四氮唑類urat1抑制劑、制備方法及其在高尿酸血癥和痛風(fēng)治療上的用圖
【專利摘要】本發(fā)明涉及高尿酸血癥和痛風(fēng)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及一類含四氮唑結(jié)構(gòu)的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1(URAT1)抑制劑、其制備方法、及含有它們的藥物組合物以及它們在制備治療高尿酸血癥和痛風(fēng)中的應(yīng)用。其中，各個取代基如說明書所示。
【專利說明】
四氮唑類URAT1抑制劑、制備方法及其在高尿酸血癥和痛 風(fēng)治療上的用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及高尿酸血癥和痛風(fēng)的藥物領(lǐng)域。具體地講，本發(fā)明涉及對上述疾病具 有治療作用的一類含四氮唑結(jié)構(gòu)的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體l(URATl)抑制劑、其制備方法，以及含有它 們的藥物組合物以及在醫(yī)藥上的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 痛風(fēng)是一種以尚尿酸血癥和尿酸單納鹽（MSU)沉積在關(guān)節(jié)等部位而引起痛疼為 主要特征的慢性代謝性疾病，主要原因?yàn)猷堰蚀x紊亂和/或尿酸排出障礙。目前全球痛 風(fēng)患者有數(shù)千萬。
[0003] 目前的高尿酸血癥及痛風(fēng)治療藥物主要包括：i)用于痛風(fēng)急性發(fā)作關(guān)節(jié)腫脹、痛 疼等癥狀控制的消炎止痛藥物，如秋水仙堿和非留體抗炎藥物（NSAID)等；ii)用于抑制尿 酸生成的藥物，如別嘌醇、奧昔嘌醇和非布索坦等黃嘌呤氧化酶（X0)抑制劑；iii)用于尿 酸排泄的藥物，如丙磺舒和苯溴馬隆等；iv)用于急性痛風(fēng)發(fā)作時迅速降低血尿酸的尿酸 分解藥，如尿酸酶（uricase)以及聚乙二醇化的尿酸酶（pegloticase)。但是，這些藥物均 具有比較嚴(yán)重的副作用，如秋水仙堿具有腹瀉、嘔吐、腹痛性痙攣等常見的不良反應(yīng)，并且 是其毒性的第一指征，治療有效劑量與其引起胃腸道癥狀的劑量相近；丙磺舒能引發(fā)腎絞 痛和腎功能損害；苯溴馬隆有引起爆發(fā)性肝炎的危險；別嘌醇具有肝臟及骨髓毒性和變態(tài) 反應(yīng)等不良反應(yīng)；尿酸酶制劑為注射給藥，病人的順應(yīng)性不如口服制劑，只適應(yīng)于急性痛風(fēng) 發(fā)作時降低血尿酸，不宜作為長期治療。
[0004] 尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1 (urate transporter 1，URAT1)位于腎臟近曲小管的上皮細(xì)胞 的刷狀緣上，是近年來發(fā)現(xiàn)的位于腎臟的重要尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，負(fù)責(zé)腎臟中尿酸的重吸收 (Enomoto，A. ;Kimura，H. ;et al. Nature, 2002, vol 417,447-452)。很顯然，抑制 URAT1 就會抑制腎臟中尿酸的重吸收、增加尿液中尿酸的排泄，進(jìn)而達(dá)到降低血尿酸和控制痛風(fēng) 發(fā)作的目的。Lesinurad等的臨床前研究和臨床研究已經(jīng)證實(shí)了 URAT1抑制劑在治療高 尿酸血癥和痛風(fēng)方面的療效（Fleischmann，R. ;Kerr，B. ;et al. Rheumatology, 2014, vol 53, 2167-2174)。
[0005] Lesinurad(RDEA 594)是一種由Ardea公司研制的可以抑制URAT1而排出血液中 尿酸的口服藥物，最早由Valeant的抗病毒藥物RDEA806發(fā)展而來（如下所示）。Lesinurad 已經(jīng)處于III期臨床研究階段（US2013345271和W02014008295)，其所有權(quán)已經(jīng)屬于Astra Zeneca〇
[0006]
