專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療肥胖的作為選擇性黑色素濃縮激素受體拮抗劑的螺取代的哌啶化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及黑色素濃縮激素(MCH)的拮抗劑及其在治療代謝和進(jìn)食障礙中的應(yīng)用。本發(fā)明一般公開(kāi)了具有MCH受體調(diào)節(jié)劑活性的新化合物，包含一種或多種所述調(diào)節(jié)劑的藥物組合物，制備所述調(diào)節(jié)劑的方法，以及使用所述調(diào)節(jié)劑治療肥胖、糖尿病和相關(guān)病癥的方法。
背景技術(shù)：
MCH是一種環(huán)肽，其十年前首次在硬骨魚(yú)中被鑒定出來(lái)，在硬骨魚(yú)中它似乎調(diào)節(jié)顏色變化。最近，MCH已經(jīng)成為研究其在哺乳動(dòng)物中作為進(jìn)食行為的調(diào)節(jié)劑的可能作用的對(duì)象。據(jù)Shimada等，Nature，Vol.396(17 Dec.1998)，pp. 670-673報(bào)道，MCH-缺損小鼠由于進(jìn)食低下(減少進(jìn)食)而體重減輕且消瘦。從其發(fā)現(xiàn)看，這暗示MCH的拮抗劑可有效用于治療肥胖。US 5,908,830公開(kāi)了一種用于治療糖尿病或肥胖的聯(lián)合療法，包括施用代謝率增高劑與進(jìn)食行為調(diào)節(jié)劑，后者的一個(gè)實(shí)例為MCH拮抗劑。
發(fā)明概述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有MCH拮抗劑活性的新的螺哌啶化合物。這些化合物由結(jié)構(gòu)式I代表
式I或其可藥用鹽或溶劑化物，其中X是-CH2-、-SO2-、羰基、-CHCH3或-C(CH3)2-；Y是-(CR2R3)pC(O)NH-、-(CR2R3)pNH-、-C(O)(CR2R3)pNH-、-C(O)C(O)NH-、-C(O)(CR2R3)p-、-C(CR2R3)p-(CH＝CH)p’-或-C(O)(CR2R3)p-O-(CR2R3)p’-，其中p是1-3的數(shù)字，并且當(dāng)p大于1時(shí)，每個(gè)(CR2R3)可相同或不同，p’是1-3的數(shù)字，并且當(dāng)p’大于1時(shí)，每個(gè)(CR2R3)可相同或不同；n是0、2或3，并且當(dāng)n是0時(shí)，在與氮相鄰的兩個(gè)碳之間不存在連接鍵；r是0-1的數(shù)字，并且當(dāng)r是0時(shí)，X直接連接在芳環(huán)上；Ar是芳基、雜芳基、R6-取代的芳基或R6-取代的雜芳基；R1是氫、-烷基、-環(huán)烷基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳烷基、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR8R9、-SO2R5、-SO2NR8R9、芳基、雜芳基、-CF3、被R10取代的-烷基、-環(huán)烷基烷基、在環(huán)烷基環(huán)上被R10取代的-環(huán)烷基烷基， 或 R2和R3可相同或不同，并分別獨(dú)立地為氫或-烷基；或者R2和R3可與它們連接的碳一起形成3-7元環(huán)；R4是芳基、雜芳基、R7-取代的芳基、R7-取代的雜芳基，或者Y-R4是 R5是-烷基、芳基、芳烷基或雜芳基，R6是1-5個(gè)取代基，每個(gè)R6可相同或不同，并且分別獨(dú)立地選自-OH、-烷氧基、-OCF3、-CN、-烷基、鹵素、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8SO2R5、-SO2NR8R9、-SO2R5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-CF3、-(CR2R3)p”NR8R9，其中p”是1-3的數(shù)字，-CHO、-C＝NOR8、-NR8C(O)R5、-C(＝NH)NR8R9、-C(＝NCN)NR8R9、 和 R7是氫或1-4個(gè)取代基，每個(gè)R7可相同或不同，并且分別獨(dú)立地選自-OH、-烷氧基、-OCF3、-CN、鹵素、-硝基、-NR8R9、-NR8C(O)R5、-C(O)NR8R9、-NR8SO2R5、-SO2NR8R9、-SO2R5、-C(O)R5、-C(O)OR8、-CF3、-(CR2R3)p”NR8R9、-(CR2R3)p”NR8C(O)R5，其中p”是1-3的數(shù)字，-C(＝NH)NR8R9、-C(＝NCN)NR8R9和-CHO；或者兩個(gè)相鄰的R7可一起形成亞甲二氧基或亞乙二氧基；R8是氫或-烷基；R9是氫、-烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或芳烷基；且R10是-OH、-烷氧基、-環(huán)烷基、-C(O)NR8R9、-NR8R9、-NR8SO2R5、-NR8C(O)R5、-NR8C(O)OR5、-NR8C(O)NR8R9、-C(O)OH或-C(O)OR5。
本發(fā)明還涉及用于治療代謝障礙例如肥胖和進(jìn)食障礙例如飲食過(guò)量的藥物組合物。在一個(gè)方面，本發(fā)明還涉及用于治療肥胖的藥物組合物，所述組合物包含肥胖治療量的式I化合物或所述化合物的可藥用鹽或溶劑化物與可藥用載體。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式I化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，其中各個(gè)變量部分如上所述。
式I化合物可作為外消旋混合物或?qū)τ丑w純化合物施用。
一組優(yōu)選的化合物是定義如下的式I化合物，其中X是-SO2-；Y是-C(R2R3)pC(O)NH-；R2和R3是氫或烷基；n是0；且r是0。
在上述優(yōu)選的化合物當(dāng)中，一組進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是其中R2和R3是氫的化合物。
另一組優(yōu)選的化合物是定義如下的式I化合物，其中X是羰基；
Y是-C(R2R3)pC(O)NH-；R2和R3是氫或烷基；n是0；且r是0。
在上述優(yōu)選的化合物當(dāng)中，一組進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是其中R2和R3是氫的化合物。
另一組優(yōu)選的化合物是定義如下的式I化合物，其中X是-CH2-；Y是-C(R2R3)pC(O)NH-；R1是氫、-烷基、-環(huán)烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基、被-環(huán)烷基取代的-烷基、-環(huán)烷基烷基、被R10取代的-烷基、-SO2NR8R9、-SO2R5；-C(O)R5或-C(O)OR5；R2和R3是氫或烷基；n是0；r是1；且Ar是芳基或R6-取代的芳基。
在上述優(yōu)選的化合物當(dāng)中，進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是定義如下的式I化合物，其中R1是氫、甲基、乙基、羥基乙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)庚基、-丙基、-SO2CH3、-SO2N(CH3)2、-COCH3、-C(O)OC(CH3)3、異丙基、環(huán)丙基甲基、雜芳基、 或 R2和R3是氫；Ar是R6-取代的芳基；R6是1-5個(gè)取代基，所述取代基可相同或不同，并且分別獨(dú)立地選自鹵素、-CF3、-OCF3、-CN、-CHO、-SO2R5、-C(O)OR8、-C(O)R5、-C(O)NR8R9和
且R7是兩個(gè)取代基，所述取代基可相同或不同，并且獨(dú)立地選自鹵素、-CN和-CF3。
在上述優(yōu)選的化合物當(dāng)中，進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是定義如下的式I化合物，其中R6的數(shù)目為1；R6在Ar的間位；且R6是-CN、-C(＝NH)NH芳基或-C(＝NH)NH2。
一組進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是定義如下的式I化合物，其中R7選自Cl、F和-CF3，且R1是氫、甲基、乙基、羥基乙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)庚基、-丙基、-SO2CH3、-SO2N(CH3)2、-COCH3、-C(O)OC(CH3)3、異丙基、環(huán)丙基甲基、雜芳基、 或 甚至進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是定義如下的式I化合物，其中X是-CH2-；Y-R4是 n是0；r是1；Ar是R6-取代的芳基；R1是烷基或環(huán)丙基甲基；R6是-CN，并且在Ar的間位取代，且R7是氫或鹵素，或甚至更優(yōu)選地，R7是氯或氟。
除非另有說(shuō)明，下列定義在本申請(qǐng)整個(gè)說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中適用。不論術(shù)語(yǔ)是單獨(dú)使用還是與其它術(shù)語(yǔ)聯(lián)合使用，這些定義均適用。因此，“烷基”的定義適用于“烷基”以及“烷氧基”、“烷基氨基”等的“烷基”部分。
如上文所使用的那樣，并且在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中，應(yīng)當(dāng)理解，除非另有說(shuō)明，下列術(shù)語(yǔ)具有以下含義“患者”包括人和其它動(dòng)物。
“哺乳動(dòng)物”是指人和其它哺乳動(dòng)物。
