一種供注射用的前列地爾凍干乳劑組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，公開了一種供注射用的前列地爾凍干乳劑組合物，包括前列地爾、油相、水相和乳化劑，其中，所述的油相為大豆油和紅花籽油以11:1～6:1的重量比組成，還包括1～3重量份的DHA。本發(fā)明所述的前列地爾凍干乳劑組合物，減少了非活性成分加入，并且具有粒徑均一，包封率高，穩(wěn)定性好，注射不良反應少的特點。
【專利說明】
一種供注射用的前列地爾凍干乳劑組合物
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及一種供注射用的前列地爾凍干乳劑組合物，屬醫(yī)藥技術領域。
【背景技術】
[0002] 前列地爾又稱前列腺素 E1，其化學名稱為（lR，2R，3R)-345S-2-[(E)-(3S)-345 基-1-辛烯基]-5-氧代環(huán)戊烷庚酸，是一種活性極強的內源性生理物質，在人體各組織細胞 內均能合成。
[0003] 前列地爾具有多種藥理作用，在治療多種疾病方面具有很顯著的作用和效果，因 而關于前列地爾的研究具有重要的醫(yī)療應用價值。
[0004] 前列地爾水溶性差，化學穩(wěn)定性也較差，對水、熱不穩(wěn)定，很容易發(fā)生降解。在胃腸 道內易代謝失活，不宜口服給藥，通常采用靜脈滴注的方式給藥。注射用前列地爾凍干粉針 劑多采用環(huán)糊精包合技術，給藥劑量大，副作用明顯，且前列地爾在體內滅活非常快。前列 地爾注射液最先在日本上市，采用了脂肪乳載藥技術，由藥物、大豆油、精致蛋黃卵磷脂、油 酸、甘油和pH調節(jié)劑組成。其具有以下優(yōu)點：（1)靶向性:對炎癥部位血管壁的親和力更高， 能在動脈粥樣硬化血管、高血壓血管壁上沉積，針對病變部位發(fā)揮療效，而對正常血管的影 響很少，大大降低副反應發(fā)生率，被譽為"藥物導彈"。（2)長效性:前列地爾普通粉針劑的體 內半衰期僅3~5分鐘，將其制成脂微球后，可以維持12~24小時釋放藥物，發(fā)揮藥效。（3)高 效安全性:前列地爾脂肪乳臨床用量僅為傳統(tǒng)粉針制劑的1/5~1/10,即可達到更好的治療 效果;前列地爾不良反應發(fā)生率僅為傳統(tǒng)粉針制劑的1/10。由此可見，前列地爾乳劑相對于 其他的給藥劑型，具有顯著的優(yōu)點，必然是前列地爾研究的重要方向。
[0005] CN201310506901.3公開了一種前列地爾組合物，包含前列地爾，注射用油，磷脂， 注射用水，其處方中前列地爾的濃度為6-llμg/ml，優(yōu)選為7-9μg/ml，注射用油的濃度為 100mg/ml，磷脂濃度為18mg/ml。其在不增加乳化劑的前提下，通過改善制備工藝將包封率 提高到95%以上。
[0006] CN201010168597.2公開一種凍干乳劑采用環(huán)糊精類物質和多糖類物質作為凍干 保護劑，制得一種穩(wěn)定性較高的注射用前列地爾凍干乳劑，提高了前列地爾的化學穩(wěn)定性 和生理活性，避免了注射過程中局部紅腫和疼痛的不良反應。
[0007] CN201110195802.9公開了一種前列地爾脂質毫微球凍干注射劑，它是由下述原料 按重量份數(shù)比制備而成：前列地爾〇. 0005~0.1、中鏈油15~60、乳化劑3.0~35、聚乙二醇 十二羥基硬脂酸酯8.5~48、甘油22、海藻糖20~200、環(huán)糊精20~300。以上的專利添加的環(huán) 糊精類物質很可能具有腎毒性，用藥安全性值得考量。
[0008] 0似01310054314.5公開了一種前列地爾注射劑，其組成為：前列地爾0.001_ 0.0511^/1]11^油相0.01-10011^/1111^磷脂10-50011^/1111^其余為有機溶劑。該專利雖然在一定程 度上改善了穩(wěn)定性，但添加了較大量的無水乙醇，無水乙醇會對血管產生不良的刺激作用， 會引起注射不良反應。
