鼓槌石斛素聯(lián)芐類(lèi)衍生物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種鼓槌石斛素聯(lián)芐類(lèi)衍生物及其制備方法和用途，特別是涉及一種 4-0-取代的聯(lián)芐類(lèi)衍生物及其制備方法，以及在制備神經(jīng)保護(hù)藥物和制備治療阿爾茲海默 病藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]阿爾茨海默?。ˋlzheimer'sDisease,AD)，是一種在老年人中常見(jiàn)的神經(jīng)退行性 疾病。其臨床主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性記憶力減退、認(rèn)知功能障礙、行為異常和社交障礙等。阿爾 茨海默病的病因及其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前存在多種學(xué)說(shuō)AP毒性假說(shuō)認(rèn)為，AP異 常沉積導(dǎo)致老年斑的形成，可能是所有因素導(dǎo)致AD的共同途徑。AP變性沉積會(huì)導(dǎo)致神經(jīng) 元損傷，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡，因此，抑制AP沉積，阻斷神經(jīng)細(xì)胞凋亡的具有神經(jīng)保護(hù) 作用的制劑可用于治療阿爾茨海默病。
[0003] 鼓槌石斛素（Chrysotoxine,CTX, 4_(3, 4-二甲氧基苯乙基）_2, 6-二甲氧基苯酸） 是一種來(lái)源于蘭科（Orchidaceae)石斛屬（Dendrobium)石斛藥材的天然聯(lián)節(jié)類(lèi)化合物，前 人研究CTX具有神經(jīng)保護(hù)作用，但生物利用度低，保護(hù)作用不強(qiáng)，且CTX均提取于名貴中藥 石斛，原料來(lái)源昂貴。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于全合成鼓槌石斛素（CTX)，并對(duì)鼓槌石斛素進(jìn)行修飾，以發(fā)現(xiàn) 具有更強(qiáng)的神經(jīng)保護(hù)作用的化合物，從而提供一種具有藥用價(jià)值的鼓槌石斛素聯(lián)芐類(lèi)衍生 物。
[0005] 本發(fā)明的另一目的在于提供上述化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、水合物在制備 神經(jīng)保護(hù)藥物中的作用。
[0006] 本發(fā)明的另一目的在于提供上述化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、水合物在制備 治療阿爾茨海默病藥物中的作用。
[0007] 本發(fā)明的目的可用通過(guò)以下措施來(lái)達(dá)到：
[0008] -種鼓槌石斛素聯(lián)芐類(lèi)衍生物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、水合物，所述的鼓槌石 斛素聯(lián)芐類(lèi)衍生物如結(jié)構(gòu)式I所示：
[0009]
[0010] 其中：&為C= 0、CH2、NH、S= 0或共價(jià)鍵；R2為烷基、苯基、取代苯基、苯環(huán)取代 的C13烷基、C5-C6環(huán)烷基、含1個(gè)或多個(gè)0、S、N的5-6元不飽和雜環(huán)基團(tuán)。
[0011] 當(dāng)R1為共價(jià)鍵時(shí)，結(jié)構(gòu)式I為：
[0012] 優(yōu)選的，札為C=0、CH2或共價(jià)鍵；R2為C17烷基、苯基、鹵素取代的苯基、苯環(huán)取 代的C13烷基、C5-C6環(huán)烷基、含1個(gè)N的5-6元不飽和雜環(huán)基團(tuán)。