“烷基”是指脂族烴基，其可以是直鏈或支鏈，并且在鏈中含有約1-約20碳原子。優(yōu)選的烷基在鏈中含有約1-約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選的烷基在鏈中含有約1-約6個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基例如甲基、乙基或丙基連接在直鏈烷基鏈上?！暗图?jí)烷基”是指在鏈中具有約1-約6個(gè)碳原子的烷基，其可以是直鏈或支鏈。術(shù)語(yǔ)“取代的烷基”是指可以被一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的取代基取代的烷基，各取代基獨(dú)立地選自鹵素、烷基、芳基、-環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。合適的烷基的非限定實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和叔丁基。
“鏈烯基”是指含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的脂族烴基，其可以是直鏈或支鏈，并在鏈中含有約2-約15個(gè)碳原子。優(yōu)選的鏈烯基在鏈中含有約2-約12，更優(yōu)選約2-約6個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基例如甲基、乙基或丙基連接在直鏈鏈烯基鏈上?！暗图?jí)鏈烯基”是指在鏈中具有約2-約6個(gè)碳原子的鏈烯基，其可以是直鏈或支鏈。術(shù)語(yǔ)“取代的鏈烯基”是指鏈烯基可以被一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立地選自鹵素、烷基、芳基、-環(huán)烷基、氰基和烷氧基。合適的鏈烯基的非限定實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基和2-甲基丁-2-烯基。
“炔基”是指含有至少一個(gè)碳-碳叁鍵的脂族烴基，其可以是直鏈或支鏈，并在鏈中含有約2-約15個(gè)碳原子。優(yōu)選的炔基在鏈中含有約2-約12個(gè)，更優(yōu)選約2-約4個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基例如甲基、乙基或丙基連接在直鏈炔基鏈上?！暗图?jí)炔基”是指在鏈中具有約2-約6個(gè)碳原子的炔基，其可以是直鏈或支鏈。合適的炔基的非限定實(shí)例包括乙炔基、丙炔基和2-丁炔基。術(shù)語(yǔ)“取代的炔基”是指炔基可以被一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立地選自烷基、芳基和-環(huán)烷基。
“亞烷基”是指通常在兩個(gè)碳原子上具有自由價(jià)的烷二基。非限定實(shí)例包括亞甲基、亞乙基、亞丙基等。
“芳基”是指含有約6-約14個(gè)碳原子、優(yōu)選約6-約10個(gè)碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。所述芳基可以未取代或在環(huán)上被一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立地選自烷基、芳基、-OCF3、-OCO烷基、-OCO芳基、-CF3、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；⒎减；?、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、烷基亞磺?；?、芳基亞磺?；㈦s芳基亞磺?；?、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、-環(huán)烷基和雜環(huán)基。合適的芳基的非限定實(shí)例包括苯基和萘基?！胺蓟边€可以經(jīng)由一個(gè)或多個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)氧原子的組合例如亞甲二氧基、亞乙二氧基等，通過(guò)連接其芳環(huán)上的兩個(gè)相鄰碳而被取代。
“亞芳基”是指通過(guò)從兩個(gè)環(huán)碳原子上除去氫原子而衍生自芳烴的二價(jià)基團(tuán)。非限定實(shí)例為亞苯基等。
“亞烷二氧基”是指一個(gè)或多個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)氧原子的組合，例如下列非限定實(shí)例包括亞甲二氧基、亞乙二氧基等。
“雜芳基”是指含有約5-約14個(gè)環(huán)原子、優(yōu)選約5-約1 0個(gè)環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中所述環(huán)原子中的一個(gè)或多個(gè)是單獨(dú)或組合的非碳元素，例如氮、氧或硫。優(yōu)選的雜芳基含有約5-約6個(gè)環(huán)原子?！半s芳基”可任選地通過(guò)用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的取代基置換環(huán)上可利用的氫而被取代，各取代基獨(dú)立地選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；⒎减；?、鹵素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺酰基、烷基亞磺?；?、芳基亞磺?；?、雜芳基亞磺?；?、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、-環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基。雜芳基根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指至少有一個(gè)氮、氧或硫作為環(huán)原子存在。雜芳基的氮原子可以任選地氧化為相應(yīng)的N-氧化物。合適的雜芳基的非限定實(shí)例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、三唑基等。
“亞雜芳基”是指通過(guò)除去兩個(gè)環(huán)碳原子的氫原子而衍生自雜環(huán)芳族化合物的二價(jià)基團(tuán)，例如衍生自吡啶、吡咯等的二價(jià)基團(tuán)。
“芳烷基”是指芳基-烷基-，其中所述芳基和烷基如上所述。優(yōu)選的芳烷基包含低級(jí)烷基。合適的芳烷基的非限定實(shí)例包括芐基、2-苯乙基和萘基甲基。是通過(guò)烷基與母體部分鍵合。
“烷基芳基”是指烷基-芳基-，其中烷基和芳基如上所述。優(yōu)選的烷基芳基包含低級(jí)烷基。合適的烷基芳基的非限定實(shí)例為甲苯基。是通過(guò)芳基與母體部分鍵合。
“環(huán)烷基”是指含有約3-約10個(gè)碳原子、優(yōu)選約5-約10個(gè)碳原子的非芳族單或多環(huán)環(huán)系。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含有約5-約7個(gè)環(huán)原子。所述環(huán)烷基在環(huán)上可以任選地通過(guò)用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的取代基置換環(huán)上的可利用氫而被取代，各取代基獨(dú)立地選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳?；Ⅺu素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺?；㈦s芳基磺?；?、烷基亞磺?；⒎蓟鶃喕酋；?、雜芳基亞磺?；⑼榱蚧?、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基。合適的單環(huán)環(huán)烷基的非限定實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。合適的多環(huán)環(huán)烷基的非限定實(shí)例包括1-萘烷基、降冰片烷基、金剛烷基等。
“環(huán)烷基烷基”是指環(huán)烷基-烷基-，其中環(huán)烷基和烷基如上所定義，合適的環(huán)烷基烷基的非限定實(shí)例包括環(huán)丙基甲基。是通過(guò)烷基與母體部分鍵合。
“鹵代”是指氟代、氯代、溴代或碘代。優(yōu)選氟代、氯代或溴代，并且更優(yōu)選是氟代和氯代。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選氟、氯或溴，并且更優(yōu)選氟和氯。
“鹵代烷基”是指其中烷基的一個(gè)或多個(gè)氫原子被如上所定義的鹵素取代的如上所定義的烷基。
“環(huán)烯基”是指包含約3-約10個(gè)碳原子、優(yōu)選約5-約10個(gè)碳原子，并且含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的非芳族單或多環(huán)環(huán)系。優(yōu)選的環(huán)烯基環(huán)含有約5-約7個(gè)環(huán)原子。所述環(huán)烯基在環(huán)上可以任選地通過(guò)用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的取代基置換環(huán)上的可利用氫而被取代，各取代基獨(dú)立地選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳?；Ⅺu素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺?；㈦s芳基磺?；⑼榛鶃喕酋；?、芳基亞磺?；?、雜芳基亞磺?；?、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基。合適的單環(huán)環(huán)烯基的非限定實(shí)例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等。合適的多環(huán)環(huán)烯基的非限定實(shí)例是降冰片烯基。