[0009] CN201310638539.5公開了一種前列地爾脂微球制劑，其組成為:前列地爾和/或其 鹽0.001~5g/L、注射用油50~500g/L、乳化劑6~36g/L、助乳化劑0.1~5g/L、滲透壓調節(jié) 劑10~30g/L、金屬絡合劑0.01~5g/L、抗氧化劑0.01~30g/L，其中pH調節(jié)劑加至制劑pH值 為5.5~6.0。該專利雖然在一定程度上增加了乳劑的穩(wěn)定性，但是添加了金屬絡合劑，如草 酸等，可能降低礦物質離子的生物利用度。
[0010] CN200910058187.X公開了一種穩(wěn)定的前列地爾注射乳液，其特征在于：它是以前 列地爾為活性成分，加上藥學上可接受的輔料制備而成的乳狀液體制劑，每l〇〇〇mL乳液中 含前列地爾5mg~500mg、注射用油為50g~100g、乳化劑為4g~36g、注射用甘油為20g~ 25g，其余為注射用水;其中，所述的乳化劑中含泊洛沙姆1883g~30g和注射用卵磷脂lg~ 6g，其中泊洛沙姆188與注射用卵磷脂的重量比在3~10的范圍內。該專利中的方法添加的 乳化劑和助乳化劑較多。
[0011] 目前公開的前列地爾乳劑在制備中，所使用的油相是人們可以獲得的各類植物油 或動物油，可以采用單一油品或幾種油品的組合。在制備前列地爾乳劑時為了促使油相和 水相能夠形成較為穩(wěn)定的相體系，通常都需要添加較多的乳化劑、助乳劑;為了提高前列地 爾乳劑的化學穩(wěn)定性，又需要額外添加防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑等，引入的非活性成分越 多，用藥時的不確定因素越多，越不符合藥品生產的安全性要求。同時，為了提高前列地爾 乳劑的包封率，減少降解物質對人體的危害，在制備工藝中大多需要高頻率的剪切和高壓 勻質，增加了制備中的能耗，增加了制藥成本，不利于藥品向普通大眾推廣使用。尤其，目前 的前列地爾乳劑在使用中通常會出現(xiàn)較多的不良發(fā)應，臨床順應性差。

【發(fā)明內容】

[0012] 為了克服以上所述的缺陷，本發(fā)明人進行了大量的研究工作。本發(fā)明的目的在于 提供一種前列地爾凍干乳劑組合物，減少了非活性成分物質的引入，并且包封率高，穩(wěn)定性 好，注射幾乎無不良反應。
[0013] 本發(fā)明通過以下技術方案得到所述的前列地爾凍干乳劑組合物：
[0014] -種供注射用的前列地爾凍干乳劑組合物，包括前列地爾、油相、水相和乳化劑， 其中，所述的油相為大豆油和紅花籽油以11:1~6:1的重量比組成，還包括1~3重量份的 DHA〇
[0015] DHA，二十二碳六烯酸，俗稱腦黃金，是一種對人體非常重要的不飽和脂肪酸，具有 消炎、降低脂肪、預防心臟血管疾病等作用。
[0016] 油相采用本發(fā)明所述的大豆油和紅花籽油按照11:1~6:1的重量比混合而成，制 備的前列地爾凍干乳劑組合物具有良好的乳粒穩(wěn)定性，即使在常溫或50°C放置一周形成的 大于lMi的粒子依然較少，更加符合供注射用藥劑的質量要求。
[0017] 進一步地，所述的一種供注射用的前列地爾凍干乳劑組合物，其中，按重量份計， 前列地爾為0.45~5重量份，乳化劑為0.1~5重量份，油相為8~15重量份。
[0018] 進一步地，所述的水相為甘油和注射用水組成。
[0019] 進一步地，所述的甘油按重量份計為0.15~2重量份。
[0020] 進一步地，所述的乳化劑為大豆卵磷脂或蛋黃卵磷脂。
[0021] 所述的調節(jié)前列地爾凍干乳劑組合物pH所用的pH調節(jié)劑為0.2~0.5mol/L的HC1， 利用其調節(jié)pH更加方便、精準。
[0022] 優(yōu)選地，用0 · 3mo 1 /L的HC1調節(jié)pH。
[0023] 進一步地，調節(jié)所述的供注射用的前列地爾凍干乳劑組合物pH至5.0~6.5。
[0024] 本發(fā)明的另一重要目的在于提供一種制備所述的前列地爾凍干乳劑組合物的方 法，具體地按照以下的方法實施：