[0007] 本發(fā)明公開了一類含四氮唑結(jié)構(gòu)的URAT1抑制劑，這些化合物可用于制備高尿酸 血癥和痛風(fēng)的治療藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的一個目的是提供一種具有通式I結(jié)構(gòu)的URAT1抑制劑及其藥學(xué)上可以接 受的鹽。
[0009] 本發(fā)明的另一個目的是提供制備具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可以接受 的鹽的方法。
[0010] 本發(fā)明的再一個目的是提供含有通式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可以接受的鹽 作為有效成分，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其 在治療痛風(fēng)和高尿酸血癥方面的應(yīng)用。
[0011] 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)行具體描述。
[0012] 本發(fā)明具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式：
[0013]
[0014] 其中，R 選自 H，CfQ。的烷基，CfQ。的環(huán)烷基，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，N02, SR2和 0R2,其 中R2選自C「C!。的烷基和（VQ。的環(huán)烷基。
[0015] 優(yōu)選以下通式I化合物，
[0016] 其中，R選自H，C「C4的烷基，C3-C6的環(huán)烷基，F(xiàn)，Cl，CN，NOjPOR 2,其中R2選自 crc4的烷基和c 3-c6的環(huán)烷基。
[0017] 更加優(yōu)選的具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物如下，
[0018]
[0019] 應(yīng)該指出的是，如同本發(fā)明所述的化合物I 一樣，氮原子未被取代的四氮唑衍生 物，其四氮唑部分存在如下兩種形式的互變異構(gòu)平衡，在實(shí)際中可以寫作任何一種。
[0020]
[0021] 本發(fā)明所述通式I化合物可以通過以下路線合成：
[0022]
[0023] 化合物 II(US2013345271)和化合物 III(Russian Journal of Organic Chemistry, 2006, 42(7)，1049-1055)按照文獻(xiàn)方法制備。
[0024] 化合物II和化合物III在堿存在下發(fā)生取代反應(yīng)，生成化合物IV ;化合物IV溴 化得到目標(biāo)產(chǎn)物I ;化合物I可以成鹽得到對應(yīng)的藥學(xué)上可以接受的鹽I-S ;其中R的定義 如前所述。
[0025] 所述堿可以為有機(jī)堿或無機(jī)堿，有機(jī)堿如三乙胺、二異丙基乙基胺，無機(jī)堿如碳酸 鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉。
[0026] 所述溴化試劑可以為：NaN02/酸/溴仿、NaN02/CuBr2，其中/表示試劑之間是聯(lián)用 的關(guān)系，所述酸可以為各種有機(jī)酸，如乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸。在某些情況下， 直接由IV合成的化合物I提純比較困難，此時可以借助如下的策略：粗品化合物I與三苯 氯甲烷（TrCl)反應(yīng)，其N-2被烷基化，得到產(chǎn)物V，該化合物容易被柱層析和重結(jié)晶提純，提 純后的V使用酸處理，脫去Tr后，重新得到產(chǎn)物I。
[0027]
[0028] 本發(fā)明所述式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括，但不限于與各種無機(jī)堿，例如， NaOH、KOH、Mg (0H) 2、Ca (0H) 2、Sr (0H) 2、A1 (0H) 3等，或無機(jī)碳酸鹽，例如 Na 2C03、K2C03、MgC03、 CaC0 3、SrC0^，或有機(jī)堿，例如氨基酸等，所生成的藥學(xué)上可接受的鹽。
[0029] 本發(fā)明所述式I化合物，可以與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋 劑共同制成藥物組合物。該藥物組合物可以制成固體口服制劑、液體口服制劑、注射劑等劑 型。所述固體及液體口服制劑包括：分散片、糖衣劑、顆粒劑、干粉劑、膠囊劑和溶液劑。所 述的注射劑包括：小針、大輸液、凍干粉針等。
