙腈中反應(yīng)時，二碘化l-(2-乙氧基-2-氧基乙基)-l,4,4-三甲基哌喚-1,4-二織(21)作為純化合物沉淀，且碘化4-(2-乙氧基-2-氧基乙基)-l,l-二甲基哌嗪鏃(22)保留在溶液中。使6.96g(37.37mmol)l-(2-乙氧基-2-氧基乙基)-4-曱基哌嗪(20)和9.3ml(149mmo1，4當量)MeI在270ml的ACN中反應(yīng)48小時。將沉淀物過濾并用乙腈洗滌。沉淀制得2.354g(13。/o)二碘化l-(2-乙氧基-2-氧基乙基)-1，4,4-三曱基哌嗪-1，4-二镥(21)。將濾液蒸發(fā)到干燥且碘化4-(2-乙氧基-2-氧基乙基)-l，l-二曱基哌嗪镲(22)的產(chǎn)量為9.998g(82%)。使用7.8g(41.9mmol)l-(2-乙氧基-2-氧基乙基)-4-曱基哌嗪(20)和26.1mL(420mmo1,10當量)MeI重復該反應(yīng)。使反應(yīng)在300mlACN中進行240小時。將沉淀物過濾并用乙腈洗滌。沉淀制得1U24g(57。/。)二碘化l-(2-乙氧基-2-氧基乙基)_1,4,4-三曱基哌嗪-1,4-二镲(21)。將濾液蒸發(fā)到干燥且碘化4-(2-乙氧基-2-氧基乙基)-1,1-二曱基哌嗪镲(22)的產(chǎn)量為5.82g(42.2%)。二碘化l-(2-乙氧基-2-氧基乙基)-l，4，4-三甲基哌嗪-l，4-二鏃(21):'H麗R,300KT(D20):51.33(2H,t，J=14Hz)、3.44(3H,s)、3.47(3H,s)、3.59(3H，s)、3.9-4,3(8H，bm)、4.37(2H，q,J=14Hz)、4.67(2H,d)13CNMR,343KT(D20):516.03、51.89、53.60、57.01、57.75(2C)、58.27(2C)、58.49、67.08、167.03碘化4-(2-乙氧基-2-氧基乙基)-l，l-二曱基哌嗪縐(22):'HNMR,300K"F(D20):51.28(2H,t，J=14Hz)、3.01(4H,s)、3.21(6H，s)、3.49(4H,s)、3.51(2H,s)、4.24(2H，q,J=14Hz)13CNMR,343K下(D2。)516.18、48.58(2C)、54.50(2C)、60.04(2C)、64.25、64.98、174.44通過將化合物21和22在水中回流，使乙基酯基斷裂。二碘化l-羧甲基-l，4，4-三甲基哌嗪-1，4-二鐳(23)將8.5g二碘化1-(2-乙氧基-2-氧基乙基)-1，4,4-三曱基哌嗪-1,4-二鐵(21)在700ml水中回流96小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)到干燥并重復該步驟。將產(chǎn)物用丙酮洗滌并使用乙醇從水中結(jié)晶。制得白色粉末4.98g(62。/。)。'HNMR，300KT(D20):S3.41(3H，s)、3.43(3H,s)、3.49(3H,s)、3.9-4.1(6H,bm)、4.35(2H,s)、4.4-4.5(2H，bm)13CNMR，343KT(D20):S51.79、53.45、56.85(3C)、58.44(2C)、66.58、169.53碘化4-羧甲基-1，1-二甲基哌。秦镥(24)將11.77g碘化4-(2-乙氧基-2-氧基乙基)-l，l-二曱基哌嗪鎰(22)在600mL水中回流48小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)到干燥并使用二乙基醚將產(chǎn)物從乙醇中結(jié)晶。制得白色粉末5.484g(51%)。!HNMR，300K下(。20):53.30(6H，s)、3.51(4H，s)、3.69(2H,s)、3.73(4H，bm)13CNMR,343K下(D2。)S48.86(2C)、54.84(2C)、60.47、62.74(2C)、173.72。