一種制備解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥物阿司匹林腸溶片的方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種制備解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥物阿司匹林腸溶片的方法。本發(fā)明中的阿司匹林化合物為阿司匹林新晶型化合物，是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)報(bào)道的阿司匹林。經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明制得的阿司匹林腸溶片較現(xiàn)有技術(shù)的阿司匹林腸溶片相比，不僅具有較低的游離水楊酸含量，而且隨著貯存時(shí)間的延長其游離水楊酸含量增加不明顯，大大降低了藥物胃腸道不良反應(yīng)。
【專利說明】
一種制備解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥物阿司匹林腸溶片的方法
[0001 ]本申請是
【申請人】苗怡文提出的發(fā)明專利申請(發(fā)明名稱為:一種解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎 藥物化合物及其制備方法，申請?zhí)枮? 2015102160635,申請日為:2015年4月30日）的分案申 請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種制備解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥物阿司匹林腸溶片的 方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 阿司匹林(aspirin)，又名乙酰水楊酸，是歷史上三大經(jīng)典藥物之一，作為一種歷 史悠久的解熱鎮(zhèn)痛藥，其效用明顯價(jià)格低廉，至今仍然是應(yīng)用最廣泛的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，而 且是比較和評價(jià)其他藥物的標(biāo)準(zhǔn)制劑。20世紀(jì)60年代以來，藥理研究表明，阿司匹林持久 性滅活C0X-1活性，抑制血小板功能，無劑量相關(guān)作用，極低濃度(nmol/L)即可迅速達(dá)到 抑制作用，即具有明確的抗凝血作用，從而可以作為預(yù)防血栓的藥物。"中國專家共識"建議 在一級預(yù)防中阿司匹林長期應(yīng)用劑量為75- 100mg/日，而在二級預(yù)防的長期應(yīng)用劑量為 75 -150mg/ 日。
[0004] 現(xiàn)有使用的阿司匹林制劑主要存在兩個問題：易水解產(chǎn)生水楊酸和造成胃腸道出 血。水楊酸是阿司匹林的水解產(chǎn)物，同時(shí)是阿司匹林引起消化道刺激的主要因素，它的含量 的高低是評價(jià)阿司匹林制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)之一。藥典中規(guī)定阿司匹林中水楊酸的含量不 得超過1.5%。
[0005] 阿司匹林最大的毒副作用就是極易引起胃腸道黏膜糜爛、出血及潰瘍等。除鎮(zhèn)痛、 解熱外，阿司匹林用于治療風(fēng)濕熱、關(guān)節(jié)炎、抗血栓等疾病時(shí)都需要長期服藥，更增加了毒 副作用的發(fā)生率。雖然人們進(jìn)行了劑型改進(jìn)，如增加了栓劑，避免藥物與胃腸道觸，但用藥 極不方便;又如制成腸溶制劑，雖然在一定程度上減少了毒副作用的發(fā)生率，但在胃中有部 分片子會發(fā)生滲漏現(xiàn)象，這樣會對胃造成刺激，對胃黏膜造成損傷;若腸溶片中游離水楊酸 的含量高，會造成水楊酸中毒反應(yīng)，仍然沒有從根本上解決問題。