[0025] a.按照所述的質量和比例配制大豆油和紅花籽油的混合油，攪拌混合均勻，加入 配方量的前列地爾和DHA，攪拌使其充分溶解，得到油相；
[0026] b.將配方量的注射用甘油溶于注射用水中，攪拌使其充分混合，得到水相；
[0027] c.將上述的油相和水相混合，攪拌，再加入配方量的乳化劑，攪拌，得到初乳；
[0028] d.將得到的初乳調節(jié)pH至5.0~6.5，高壓勻化，得到精乳；
[0029] e .將所得的精乳無菌過濾，灌裝，凍干即得。
[0030] 優(yōu)選地，所述的步驟c按照以下方法進行：
[0031 ] c .將所述的油相和水相升溫至55~80 °C進行混合，以300~500rpm攪拌10~ 25min，再加入配方量的乳化劑，再以1000~3000rpm，攪拌20~30min。
[0032]優(yōu)選地，所述的步驟d采用下列方法：
[0033] d ·將得到的初乳調節(jié)pH至5 · 0~6 · 5，高壓勻質，勻質機的壓力為6000~18000psi 重復高壓均質4~6次，得到精乳。
[0034]本發(fā)明在減少引入乳化劑、助乳化劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑等輔助添加劑的前提下，獲 得一種穩(wěn)定性好，包封率高，注射不良刺激少的前列地爾凍干乳劑組合物。另外在保證乳劑 質量的同時，采用的制備工藝簡約，節(jié)省能耗，屬于一種環(huán)境友好型工藝。
【具體實施方式】
[0035]下面結合一些優(yōu)選的具體實施例，來進一步說明本發(fā)明的內容，以便于更好地理 解本發(fā)明的意圖和有益效果，所述的具體實施例并非對本發(fā)明的限制。
[0036] 實施例1、
[0037] -種供注射用的前列地爾凍干乳劑組合物，其組成如下列所述：
[0038] 前列地爾 0.45mg DHA Img 大豆油_ 3.3mg 紅花籽油 1 lmg
[0039] 大豆卵磷脂 0_Jmg 甘油 0.15 mg 0.2mol/L 的 HCI 適量 注射用水 加至1000ml
[0040] 制備的步驟為：
[0041 ] a.按照所述的質量和比例配制大豆油和紅花籽油的混合油，攪拌混合均勻，加入 配方量的前列地爾和DHA，攪拌使其充分溶解，得到油相；
[0042] b.將配方量的注射用甘油溶于適量注射用水中，攪拌使其充分混合，得到水相；
[0043] c.將上述的油相和水相混合，攪拌，再加入配方量的大豆卵磷脂，攪拌，得到初乳， 初乳加注射用水至l〇〇〇ml;
[0044] d.將得到的初乳調節(jié)pH為5.0，高壓勻化，得到精乳；
[0045] e.將所得的精乳無菌過濾，灌裝，凍干即得。
[0046] 實施例2、
[0047] -種供注射用的前列地爾凍干乳劑組合物，其組成如下列所述： 前列地爾 0.5mg OHA 1.5 mg 大豆油 7.72mg
[0048] 紅花籽油 0 72mg 蛋黃卵磷脂 0.5nig 甘油 0.2mg 0,3niol/L fl<J HC1 迠
[0049] 注射用水 加乍丨000ml
[0050] 制備的步驟為：
[0051 ] a.按照所述的質量和比例配制大豆油和紅花籽油的混合油，攪拌混合均勻，加入 配方量的前列地爾和DHA，攪拌使其充分溶解，得到油相；
[0052] b.將配方量的注射用甘油溶于適量注射用水中，攪拌使其充分混合，得到水相；
[0053] c.將所述的油相和水相升溫至55°C進行混合，以300rpm攪拌25min，再加入配方量 的蛋黃卵磷脂，再以3000rpm，攪拌30min，得到初乳，初乳加注射用水至1000ml;
[0054] d.將得到的初乳調節(jié)pH為5.2，高壓勻質，勻質機的壓力為ISOOOpsi，重復高壓均 質5次，得到精乳；
[0055] e.將所得的精乳無菌過濾，灌裝，凍干即得。
[0056] 實施例3、