[0030] 本發(fā)明的組合物，所述的藥學(xué)或食品學(xué)上可接受輔料選自：填充劑、崩解劑、潤滑 劑、助流劑、泡騰劑、矯味劑、防腐劑、包衣材料、或其它賦形劑。
[0031] 本發(fā)明的組合物，所述的藥學(xué)或食品學(xué)上可接受輔料。填充劑為填充劑包括乳糖、 蔗糖、糊精、淀粉、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、微晶纖維素的一 種或幾種的組合物；所述的粘合劑包括蔗糖、淀粉、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維 素、羥丙纖維素、甲基纖維素、聚乙二醇、藥用乙醇、水的一種或幾種的組合物；所述的崩解 劑包括淀粉、交聯(lián)聚微酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲纖維素鈉、泡騰 崩解劑的一種或幾種的組合物。
[0032] 本發(fā)明所述通式I化合物具有URAT1抑制作用，可作為有效成分用于制備痛風(fēng)和 高尿酸血癥的治療藥物。本發(fā)明所述通式I化合物的活性是通過體外抑制表達(dá)了 URAT1的 細(xì)胞對14c-標(biāo)記的尿酸的吸收實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證的。
[0033] 本發(fā)明的通式I化合物在相當(dāng)寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如每天服用的劑量約 在lmg-1000mg/人范圍內(nèi)，分為一次或數(shù)次給藥。實(shí)際服用本發(fā)明通式I化合物的劑量可 由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況來決定。
【具體實(shí)施方式】
[0034] 下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。需要說明的是，下述實(shí)施例僅是用于 說明，而并非用于限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)所做出的各種變化均應(yīng) 在本申請權(quán)利要求所要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0035] 實(shí)施例1化合物1-1的合成
[0037] 步驟1.化合物IV-1的合成
[0038] 化合物 II-1 (2. 82g, lOmmol)、化合物 III (1. 78g, 15mmol)、KI (1. 66g, lOmmol)和 K2C03(4. 15g, 30mmol)加入到一只250mL的干燥圓底燒瓶中，加入DMF(lOOmL)。所得反應(yīng)混 合物在氮?dú)鈿夥罩?0°C下攪拌，直到TLC顯示反應(yīng)完成（一般6h左右）。
[0039] 反應(yīng)混合物冷卻后，傾倒到冰水（lOOOmL)中，攪拌，所得混合物pH>7， 先用CH 2Cl2(200mLX3)萃取，棄去有機(jī)相，水相再用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH = 3,再次用 CH2Cl2(300mLX5)萃取。合并萃取有機(jī)相，用5%食鹽水洗滌，無水~ &2504干燥。干燥后的 有機(jī)相在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑，得到的殘余物經(jīng)過柱層析純化，得到產(chǎn)物IV-1，淺黃色泡 沫狀固體，3.02g,產(chǎn)率83%。蟲匪1?(0150-(1 6,4001抱），5 8.53((1，111，了 = 8.4抱），7.67-7. 71 (m, 1H), 7. 56-7. 60 (m, 1H), 7. 41 (d, 1H, J = 7. 6Hz), 7. 36 (d, 1H, J = 7. 6Hz), 7. 17 (d, 1H, J =8. 4Hz), 6. 05 (bs, 2H), 4. 31 (s, 2H), 2. 51-2. 53 (m, 1H), 1. 12-1. 15 (m, 2H), 0. 79-0. 86 (m, 2H).