[0006] 因此，降低阿司匹林腸溶片中游離水楊酸含量具有非常重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的第一目的在于提供一種阿司匹林化合物，較現(xiàn)有技術(shù)相比，該化合物不 僅具有較低的游離水楊酸含量，而且隨著貯存時(shí)間的延長其游離水楊酸含量增加不明顯， 大大降低了藥物胃腸道不良反應(yīng)。
[0008] 本發(fā)明的第二目的在于提供所述的阿司匹林化合物的制備方法，該方法工藝簡 單，適于工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0009] 本發(fā)明的第三目的在于提供一種制備解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥物阿司匹林腸溶片的方 法。
[0010] 為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第一目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案： 一種解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥物化合物，所述的化合物具有如圖1所示的X射線粉末衍射圖 譜。
[0011] 固體化學(xué)藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是指一種 固體化學(xué)藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱為物質(zhì)的多晶型狀態(tài)，物質(zhì)的多晶型 狀態(tài)也稱為"同質(zhì)異晶"現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學(xué)本質(zhì)是相同的，但其理化性 質(zhì)可能是不同的。對于理化性質(zhì)不同的"同質(zhì)異晶藥物"，在臨床上也可以表現(xiàn)出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應(yīng)用和臨床效果。
[0012] 通過專利檢索發(fā)現(xiàn)，在中國專利CN86102837A記載弗雷德.P.杜卡特曼發(fā)明的 "乙酰水楊酸鈉穩(wěn)定結(jié)晶體的制備"，其中涉及一種阿司匹林鈉的片狀結(jié)晶的制備方法；中 國專利CN101977888A記載托德.F.奧沃凱泰斯發(fā)明的"室溫下穩(wěn)定的非結(jié)晶阿司匹林"， 涉及發(fā)現(xiàn)阿司匹林的非晶型的固體存在狀態(tài)及制備方法；中國專利CN103613500A記載山 東新華制藥股份有限公司發(fā)明的"阿司匹林細(xì)結(jié)晶的制備方法"，涉及一種制備阿司匹林細(xì) 結(jié)晶的方法。
[0013] 進(jìn)一步檢索外文發(fā)現(xiàn)有關(guān)阿司匹林存在2種晶型的資料，拜耳的阿司匹林原研藥 及國內(nèi)的阿司匹林原料藥和制劑所涉及的都是阿司匹林已知的晶型I ;在Science( 1968， 76:160)和J·PHarm.PHarmacol · Lett · (1969，21:701-702)上的兩篇文章最早揭示阿司匹 林存在晶型II，并且通過測試健康志愿者體內(nèi)的血藥濃度，發(fā)現(xiàn)晶型II比以往藥用的晶型 I血藥濃度高出70%。隨后大量的學(xué)者對阿司匹林的晶型II進(jìn)行研究，如Bundgaard， H.J.PHarm.PHarmacol.,1974,26,535-540；Braga,D；A.D.Bond,R.Boese and G.R.Desiraju,Angew.Chem. ,Int.Ed. ,2007,46,615. ；Grepioni,F. ；Maini, L.Chem.Commun.，2010，46，6232-6242等。但上述文獻(xiàn)給出阿司匹林晶型II特征信息并不 統(tǒng)一，且制備方法繁瑣、晶型穩(wěn)定性不好，在常溫下很快轉(zhuǎn)晶變成晶型I ;2012年P(guān)artha Pratim Bag和C.Malla Reddy發(fā)表在《晶型生長與設(shè)計(jì)》上的一篇快訊（Cryst ·Growth Des.2012，12,2740-2743)才明確給出晶型II的熔點(diǎn)及XRD信息，制備方法為快速蒸發(fā) 法，結(jié)晶溶劑是乙醚或二氯甲烷，但是該法所涉及的結(jié)晶溶劑毒性很大，并不適用于工業(yè)化 生產(chǎn)阿司匹林晶型II，所以晶型II的藥用受到很大限制。