[0013] 進(jìn)一步優(yōu)選的，&為C=0時(shí)，R2為Ci7烷基、苯基、氯取代的苯基、苯環(huán)取代的Ci3 烷基、含1個(gè)N的5-6元不飽和雜環(huán)基團(tuán)；
[0014]R1Sch2時(shí)，R2選自C17烷基；
[0015] R1為共價(jià)鍵時(shí)，R2為苯基、氯取代的苯基、苯環(huán)取代的C13烷基、C5-C6環(huán)烷基、含1 個(gè)N的5-6元不飽和雜環(huán)基團(tuán)。
[0016] 本發(fā)明中，所述的C17烷基包括C17的直鏈烷基、C37的支鏈烷基；所述的苯環(huán)取代 的C13烷基包括苯甲基、2-苯乙基、3-苯丙基；所述的C5_(：6環(huán)烷基為環(huán)戊基、環(huán)己基；所述 的含1個(gè)N的5-6元不飽和雜環(huán)基團(tuán)為吡啶基、吡咯基，吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基、 4-吡啶基。
[0017] 最優(yōu)選的，本發(fā)明所述的鼓槌石斛素聯(lián)芐類(lèi)衍生物選自以下化合物：4-(3,4_二 甲氧基苯乙基）-2,6-二甲氧基苯基乙酸酯、4-(3,4-二甲氧基苯乙基）-2,6-二甲氧基苯 基丙酸酯、4-(3,4-二甲氧基苯乙基）-2,6-二甲氧基苯基丁酸酯、4-(3,4-二甲氧基苯乙 基）-2,6-二甲氧基苯基異丁酸酯、4-(3,4-二甲氧基苯乙基）-2,6-二甲氧基苯基戊酸酯、 4-(3,4-二甲氧基苯乙基）-2,6-二甲氧基苯基-3-甲基丁酸酯、4-(3,4-二甲氧基苯乙 基）-2,6-二甲氧基苯基-2-丙基戊酸酯、4-(3,4-二甲氧基苯乙基）-2,6-二甲氧基苯基苯 甲酸酯、4-(3,4_二甲氧基苯乙基）-2,6_二甲氧基苯基-4-氯苯甲酸酯、4-(3,4_二甲氧基 苯乙基）_2,6_二甲氧基苯基_3_苯基丙酸酯、4_(3,4_二甲氧基苯乙基）_2,6_二甲氧基 苯基-吡啶甲酸酯、4- (3,4-二甲氧基苯乙基）-2,6-二甲氧基苯基異煙酸甲酯、5- (3,4-二 甲氧基苯乙基）_2_乙氧基_1，3_二甲氧基苯、5_(3,4_二甲氧基苯乙基）_1，3_二甲氧 基_2_丙氧基苯、2_ 丁氧基_5_(3,4_二甲氧基苯乙基）_1，3_二甲氧基苯、5_(3,4_二 甲氧基苯乙基）_2_異丁氧基_1，3_二甲氧基苯、5_(3,4_二甲氧基苯乙基）_2_異戊氧 基_1，3_二甲氧基苯、、5_ (3,4_二甲氧基苯乙基）_2_ ((2_乙基己基）氧基）_1，3_二甲氧 基苯、2_(環(huán)戊氧基）_5_(3,4_二甲氧基苯乙基）_1，3_二甲氧基苯、2_芐基_5_(3,4_二甲 氧基苯乙基）-1，3_二甲氧基苯。
[0018] 本發(fā)明的另一目的在于提供一種鼓槌石斛素聯(lián)芐類(lèi)衍生物的制備方法。所述的鼓 槌石斛素聯(lián)芐類(lèi)衍生物的制備方法，包括：先合成鼓槌石斛素，再對(duì)鼓槌石斛素的4位羥基 進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到鼓槌石斛素聯(lián)芐類(lèi)衍生物；
[0019] 鼓槌石斛素的合成方法為：以丁香醛為原料與乙酸酐反應(yīng)得到4-甲酰基2,6-二 甲氧基苯基乙酸酯，通過(guò)NaBH4?原得到4-羥甲基-2,6-二甲氧基苯基乙酸酯，再與二氯 亞砜反應(yīng)得到4-氯甲基-2,6-二甲氧基苯基乙酸酯，進(jìn)一步與三苯基膦反應(yīng)得到（4-乙酰 氧基3,5-二甲氧基芐基）-三苯基氯化磷，（4-乙酰氧基3,5-二甲氧基芐基）-三苯基氯 化磷與3,4-二甲氧基苯甲醛反應(yīng)得到4-[ (Z/E)-3,4-二甲氧基苯乙烯基）]-2,6-二甲氧 基苯基乙酸酯，4- [ (Z/E) -3,4-二甲氧基苯乙烯基）]-2,6-二甲氧基苯基乙酸酯催化還原 得到4-(3,4-二甲氧基苯乙基）-2,6-二甲氧基苯基乙酸酯，最后得到鼓槌石斛素：