[0040] 步驟2.化合物1-1的粗品的合成
[0041] 化合物IV-1 (2. 19g，6mmol)溶于溴仿（20mL)中，冰水浴冷卻下攪拌，加入 NaN02(8 . 28g，120mmol)和芐基三乙基溴化銨（1.63g，6mmol)，而后慢慢滴加二氯乙酸 (3. 09g，24mmol)，滴加完畢后，反應(yīng)化合物在室溫下繼續(xù)攪拌，直到TLC顯示反應(yīng)完成（一 般5h左右）。
[0042] 反應(yīng)混合物傾倒入水（200mL)中，攪拌，用鹽酸調(diào)節(jié)pH = 3,用CH2C12 (lOOmLX 5) 萃取。合并萃取有機(jī)相，用含1%的似25203的5%食鹽水洗滌，無水似 2504干燥。干燥后的 有機(jī)相在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑，得到的殘余物經(jīng)過柱層析純化除去極性顯然不相關(guān)的雜 質(zhì)，得到產(chǎn)物1-1的粗品，淺黃色泡沫狀固體，1. 62g，產(chǎn)率63% (按粗品計(jì)）。
[0043] 步驟3.化合物V-1的合成
[0044] 化合物1-1的粗品（1. 28g，按照3mmol計(jì)）溶于干燥的CH2Cl2(15mL)中，冰水 浴冷卻下攪拌，加入二異丙基乙基胺（DIPEA, 1. 16g, 9mmol)，而后分批加入三苯氯甲燒 (TrCl，1. 39g，5mmol)。所得反應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流過夜。
[0045] 反應(yīng)混合物冷卻后，傾倒到冰水（100mL)中，攪拌，CH2C12(lOOmLX3)萃取，合并萃 取有機(jī)相，依次用1%稀鹽酸（1〇〇11^)和用5%食鹽水（10〇1^)洗滌，無水~ &2504干燥。干 燥后的有機(jī)相在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑，得到的殘余物經(jīng)過柱層析純化，得到產(chǎn)物V-1，從 乙酸乙酯/正己烷（體積比=1/10)中結(jié)晶后得到一白色固體，即為高純的V-l，1.63g， 產(chǎn)率 81%。熔點(diǎn) 180-182°(：;111匪1?(0150-(16,4001抱），5 8.54((1，111，了 = 8.8抱），7.64-7. 68 (m, 1H), 7. 29-7. 43 (m, 12H), 6. 95-6. 99 (m, 6H), 6. 90 (d, 1H, J = 8. 4Hz), 4. 54 (d, 1H, J =15.2Hz) ,4.40 (d，lH，J = 14.8Hz) ,2. 51-2. 54 (m，lH), 1.11-1. 16 (m，2H), 0.83-0. 85 (m, 2H).
[0046] 步驟4.化合物1-1的合成
[0047] 化合物￥-1(1.348,21111]1〇1)溶于90%的甲酸水溶液（261]^)中，而后所得反應(yīng)混合 物在80°C下攪拌，直到TLC檢查反應(yīng)完成（一般5小時左右）。
[0048] 反應(yīng)混合物冷卻后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去絕大部分溶劑，而后傾倒到100mL冰 水中，攪拌，用濃鹽酸調(diào)節(jié)口!1 = 3,012(：12(10〇1^\3)萃取，合并萃取有機(jī)相，用5%食 鹽水（100mL)洗滌，無水Na 2S04干燥。干燥后的有機(jī)相在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑，得到 的殘余物經(jīng)過短柱柱層析純化，得到產(chǎn)物1-1，白色泡沫狀固體，〇.86g，產(chǎn)率91%。4 NMR(DMS0-d 6, 400MHz), 8 8. 57 (d, 1H, J = 8. 4Hz), 7. 73 (t, 1H, J = 7. 4Hz), 7. 58-7. 63 (m, 2H ),7. 41 (d, 1H, J = 7. 6Hz), 7. 08 (d, 1H, J = 8. 4Hz), 4. 63 (d, 1H, J = 15. 6Hz), 4. 59 (d, 1H, J =15. 2Hz), 2. 52-2. 58 (m, 1H), 1. 13-1. 16 (m, 2H), 0. 83-0. 86 (m, 2H).