[0014] 中國專利CN104151163A公開了阿司匹林的一種晶型il，具有體外釋放快速、藥效 高且作用時(shí)間持久的優(yōu)勢特性，但經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)該晶型ill:的游離水楊酸含量較高，且在加速 條件下游離水楊酸含量增加較快。
[0015] 本發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗(yàn)得到了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的阿司匹林化合物新晶型 結(jié)構(gòu)，并通過試驗(yàn)，表明該化合物新晶型結(jié)構(gòu)不僅具有較低的游離水楊酸含量，而且隨著貯 存時(shí)間的延長其游離水楊酸含量增加不明顯，大大降低了藥物胃腸道不良反應(yīng)。
[0016] 為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第二目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案： 一種阿司匹林化合物的制備方法，包括以下步驟： (1) 將阿司匹林粗品加入到無水乙醇、乙酸乙酯、環(huán)己烷的混合溶液中，升溫，攪拌至完 全溶解； (2) 在聲場的作用下，邊攪拌邊加入乙醚、水的混合溶液； (3) 乙醚、水的混合溶液加完后，在聲場的作用下，以降溫至0-2°C，養(yǎng)晶3-6小時(shí)，洗滌， 真空干燥，得到阿司匹林化合物。
[0017] 上述制備方法中，步驟1)所述無水乙醇、乙酸乙酯、環(huán)己烷的混合溶液的體積為阿 司匹林重量的5-7倍。
[0018] 上述制備方法中，步驟1)所述無水乙醇、乙酸乙酯、環(huán)己烷的體積比為:4.5:1.5: 1〇
[0019] 上述制備方法中，步驟1)所述升溫為升溫至35-45Γ。
[0020] 上述制備方法中，步驟2)所述聲場頻率為25-30KHZ、輸出功率為40-60W。
[0021]上述制備方法中，步驟2)所述乙醚、水的混合溶液體積為阿司匹林重量10-15倍， 乙醚與水的體積比為1:3.5。
[0022]上述制備方法中，步驟2)所述攪拌速度為150-260轉(zhuǎn)/分鐘，加入速度為80-120毫 升/分鐘。
[0023] 上述制備方法中步驟3)所述聲場頻率為15-20KHZ、輸出功率為10-20W。
[0024]上述制備方法中，步驟3)所述降溫速度為2_4°C/小時(shí)。
[0025] 本發(fā)明中，所述的阿司匹林粗品可采用現(xiàn)有技術(shù)的方法制備得到，也可以購買市 售的阿司匹林原料藥。
[0026] 為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第三個目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案： 一種制備解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥物阿司匹林腸溶片的方法，其特征在于包括如下工藝步 驟： (1) 處方:阿司匹林晶體5份，可壓性淀粉1份，輕丙纖維素3份，L-酒石酸0.05份，聚維酮 K30 0.2份，95%乙醇3.8份，聚山梨酯80 0.05份，滑石粉0.5份，羥丙甲纖維素0.2份，純化水 3.2份，聚丙烯酸樹脂L100 0.4份，檸檬酸三乙酯0.14份，滑石粉0.01份，95%乙醇6份； (2) 配制5%聚維酮K30乙醇液:將3.80kg95%乙醇置于不銹鋼桶中，邊攪拌邊加入0.20kg 聚維酮K30,攪拌至全部溶解備用； (3) 混合制粒:將內(nèi)加原輔料加到濕法混合制粒機(jī)中，開啟攪拌電機(jī)干混10分鐘;加入 