一種提高難溶性藥物具棲冬青苷溶出度的藥物組合物制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種提高難溶性藥物具棲冬青苷溶出度的藥物組合物，本藥物組合物可以有效地提高具棲冬青苷的溶出度。通過固體分散技術(shù)、以及微粉化技術(shù)與藥學(xué)上可以接受的稀釋劑或載體，制備具棲冬青苷固體制劑，例如片劑，使難溶性的具棲冬青苷很快的從制劑中釋放，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，溶出度高，有利于增加具棲冬青苷在人體內(nèi)的吸收，有效提高生物利用度，并且易于制備，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
一種提高難溶性藥物具棲冬青苷溶出度的藥物組合物制備 方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及使用固體分散技術(shù)、微粉化技術(shù)改善難溶性 藥物具棲冬青苷的生物利用度的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 具棲冬青苷是治療冠心病、心絞痛、心肌缺血的1類中藥。具棲冬青苷能明顯減輕 犬十二指腸急性心肌缺血程度，縮小心肌缺血范圍和梗死范圍，能抑制LDH-LXK-MB活性升 高，有效保護心肌細胞，能減少心肌耗氧量，降低冠脈阻力，對改善心肌缺血程度及減少梗 塞面積作用顯著。具棲冬青苷對小鼠閾下劑量戊巴比妥鈉催眠無協(xié)同作用，對麻醉犬心律、 血壓、心電圖、呼吸頻率和深度無影響。本化合物在甲醇或熱乙醇中溶解，在水中略溶，在乙 醚中不溶。由于在水中溶解性差，具棲冬青苷存在溶出困難、嚴重影響了本品的生物利用 度。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于通過制劑方法，改善具棲冬青苷的溶出度，提高具棲冬青苷的 生物利用度。為實現(xiàn)上述目的本發(fā)明公開了如下的技術(shù)方案：
[0004] 將具棲冬青苷中加入水溶性載體材料，選自泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二 醇、乳糖、甘露醇、蔗糖中的一種或幾種，按具棲冬青苷與載體質(zhì)量比為1:1~50混合，采用 球磨機或研缽，研磨制成具棲冬青苷分散體;與適當?shù)南♂寗⒄澈蟿?、崩解劑中一種或幾 種進行混合即可。
[0005] 將在具棲冬青苷中加入0~1.5 %輔料，混勻，置粉碎機粉碎，即得粒徑10~100μπι， 其中輔料選自乳糖、蔗糖、滑石粉或硬脂酸鎂。經(jīng)粉碎后具棲冬青苷粒徑為10~100μπι，優(yōu)選 10~50μπι;與適宜的稀釋劑、粘合劑、崩解劑中一種或幾種進行混合、制粒、制成片劑或裝入 膠囊。
[0006] 本發(fā)明通過將具棲冬青苷微粉化，降低具棲冬青苷的粒度，增大藥物比表面積，與 外界環(huán)境接觸的面積越大，藥物溶解越容易；或具棲冬青苷和親水性非聚合物或水溶性輔 料混合、研磨，使其周圍被大量的載體包括親水性非聚合物或水溶性輔料包圍，從而使降低 粒度的具棲冬青苷顆粒一方面不容易重新聚集即保證了具棲冬青苷的高度分散性，為具棲 冬青苷的加快溶出與吸收提供條件的同時，更主要地是，另一方面可提高難溶性具棲冬青 苷的可潤濕性，具體地，當其遇胃腸液后，包覆在具棲冬青苷外面的載體材料因具有水易溶 性或親水性，可使具棲冬青苷很快被潤濕，而能夠迅速在體內(nèi)溶解與吸收，從而達到提高其 生物利用度的目的；優(yōu)選為帶有多個羥基的輔料如糖類和醇類物質(zhì)時，具棲冬青苷還會和 其形成氫鍵而進一步增強具棲冬青苷的溶出。
[0007] 本發(fā)明的優(yōu)越在于：