[0057] 一種供注射用的前列地爾凍干乳劑組合物，其組成如下列所述： 前列地爾 Img DHA 2mg 大豆袖 8 1 mg 紅花籽油 0 9mg
[0058] 大豆卵磷脂 Img 油 Ο 25mg 0.4mol/L il'j HCl 迠 M.: 注射用水 加至1000 ml
[0059] 制備的步驟為：
[0060] a.按照所述的質量和比例配制大豆油和紅花籽油的混合油，攪拌混合均勻，加入 配方量的前列地爾和DHA，攪拌使其充分溶解，得到油相；
[0061] b.將配方量的注射用甘油溶于注射用水中，攪拌使其充分混合，得到水相；
[0062] c.將所述的油相和水相升溫至60°C進行混合，以400rpm攪拌20min，再加入配方量 的大豆卵磷脂，再以2500rpm，攪拌25min，得到初乳，初乳加注射用水至1000ml;
[0063] d.將得到的初乳調節(jié)pH為5.5，高壓勻質，勾質機的壓力為16000psi，重復高壓均 質4次，得到精乳；
[0064] e.將所得的精乳無菌過濾，灌裝，凍干即得。
[0065] 實施例4、
[0066] -種供注射用的前列地爾凍干乳劑組合物，其組成如下列所述： 前列地爾 1.5mg DHA 2,5mg 大豆油 13 5mg 紅花籽油 1 5mg
[0067] 大豆卵磷脂 1:.:5 mg 甘油 〇.3mg O.5mol/L fl'j HC1 適量 注射用水 加至1000ml
[0068] 制備的步驟為：
[0069] a.按照所述的質量和比例配制大豆油和紅花籽油的混合油，攪拌混合均勻，加入 配方量的前列地爾和DHA，攪拌使其充分溶解，得到油相；
[0070] b.將配方量的注射用甘油溶于適量注射用水中，攪拌使其充分混合，得到水相；
[0071] c.將所述的油相和水相升溫至65°C進行混合，以450rpm攪拌25min，再加入配方量 的大豆卵磷脂，再以2800rpm，攪拌20min，得到初乳，初乳加注射用水至1000ml;
[0072] d.將得到的初乳調節(jié)pH為6.0，高壓勻質，勻質機的壓力為14000psi，重復高壓均 質6次，得到精乳；
[0073] e.將所得的精乳無菌過濾，灌裝，凍干即得。
[0074] 實施例5、
[0075] -種供注射用的前列地爾凍干乳劑組合物，其組成如下列所述： 前列地爾 2.0mg DHA 2.5mg 大豆油 10.7mg 紅花籽油 1 3mg
[0076] 大豆卵磷脂 2.0mg 甘油 0 6mg 0.3mol/L fl'j HC1 迠'甲.： 注射用水 加至10:00ml
[0077] 制備的步驟為：
[0078] a.按照所述的質量和比例配制大豆油和紅花籽油的混合油，攪拌混合均勻，加入 配方量的前列地爾和DHA，攪拌使其充分溶解，得到油相；
[0079] b.將配方量的注射用甘油溶于適量注射用水中，攪拌使其充分混合，得到水相；
[0080] C.將所述的油相和水相升溫至80°C進行混合，以450rpm攪拌15min，再加入配方量 的大豆卵磷脂，再以2000rpm，攪拌20min，得到初乳，初乳加注射用水至1000ml;
[00811 d.將得到的初乳調節(jié)pH為6.5，高壓勻質，勾質機的壓力為lOOOOpsi，重復高壓均 質5次，得到精乳；
[0082] e.將所得的精乳無菌過濾，灌裝，凍干即得。
[0083] 實施例6、
[0084] -種供注射用的前列地爾凍干乳劑組合物，其組成如下列所述：
[0085] 前列地爾 2 5mg ΠΗΑ 3mg 大豆油 10 7 mg' 紅花籽油 1 3 nig
[0086] 大豆卵磷脂 2,5mg 甘油 1.2mg 0.3mol/L fill HC! 迠 U: 注射用水 加至1000ml
[0087] 制備的步驟為：
[0088] a.按照所述的質量和比例配制大豆油和紅花籽油的混合油，攪拌混合均勻，加入 配方量的前列地爾和DHA，攪拌使其充分溶解，得到油相；
[0089] b.將配方量的注射用甘油溶于適量注射用水中，攪拌使其充分混合，得到水相；