[0049] 實(shí)施例2-16化合物1-2至1-16的合成
[0050] 參考實(shí)施例1的方法，合成了下列具有通式I的化合物。
[0051]


[0054] 實(shí)施例17由化合物1-1合成鈉鹽I-S-l
[0055]
[0056] 化合物1-1 (0. 428g, lmmol)溶于甲醇（5mL)中，室溫下攪拌，慢慢加入由 Na0H(0. 400g, lmmol)和水（lmL)配制的溶液，加完后，反應(yīng)混合物在室溫下繼續(xù)攪拌10分 鐘。
[0057] 反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干，得到的殘余物用甲醇（20mLX2)溶解 后再蒸干以便除去殘余物中的水，得到的殘余物進(jìn)一步在真空油栗上在35 °C的 水浴中干燥12小時，得到1-1的鈉鹽I-S-1，白色固體，0. 441g，產(chǎn)率98 %。4 NMR(DMS0-d6,400MHz), 5 8.55 (d，lH，J = 8.4Hz)，7.71 (t，lH，J = 7.4Hz)，7.62 (t，lH，J =7. 6Hz), 7. 56 (d, 1H, J = 7. 6Hz) , 7. 40 (d, 1H, J = 7. 6Hz), 7. 12 (d, 1H, J = 8. 4Hz), 4. 47 (d, 1H, J = 14. 0Hz), 4. 43 (d, 1H, J = 14. 4Hz), 2. 51-2. 56 (m, 1H), 1. 11-1. 15 (m ,2H), 0. 83-0. 87 (m, 2H).
[0058] 實(shí)施例18-32由化合物1-2至1-24合成其鈉鹽I-2-S至I-24-S
[0059] 參照實(shí)施例17的方法，可以將化合物1-2至1-16轉(zhuǎn)化為其對應(yīng)的鈉鹽I-S-2至


液，混合，制軟材，過篩，制濕顆粒，于50-60°C干燥，將硬脂酸鎂和滑石粉預(yù)先過篩，然后加 入到上述的顆粒中，裝膠囊，即得。
[0066] 實(shí)施例34
[0067]
[0068] 將活性成分、預(yù)膠化淀粉和微晶纖維素過篩，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶 液，混合，制軟材，過篩，制濕顆粒，于50-60°C干燥，將羧甲基淀粉鈉鹽，硬脂酸鎂和滑石粉 預(yù)先過篩，然后加入到上述的顆粒中壓片。
[0069] 實(shí)施例35
[0070]
[0071] 在蒸餾水中，先加入蒸餾水和檸檬酸，攪拌溶解和后，再加入樣品，微熱使溶解，調(diào) pH值為4. 0-5. 0,加0. 2g活性碳，室溫下攪拌20分鐘，過濾，濾液，中控測定溶液濃度，按每 安瓶5mL分裝，高溫滅菌30分鐘，即得注射液。
[0072] 實(shí)施例36
[0073]
[0074]
[0075] 制備工藝：將主藥與輔料分別過100目篩，充分混合，然后稱取處方量輔料與主藥 充分混合。再加入粘合劑制軟材，14目篩制粒，55°C干燥，12目篩整粒，測定袋重包裝。
[0076] 實(shí)施例37
[0077]
[0078] 制備工藝：取注射用水80mL，加主藥、甘露醇、乳糖、泊洛沙姆攪拌使溶解后，加 lmol/L的枸櫞酸調(diào)節(jié)pH至7. 0-9. 0,補(bǔ)加水至100mL。加入0. 5g活性炭，在30°C下攪拌20 分鐘，脫炭，采用微孔濾膜過濾除菌，濾液按每支lmL進(jìn)行分裝，預(yù)凍2小時后，冷凍下減壓 干燥12小時，至樣品溫度到室溫后，再干燥5小時，制得白色疏松塊狀物，封口即得。
[0079] 實(shí)施例38化合物體外抑制URAT1分析
[0080] 胰酶消化后，將穩(wěn)定表達(dá)URAT1基因的表達(dá)細(xì)胞（HEK293)和mock細(xì)胞均接種 于賴氨酸包被24孔培養(yǎng)盤，細(xì)胞接種密度為1X105個/孔，在37°C、5% C02、飽和濕度 的培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)2天。移去培養(yǎng)板內(nèi)培養(yǎng)液，將培養(yǎng)細(xì)胞用DPBS清洗兩次，并在37°C DPBS緩沖液中溫浴lOmin，然后以500 yL含有放射性標(biāo)記的探針底物（[8-14C]尿酸）和 10yM待測化合物（或者空白）溶液置換DPBS，[8- 14C]尿酸的濃度為5yM。2min后，用 冰浴DPBS緩沖液終止反應(yīng)，并清洗3次，然后各孔添加500 y L 0. lmol/L NaOH裂解細(xì)胞， 提取裂解液于閃爍瓶中，添加3mL的閃爍液（Aquasol-2)，并用Tri-Carb 2910TR液閃儀 (PerkinElmer, Waltham, USA)測定樣品中的放射性強(qiáng)度。