“雜環(huán)基”是指含有約3-約10個(gè)環(huán)原子、優(yōu)選約5-約10個(gè)環(huán)原子的非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中環(huán)系中的一個(gè)或多個(gè)原子是單獨(dú)或組合的非碳元素，例如氮、氧或硫。環(huán)系中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)基含有約5-約6環(huán)原子。雜環(huán)基根名之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指至少有一個(gè)氮、氧或硫作為環(huán)原子存在。該雜環(huán)基在環(huán)上可以任選地通過(guò)用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的取代基置換環(huán)上的可利用氫而被取代，各取代基獨(dú)立地選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳酰基、鹵素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、烷基亞磺?；?、芳基亞磺?；?、雜芳基亞磺?；?、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基。雜環(huán)基的氮或硫原子可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限定實(shí)例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吡喃基、四氫苯硫基、嗎啉基等。
“芳基環(huán)烯基”是指通過(guò)除去環(huán)烯基部分的氫原子而衍生自如上所定義的稠合的芳基和環(huán)烯基的基團(tuán)。優(yōu)選的芳基環(huán)烯基是其中芳基為苯基，且環(huán)烯基具有約5-約6個(gè)環(huán)原子的那些。芳基環(huán)烯基在環(huán)上可以任選地通過(guò)用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的取代基置換環(huán)上的可利用氫而被取代，各取代基獨(dú)立地選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳?；?、鹵素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺?；?、烷基亞磺?；?、芳基亞磺酰基、雜芳基亞磺?；⑼榱蚧⒎剂蚧㈦s芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基。合適的芳基環(huán)烯基的非限定實(shí)例包括1，2-二氫萘、茚等。是通過(guò)非芳族碳原子與母體部分鍵合。
“芳烯基”是指芳基-鏈烯基-，其中芳基和鏈烯基如上所定義。優(yōu)選的芳烯基含有低級(jí)鏈烯基。合適的芳烯基的非限定實(shí)例包括2-苯基乙烯基和2-萘基乙烯基。是通過(guò)鏈烯基與母體部分鍵合。
“雜芳烷基”是指雜芳基-烷基-，其中該雜芳基和烷基如上所定義。優(yōu)選的雜芳烷基含有低級(jí)烷基。合適的雜芳烷基的非限定實(shí)例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。是通過(guò)烷基與母體部分鍵合。
“雜芳烯基”是指雜芳基-鏈烯基-，其中雜芳基和鏈烯基如上所定義。優(yōu)選的雜芳烯基含有低級(jí)鏈烯基。合適的雜芳烯基的非限定實(shí)例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。是通過(guò)鏈烯基與母體部分鍵合。
“烷氧基烷基”是指烷氧基-烷基-，其中烷基和烷氧基如上所定義。合適的烷氧基烷基的非限定實(shí)例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧基乙基。
“芳氧基烷基”是指芳氧基-烷基-，其中芳氧基和烷基如上所定義。合適的芳氧基烷基的非限定實(shí)例包括苯氧基甲基、取代的芳氧基甲基、苯氧基乙基和取代的芳氧基乙基。
“羥基烷基”是指HO-烷基-，其中烷基如上所定義。優(yōu)選的羥烷基含有低級(jí)烷基。合適的羥基烷基的非限定實(shí)例包括羥基甲基和2-羥基乙基。
“?；笔侵窰-C(O)-、烷基-C(O)-、鏈烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、環(huán)烷基-C(O)-、環(huán)烯基-C(O)-或環(huán)炔基-C(O)-，其中各種基團(tuán)如上所述。是通過(guò)羰基與母體部分鍵合。優(yōu)選的酰基含有低級(jí)烷基。合適的酰基的非限定實(shí)例包括甲?；⒁阴；?、丙?；?-甲基丙?；铜h(huán)己酰基。
“芳?；笔侵阜蓟?C(O)-，其中該芳基如上所定義。是通過(guò)羰基與母體部分鍵合。合適的基團(tuán)的非限定實(shí)例包括苯甲?；?-萘甲?；?。
“烷氧基”是指烷基-O-，其中所述烷基如上所定義。合適的烷氧基的非限定實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基。烷基通過(guò)醚氧與相鄰部分連接。
“芳氧基”是指芳基-O-基團(tuán)，其中該芳基如上所定義。合適的芳氧基的非限定實(shí)例包括苯氧基和萘氧基。是通過(guò)醚氧與母體部分鍵合。
“烷基氨基”是指-NH2或-NH3+基團(tuán)，其中氮上一個(gè)或多個(gè)氫原子被如上所定義的烷基置換。
“烷硫基”是指烷基-S-，其中該烷基如上所定義。合適的烷硫基的非限定實(shí)例包括甲硫基、乙硫基、異丙硫基和庚硫基。是通過(guò)硫與母體部分鍵合。
“芳硫基”是指芳基-S-，其中該芳基如上所定義。合適的芳硫基的非限定實(shí)例包括苯硫基和萘硫基。是通過(guò)硫與母體部分鍵合。
“芳烷硫基”是指芳烷基-S-，其中該芳烷基如上所定義。合適的芳烷硫基的非限定實(shí)例是是芐硫基。是通過(guò)硫與母體部分鍵合。
“烷氧基羰基”是指通過(guò)羰基與相鄰部分連接的如上所定義的烷氧基。烷氧基羰基的非限定實(shí)例包括-C(O)-CH3、-C(O)-CH2CH3等。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-。合適的芳氧基羰基的非限定實(shí)例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。是通過(guò)羰基與母體部分鍵合。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-。合適的芳烷氧基羰基的非限定實(shí)例是芐氧基羰基。是通過(guò)羰基與母體部分鍵合。
“烷基磺酰基”是指烷基-S(O2)-。優(yōu)選的基團(tuán)是其中烷基為低級(jí)烷基的那些。是通過(guò)磺?；c母體部分鍵合。
“烷基亞磺?；笔侵竿榛?S(O)-。優(yōu)選的基團(tuán)是其中烷基為低級(jí)烷基的那些。是通過(guò)亞磺酰基與母體部分鍵合。
“芳基磺酰基”是指芳基-S(O2)-。是通過(guò)磺酰基與母體部分鍵合。
“芳基亞磺?；笔侵阜蓟?S(O)-。是通過(guò)磺?；c母體部分鍵合。
術(shù)語(yǔ)“任選取代的”是指任選被指定基團(tuán)、基或部分取代。
本文所用術(shù)語(yǔ)“組合物”意欲包括含有指定量的指定成分的產(chǎn)品，以及任何直接或間接由指定量的指定成分的組合而獲得的產(chǎn)品。
本文還包括本發(fā)明化合物的溶劑化物?！叭軇┗铩笔侵副景l(fā)明化合物與一種或多種溶劑分子的物理締合物(physicalassociation)。該物理締合物包括不同程度的離子和共價(jià)鍵合，包括氫鍵合。在某些情況中，所述溶劑化物應(yīng)能夠分離，例如當(dāng)將一種或多種溶劑分子摻入到結(jié)晶固體的晶格中時(shí)。“溶劑化物”包括溶液相和可分離的溶劑化物。適當(dāng)溶劑化物的非限定實(shí)例包括乙醇化物、甲醇化物等?！八衔铩笔侵溉軇┓肿訛镠2O的溶劑化物。
“有效量”或“治療有效量”是指描述了本發(fā)明的化合物有效治療由MCH介導(dǎo)的疾病或病癥的患者(例如人)并由此產(chǎn)生預(yù)期治療效果的量。
式I化合物形成鹽，其也屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。在本文中，除非另有說(shuō)明，否則在提及式I化合物時(shí)包括其鹽。本文所用術(shù)語(yǔ)“鹽”是指與無(wú)機(jī)和/或有機(jī)酸形成的酸式鹽，以及與無(wú)機(jī)和/或有機(jī)堿形成的堿式鹽。此外，當(dāng)式I化合物同時(shí)含有堿性部分例如但不限于吡啶或咪唑和酸性部分例如但不限于羧酸時(shí)，可以形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)，并且包括在本文所用術(shù)語(yǔ)“鹽”內(nèi)。雖然也使用其它鹽，但優(yōu)選可藥用(即無(wú)毒、生理可接受)鹽。本發(fā)明化合物的鹽可例如這樣形成將式I化合物與一定量例如等當(dāng)量的酸或堿在介質(zhì)例如鹽在其中沉淀的介質(zhì)或水介質(zhì)中反應(yīng)，隨后冷凍干燥。
酸加成鹽的實(shí)例包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽(camphorate)、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽(glucoheptanoates)、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽(nicotinates)、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酯酸鹽(pectinates)、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(例如本文提及的那些)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(也稱(chēng)作甲基苯磺酸鹽)、十一烷酸鹽等。此外，通常認(rèn)為適于由堿性藥物化合物形成可藥用鹽的酸由例如，S.Berge等在Journal of PharmaceuticalSciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等在The Practice ofMedicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和在The Orange Book (Food & Drug Administration，Washington，D.C.在其網(wǎng)址上website)中論述。這些公開(kāi)在此引入作為參考。