已配制好的5%聚維酮K30溶液4kg;濕混90-120秒制軟材，24目尼龍網(wǎng)安裝在搖擺式顆粒機(jī) 中制粒； (4) 干燥:設(shè)置沸騰干燥機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度為60°C，干燥至水分1.0-2.0%，干燥后選擇20目尼 龍網(wǎng)安裝在搖擺式顆粒機(jī)中整粒； (5) 總混:將整粒后的干顆粒和外加輔料滑石粉加入到混合機(jī)中，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率 200r/min，開啟混合機(jī)混合15分鐘； (6) 選擇高速壓片機(jī)壓片，調(diào)節(jié)壓力使片子能成型且硬度在4-6kgf; (7) 隔離液包衣:將羥丙甲纖維素溶解于純化水中配制成隔離液，設(shè)置包衣鍋進(jìn)風(fēng)溫度 為60 °C，包衣增重1 · 5-2 · 0%; (8) 腸溶包衣:將聚丙烯酸樹脂L100、檸檬酸三乙酯、滑石粉加入到95%乙醇，攪拌均勻， 設(shè)置包衣鍋進(jìn)風(fēng)溫度為60 °C，包衣增重5.0-5.5%; 所述的阿司匹林晶體為阿司匹林新晶型化合物，具有圖1所示的X射線粉末衍射圖譜。
[0027] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)： 本發(fā)明所提供的阿司匹林化合物為阿司匹林新晶型化合物，是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)報(bào) 道的阿司匹林，經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該阿司匹林新晶型化合物較現(xiàn)有技術(shù)的阿司匹林相比，不僅具 有較低的游離水楊酸含量，而且隨著貯存時(shí)間的延長其游離水楊酸含量增加不明顯，大大 降低了藥物胃腸道不良反應(yīng)。
【附圖說明】
[0028]圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制得的阿司匹林化合物的X-射線粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0029]以下為本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】，所述的實(shí)施例是為了進(jìn)一步描述本發(fā)明，而不是 限制本發(fā)明。
[0030] 實(shí)施例1阿司匹林化合物的制備 (1)將阿司匹林粗品加入到體積為阿司匹林重量的5倍的無水乙醇、乙酸乙酯、環(huán)己烷 的混合溶液中，無水乙醇、乙酸乙酯、環(huán)己烷的體積比為:4.5:1.5:1，升溫至35°C，攪拌至完 全溶解； (2 )在頻率為25KHz、輸出功率為40W的聲場下，邊攪拌邊加入體積為阿司匹林重量10倍 的乙醚、水的混合溶液，乙醚與水的體積比為1:3.5，攪拌速度為150轉(zhuǎn)/分鐘，加入速度為80 毫升/分鐘； (3 )乙醚、水的混合溶液加完后，在頻率為15KHz、輸出功率為10W的聲場下，以2 °C /小時(shí) 降溫至0-2°C，養(yǎng)晶3小時(shí)，洗滌，真空干燥，得到阿司匹林化合物。
[0031] 所得的阿司匹林化合物使用粉末X射線粉末衍射測定法測定，得到在誤差范圍內(nèi) 與實(shí)施例1 一致的X射線粉末衍射圖譜。
[0032]實(shí)施例2阿司匹林化合物的制備 (1) 將阿司匹林粗品加入到體積為阿司匹林重量的6倍的無水乙醇、乙酸乙酯、環(huán)己烷 的混合溶液中，無水乙醇、乙酸乙酯、環(huán)己烷的體積比為:4.5:1.5:1，升溫至40°C，攪拌至完 全溶解； (2) 在頻率為27.5KHz、輸出功率為50W的聲場下，邊攪拌邊加入體積為阿司匹林重量 12.5倍的乙醚、水的混合溶液，乙醚與水的體積比為1:3.5，攪拌速度為205轉(zhuǎn)/分鐘，加入速 度為100_升/分鐘； (3 )乙醚、水的混合溶液加完后，在頻率為17.5KHZ、輸出功率為15W的聲場下，以3 °C /小 時(shí)降溫至〇_2°C，養(yǎng)晶4.5小時(shí)，洗滌，真空干燥，得到阿司匹林化合物。