[0081] 使用上述測定的數(shù)據(jù)根據(jù)下列公式計(jì)算待測化合物對URAT1的抑制率：
[0082] 抑制率=(control-test compound) / (control-mock) X 100%
[0083] 其中：control =無待測化合物的孔對應(yīng)的放射性強(qiáng)度
[0084] test compound =待測化合物的孔對應(yīng)的放射性強(qiáng)度
[0085] mock =未轉(zhuǎn)染URAT1的空白細(xì)胞的孔對應(yīng)的放射性強(qiáng)度
[0086] 結(jié)果匯總見下表1。
[0087] 表1體外抑制URAT1分析試驗(yàn)結(jié)果
[0088]
[0089] 從上表結(jié)果可以看出，本發(fā)明的化合物對URAT1具有很強(qiáng)的抑制作用，且普遍強(qiáng) 于以lesinurad為代表的含乙酸結(jié)構(gòu)的URAT1抑制劑，可以作為制備治療痛風(fēng)和高尿酸血 癥的藥物。而且應(yīng)該指出的是，本發(fā)明的化合物本身與其對應(yīng)的鈉鹽活性基本一致。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可W接受的鹽，其中，R 選自 H，Ci-Cio的烷基，C ^CiO的環(huán)烷基，F(xiàn)，Cl, Br, I，CN，NO 2, SR2或 OR 2,其中 r2 選自的烷基或C 3-C1。的環(huán)烷基。2. 如權(quán)利要求1所述的具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可W接受的鹽， 其中，R選自H，Cl-C4的烷基，（VCe的環(huán)烷基，F(xiàn)，Cl，CN，N0 2或0R2，其中R2選自Cl-C4 的烷基或Cs-Ce的環(huán)烷基。3. 如權(quán)利要求2所述的具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可W接受的鹽，選自下列 化合物，D 1 合成如權(quán)利要求1-3任一所定述具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物的方法：化合物II和化合物III在堿存在下發(fā)生取代反應(yīng)，生成化合物IV ;化合物IV漠化得 到目標(biāo)產(chǎn)物I ;化合物I可W成鹽得到對應(yīng)的藥學(xué)上可W接受的鹽I-S ;其中R的定義如權(quán) 利要求1-3任一項(xiàng)所述。5. -種提純?nèi)鐧?quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物的方法，其特征在 于：粗品化合物I與S苯氯甲燒反應(yīng)，其N-2被烷基化，得到產(chǎn)物V，該化合物經(jīng)柱層析和重 結(jié)晶提純；提純后的V使用酸處理，脫去=苯甲基保護(hù)基后，得到純度較高的產(chǎn)物I。6. 權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物在制備治療痛風(fēng)和高尿酸血癥 藥物方面的應(yīng)用。7. -種藥物組合物，含有如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物，W及 適當(dāng)?shù)妮d體或賦形劑。8. 如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中，所述的組合物為固體口服制劑、液體口服制 劑或注射劑。9. 如權(quán)利要求8所述的固體及液體口服制劑包括：分散片、腸溶片、巧嚼片、口崩片、膠 囊、顆粒劑、口服溶液劑，所述注射劑制劑包括注射用水針、注射用凍干粉針、大輸液、小輸 液。
【文檔編號】C07D403/12GK106032377SQ201510110010
【公開日】2016年10月19日
【申請日】2015年3月12日
【發(fā)明人】趙桂龍, 蔡文卿, 商倩, 田禾, 劉巍, 劉鈺強(qiáng), 謝亞非, 張憲生, 辛?xí)? 徐為人, 湯立達(dá), 鄒美香
【申請人】天津藥物研究院有限公司