堿式鹽的實(shí)例包括銨鹽，堿金屬鹽，例如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽，堿土金屬鹽例如鈣鹽和鎂鹽，與有機(jī)堿(例如有機(jī)胺)如芐星(benzathines)、二環(huán)己基胺類(lèi)、海巴明(hydrabamines)(與N，N-二(脫氫樅酸基)乙二胺形成的)、N-甲基-D-葡糖胺類(lèi)、N-甲基-D-葡糖酰胺類(lèi)、叔丁胺類(lèi)形成的鹽，以及與氨基酸例如精氨酸、賴(lài)氨酸等形成的鹽。堿性含氮基團(tuán)可以用試劑例如低級(jí)烷基鹵化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸鹽(例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸鹽)、長(zhǎng)鏈鹵化物(例如癸基、十二烷基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵化物(例如芐基和苯乙基溴化物)和其他試劑季銨化。
所有這些酸式鹽和堿式鹽均屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的可藥用鹽，并且對(duì)于本發(fā)明目的，所有酸式和堿式鹽均被認(rèn)為等同于相應(yīng)化合物的游離形式。
式I化合物及其鹽和溶劑化物可以以其互變異構(gòu)體形式(例如酰胺或亞氨基醚)存在。所有這樣的互變異構(gòu)體形式作為本發(fā)明的一部分包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物(包括所述化合物的鹽和溶劑化物)的所有立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體等)，例如可由于在不對(duì)稱(chēng)碳上的不同取代基而存在的那些立體異構(gòu)體，包括對(duì)映體形式(其甚至可以在不存在不對(duì)稱(chēng)碳的情況下存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體形式和非對(duì)映體形式，都在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的各種立體異構(gòu)體可以例如基本上不含有其他異構(gòu)體，或可以混合，例如作為外消旋體或與所有其他或其他選擇的立體異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明的手性中心可以具有如IUPAC 1974 Recommendations所定義的S或R構(gòu)型。術(shù)語(yǔ)“鹽”、“溶劑化物”等的使用，同樣適用于本發(fā)明化合物的對(duì)映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或外消旋體的鹽和溶劑化物。
當(dāng)任何變量(例如芳基、雜環(huán)、R2等)在任何組成或式I中出現(xiàn)一次以上時(shí)，其定義在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立于其在每一其它出現(xiàn)時(shí)的定義。另外，取代基和/或變量的組合只有在這樣的組合得到穩(wěn)定化合物時(shí)才被允許。
式I螺哌啶化合物(spiropiperidines)是可用于治療肥胖的高選擇性、高親和性黑色素濃縮激素(MCH)受體拮抗劑。
一組優(yōu)選的化合物如下7a、7b、7c、7d、7e、8a、8b、8c、8d、8e、8f、8g、8h、8i、10c、11a、11b、11c、11d、11e、11f、11g、11h、11i、11j、12a、12d、12e、12f、30a、30b、30c和30d。
本發(fā)明的另一方面是治療患有通過(guò)MCH介導(dǎo)的疾病或病癥的患者(例如人)的方法，該方法包括給所述患者施用治療有效量的至少一種式I化合物或所述化合物的可藥用鹽或溶劑化物。
優(yōu)選的劑量是約0.001-100mg/kg體重/天的式I化合物。尤其優(yōu)選的劑量是約0.01-25mg/kg體重/天的式I化合物或所述化合物的可藥用鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的另一方面涉及治療肥胖的方法，該方法包括給需要此類(lèi)治療的患者施用治療有效量的至少一種式I化合物或所述化合物的可藥用鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的另一方面涉及治療進(jìn)食和代謝障礙，例如食欲過(guò)盛和食欲缺乏的方法，該方法包括給患者施用治療有效量的至少一種式I化合物或所述化合物的可藥用鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的另一方面涉及治療高脂血癥的方法，該方法包括給患者施用治療有效量的至少一種式I化合物或所述化合物的可藥用鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的另一方面涉及治療脂肪團(tuán)和脂肪蓄積的方法，該方法包括給患者施用治療有效量的至少一種式I化合物或所述化合物的可藥用鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的另一方面涉及治療II型糖尿病的方法，該方法包括給患者施用治療有效量的至少一種式I化合物或所述化合物的可藥用鹽或溶劑化物。
本發(fā)明化合物除了對(duì)MCH亞型的“直接”作用以外，還有受益于體重減輕的疾病和病癥，例如胰島素抗性、葡萄糖耐量異常、II型糖尿病、高血壓、高脂血癥、心血管疾病、膽結(jié)石、某些癌癥和睡眠窒息。
本發(fā)明還涉及含有至少一種式I化合物或所述化合物的可藥用鹽或溶劑化物和至少一種可藥用載體的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及用于治療肥胖的藥物組合物，所述組合物含有肥胖治療量的至少一種式I化合物或所述化合物的可藥用鹽或溶劑化物和至少一種可藥用載體。
式I化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，使用如下列反應(yīng)方案、制備例和實(shí)施例所示的溶液相或固相合成，并且通過(guò)使用WO98/05292中描述的方法來(lái)制備，該文獻(xiàn)的公開(kāi)內(nèi)容引入本文以供參考。
其中n是0，r是0，X是-CH2-，且Y是-CH2C(O)NH-的式I化合物的合成如反應(yīng)方案1所示反應(yīng)方案1
最初的環(huán)合反應(yīng)描述在WO 0114316中。
其中n是0，r是0，X是羰基，且Y是-CH2C(O)NH-的式I化合物的氧化類(lèi)似物的合成如反應(yīng)方案2所示反應(yīng)方案2 其中n是0，r是1，X是-CH2-，且Y是-(CH2)pC(O)NH-的式I化合物是依據(jù)反應(yīng)方案3中描述的方法制備的反應(yīng)方案3 其中n是0，r是0，X是-SO2-，且Y是-(CH2)pC(O)NH-的式I化合物的合成如反應(yīng)方案4所示反應(yīng)方案4 還可以如上述反應(yīng)方案所示，使用固相化學(xué)，制備式I化合物的組合庫(kù)。
在本發(fā)明范圍內(nèi)的其他機(jī)理途徑和類(lèi)似結(jié)構(gòu)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。
原料是通過(guò)已知方法和/或制備例中描述的方法制備的。
式I化合物表現(xiàn)出MCH受體拮抗活性，據(jù)表明該活性與用于治療進(jìn)食障礙例如肥胖和飲食過(guò)量以及糖尿病的藥理活性有關(guān)。
式I化合物在設(shè)計(jì)用來(lái)證明MCH受體拮抗劑活性的試驗(yàn)中表現(xiàn)出藥理活性。式I化合物在藥用治療劑量下沒(méi)有毒性。
本發(fā)明的另一方面是式I的化合物或所述化合物的可藥用鹽或溶劑化物與下面所述的其它化合物的組合。
因此，本發(fā)明的另一方面是用于治療肥胖的方法，該方法包括給患者(例如女性或男性)施用a.一定量的第一種化合物，所述第一種化合物是式I化合物或該化合物的可藥用鹽或溶劑化物；和b.一定量的第二種化合物，所述第二種化合物是抗肥胖和/或減食欲劑例如β3激動(dòng)劑、擬甲狀腺劑(thryomimetic agent)、降食欲劑或NPY拮抗劑，其中第一種和第二種化合物的量能實(shí)現(xiàn)治療效果。
本發(fā)明還涉及藥物聯(lián)合組合物，其中包含治療有效量的組合物，所述組合物含有第一種化合物，所述第一種化合物是式I化合物或該化合物的可藥用鹽或溶劑化物；第二種化合物，所述第二種化合物是抗肥胖和/或減食欲劑，例如β3激動(dòng)劑、擬甲狀腺劑、降食欲劑或NPY拮抗劑；和/或任選可藥用載體、賦形劑或稀釋劑。
本發(fā)明的另一方面是藥盒，所述藥盒包括a.在第一種單位劑型中的一定量的式I化合物或所述化合物的可藥用鹽或溶劑化物和可藥用載體、賦形劑或稀釋劑；b.在第二種單位劑型中的一定量的抗肥胖和/或減食欲劑，例如β3激動(dòng)劑、擬甲狀腺劑、降食欲劑或NPY拮抗劑和可藥用載體、賦形劑或稀釋劑；和c.用于包含上述第一種和第二種劑型的裝置，其中第一種和第二種化合物的量能實(shí)現(xiàn)治療效果。