[0090] C.將所述的油相和水相升溫至70°C進行混合，以480rpm攪拌15min，再加入配方量 的大豆卵磷脂，再以2000rpm，攪拌20min，得到初乳，初乳加注射用水至1000ml;
[0091] d.將得到的初乳調節(jié)pH為6.2，高壓勻質，勻質機的壓力為8000psi，重復高壓均質 6次，得到精乳；
[0092] e.將所得的精乳無菌過濾，灌裝，凍干即得。
[0093] 實施例7、
[0094] -種供注射用的前列地爾凍干乳劑組合物，其組成如下列所述： 前列地爾 2 Smg DHA 1.3mg 大豆油 12mg
[0095] 紅花籽油 2mg 蛋黃卵磷脂 3mg 甘油 1.5mg 0.2mol/L· 的 HC.、！ 適 4
[0096] 注射用水 加至1000ml
[0097] 制備的步驟為：
[0098] a.按照所述的質量和比例配制大豆油和紅花籽油的混合油，攪拌混合均勻，加入 配方量的前列地爾和DHA，攪拌使其充分溶解，得到油相；
[0099] b.將配方量的注射用甘油溶于適量注射用水中，攪拌使其充分混合，得到水相；
[0100] c.將所述的油相和水相升溫至75°C進行混合，以500rpm攪拌lOmin，再加入配方量 的蛋黃卵磷脂，再以2400rpm，攪拌20min，得到初乳，初乳加注射用水至1000ml;
[0101] d.將得到的初乳調節(jié)pH為6.4,高壓勻質，勻質機的壓力為13000psi，重復高壓均 質5次，得到精乳；
[0102] e.將所得的精乳無菌過濾，灌裝，凍干即得。
[0103] 實施例8、
[0104] -種供注射用的前列地爾凍干乳劑組合物，其組成如下列所述： 前列地爾 3.0mg DHA 1. Smg 大豆油 13 Img 紅花籽油 1.9mg
[0105] 蛋黃卵磷脂 3,5 mg 甘油 2mg 0,4mol/L fill HCI 迠 4 往射用水 加至1000ml
[0106] 制備的步驟為：
[0107] a.按照所述的質量和比例配制大豆油和紅花籽油的混合油，攪拌混合均勻，加入 配方量的前列地爾和DHA，攪拌使其充分溶解，得到油相；
[0108] b.將配方量的注射用甘油溶于適量注射用水中，攪拌使其充分混合，得到水相；
[0109] C.將所述的油相和水相升溫至80°C進行混合，以350rpm攪拌lOmin，再加入配方量 的蛋黃卵磷脂，再以2800rpm，攪拌22min，得到初乳，初乳加注射用水至1000ml;
[0110] d.將得到的初乳調節(jié)pH為6.5，高壓勻質，勻質機的壓力為16000psi，重復高壓均 質4次，得到精乳；
[0111] e.將所得的精乳無菌過濾，灌裝，凍干即得。
[0112] 實施例9、
[0113] -種供注射用的前列地爾凍干乳劑組合物，其組成如下列所述： 前列地爾 3.5 mg DHA 23mg· 大豆油_ 13.1 mg 紅花籽油 ISmg
[0114] 蛋黃卵磷脂 4>5:mg 甘油 1,0 mg O.4m0l/L 的 HC1 適量 注射用水 加至1000ml
[0115] 制備的步驟為：
[0116] a.按照所述的質量和比例配制大豆油和紅花籽油的混合油，攪拌混合均勻，加入 配方量的前列地爾和DHA，攪拌使其充分溶解，得到油相；
[0117] b.將配方量的注射用甘油溶于適量注射用水中，攪拌使其充分混合，得到水相；
[0118] c.將所述的油相和水相升溫至68 °C進行混合，以480rpm攪拌lOmin，再加入配方量 的蛋黃卵磷脂，再以1500rpm，攪拌14min，得到初乳，初乳加注射用水至1000ml;
[0119] d.將得到的初乳調節(jié)pH為5.6,高壓勾質，勾質機的壓力為9000psi，重復高壓均質 4次，得到精乳；
[0120] e.將所得的精乳無菌過濾，灌裝，凍干即得。
[0121] 實施例10、
[0122] -種供注射用的前列地爾凍干乳劑組合物，其組成如下列所述： 前列地爾 4 5mg DHA 2.8mg 大豆油 I2mg 紅花軒油 .img