[0021] 鼓槌石斛素的4位羥基進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到鼓槌石斛素聯(lián)芐類(lèi)衍生物的線路為：
[0022]
[0023] 其中：R^C=0、CH2、NH、S=0或共價(jià)鍵；R2為烷基、苯基、取代苯基、苯環(huán)取代的 C13烷基、C5-C6環(huán)烷基、含1個(gè)或多個(gè)0、S、N的5-6元不飽和雜環(huán)基團(tuán)；X為0H、Br或Cl。
[0024] 優(yōu)選的，&為C=0、012或共價(jià)鍵；R2為Ci7烷基、苯基、鹵素取代的苯基、苯環(huán)取 代的C13烷基、C5_C6環(huán)烷基、含1個(gè)N的5-6元不飽和雜環(huán)基團(tuán)。
[0025]進(jìn)一步優(yōu)選的，&為C=0時(shí)，R2為Ci7烷基、苯基、氯取代的苯基、苯環(huán)取代的C:3 烷基、含1個(gè)N的5-6元不飽和雜環(huán)基團(tuán)；
[0026]&為CH2時(shí)，R2選自C:7烷基；
[0027]R1為共價(jià)鍵時(shí)，R2為苯基、氯取代的苯基、苯環(huán)取代的C13烷基、C5-C6環(huán)烷基、含1個(gè)N的5-6元不飽和雜環(huán)基團(tuán)。
[0028]
具體包括乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、異戊 酸、丙戊酸、苯甲酰氯、對(duì)氯苯甲酰氯、3-苯丙酰氯、2-吡啶甲酰氯、4-吡啶甲酰氯、溴乙烷、 溴丙烷、溴代正丁烷、溴代異丁烷、溴代異戊烷、2-乙基溴己烷、溴代環(huán)戊烷、溴芐等。其中， 苯甲酰氯、對(duì)氯苯甲酰氯、3-苯丙酰氯、2-吡啶甲酰氯、4-吡啶甲酰氯也可以分別用苯甲 酸、對(duì)氯苯甲酸、3-苯基丙酸、2-吡啶甲酸、4-吡啶甲酸代替。
[0029]發(fā)明人對(duì)合成的鼓槌石斛素聯(lián)芐類(lèi)衍生物進(jìn)行抗AP誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞毒性的保 護(hù)作用實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這些化合物對(duì)AP誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡有顯著的保護(hù)作用，優(yōu)于或相當(dāng) 于鼓槌石斛素和模型組，是一種理想的神經(jīng)保護(hù)化學(xué)實(shí)體，對(duì)治療阿爾茨海默病有重要意 義。
[0030] 所述的鼓槌石斛素聯(lián)芐類(lèi)衍生物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、水合物在制備神經(jīng)保 護(hù)藥物中的用途。
[0031] 所述的鼓槌石斛素聯(lián)芐類(lèi)衍生物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、水合物在制備治療阿 爾茨海默病藥物中的用途。
[0032] 本發(fā)明的有益效果：