在上述聯(lián)合方法、聯(lián)合組合物和組合藥盒中優(yōu)選的抗肥胖和/或減食欲劑(單獨(dú)或聯(lián)合使用)是苯丙醇胺、麻黃堿、假麻黃堿、苯丁胺(phentermine)、縮膽囊肽-A(下文稱(chēng)為CCK-A)激動(dòng)劑、單胺再攝取抑制劑(例如西布茶明)、擬交感神經(jīng)藥物、血清素能劑(例如右旋芬氟拉明或芬氟拉明)、多巴胺激動(dòng)劑(例如溴隱停)、黑素細(xì)胞刺激激素受體激動(dòng)劑或模擬物、黑素細(xì)胞刺激激素類(lèi)似物、大麻素受體拮抗劑、黑色素濃縮激素拮抗劑、OB蛋白(下文稱(chēng)作“瘦蛋白”)、瘦蛋白類(lèi)似物、瘦蛋白受體激動(dòng)劑、galanin拮抗劑或GI脂肪酶抑制劑或減少劑(例如奧利司他)。其他減食欲劑包括鈴蟾肽激動(dòng)劑、脫氫表雄酮或其類(lèi)似物、糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑和拮抗劑、阿立新受體拮抗劑、urocortin結(jié)合蛋白拮抗劑、高血糖素樣肽-1受體的激動(dòng)劑，例如Exendin和睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，例如Axokine。
本發(fā)明的另一方面是治療糖尿病的方法，包括給患者(例如女性或男性)施用a.一定量的第一種化合物，所述第一種化合物是式I化合物或該化合物的可藥用鹽或溶劑化物；和b.一定量的第二種化合物，所述第二種化合物是醛糖還原酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨糖醇脫氫酶抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑、胰島素(包括口服生物利用的胰島素制劑)、胰島素模擬物(insulin mimetic)、甲福明(metformin)、阿卡糖(acarbose)、PPAR-γ配體，例如曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)或GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪(glipazide)、格列苯脲(glyburide)或氯磺丙脲，其中第一種和第二種化合物的量能實(shí)現(xiàn)治療效果。
本發(fā)明還涉及藥物聯(lián)合組合物，其中包含治療有效量的組合物，所述組合物含有第一種化合物，所述第一種化合物是式I化合物或該化合物的可藥用鹽或溶劑化物；第二種化合物，所述第二種化合物是醛糖還原酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨糖醇脫氫酶抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑、胰島素(包括口服生物利用的胰島素制劑)、胰島素模擬物、甲福明、阿卡糖、PPAR-γ配體，例如曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮或GW-1929，磺酰脲、格列吡嗪、格列苯脲或氯磺丙脲；和任選藥物載體、賦形劑或稀釋劑。
本發(fā)明的另一方面是藥盒(kit)，所述藥盒包括a.在第一種單位劑型中的一定量的式I化合物或所述化合物的可藥用鹽或溶劑化物和可藥用載體、賦形劑或稀釋劑；b.在第二種單位劑型中的一定量的醛糖還原酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨糖醇脫氫酶抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑、胰島素(包括口服生物利用的胰島素制劑)、胰島素模擬物、甲福明、阿卡糖、PPAR-γ配體，例如曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮或GW-1929，磺酰脲、格列吡嗪、格列苯脲或氯磺丙脲和可藥用載體、賦形劑或稀釋劑；和c.用于包含上述第一種和第二種劑型的裝置，其中第一種和第二種化合物的量能實(shí)現(xiàn)治療效果。
為了由本發(fā)明所述化合物制備藥物組合物，惰性可藥用載體可以是固體或液體。固體制劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊、扁囊劑和栓劑。粉劑和片劑可以含有約5-約95％的活性成分。適當(dāng)?shù)墓腆w載體是所屬領(lǐng)域已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖或乳糖。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊可以用作適合口服給藥的固體劑型?？伤幱幂d體和用于不同組合物的制備方法的實(shí)例可以參見(jiàn)A.Gennaro(ed.)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，18thEdition，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液體形式的制劑包括溶液、懸浮液和乳劑。作為實(shí)例可以提及的是用于胃腸外注射的水或水-丙二醇溶液或?qū)τ诳诜芤?、懸浮液和乳劑加入甜味劑和遮光劑。液體制劑還可以包括用于鼻內(nèi)給藥的溶液。
適合吸入的氣霧劑制劑可以包括溶液和粉末形式的固體，其可以與可藥用載體例如惰性壓縮氣體如氮?dú)夂喜ⅰ?br> 還包括臨使用之前轉(zhuǎn)化為液體制劑用于口服或胃腸外給藥的固體制劑。此類(lèi)液體包括溶液、懸浮液和乳劑。
本發(fā)明化合物還可透皮給藥。透皮給藥用組合物可以呈霜?jiǎng)⑾磩?、氣霧劑和/或乳劑的形式，并且可以包括在基質(zhì)或儲(chǔ)庫(kù)型的透皮貼劑中，這是該領(lǐng)域中此目的常規(guī)劑型。
本發(fā)明化合物還可以經(jīng)皮下給藥。
所述化合物優(yōu)選經(jīng)口服給藥。
優(yōu)選地，本發(fā)明藥物制劑是單位劑型。在這樣的劑型中，制劑再分為適當(dāng)大小的含有適量活性成分的單位劑量，例如達(dá)到預(yù)期目的的有效量。
活性化合物在制劑的單位劑量中的量可以在約1mg-約100mg，優(yōu)選約1mg-約50mg，更優(yōu)選約1mg-約25mg范圍內(nèi)根據(jù)具體應(yīng)用來(lái)改變或調(diào)整。
實(shí)際使用的劑量可根據(jù)患者的需求和被治療病癥的嚴(yán)重性而變化。決定具體情況中的適當(dāng)劑量方案屬于所屬領(lǐng)域的技術(shù)范疇內(nèi)。為了方便，全天劑量可以分開(kāi)并且根據(jù)需要在1天內(nèi)分次給藥。
本發(fā)明化合物和/或其可藥用鹽的給藥的量和頻率應(yīng)根據(jù)主治醫(yī)師考慮此類(lèi)因素如患者年齡、狀況和大小以及被治療癥狀的嚴(yán)重性作出的判斷進(jìn)行調(diào)整。口服給藥的典型推薦日劑量可以是約1mg/天-約300mg/天，優(yōu)選1mg/天-50mg/天，分2-4次給藥。
本發(fā)明在本文中通過(guò)下列制備例和實(shí)施例舉例說(shuō)明，它們不應(yīng)構(gòu)成對(duì)公開(kāi)范圍的限定。其他機(jī)理途徑和類(lèi)似結(jié)構(gòu)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。
其中給出NMR數(shù)據(jù)，1H光譜是在Varian VXR-200(200MHz，1H)、Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)上獲得的，并且報(bào)告為距離Me4Si低場(chǎng)的ppm，同時(shí)質(zhì)子的數(shù)目、多重態(tài)和偶合常數(shù)以赫茲(Hertz)表示在括號(hào)內(nèi)。其中給出LC/MS數(shù)據(jù)，分析是利用AppliedBiosystemsAPI-100質(zhì)譜儀和Shimadzu SCL-10A LC柱進(jìn)行Altech鉑C18，3微米，33mm×7mm ID；梯度洗脫0分鐘-10％CH3CN，5分鐘-95％CH3CN，7分鐘-95％CH3CN，7.5分鐘-10％CH3CN，9分鐘停止。給出保留時(shí)間和觀測(cè)到的母體離子。
下列溶劑和試劑可以參考其在圓括號(hào)中的縮寫(xiě)薄層色譜(TLC)；二氯甲烷(DCM或CH2Cl2)；乙酸乙酯(AcOEt或EtOAc)；甲醇(MeOH)；乙腈(CH3CN)；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；三乙胺(Et3N或TEA)；丁氧基羰基(n-Boc或Boc)；三溴化硼(BBr3)；碘化鈉(NaI)；高效液相色譜(HPLC)；熔點(diǎn)(M.pt.)；核磁共振光譜(NMR)；質(zhì)譜分析(MS)；毫升(mL)；
克(g)；室溫(環(huán)境)約25℃(rt)；實(shí)施例螺環(huán)四氫異喹啉化合物合成式I化合物
實(shí)驗(yàn)方法方法A將3-甲氧基苯乙基胺1(15g，0.099mol)溶解在100mL85％磷酸中，在室溫緩慢地加入N-異丙基哌啶酮2a(14.1g，0.10mol)。將所得混合物在90℃加熱12小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻，倒入冰水內(nèi)，用氫氧化鈉水溶液中和，用EtOAc和CH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)層用鹽酸洗滌，用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，通過(guò)SiO2色譜分離產(chǎn)物，使用20-30％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了20.4g化合物3a，為粘稠的油狀物1HNMR(CDCl3)δ7.28(s，1H)，6.74(s，1H)，6.57(s，1H)，3.76(s，3H)，3.04(m，2H)，2.71(m，4H)，2.52(m，2H)，2.05(m，2H)，1.70(m，2H)，1.09(d，6H).