權(quán)利要求1、具有通式(I)的季化聚合物id="icf0001"file="S2006800393589C00011.gif"wi="75"he="31"top="55"left="66"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中，T為NH或O，X1、X2和X3獨立地為H或id="icf0002"file="S2006800393589C00012.gif"wi="27"he="16"top="110"left="47"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>在T為NH的情況中(即，甲殼質(zhì)和殼聚糖)，X1、X2和X3也可以是id="icf0003"file="S2006800393589C00013.gif"wi="20"he="18"top="136"left="36"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>另外，X1也可以是id="icf0004"file="S2006800393589C00014.gif"wi="18"he="10"top="163"left="37"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中，R2和R3獨立地為H或者具有1～6個碳原子的線性或支化的、取代或未取代的烷基鏈，且m為1～12的整數(shù)，Y為季銨部分，選自于具有下式的哌嗪部分id="icf0005"file="S2006800393589C00015.gif"wi="26"he="23"top="197"left="47"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>或id="icf0006"file="S2006800393589C00016.gif"wi="27"he="22"top="197"left="86"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>或id="icf0007"file="S2006800393589C00017.gif"wi="31"he="22"top="197"left="129"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>或者選自以下基團id="icf0008"file="S2006800393589C00018.gif"wi="18"he="25"top="231"left="80"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>或id="icf0009"file="S2006800393589C00019.gif"wi="20"he="25"top="232"left="106"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中，R4和R5獨立地為具有1～6個碳原子的線性或支化的、取代或未取代的烷基鏈，Z-為帶負電荷的反離子，優(yōu)選地選自Cl-、Br-、I-、OH-、R1COO-、R1SO4-，其中R1為H、或具有1～6個碳原子的烷基、或芳族部分，其中，對于全部基團X1、X2和X3季化取代基的取代程度(ds)為至少0.01，n為聚合度，且可以為2～100000的整數(shù)，前提是，當T為O時，Y可以僅具有所定義的式(A)、(B)、(C)或(E)的基團的含義。2、權(quán)利要求1的聚合物，其中T為NH,XpX2和X3如權(quán)利要求1中所定義，且Y為具有式(A)、(B)或(C)基團的一種，其中季化基團的取代程度為0.01~1、優(yōu)選為0.05~1。3、權(quán)利要求l的聚合物，其中T為NH,X2和X3為H且X,為氫、乙?；蚝瑱?quán)利要求1中所定義的季銨部分的基團，特別是具有式(A)(E)的基團的一種，且尤其是式(A)、(B)或(C),且季化基團的取代程度范圍在0.01~1、優(yōu)選為0.05~1。4、權(quán)利要求l的聚合物，其中T為O,XpX2和X3為氪或含權(quán)利要求1中所定義的季銨部分的基團，且其中Y為具有式(A)、(B)、(C)或(E)的基團的一種，且其中季化基團的取代程度為0.01~1、優(yōu)選為0.05~5、制備依據(jù)權(quán)利要求1中式(I)的季化聚合物的方法，依據(jù)該方法I)對于制備其中T為NH的化合物，a)使具有自由的氨基或羥基的且其中其余反應(yīng)性基團任選地處于保護形式的甲殼質(zhì)或殼聚糖衍生物與具有式V，的化合物反應(yīng)其中，A為活化基團，Y，為適宜的離去基團或者為季銨基團Y,R:R3、m和Y如權(quán)利要求1中所定義，或者與具有式m的化合物反應(yīng)其中，L為離去基團，且Y，為季銨基團Y或適宜的離