[0033]所得的阿司匹林化合物使用粉末X射線粉末衍射測定法測定，得到在誤差范圍內(nèi) 與實(shí)施例1 一致的X射線粉末衍射圖譜。
[0034]實(shí)施例3阿司匹林化合物的制備 (1)將阿司匹林粗品加入到體積為阿司匹林重量的7倍的無水乙醇、乙酸乙酯、環(huán)己烷 的混合溶液中，無水乙醇、乙酸乙酯、環(huán)己烷的體積比為:4.5:1.5:1，升溫至45°C，攪拌至完 全溶解； (2 )在頻率為30KHz、輸出功率為60W的聲場下，邊攪拌邊加入體積為阿司匹林重量15倍 的乙醚、水的混合溶液，乙醚與水的體積比為1: 3.5，攪拌速度為260轉(zhuǎn)/分鐘，加入速度為 120毫升/分鐘； (3 )乙醚、水的混合溶液加完后，在頻率為20KHz、輸出功率為20W的聲場下，以4 °C /小時(shí) 降溫至0-2°C，養(yǎng)晶6小時(shí)，洗滌，真空干燥，得到阿司匹林化合物。
[0035]所得的阿司匹林化合物使用粉末X射線粉末衍射測定法測定，得到在誤差范圍內(nèi) 與實(shí)施例1 一致的X射線粉末衍射圖譜。
[0036]實(shí)施例4阿司匹林腸溶片的制備 處方：以重量份計(jì)
制備工藝： 1、 根據(jù)處方稱量； 2、 配制5%聚維酮K30乙醇液:將3.80kg95%乙醇置于不銹鋼桶中，邊攪拌邊加入0.20kg 聚維酮K30,攪拌至全部溶解備用； 3、 混合制粒:將內(nèi)加原輔料加到濕法混合制粒機(jī)中，開啟攪拌電機(jī)干混10分鐘;加入已 配制好的5%聚維酮K30溶液4kg;濕混90-120秒制軟材，24目尼龍網(wǎng)安裝在搖擺式顆粒機(jī)中 制粒； 4、 干燥:設(shè)置沸騰干燥機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度為60°C，干燥至水分1.0-2.0%，干燥后選擇20目尼龍 網(wǎng)安裝在搖擺式顆粒機(jī)中整粒； 5、 總混：將整粒后的干顆粒和外加輔料滑石粉加入到混合機(jī)中，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率 200r/min，開啟混合機(jī)混合15分鐘； 6、 選擇高速壓片機(jī)壓片，調(diào)節(jié)壓力使片子能成型且硬度在4-6kgf; 7、 隔離液包衣:將羥丙甲纖維素溶解于純化水中配制成隔離液，設(shè)置包衣鍋進(jìn)風(fēng)溫度 為60 °C，包衣增重1 · 5-2 · 0%; 8、 腸溶包衣:將聚丙烯酸樹脂L100、檸檬酸三乙酯、滑石粉加入到95%乙醇，攪拌均勻。 設(shè)置包衣鍋進(jìn)風(fēng)溫度為60 °C，包衣增重5.0-5.5%。
[0037]對比例1阿司匹林腸溶片的制備 處方：以重量份計(jì)
制備工藝： 1、 根據(jù)處方稱量； 2、 配制5%聚維酮K30乙醇液:將3.80kg95%乙醇置于不銹鋼桶中，邊攪拌邊加入0.20kg 聚維酮K30,攪拌至全部溶解備用； 3、 混合制粒:將內(nèi)加原輔料加到濕法混合制粒機(jī)中，開啟攪拌電機(jī)干混10分鐘;加入已 配制好的5%聚維酮K30溶液4kg;濕混90-120秒制軟材，24目尼龍網(wǎng)安裝在搖擺式顆粒機(jī)中 制粒； 4、 干燥:設(shè)置沸騰干燥機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度為60°C，干燥至水分1.0-2.0%，干燥后選擇20目尼龍 網(wǎng)安裝在搖擺式顆粒機(jī)中整粒； 5、 總混：將整粒后的干顆粒和外加輔料滑石粉加入到混合機(jī)中，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率 200r/min，開啟混合機(jī)混合15分鐘； 6、 選擇高速壓片機(jī)壓片，調(diào)節(jié)壓力使片子能成型且硬度在4-6kgf; 7、 隔離液包衣:將羥丙甲纖維素溶解于純化水中配制成隔離液，設(shè)置包衣鍋進(jìn)風(fēng)溫度 為60 °C，包衣增重1 · 5-2 · 0%; 8、 腸溶包衣:將聚丙烯酸樹脂L100、檸檬酸三乙酯、滑石粉加入到95%乙醇，攪拌均勻。 設(shè)置包衣鍋進(jìn)風(fēng)溫度為60 °C，包衣增重5.0-5.5%。