按照類(lèi)似方法，使用N-Boc哌啶酮2c作為原料來(lái)合成化合物3b，獲得了粘稠油狀物形式的化合物3b。
1HNMR(CDCl3)δ7.2(d，1H)，6.7(d，1H)，6.54(s，1H)，3.73(s，3H)，3.0(m，4H)，2.84(m，2H)，2.67(m，2H)，1.94(m，2H)，1.64(m，2H).
方法B將化合物3b(2.6g，0.011mol)與環(huán)丙烷甲醛(0.96g，0.013mol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(4.91g，2eq)在二氯甲烷(20mL)中混合，在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。通過(guò)加入飽和碳酸氫鈉溶液來(lái)中止該反應(yīng)，用二氯甲烷萃取水層。將有機(jī)層用鹽酸洗滌，用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，通過(guò)SiO2色譜分離產(chǎn)物，使用3-5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了1.5g化合物3c，為油狀物。
1HNMR(CDCl3)δ7.19(d，1H)，6.65(d，1H)，6.5(s，1H)，3.72(3H)，3.2(m，2H)，2.93(m，4H)，2.66(m，4H)，2.3(m，2H)，1.67(m，2H)，1.1(m，1H)，0.65(m，2H)，0.27(m，2H).
方法C在-78℃，向化合物3a(5.5g，0.02mol)在100mL二氯甲烷內(nèi)的溶液中加入6mL BBr3(0.063mol，3eq)，將該反應(yīng)在該溫度下攪拌30分鐘。讓該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪?小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，用50mL MeOH中止反應(yīng)，溫?zé)嶂潦覝亍Ｈ缓髮⒃摶旌衔锛訜峄亓?0分鐘。真空除去溶劑，將產(chǎn)物從甲醇中結(jié)晶，獲得了4.5g化合物4a，為無(wú)色固體1HNMR(CDCl3)δ7.42(d，1H)，6.8(d，1H)，6.63(s，1H)，3.72-3.55(m，7H)，3.12(m，2H)，2.92(m，2H)，2.47(d，2H)，1.5(d，6H).
按照類(lèi)似方法，使用四氫異喹啉3c作為原料來(lái)合成化合物4b，獲得了無(wú)色固體形式的化合物4b。
1HNMR(CDCl3)δ6.96(d，1H)，6.58(q，1H)，6.46(d，1H)，2.94-3.03(m，4H)，2.50-2.63(m，4H)，2.42(d，2H)，2.18(m，2H)，1.68(d，2H)，0.95(m，1H)，0.54(m，2H)，0.16(m，2H).
方法D將苯酚(4.5g，0.017mol)懸浮在500mL二氯甲烷中。加入三乙胺(20mL)，獲得了澄清溶液。將該溶液冷卻至-78℃，用12.36g N-苯基三氟甲磺酰亞胺(2eq.)處理，并攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀偌尤?g N-苯基三氟甲磺酰亞胺。將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入水(100mL)。用二氯甲烷萃取該反應(yīng)混合物，依次用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，真空除去溶劑。讓三氟甲磺酸酯5a過(guò)短的SiO2柱，使用3-5％甲醇/二氯甲烷洗脫，直接用于下一步驟。
按照類(lèi)似方法，使用苯酚4b作為原料來(lái)合成化合物5b，并直接用于下一步驟。
方法E將三氟甲磺酸酯5a溶解在甲苯/甲醇(100mL，1∶1)中，用3-氰基苯基硼酸(6g，0.041mol，2.2eq)和碳酸鈉溶液(2M水溶液，20mL)處理。用氮?dú)鈱⒃摲磻?yīng)混合物脫氣10分鐘，用四(三苯基膦)鈀(1.0g，5mol％)處理。將該反應(yīng)混合物在90℃加熱過(guò)夜。經(jīng)由小的硅藻土墊過(guò)濾該固體顆粒，用乙酸乙酯(EtOAc)洗滌。真空除去溶劑，通過(guò)SiO2色譜分離產(chǎn)物，使用3-10％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了3.0g化合物6a，為淺棕色固體1HNMR(CDCl3)δ7.69(m，2H)，7.50(m，3H)，7.26(m，2H)，3.49(m，4H)，3.23(s，2H)，3.03(s，2H)，2.79(s，2H)，2.59(m，2H)，1.96(d，2H)，1.41(d，6H).
按照類(lèi)似方法，用三氟甲磺酸酯5b作為原料來(lái)合成化合物6b，獲得了淺棕色固體形式的化合物6b1HNMR(CDCl3)δ7.8-7.33(m，7H)，3.04(m，2H)，2.92(m，2H)，2.79(m，2H)，2.32(m，4H)，2.2(m，2H)，1.72(d，2H)，1.3(s，1 H)，0.9(m，1H)，0.49(m，2H)，0.08(m，2H).