[0008] (1)本發(fā)明方法操作簡便，成本低，簡單實用，便于推廣。與傳統(tǒng)的典型工藝相比， 采用由本發(fā)明方法制備的具棲冬青苷分散體制得的制劑體外溶出快速，生物利用度高，在 10分鐘的時候具棲冬青苷最高可有80%的溶出，在20分鐘的時候具棲冬青苷最高可有98% 的溶出。
[0009] (2)無有機溶劑殘留，無需對制劑進行殘留監(jiān)測，增加了制劑安全性。
[0010] (3)本發(fā)明方法制備得到的具棲冬青苷固體分散體流動性好、可壓性好，穩(wěn)定性 好，適合制備固體制劑如顆粒劑或片劑。
【具體實施方式】
[0011] 實施例1
[0012] (1)將具棲冬青苷過200目篩，將乳糖干燥過200目篩，備用
[0013] (2)將具棲冬青苷2g和18g乳糖混合均勻；
[0014] (3)將混合均勻后的物料利用研缽充分研磨1小時以上，過200目篩得固體分散體；
[0015] (4)取具棲冬青苷固體分散體粉末10g，6g微晶纖維素，0.5g羧甲基淀粉鈉，用5% PVPK3O水溶液制粒，40 °C干燥整粒后，加入助流劑0.05g硬脂酸鎂，混合均勻后，填裝于3號膠 囊中（200粒）
[0016] 實施例2
[0017] (1)將具棲冬青苷過200目篩，將甘露醇干燥過200目篩，備用；
[0018] (2)將具棲冬青苷2g和18g甘露醇混合均勻；
[0019] (3)將混合均勻后的物料利用研缽充分研磨1小時以上，過200目篩得具棲冬青苷 固體分散體；
[0020] (4)取具棲冬青苷固體分散體粉末IOg，6g乳糖，0 · 35g羧甲基淀粉鈉，用10 % PVPK30 水溶液制粒，40°C干燥整粒后，加入助流劑0.05g硬脂酸鎂，混合均勻后，填裝于3號膠囊中 (200粒）。
[0021] 實施例3
[0022] (1)將具棲冬青苷過200目篩，將蔗糖干燥過200目篩，備用；
[0023] (2)將具棲冬青苷2g和18g蔗糖混合均勻；
[0024] (3)將混合均勻后的物料利用研缽充分研磨1小時以上，過200目篩得具棲冬青苷 固體分散體；
[0025] (4)取具棲冬青苷固體分散體粉末10g，6g微晶纖維素，0.5g羧甲基淀粉鈉，用3% PVPK3O水溶液制粒，40°C干燥整粒后，加入助流劑0.05g微粉硅膠，混合均勻后，用Φ = 5mm 沖頭壓片(200片）。
[0026] 實施例4
[0027] (1)將具棲冬青苷置氣流粉碎機粉碎后，測得具棲冬青苷粒徑(D5Q15ym，D 9Q30ym);
[0028] (2)取微粉后具棲冬青苷lg，稀釋劑15g乳糖，崩解劑0.5g羧甲基淀粉鈉混合均勻 后；
[0029] (3)用5 % PVPK3q水溶液制粒，40°C干燥，整粒后，加入助流劑0.05g硬脂酸鎂，混合 均勻后，用Φ=5πιπι沖頭壓片(200片）。
[0030] 實施例5
[0031] (1)將具棲冬青苷置氣流粉碎機粉碎后，測得具棲冬青苷粒徑(D5Q18ym，D 9Q35ym);
[0032] (2)取微粉后具棲冬青苷lg，稀釋劑15g蔗糖，崩解劑0.5g羧甲基淀粉鈉混合均勻 后；
[0033] (3)用3 % PVPK3q水溶液制粒，40 °C干燥，整粒后，加入助流劑0.05g微粉硅膠，混合 均勻后，用Φ=5πιπι沖頭壓片(200片）。
[0034] 溶出度考察
[0035]將實施例1-5制得的樣品與具棲冬青苷片進行溶出度測定。
[0036]測定條件:樣品各6片/粒，照溶出度測定法（中國藥典2015版附錄XC第二法），以 0.1 %十二烷基硫酸鈉水溶液900ml，轉(zhuǎn)速為50rpm，依法操作，分別于5、10、15、20和30分鐘 取樣測定，結(jié)果如表1所示。
[0037]表1實施例1-5樣品與具棲冬青苷片測定結(jié)果比較
LUUW」 通迓上還買施例~知，本友明將具棲苓肯甘進仃特足處埋，制得的組甘物浴出度 明顯優(yōu)于具棲冬青苷片，有利于增加藥效成分在人體內(nèi)的吸收，提高生物利用度，增加療 效，并且制備方法簡單易操作，節(jié)約能源，適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。