[0038]試驗(yàn)例阿司匹林腸溶片釋放度和游離水楊酸含量測定實(shí)驗(yàn) 1釋放量 酸中釋放量:分別取實(shí)施例和對比實(shí)施例制備的腸溶片樣品，照釋放度測定法(附錄I D第二法方法1)，采用溶出度測定法第一法裝置，以O(shè).lmol/L的鹽酸溶液600ml為溶出介 質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)2小時(shí)時(shí)，取溶液10ml，濾過，取續(xù)濾液作為供試品 溶液;取阿司匹林對照品，精密稱定，加冰醋酸甲醇溶液溶解并稀釋制成每lml中含4.25yg 的溶液，作為對照品溶液。照含量測定項(xiàng)下的方法測定。計(jì)箅每片中阿司匹林的釋放量，限 度應(yīng)小于阿司匹林標(biāo)示量的10%。
[0039] 緩沖液中釋放量:在酸中釋放量檢查項(xiàng)下的溶液中繼續(xù)加入37 °C的0.2mo 1/L磷 酸鈉溶液，混勻，用2111〇1/1鹽酸溶液或2111〇1/1氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的？!1值至6.8± 0.05，繼續(xù)溶出15分鐘，取溶液10ml，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液;另精密稱取阿司匹 林對照品適量，精密稱定，用冰醋酸甲醇溶液溶解并稀釋制成每lml中含22yg的溶液，作 為阿司匹林對照品溶液;另取水楊酸對照品，精密稱定，加1%冰醋酸甲醇溶液溶解并稀釋 制成每lml中含1.7yg的溶液，作為水楊酸對照品溶液。照含量測定項(xiàng)下的色譜條件，精密 量取供試品溶液、阿司匹林對照品溶液與水楊酸對照品溶液各1〇μ1，分別注人液相色譜儀， 記錄色譜圖，按外標(biāo)法計(jì)算出每片中阿司匹林和水楊酸的含量，將水楊酸含量乘以1.304 后，與阿司匹林含量相加即得每片緩沖液中釋放量。限度為標(biāo)示量的70%，應(yīng)符合規(guī)定。
[0040] 游離水楊酸含量 分別取實(shí)施例和對比實(shí)施例制備的腸溶片樣品適量(約相當(dāng)于阿司匹林O.lg)，磨成細(xì) 粉，精密稱定，置l〇〇ml量瓶中，加1%冰醋酸的甲醇溶液振搖使阿司匹林溶解，并稀釋至刻 度，搖勻，濾膜濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液(臨用新制）;取水楊酸對照品約15mg，精密稱 定，置50ml量瓶中，加1%冰醋酸的甲醇溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置 100ml量瓶中，用1%冰醋酸的甲醇溶液稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。照阿司匹林游 離水楊酸項(xiàng)下的方法測定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，不得過標(biāo)示量的〇. 5%。
[0041] 表1阿司匹林腸溶片釋放度、游離水楊酸的測定結(jié)果(0天）
表2加速試驗(yàn)后的釋放度、游離水楊酸測定結(jié)果(6個月，40°C 75%RH)
從表1和表2的試驗(yàn)結(jié)果可以看出，本發(fā)明實(shí)施例4制備的阿司匹林腸溶片在加速前 后酸中釋放量基本為〇,緩沖液中完全釋放，游離水楊酸基本不變;而對比例1和市售腸溶 片中酸中釋放量要遠(yuǎn)大于實(shí)施例4，緩沖液中釋放量遠(yuǎn)小于實(shí)施例4，游離水楊酸增加明顯。