[0123] 大豆卵磷脂 4.8nig 甘油 2mg 0.3rnol/L 的 HCi 適量 注射用水 加至lOOOmi
[0124] 制備的步驟為：
[0125] a.按照所述的質量和比例配制大豆油和紅花籽油的混合油，攪拌混合均勻，加入 配方量的前列地爾和DHA，攪拌使其充分溶解，得到油相；
[0126] b.將配方量的注射用甘油溶于適量注射用水中，攪拌使其充分混合，得到水相；
[0127] c.將所述的油相和水相升溫至80°C進行混合，以350rpm攪拌lOmin，再加入配方量 的大豆卵磷脂，再以2800rpm，攪拌22min，得到初乳，初乳加注射用水至1000ml;
[0128] d.將得到的初乳調節(jié)pH為5.3，高壓勻質，勻質機的壓力為16000psi，重復高壓均 質4次，得到精乳；
[0129] e.將所得的精乳無菌過濾，灌裝，凍干即得。
[0130] 實施例11、
[0131] -種供注射用的前列地爾凍干乳劑組合物，其組成如下列所述：
[0132] 前列地爾 5mg DHA 1.5mg 大豆油 9.4 mg 紅花籽油 1.6tng
[0133] 大豆卵磷脂 3 8mg 甘油 ：1.6mg 0.3mol/L 的 HC丨 迠 4 注射用水 加令1000ml
[0134] 制備的步驟為：
[0135] a.按照所述的質量和比例配制大豆油和紅花籽油的混合油，攪拌混合均勻，加入 配方量的前列地爾和DHA，攪拌使其充分溶解，得到油相；
[0136] b.將配方量的注射用甘油溶于適量注射用水中，攪拌使其充分混合，得到水相；
[0137] c.將所述的油相和水相升溫至69 °C進行混合，以450rpm攪拌18min，再加入配方量 的大豆卵磷脂，再以2800rpm，攪拌22min，得到初乳，初乳加注射用水至1000ml;
[0138] d.將得到的初乳調節(jié)pH為5.8，高壓勻質，勻質機的壓力為16000psi，重復高壓均 質4次，得到精乳；
[0139] e.將所得的精乳無菌過濾，灌裝，凍干即得。
[0140] 實施例12、
[0141] -種供注射用的前列地爾凍干乳劑組合物，其組成如下列所述： 前列地爾 4 8mg OHA i 2mg 人汕 9 4mg
[0142] 紅花籽油 1.6mg 蛋黃卵磷脂 4.6mg 甘油 丨.4nig 0.3mol/L 的 HCI 3?Μ.:
[0143] 注射用水 加個:丨000m!
[0144] 制備的步驟為：
[0145] a.按照所述的質量和比例配制大豆油和紅花籽油的混合油，攪拌混合均勻，加入 配方量的前列地爾和DHA，攪拌使其充分溶解，得到油相；
[0146] b.將配方量的注射用甘油溶于適量注射用水中，攪拌使其充分混合，得到水相；
[0147] c.將所述的油相和水相升溫至75°C進行混合，以440rpm攪拌15min，再加入配方量 的蛋黃卵磷脂，再以2600rpm，攪拌25min，得到初乳，初乳加注射用水至1000ml;
[0148] d.將得到的初乳調節(jié)pH為6.0，高壓勻質，勻質機的壓力為14000psi，重復高壓均 質4次，得到精乳；
[0149] e.將所得的精乳無菌過濾，灌裝，凍干即得。
[0150] 試驗例1、
[0151 ]該試驗重點在于考察前列地爾凍干乳劑組合物的乳粒性質。
[0152] 具體方法為:分別取以上制備的各前列地爾凍干乳劑組合物0. lmL，加純化水(預 先用孔徑為〇.22μπι的膜過濾)稀釋5000倍，混勻，分別在室溫下放置一周，或在50°C溫度下 放置一周，待測;然后，用馬爾文激光粒度儀(Zetasizer 3000HS，Maivem，UK)測定25°C時的 上述待測液的粒徑及分布； a. , 1 μιη以上的乳粒 ：0:.個； b. lpm以上的乳粒 丨~丨0個，
[0153] c. Ιμηι以上的乳粒 10~100個； d. 1 μπι以上的乳粒 >100個。
[0154] 該試驗例進行的試驗內容如下：
[0155] 1、本發(fā)明制備的前列地爾凍干組合物乳劑的乳粒性質