方法F將化合物6a(0.05g，0.14mmol)溶解在DMF(5mL)中，用烷化劑(0.1g，2.2 eq)、K2CO3(0.1g，5 eq)和NaI(0.1g，4.5 eq)處理。將該反應(yīng)混合物在密封的管中于150℃加熱4小時(shí)。真空除去溶劑，通過(guò)制備SiO2TLC純化殘余物，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了0.03g化合物7a，為淺棕色固體ES MS計(jì)算值C32H33Cl2N4O+m/z＝546.20；實(shí)測(cè)值m/z＝547.1(M+1)+按照類(lèi)似方法，使用化合物6a或化合物6b作為原料，可制得下列化合物。

化合物4c在-78℃，向化合物3a(7.3g，0.031mol)在40mL二氯甲烷內(nèi)的溶液中加入104mL BBr3(1M在DCM中的溶液，0.104mol，3.3 eq)，將該反應(yīng)在該溫度下攪拌30分鐘。讓該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用50mL MeOH中止反應(yīng)，并溫?zé)嶂潦覝?。將該混合物加熱回?0分鐘。真空除去溶劑，通過(guò)SiO2色譜分離產(chǎn)物，使用20％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了4c，為淺棕色固體ES MS計(jì)算值 C13H19N2O+m/z＝219.15；實(shí)測(cè)值m/z＝219.1(M+1)+化合物5c將苯酚(10.9g，0.05mol)懸浮在甲醇(100mL)中，用boc酐(12.0g，1.1 eq)處理。將該反應(yīng)混合物攪拌一個(gè)周末，真空除去溶劑。真空除去溶劑，通過(guò)SiO2色譜分離產(chǎn)物，使用10％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了5.82g 5c，為無(wú)色固體。
ES MS計(jì)算值 C18H27N2O+m/z＝319.20；實(shí)測(cè)值m/z＝319.1(M+1)+化合物6c將苯酚(5.7g，0.018mol)懸浮在200mL二氯甲烷中。加入70mL三乙胺，獲得了澄清溶液。將該溶液冷卻至-78℃，用N-苯基三氟甲磺酰亞胺(12.8g，2 eq.)處理，并攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪?小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入100mL水。用二氯甲烷萃取，將有機(jī)層用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。通過(guò)短的SiO2柱來(lái)分離所得三氟甲磺酸酯，使用80％乙酸乙酯/己烷洗脫。
ES MS計(jì)算值 C19H26F3N2O5+m/z＝451.15；實(shí)測(cè)值m/z＝451.1(M+1)+化合物7c將三氟甲磺酸酯6c(8.0g，0.0178mol)溶解在250mL甲苯/乙醇(4∶1)中，用3-氰基苯基硼酸(3.1g，0.021mol，1.2 eq)和碳酸鈉溶液(2M水溶液，21mL)處理。將該反應(yīng)混合物脫氣10分鐘，用四(三苯基膦)鈀(1.0g，5mol％)處理。將該反應(yīng)在80℃加熱過(guò)夜。經(jīng)由小的硅藻土墊過(guò)濾該固體顆粒，用乙酸乙酯洗滌。真空除去溶劑，通過(guò)SiO2色譜分離產(chǎn)物，使用3-10％甲醇/二氯甲烷洗脫。
ES MS計(jì)算值 C25H30N3O2+m/z＝404.23；實(shí)測(cè)值m/z＝404.1(M+1)+
化合物8c將化合物7c(2.78g，0.0069mmol)溶解在30mL乙腈中，用2.11g(2.0 eq)溴乙酸甲酯、2.24g(1 eq)Cs2CO3處理。將該反應(yīng)在密封的管中于150℃加熱3小時(shí)。真空除去溶劑，通過(guò)SiO2柱分離產(chǎn)物，使用30-40％乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得了0.34g化合物8c。
ES MS計(jì)算值C28H34N3O4+m/z＝476.25；實(shí)測(cè)值m/z＝476.1(M+1)+.
化合物9c向NaH(0.143g，5 eq)在甲苯(10mL)內(nèi)的懸浮液中加入3，5-二氯苯胺(0.23g，2 eq)，將該混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘。將甲酯8c(0.34g，0.715mol)加到上述溶液中，加熱回流過(guò)夜。加入水來(lái)中止該反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用鹽酸洗滌，用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，通過(guò)SiO2色譜分離產(chǎn)物，使用20-30％乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得了0.2g化合物9c。
ES MS計(jì)算值 C33H35Cl2N4O3+m/z＝605.21；實(shí)測(cè)值m/z＝605.1(M+1)+通過(guò)酰胺化相應(yīng)的酯，可以以類(lèi)似方式制得下列化合物
化合物10c向化合物9c在二氯甲烷(2mL)內(nèi)的溶液中加入TFA(1mL)，將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過(guò)加入碳酸氫鈉溶液來(lái)中止該反應(yīng)混合物的反應(yīng)，用二氯甲烷萃取。真空除去溶劑，通過(guò)SiO2色譜分離產(chǎn)物，使用4％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了0.117g化合物10c。
ES MS計(jì)算值 C28H27Cl2N4O+m/z＝505.16；實(shí)測(cè)值m/z＝505.1(M+1)+化合物11a向化合物10c(0.022g)在DCM(1mL)內(nèi)的溶液中加入環(huán)庚酮(0.02mL，過(guò)量)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.015g，3 eq)，將該反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。將Amberlyst 15加到該反應(yīng)混合物中，并搖動(dòng)3小時(shí)。將該樹(shù)脂用MeOH、DCM和THF洗滌3次。使用2N氨的MeOH溶液將產(chǎn)物從樹(shù)脂上洗脫下列。真空除去溶劑，獲得了2mg化合物11a。
ES MS計(jì)算值C35H39Cl2N4O+m/z＝601.25；實(shí)測(cè)值m/z＝601.1(M+1)+ 通過(guò)將螺哌啶10c以類(lèi)似方法還原烷化制得了下列化合物
如下所述制備2-氯甲基-5，6-二氯苯并咪唑。

在0℃，向1，2-二氨基-4，5-二氯苯(3.0g.0.0169mol)在DMF(30mL)內(nèi)的溶液中滴加氯乙酰氯(2.7mL，2 eq)，在該溫度下攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪?小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入冰水內(nèi)，并過(guò)濾出固體。將該固體用水洗滌幾次，并風(fēng)干。
ES MS計(jì)算值 C8H6Cl3N2+m/z＝234.96，實(shí)測(cè)值m/z＝326.1(M+1)+類(lèi)似地，2-氯甲基-5-氯-6-氟苯并咪唑， 也由1，2-二氨基-氯-5-氟苯制得ES MS 計(jì)算值C8H6Cl2FN2+m/z＝218.99，實(shí)測(cè)值m/z＝219.1(M+1)+通過(guò)烷化方法F，使用兩種烷化劑來(lái)制備下列類(lèi)似的苯并咪唑化合物。哌啶NH類(lèi)似物12d和12e是這樣制得的將N-Boc中間體烷化，然后用TFA將N-Boc基團(tuán)脫保護(hù)。類(lèi)似物12f是通過(guò)按照上述方法B將化合物12d還原烷化而制得的。

化合物30b在室溫，向螺環(huán)哌嗪化合物10c(0.02g，0.04mmol)在二氯甲烷(1mL)內(nèi)的溶液中加入三乙胺(0.05mL，10 eq)，然后加入乙酰氯(0.029mL，10 eq)。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，通過(guò)制備TLC分離產(chǎn)物，使用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫。
ES MS計(jì)算值C30H29Cl2N4O2+m/z＝547.17；實(shí)測(cè)值m/z＝547.1(M+1)+化合物30a、30c和30d可通過(guò)本領(lǐng)域眾所周知的類(lèi)似方法制得。
MCH受體結(jié)合測(cè)定通過(guò)在4℃下用5mM HEPES裂解細(xì)胞15分鐘來(lái)制備表達(dá)MCH受體的得自CHO細(xì)胞的膜。將細(xì)胞裂解產(chǎn)物離心(12.5000×g，15分鐘)，將離心沉淀再次懸浮在5mM HEPES中。對(duì)于各96-孔平板(Microlite，Dynex Technologies)，將1mg細(xì)胞膜與10mg小麥胚凝集素SPA珠(Amersham)在10ml體積的結(jié)合緩沖液(25mM HEPES，10mM MgCl2，10mM NaCl，5mM MnCl2，0.1％BSA)中于4℃溫育5分鐘。將該膜/珠混合物離心(1500×g，3.5分鐘)，抽吸上清液，將離心沉淀再次懸浮在10ml結(jié)合緩沖液中。隨后重復(fù)離心、抽吸和再次懸浮。然后將該膜/珠混合物(100μl)加到含50μl 500pM[125I]-MCH(NEN)和50ml適當(dāng)濃度的化合物(4×所需終濃度)的96-孔平板中。通過(guò)在結(jié)合反應(yīng)中包括1μM MCH來(lái)測(cè)定非特異性結(jié)合。將該結(jié)合反應(yīng)在室溫下溫育2小時(shí)。隨后將平板在TOPCOUNT微平板閃爍計(jì)數(shù)器(Packard)中分析。分析數(shù)據(jù)且用GraphPad Prism確定Ki值。
Ki值大于100nM的化合物在下表中指定為C類(lèi)化合物。
Ki值為30-100nM的化合物在下表中指定為B類(lèi)化合物。
Ki值小于30nM的化合物在下表中指定為A類(lèi)化合物。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，觀測(cè)到化合物11a的Ki值為11nM。
權(quán)利要求