[0042] 對本發(fā)明其它實(shí)施例所制備的阿司匹林化合物也進(jìn)行了上述試驗(yàn)，其獲得的結(jié)果 相似。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥物阿司匹林腸溶片的方法，其特征在于包括如下工藝步 驟： (1) 處方:阿司匹林晶體5份，可壓性淀粉1份，羥丙纖維素3份，L-酒石酸0.05份，聚維酮 K30 0.2份，95%乙醇3.8份，聚山梨酯80 0.05份，滑石粉0.5份，羥丙甲纖維素0.2份，純化水 3.2份，聚丙烯酸樹脂L100 0.4份，檸檬酸三乙酯0.14份，滑石粉0.01份，95%乙醇6份； (2) 配制5%聚維酮K30乙醇液:將3.80kg95%乙醇置于不銹鋼桶中，邊攪拌邊加入0.20kg 聚維酮K30,攪拌至全部溶解備用； (3) 混合制粒:將內(nèi)加原輔料加到濕法混合制粒機(jī)中，開啟攪拌電機(jī)干混10分鐘；加入 已配制好的5%聚維酮K30溶液4kg;濕混90-120秒制軟材，24目尼龍網(wǎng)安裝在搖擺式顆粒機(jī) 中制粒； (4) 干燥：設(shè)置沸騰干燥機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度為60°C，干燥至水分1.0-2.0%，干燥后選擇20目尼 龍網(wǎng)安裝在搖擺式顆粒機(jī)中整粒； (5) 總混：將整粒后的干顆粒和外加輔料滑石粉加入到混合機(jī)中，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率 200r/min，開啟混合機(jī)混合15分鐘； (6) 選擇高速壓片機(jī)壓片，調(diào)節(jié)壓力使片子能成型且硬度在4-6kgf; (7) 隔離液包衣:將羥丙甲纖維素溶解于純化水中配制成隔離液，設(shè)置包衣鍋進(jìn)風(fēng)溫度 為60 °C，包衣增重1 · 5-2 · 0%; (8) 腸溶包衣:將聚丙烯酸樹脂L100、檸檬酸三乙酯、滑石粉加入到95%乙醇，攪拌均勻， 設(shè)置包衣鍋進(jìn)風(fēng)溫度為60 °C，包衣增重5.0-5.5%; 所述的阿司匹林晶體為阿司匹林新晶型化合物，具有圖1所示的X射線粉末衍射圖譜。2. 如權(quán)利要求1所述的制備解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥物阿司匹林腸溶片的方法，其特征在于： 所述阿司匹林晶體由如下制備方法制得： (1) 將阿司匹林粗品加入到無水乙醇、乙酸乙酯、環(huán)己烷的混合溶液中，升溫，攪拌至完 全溶解； (2) 在頻率為25-30KHZ、輸出功率為40-60W的聲場的作用下，邊攪拌邊加入乙醚、水的 混合溶液； (3 )乙醚、水的混合溶液加完后，在頻率為15-20KHZ、輸出功率為10-20W的聲場的作用 下，降溫至〇-2°C，養(yǎng)晶3-6小時(shí)，洗滌，真空干燥，得到阿司匹林化合物。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥物阿司匹林腸溶片的方法，其特征在 于:所述步驟（1)中，所述無水乙醇、乙酸乙酯、環(huán)己烷的混合溶液的體積為阿司匹林重量的 5-7 倍。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥物阿司匹林腸溶片的方法，其特征在 于:所述步驟(1)中，所述無水乙醇、乙酸乙酯、環(huán)己烷的體積比為:4.5:1.5:1。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥物阿司匹林腸溶片的方法，其特征在 于:所述步驟(1)中，所述升溫為升溫至35-45 °C。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥物阿司匹林腸溶片的方法，其特征在 于:所述步驟(2)中，所述乙醚、水的混合溶液體積為阿司匹林重量10-15倍，乙醚與水的體 積比為1:3.5。7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥物阿司匹林腸溶片的方法，其特征在
【文檔編號】A61P29/00GK105997919SQ201610613004
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2015年4月30日
【發(fā)明人】于美莉
【申請人】苗怡文