[0156]按照以上所述的方法，對本發(fā)明所述的各實施例制備的前列地爾凍干乳劑組合物 的乳粒變化進行了考察，具體的結果參見表1。
[0157]表1
[0159] 從考察的結果可以看出，本發(fā)明制備的前列地爾凍干乳劑組合物在室溫或50°C下 放置一周，乳粒的粒徑變化較小，Ιμπι以上的乳粒形成較少。這說明本發(fā)明制備的前列地爾 凍干乳劑組合物的乳粒性質穩(wěn)定，可以避免在注射中因乳粒大小變化劇烈引起人體不良反 應，提高了注射過程中的藥物安全性。
[0160] 2、考察油相的選擇對前列地爾凍干乳劑組合物的乳粒性質影響
[0161] (1)僅將油相改為大豆油和橄欖油，按照本發(fā)明所述的各實施例方法，其他因素不 變，對應制備一系列前列地爾凍干乳劑組合物，考察制備的各前列地爾乳劑的乳粒性質，具 體結果見表2。
[0162] 表2

[0165] (2)僅將油相改為大豆油和棉籽油，按照本發(fā)明所述的各實施例方法，其他因素不 變，對應制備一系列前列地爾凍干乳劑組合物，考察制備的各前列地爾乳劑的乳粒性質，具 體結果見表3。
[0166] 表3

[0169] 從表2和表3記錄的結果可以看出，選擇其他油相混合作為油相時制備的前列地爾 凍干乳劑組合物，在室溫或50°C下放置一周，乳粒的粒徑變化較大，Ιμπι以上的乳粒形成較 多，乳劑性質不穩(wěn)定。
[0170] 本發(fā)明對可能采用其他油品混合得到的油相均作了對比實施，所得到的前列地爾 凍干乳劑組合物的乳粒性質均不穩(wěn)定，鑒于篇幅的要求，不便全部列出。通過以上所述的試 驗結果可以得出，只有采用本發(fā)明所述的方案，才可以獲得粒徑均一穩(wěn)定的前列地爾凍干 乳劑組合物。
[0171] 試驗例2
[0172] 該試驗例主要在于考察不同的油相比例對前列地爾凍干乳劑組合物的乳粒性質 的影響。
[0173] 按照大豆油和紅花籽油重量比為 0 :1、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、12:1、13:1、14:1、 15:1或1:0，采用本發(fā)明所述的方法，制備前列地爾凍干乳劑組合物。
[0174] 乳粒性質詳細考察方法參見試驗例1中所述的方法，各乳粒性質結果具體見表4。
[0175] 表4

[0178] 對比表1和表4的試驗結果可以看出，大豆油和紅花籽油以11:1~6 :1的重量比時 制得的前列地爾凍干乳劑組合物的乳粒變化較小，性質更加穩(wěn)定，更加適宜于注射用途。
[0179] 綜合試驗例1和試驗例2的結果可以發(fā)現(xiàn)，采用本方案所制備的前列地爾凍干乳劑 組合物的乳粒穩(wěn)定性更加優(yōu)良，更加符合藥典2010版中對于注射用的藥品的質量要求安全 性能更好，具有顯著的優(yōu)越性。
[0180]試驗例3、不良反應性測試
[0181] 該試驗例中所用的市售前列地爾凍干乳劑為:優(yōu)帝爾注射用前列地爾干乳劑（10μ g/支），重慶藥友制藥有限責任公司生產。
[0182] 本試驗采用單一因素控制對比的方法。
[0183] 試驗方法:取豚鼠18只，隨機分成三組，即本發(fā)明實施例組、市售的前列地爾干乳 劑注射組和健康正常陰性對照組，每組6只。每只豚鼠分別隔日腹腔注射本發(fā)明制備的前列 地爾凍干乳劑組合物、市場銷售的注射液和0.9%氯化鈉注射液lml，共連續(xù)三次，觀察記錄 試驗豚鼠的反應癥狀;然后，再將每組分成兩小組，每小組三只，一組在首次注射受試物后 的第14天，另一組在首次注射后的第21天，每鼠分別靜脈注射相應試液2ml，再觀察記錄動 物注射后的反應癥狀。
[0184] 試驗結果:對豚鼠的過敏試驗中，在前三次連續(xù)腹腔注射前列地爾乳劑后，豚鼠均 未出現(xiàn)任何異常反應；當以攻擊劑量給藥后，注射本發(fā)明制備的前列地爾凍干乳劑組合物 組，豚鼠未見明顯過敏反應，注射市售的前列地爾乳劑有2只出現(xiàn)不良反應癥狀。
