一種依帕司他c晶型及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種依帕司他C晶型及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 依帕司他（palrestat)化學(xué)名為：5-[(1Ζ，2Ε)-2-甲基-3-苯丙烯叉]-4 一氧 代-2-硫代-3-噻唑烷乙酸，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0003]
[0004] 依帕司他由日本小野藥品工業(yè)株式會(huì)社開(kāi)發(fā)，于1992年在日本首次上市，其是一 種羧酸類的可逆性非競(jìng)爭(zhēng)型的醛糖還原酶抑制劑，主要用以治療糖尿病神經(jīng)病變，不僅對(duì) 糖尿病周圍神經(jīng)病變有效，而且對(duì)自主神經(jīng)病變也有效。依帕司他對(duì)糖尿病大血管病變、糖 尿病腎病等也有一定的治療效果，此外，還能增加糖尿病病人中性粒細(xì)胞氧自由基的生成 從而提高糖尿病病人抵抗力。
[0005] 現(xiàn)已知多元醇的異常激活與糖尿病慢性并發(fā)癥密切相關(guān)。如在正常情況下，細(xì) 胞內(nèi)的葡萄糖僅有大概5%進(jìn)入多元醇通道，而如果在糖尿病狀態(tài)下，多元醇通道就會(huì)異 常激活，大概有30%的葡萄糖進(jìn)入此通道，這會(huì)引起細(xì)胞內(nèi)NADPH耗竭，從而間接激活了 DAG-PKC信號(hào)通路，引起滲透應(yīng)激，肌醇代謝障礙和細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶活性的降低。而依 帕司他能夠?qū)Χ嘣纪ǖ肋M(jìn)行有效干預(yù)，并經(jīng)臨床證實(shí)其是治療糖尿病并發(fā)癥的一種高效 安全的藥物。
[0006] 目如現(xiàn)有的依帕司他晶型有兩種，即依帕司他晶型A和依帕司他晶型B。
[0007] 專利JP2004210702S和專利JP2004210703A中描述了依帕司他晶型A和依帕司他 晶型B的制備過(guò)程。依帕司他現(xiàn)有晶型均在保護(hù)期內(nèi)，因此，開(kāi)發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的依帕 司他新晶型可打破國(guó)外制藥企業(yè)對(duì)于依帕司他生產(chǎn)的專利壟斷，為我國(guó)制藥企業(yè)提供技術(shù) 支持和保證。另一方面，依帕司他是屬于長(zhǎng)期口服的藥物，其雜質(zhì)的大小對(duì)于藥物的高效安 全性有著很重要的影響，因此，選擇一個(gè)好的結(jié)晶精制工藝來(lái)提高依帕司他的純度亦是開(kāi) 發(fā)依帕司他該品種的關(guān)鍵點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于提供一種新型的，穩(wěn)定的依帕司他C晶型及其制備方法。
[0009] 本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供該新晶型在制備治療糖尿病并發(fā)癥藥物中的應(yīng)用。
[0010] 本發(fā)明的依帕司他C晶型，使用Cu-Κα射線輻射，以2Θ角度表示的X射線粉末衍 射，在 7. 930±0· 1，12. 663±0· 1，16. 086±0· 1，16. 539±0· 1，17. 341±0· 1，19. 645±0· 1， 21. 433±0. 1，22. 100±0. 1，22. 894±0. 1，25. 458±0. 1，27. 087±0. 1，30. 083±0. 1， 33. 369 ±0. 1度處具有特征峰。
[0011] 本發(fā)明的依帕司他C晶型，具有如圖1所示的X-射線粉末衍射譜圖。
[0012] 其IR(KBR，cm》數(shù)據(jù)為：3236、3059、3025、2995、2955、1745、1676、1593、1555、 1487、1399、1367、1335、1182、1115、1062、983、946、934、882、792、757、740 和 690cm^
[0013] 其DSC顯示熔點(diǎn)為228. 4°C。
[0014] 其TG顯示C晶型不含結(jié)晶水，在250°C時(shí)開(kāi)始熔融分解。
[0015] 本發(fā)明的依帕司他C晶型的制備方法，包括以下步驟：