【主權(quán)項】
1. 一種提高難溶性藥物具棲冬青苷溶出度的藥物組合物制備方法，其特征在于，采用 固體分散體技術(shù)、微粉化技術(shù)制備具棲冬青苷組合物，提高具棲冬青苷溶出度； 所述的固體分散體技術(shù)中，將具棲冬青苷中加入水溶性載體材料，采用研磨法制成具 棲冬青苷固體分散體，其中，所述具棲冬青苷與載體質(zhì)量比為1:1~50,所述的水溶性載體 材料選自泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乳糖、甘露醇、蔗糖中的一種或幾種； 所述的微粉化技術(shù)中，在具棲冬青苷中加入〇~1.5%輔料，混勻，置粉碎機粉碎，即得 粒徑10~100μπι，其中輔料選自乳糖、蔗糖、滑石粉或硬脂酸鎂。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的固體分散技術(shù)制備具棲冬青苷固體 分散體包括步驟，稱取處方量的具棲冬青苷與載體材料混勻，置研磨設(shè)備中，充分研磨后， 過篩即得。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的微粉化技術(shù)法制備具棲冬青苷固體 分散體，經(jīng)粉碎后具棲冬青苷粒徑為1~100μπι，優(yōu)選10~50μπι。4. 權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中的稀釋劑選自：乳糖、甘露醇，微晶纖維素，羥丙 基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種;粘合劑選自：水，乙醇，淀粉漿，糖漿，PVP溶液， 羥丙基甲基纖維素溶液中的一種或幾種;崩解劑選自：PVPP，CMS-Na，L-HPC，微晶纖維素，海 藻酸，海藻酸鈉的一種或幾種;潤滑劑選自：硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種。5. 權(quán)利要求1任一項所述的藥物組合物，其中的藥物組合物為片劑、膠囊或顆粒劑的口 服固體制劑。6. 權(quán)利要求1任一項所述藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下的步驟進行： (a) 將具棲冬青苷采用微粉化技術(shù)處理，控制粒徑在ΙΟμπι~50μηι; (b) 將微粉化后的具棲冬青苷與稀釋劑、粘合劑、崩解劑中一種或幾種進行混合，制顆 粒； (c) 將顆粒與潤滑劑或崩解劑中的一種或兩種進行混合，制成顆粒劑、壓片制成片劑或 者裝膠囊。7. 權(quán)利要求1任一項所述藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下的步驟進行： (a) 將具棲冬青苷經(jīng)研磨處理后的固體分散體，與稀釋劑、粘合劑、崩解劑中一種或幾 種進行混合，制顆粒； (b) 將顆粒與潤滑劑或崩解劑一種或兩種進行混合，制成顆粒劑、壓片制成片劑或者裝 膠囊。8. 權(quán)利要求1任一項所述藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下的步驟進行： (a) 將具棲冬青苷經(jīng)研磨處理后，與水溶性載體研磨處理后得到的固體分散體，與稀釋 劑、粘合劑、崩解劑中一種或幾種進行混合，制顆粒； (b) 將顆粒與潤滑劑或崩解劑一種或兩種進行混合，制成顆粒劑、壓片制成片劑或者裝 膠囊。
【文檔編號】A61P9/10GK106074394SQ201610505464
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年7月1日
【發(fā)明人】董方言, 張英華, 陳人萍, 劉衛(wèi)
【申請人】吉林省中醫(yī)藥科學(xué)院