[0185] 本試驗例對本發(fā)明的所有實施例均進行了測試，均未發(fā)現(xiàn)不良反應現(xiàn)象，說明本 發(fā)明制備的前列地爾凍干乳劑組合物具有良好的臨床順應性，可以減少或避免患者在使用 過程中的痛苦。
[0186] 試驗例4、乳劑穩(wěn)定性測試
[0187] 將本發(fā)明實施例中制備的前列地爾凍干乳劑組合物和市售的前列地爾凍干乳劑 (優(yōu)帝爾注射用前列地爾干乳劑(l〇yg/支），重慶藥友制藥有限責任公司生產)放置在〇~10 °c的環(huán)境，分時段檢測各樣品的包封率和前列地爾降解率。
[0188] 所采用的檢測方法為本領域通常使用的方法，檢測結果如表5所示。
[0189] 表5
[0192]根據(jù)上述的試驗得出，本發(fā)明所制備的前列地爾乳劑具高包封率，低分解率的優(yōu) 良性質，在0~10 °C存放具有較好的穩(wěn)定性，在24個月內的包封率和降解率相對于市售的前 列地爾產品，具有明顯的優(yōu)勢，穩(wěn)定性顯著提高。本發(fā)明制備的前列地爾凍干乳劑組合物對 運輸和保存條件要求不苛刻，大大降低了運輸儲藏成本，從而進一步降低產品價格，便于推 廣至普通大眾，具有惠民利民的積極意義。
【主權項】
1. 一種供注射用的前列地爾凍干乳劑組合物，包括前列地爾、油相、水相和乳化劑，其 特征在于，所述的油相為大豆油和紅花籽油以11:1~6:1的重量比組成，還包括1~3重量份 的 DHA。2. 根據(jù)權利要求1所述的一種供注射用的前列地爾凍干乳劑組合物，其特征在于，按重 量份計，所述的前列地爾為〇. 45~5重量份，所述的乳化劑為0.1~5重量份，所述的油相為8 ~15重量份。3. 根據(jù)權利要求1所述的供注射用的前列地爾凍干乳劑組合物，其特征在于，所述的水 相由甘油和注射用水組成。4. 根據(jù)權利要求3所述的供注射用的前列地爾凍干乳劑組合物，其特征在于，所述的甘 油按重量份計為0.15~2重量份。5. 根據(jù)權利要求1~4任意一項所述的供注射用的前列地爾凍干乳劑組合物，其特征在 于，所述的乳化劑為大豆卵磷脂或蛋黃卵磷脂。6. 根據(jù)權利要求1~5任一項所述的供注射用的前列地爾凍干乳劑組合物，其特征在 于，所述的前列地爾乳劑的pH值為5.0~6.5。7. 根據(jù)權利要求6所述的供注射用的前列地爾凍干乳劑組合物，其特征在于，調節(jié)前列 地爾乳劑的pH值所用的pH調節(jié)劑為0.2~0.5mol/L的HC1，優(yōu)選0.3mol/L的HC1。8. -種權利要求1~7任一項所述的供注射用的前列地爾凍干乳劑組合物的制備方法， 其特征在于按照以下的方法實施： a. 按照所述的質量和比例配制大豆油和紅花籽油的混合油，攪拌混合均勻，加入配方 量的前列地爾和DHA，攪拌使其充分溶解，得到油相； b. 將配方量的注射用甘油溶于注射用水中，攪拌使其充分混合，得到水相； c. 將上述的油相和水相混合，攪拌，加入配方量的乳化劑，高速剪切，得到初乳； d. 將得到的初乳調節(jié)pH至5.0~6.5，高壓勻化，得到精乳； e. 將所得的精乳無菌過濾，灌裝，凍干即得。9. 根據(jù)權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述的步驟c按照以下方法進行:將所 述的油相和水相升溫至55~80°C進行混合，以300~500rpm攪拌10~25min，再加入配方量 的乳化劑，再以1000~3000rpm，攪拌20~30min。10. 根據(jù)權利要求8或9所述的制備方法，其特征在于，所述的步驟d采用下列方法:將得 到的初乳調節(jié)pH至5.0~6.5，高壓勾質，勾質機的壓力為6000~18000psi重復高壓均質4~ 6次，得到精乳。
【文檔編號】A61K9/19GK105832744SQ201610326584
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2016年5月17日
【發(fā)明人】鐘正明
【申請人】海南合瑞制藥股份有限公司