[0033] 本發(fā)明通過(guò)簡(jiǎn)單高效制備方法合成了一系列鼓槌石斛素聯(lián)芐類(lèi)衍生物或其在藥 學(xué)上可接受的鹽、水合物，首先通過(guò)7步反應(yīng)合成鼓槌石斛素原料，反應(yīng)條件溫和，容易重 復(fù)，且總收率高達(dá)54. 1%，再對(duì)合成的鼓槌石斛素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。首次研究了鼓槌石斛 素聯(lián)芐類(lèi)衍生物的神經(jīng)保護(hù)活性，均具有神經(jīng)保護(hù)作用，尤其是鼓槌石斛素聯(lián)芐類(lèi)衍生物 CTX-7、CTX-8、CTX-18和CTX-19對(duì)六0誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡有顯著的保護(hù)作用，是潛在治 療AD的新化學(xué)實(shí)體。對(duì)于阿爾茨海默病藥物的研究與開(kāi)發(fā)具有重要意義。
【具體實(shí)施方式】
[0034] 結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明并不限于以 下實(shí)施例。
[0035] 實(shí)施例I4-(3,4-二甲氧基苯乙基）-2,6-二甲氧基苯基乙酸酯（CTX-O)和鼓槌 石斛素（CTX)的制備
[0036] a、4-甲?；?, 6-二甲氧基苯基乙酸酯
[0037]
[0038] 在IOOmL單頸瓶中加入丁香醛粉末8. 33g(0. 046mol)，二氯甲烷10mL，催化計(jì)量 DMAP(4-二甲氨基吡啶），攪拌使充分溶解。緩慢滴加乙酸酐4. 75mL(0. 051mol)，室溫反應(yīng) lh。加水洗去DMP和乙酸酐，共洗3次，每次用水10mL。無(wú)水Na2SO4干燥有機(jī)層，濃縮回 收二氯甲烷，得白色結(jié)晶10. 19g，產(chǎn)率99. 8%。經(jīng)鑒定為4-甲?；?, 6-二甲氧基苯基乙 酸酯。
[0039] ESI-MSm/z: 225 [M+H]+，相對(duì)分子質(zhì)量 224。
[0040] 1H-NmrOOOMHz,CDCl3)S:9. 93 (1H，s，-CHO)，7. 17 (2H，s，H-2,H-6)，3. 92 (6H，s，2 X-OCH3)，2. 38 (3H，s，-COCH3)。
[0041] b、4-羥甲基-2, 6-二甲氧基苯基乙酸酯
[0042]
[0043] 在IOOmL單頸瓶中加入4-甲?；?, 6-二甲氧基苯基乙酸酯8. 6g(0. 038mol)，乙 醇10mL，充分?jǐn)嚢琛１∠戮徛尤隢aBH4530mg(0. 014mol)，室溫反應(yīng)0. 33h。滴加5%HCl 調(diào)pH至弱酸，減壓回收溶劑，殘?jiān)覫OmL水混懸，用二氯甲烷萃取3次，每次10mL。合并有 機(jī)層，無(wú)水Na2SO4干燥，濃縮二氯甲烷，得白色固體8. 34g，產(chǎn)率96. 5%。經(jīng)鑒定為4-羥甲 基-2, 6-二甲氧基苯基乙酸酯。
[0044] ESI-MSm/z: 227 [M+H]+, 197, 167 相對(duì)分子質(zhì)量 226。
[0045] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)S:6. 66 (1H，s，H-2,H-6)，4. 69 (2H，s，Ar-CH2-)，3. 84 (6H，s ，2X-OCH3)，2. 36 (3H，s，-COCH3)。
[0046] c、4_氯甲基-2, 6-二甲氧基苯基乙酸酯
[0047]
[0048]在IOOmL單頸瓶中加入4-羥甲基-2, 6-二甲氧基苯基乙酸酯8. 3g(0. 037mol)，二 氯甲烷10mL，攪拌溶解。冰鹽浴下加入Et3N6. 2mL(0. 043mol)，S0Cl23mL(0. 043mol)，室溫 反應(yīng)3h。加入冰水停止反應(yīng)，用二氯甲烷萃取3次，每次10mL。合并有機(jī)層，無(wú)水~&2304干 燥，減壓蒸干二氯甲烷，得淡黃色油狀物7. 96g，產(chǎn)率88. 7%。經(jīng)鑒定為4-氯甲基-2, 6-二 甲氧基苯基乙酸酯。
[0049] ESI-MSm/