去基團，且112、R3、m和Y如上所定義，其中L為反應(yīng)性與離去基團Y，的反應(yīng)性相比一樣強的、或者較好的或更強的離去基團，且當獲得含離去基團Y，的中間體化合物時，將該中間體進一步與對應(yīng)于季銨基團Y的叔胺或芳族胺反應(yīng)，由此產(chǎn)出所期望的季化聚合物，并隨后除去任何保護基團，或者b)對于制備具有由含季銨基團的基團X,取代的氨基且X2和&為氫的甲殼質(zhì)或殼聚糖衍生物，使其中3和/或6位的羥基任選地被保護、且聚合物的一種或多種單體單元中的氨基帶有對應(yīng)于基團X,的烷基或烷氧基、其中基團Y被適宜的離去基團代替的曱殼質(zhì)或殼聚糖聚合物，與對應(yīng)于季銨基團Y的叔胺或芳族胺反應(yīng)，并除去任何保護基團，或者c)對于制備具有由含季銨基團的基團X,取代的氨基的曱殼質(zhì)或殼聚糖衍生物，使具有自由氨基且其中3和/或6位的羥基任選地被保護的曱殼質(zhì)或殼聚糖聚合物，與具有如上定義的式III或V，的化合物反應(yīng)，且當式III或V，中Y，為離去基團時，使如此獲得的中間體化合物與對應(yīng)于基團Y的叔胺或芳族胺反應(yīng)，并除去任何保護基團，其中，所獲得的其中X!、X2和/或X3的含義為氫的化合物可以通過以下方式轉(zhuǎn)化為其中所述Xi、X2和/或&不同于氫的化合物使其與如上所定義的式III或V，的化合物反應(yīng)，和使如此獲得的含離去基團Y，的中間體與對應(yīng)于季銨基團Y的叔胺或芳族胺反應(yīng)，并除去該反應(yīng)中任選地使用的任何保護基團，或者II.對于制備其中T為O的化合物性羧基衍生物酯化<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>其中，A為活化基團，Y，為適宜的離去基團或Y,R2、R3、m和Y如權(quán)利要求1中所定義，當獲得作為含離去基團Y，的中間體的化合物時，將該中間體進一步與對應(yīng)于基團Y的叔胺或芳族胺反應(yīng)，由此產(chǎn)出所期望的季化聚合物，并從所獲化合物中除去任何保護基團，且，如果期望，將所獲得的其中X,、X2和/或X3為氫的化合物通過以下方式轉(zhuǎn)化為其中所述X！、X2和/或X3不同于氫的化合物通過與式V，的化合物反應(yīng)，和在獲得作為含離去基團的中間體的化合物的情況中，使該中間體進一步與對應(yīng)于季銨基團Y的叔胺或芳族胺反應(yīng)，并除去該反應(yīng)中任選地使用的任何保護基團。6、下式的單和二季化哌嗪鏡酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>7、制備如權(quán)利要求6中所定義的單和二季化哌嗪鏃酸的方法:該方法將下式的化合物依據(jù)其中，R2、R3、R4和m具有如上給出的含義且E為氫或用于保護羧基部分的任意常用基團、優(yōu)選乙基，與對應(yīng)于基團Rs的季化化合物如適宜的烷基卣、氟代磺酸烷基酯、硫酸二烷基酯、甲苯磺酸烷基酯、或甲磺酸烷基酯反應(yīng)，由此形成具有下式的化合物的混合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，R2、R3、R4、R5、m和Z-具有如上給出的含義，然后將該化合物分離，并且，如果需要，將這樣分離的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸，且任選地將該酸轉(zhuǎn)化為鹽。8、權(quán)利要求7的方法，其中通過溶劑的適宜選擇沉淀兩種化合物中的一種來進行該兩種化合物的分離，由此另一化合物將保留在溶液中。9、權(quán)利要求7或8的方法，其中使二季化化合物VIIIa，沉淀和使單季化化合物VIIIb，保留在溶液中。10、權(quán)利要求9的方法，其中該溶劑為乙腈。全文摘要本發(fā)明涉及新的季化聚合物，特別是甲殼質(zhì)/殼聚糖類型的，并且本發(fā)明涉及帶有季化的銨基團、特別是季化的哌嗪鎓基團的碳水化合物聚合物。所述聚合物的特征在于，即，改進的溶解特性。文檔編號C08GGK101291957SQ200680039358公開日2008年10月22日申請日期2006年8月31日優(yōu)先權(quán)日2005年9月20日發(fā)明者塔皮奧·內(nèi)瓦萊南,托米·賈維南,拉斯塔姆·薩芬,朱卡·霍拉帕,朱科·薩沃萊南申請人:芬諾醫(yī)藥公司