1.下式所示化合物 式I或其可藥用鹽或溶劑化物，其中X是-CH2-、-SO2-、羰基、-CHCH3或-C(CH3)2-；Y是-(CR2R3)pC(O)NH-、-(CR2R3)pNH-、-C(O)(CR2R3)pNH-、-C(O)C(O)NH-或-C(O)(CR2R3)p-，其中p是1-3的數(shù)字，并且當(dāng)p大于1時(shí)，每個(gè)(CR2R3)可相同或不同；n是0、2或3，并且當(dāng)n是0時(shí)，在與氮相鄰的兩個(gè)碳之間不存在連接鍵；r是0-1的數(shù)字，并且當(dāng)r是0時(shí)，X直接連接在芳環(huán)上；Ar是芳基、雜芳基、R6-取代的芳基或R6-取代的雜芳基；R1是氫、-烷基、-環(huán)烷基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳烷基、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR8R9、-SO2R5、-SO2NR8R9、芳基、雜芳基、-CF3、被R10取代的-烷基、-環(huán)烷基烷基、在環(huán)烷基環(huán)上被R10取代的-環(huán)烷基烷基， 或 R2和R3可相同或不同，并分別獨(dú)立地為氫或-烷基；或者R2和R3可與它們連接的碳一起形成3-7元環(huán)；R4是芳基、雜芳基、R7-取代的芳基、R7-取代的雜芳基，或者Y-R4是 R5是-烷基、芳基、芳烷基或雜芳基，R6是1-5個(gè)取代基，每個(gè)R6可相同或不同，并且分別獨(dú)立地選自-OH、-烷氧基、-OCF3、-CN、-烷基、鹵素、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8SO2R5、-SO2NR8R9、-SO2R5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-CF3、-(CR2R3)p”NR8R9，其中p”是1-3的數(shù)字，-CHO、-C＝NOR8、-NR8C(O)R5、-C(＝NH)NR8R9、-C(＝NCN)NR8R9、 和 R7是氫或1-4個(gè)取代基，每個(gè)R7可相同或不同，并且分別獨(dú)立地選自-OH、-烷氧基、-OCF3、-CN、鹵素、-硝基、-NR8R9、-NR8C(O)R5、-C(O)NR8R9、-NR8SO2R5、-SO2NR8R9、-SO2R5、-C(O)R5、-C(O)OR8、-CF3、-(CR2R3)p”NR8R9、-(CR2R3)p”NR8C(O)R5，其中p”是1-3的數(shù)字，-C(＝NH)NR8R9、-C(＝NCN)NR8R9和-CHO；或者兩個(gè)相鄰的R7可一起形成亞甲二氧基或亞乙二氧基；R8是氫或-烷基；R9是氫、-烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或芳烷基；且R10是-OH、-烷氧基、-環(huán)烷基、-環(huán)烷基烷基、-C(O)NR8R9、-NR8R9、-NR8SO2R5、-NR8C(O)R5、-NR8C(O)OR5、-NR8C(O)NR8R9、-C(O)OH或-C(O)OR5。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X是-SO2-；Y是-C(R2R3)pC(O)NH-；R2和R3是氫或烷基；n是0；且r是0。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R2和R3是氫。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中X是羰基；Y是-C(R2R3)pC(O)NH-；R2和R3是氫或烷基；n是0；且r是0。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R2和R3是氫。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中X是-CH2-；Y是-C(R2R3)pC(O)NH-；R1是氫、-烷基、-環(huán)烷基、-環(huán)烷基烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基、被-環(huán)烷基取代的-烷基、被R10取代的-烷基、-SO2NR8R9、-SO2R5；-C(O)R5或-C(O)OR5；R2和R3是氫或烷基；n是0；r是1；且Ar是芳基或R6-取代的芳基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R1是氫、甲基、乙基、羥基乙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)庚基、-丙基、-SO2CH3、-SO2N(CH3)2、-COCH3、-C(O)OC(CH3)3、異丙基、環(huán)丙基甲基、雜芳基、 或 R2和R3是氫；Ar是R6-取代的芳基；R6是1-5個(gè)取代基，所述取代基可相同或不同，并且分別獨(dú)立地選自鹵素、-CF3、-OCF3、-CN、-CHO、-SO2R5、-C(O)OR8、-C(O)R5、-C(O)NR8R9和 且R7是兩個(gè)取代基，所述取代基可相同或不同，并且獨(dú)立地選自鹵素、-CN和-CF3。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R6是一個(gè)取代基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R6在Ar的間位。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R6是-CN。
11.權(quán)利要求9的化合物，其中R6是-C(＝NH)NH芳基或-C(＝NH)NH2。
12.權(quán)利要求10的化合物，其中R7選自Cl、F和-CF3。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫、甲基、乙基、羥基乙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)庚基、-丙基、-SO2CH3、-SO2N(CH3)2、-COCH3、-C(O)OC(CH3)3、異丙基、環(huán)丙基甲基、雜芳基、 或
14.權(quán)利要求1的化合物，其中X是-CH2-；Y-R4是 n是0；r是1；Ar是R6-取代的芳基；R1是烷基或環(huán)丙基甲基；R6是-CN，并且在Ar的間位取代，且R7是氫或鹵素。
15.權(quán)利要求1 4的化合物，其中R7是氯或氟。
16.選自下列的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物
17.藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物與至少一種可藥用載體。
18.治療代謝障礙、進(jìn)食障礙或糖尿病的方法，包括給需要這種治療的患者施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
19.治療進(jìn)食障礙的方法，包括給需要這種治療的患者施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或所述化合物的可藥用鹽或溶劑化物。
20.藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求16的化合物與至少一種可藥用載體。
21.治療代謝障礙、進(jìn)食障礙或糖尿病的方法，包括給需要這種治療的患者施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求16的化合物。
22.治療進(jìn)食障礙的方法，包括給需要這種治療的患者施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求16的化合物或所述化合物的可藥用鹽或溶劑化物。
23.權(quán)利要求18的方法，其中所述進(jìn)食障礙是飲食過(guò)量。
24.權(quán)利要求18的方法，其中所述代謝障礙是肥胖。
25.治療與肥胖有關(guān)的病癥的方法，包括給需要這種治療的患者施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或所述化合物的可藥用鹽或溶劑化物。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述與肥胖有關(guān)的病癥是至少一種II型糖尿病、胰島素抗性、高脂血癥或高血壓。
27.藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的第一種化合物，所述第一種化合物是權(quán)利要求1的化合物或該化合物的可藥用鹽或溶劑化物；第二種化合物，所述第二種化合物是選自下列的抗肥胖和/或減食欲劑β3激動(dòng)劑、擬甲狀腺劑、降食欲劑和NPY拮抗劑；和可藥用載體。
28.治療進(jìn)食障礙的方法，包括給需要這種治療的患者施用一定量的第一種化合物，所述第一種化合物是權(quán)利要求1的化合物或該化合物的可藥用鹽或溶劑化物；第二種化合物，所述第二種化合物是選自下列的抗肥胖和/或減食欲劑β3激動(dòng)劑、擬甲狀腺劑、降食欲劑和NPY拮抗劑；其中第一種和第二種化合物的量能實(shí)現(xiàn)治療效果。
29.藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的第一種化合物，所述第一種化合物是權(quán)利要求1的化合物或該化合物的可藥用鹽或溶劑化物；第二種化合物，所述第二種化合物選自醛糖還原酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨糖醇脫氫酶抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑、胰島素、胰島素模擬物、甲福明、阿卡糖、曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮、GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪、格列苯脲和氯磺丙脲；和可藥用載體。
30.制備藥物組合物的方法，包括將至少一種權(quán)利要求17的化合物與至少一種可藥用載體組合。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了是黑色素濃縮激素(MCH)的新的拮抗劑的式I化合物，以及制備所述化合物的方法。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)了包含這樣的MCH拮抗劑的藥物組合物，以及使用它們來(lái)治療肥胖、代謝障礙、進(jìn)食障礙例如飲食過(guò)量和糖尿病的方法。
文檔編號(hào)A61K31/438GK1665812SQ03815193
公開(kāi)日2005年9月7日 申請(qǐng)日期2003年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月27日
發(fā)明者D·A·布內(nèi)特, W·-L·吳, T·K·薩斯庫(kù)馬, M·S·多馬斯基 申請(qǐng)人:先靈公司