[0016] 1)首先將依帕司他粗品溶于有機(jī)酸中，加熱至回流、過(guò)濾；
[0017] 2)避光冷卻至一定溫度析晶；
[0018] 3)將晶體過(guò)濾，干燥得依帕司他粗精品；
[0019] 4)用有機(jī)溶劑對(duì)粗精品進(jìn)行回流打漿；
[0020] 5)趁熱過(guò)濾，干燥，得到依帕司他C晶型。
[0021] 所述步驟1)中有機(jī)酸為乙酸或甲酸。
[0022] 所述步驟2)中析晶溫度范圍為10_50°C。
[0023] 所述步驟4)中有機(jī)溶劑選自丙酮、甲基丁酮或甲基異丁酮。
[0024] 所述步驟1)中依帕司他粗品與有機(jī)酸的固液比為lg: (18-25)ml。
[0025] 所述步驟4)中依帕司他粗精品與有機(jī)溶劑的固液比為lg: (4. 5 - 10)ml。
[0026] 本發(fā)明的高純度依帕司他新晶型C的精制方法，具有降低雜質(zhì)含量，操作簡(jiǎn)便的 技術(shù)效果，具體表現(xiàn)為：
[0027] 1)降低了Z-異構(gòu)體的含量，現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)出來(lái)的成品依帕司他中Z-異構(gòu)體的 含量在0. 24-0. 26%之間，本發(fā)明的精制方法制得的成品依帕司他中的Z-異構(gòu)體含量在 0.04-0. 07%之間，元素分析和核磁共振氫譜測(cè)定亦表明本發(fā)明制備的依帕司他晶型純度 高，雜質(zhì)含量低。
[0028] 2)降低了總雜的含量，現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)出的成品依帕司他的總雜含量在0.3%左 右，本發(fā)明的精制方法制得的成品依帕司他的總雜含量低于〇. 1 %。
[0029] 3)本發(fā)明的精制方法第1)步中加入趁熱過(guò)濾的操作，可將不溶物除去提高產(chǎn)品 質(zhì)量，第4)步中回流打漿并趁熱過(guò)濾得到依帕司他精品簡(jiǎn)化了精制工藝。本方法涉及的制 備方法操作簡(jiǎn)單，容易控制。
[0030] 4)本發(fā)明涉及的制備方法重現(xiàn)性好，可以穩(wěn)定的獲得目標(biāo)產(chǎn)物晶型。
[0031] 用本發(fā)明制備的依帕司他進(jìn)行制劑制備，其主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)數(shù)據(jù)如下：
[0032] Tmax= 1. 6±0· 6h，Cmax為 4. 3±Llmg/L，MRT為 1. 6±0· 4h，IV2 為 1. 4±0· 3h， 生物利用度為100 ±22 %。
【附圖說(shuō)明】
[0033] 圖1是依帕司他C晶型的X射線粉末衍射圖。
[0034] 圖2是依帕司他C晶型的差示掃描熱分析圖（DSC圖）。
[0035] 圖3是依帕司他C晶型的紅外（IR)光譜圖。
[0036] 圖4是依帕司他C晶型的熱重（TG)圖。
[0037] 圖5是依帕司他HPLC檢測(cè)圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0038] 實(shí)施例1
[0039] 本實(shí)施例中，制備依帕司他C晶型的方法包括如下步驟：
[0040] 1)將25g依帕司他粗品用450g96%乙酸溶解，加熱回流30min后趁熱過(guò)濾；
[0041] 2)降溫至10°C充分析晶，過(guò)濾，干燥得到依帕司他粗精品15. 3g;
[0042] 3)向依帕司他粗精品中加入69ml丙酮，攪拌加熱回流20min;
[0043] 4)趁熱過(guò)濾得到依帕司他精品，烘干。
[0044] 得到類白色結(jié)晶性粉末9. 2g，得率36. 8%，其HPLC檢測(cè)方法如下：
[0045] 十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸鹽緩沖溶液（0. 05mol/L磷酸二氫鉀溶 液用〇· 05mol/L磷酸氫二鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6. 5)-乙腈（2:1)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為280nm〇 檢測(cè)圖譜如圖5,Z異構(gòu)體含量0. 05%。
[0046] 實(shí)施例2
[0047] 本實(shí)施例中，制備依帕司他C晶型的方法包括如下步驟：