本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種藥物組合物及其制備方法，特別涉及一種雙腔袋包裝的克林霉素磷酸酯注射液及其制備方法。

背景技術(shù)：

現(xiàn)有技術(shù)公開了克林霉素磷酸酯化學(xué)名稱為:(2s-反式-6-(1-甲基-4-丙基-2-吡咯烷碳酰氨基)-1-硫代-甲基-7-氯-6,7,8-三脫氧-L-蘇式-α-D-半乳糖吡喃糖苷-2-二氫磷酸酯，其是在林可霉素的結(jié)構(gòu)上修飾后得到的一種廣譜抗生素，適用于革蘭氏陽性菌和厭氧菌引起的各種感染性疾病。

目前該產(chǎn)品在國內(nèi)外主要的制劑形式為:凍干粉針、無菌分裝粉針、小容量注射劑等，上述制劑在實(shí)踐使用中，患者輸注至體內(nèi)之前，必須使用適當(dāng)?shù)娜軇?如0.9％的氯化鈉注射液或5％的葡萄糖注射液)將其溶解或稀釋成為濃度低于6mg/ml的溶液，才能進(jìn)行靜脈滴注，而溶解和稀釋的過程相對耗時(shí)，在某些特殊條件下，如緊急救治或戰(zhàn)爭條件下等，往往因?yàn)榕渌庍^程繁瑣，不能快速靜脈給藥，以及受救護(hù)裝備的現(xiàn)場面積窄以及顛簸等因素影響，不易進(jìn)行配藥操作或易發(fā)生配藥差錯(cuò)等醫(yī)療差錯(cuò)或事故；而且因救護(hù)現(xiàn)場中空氣和微粒污染，易造成二次污染，以及治療藥物多為玻璃瓶包裝，易破碎而無法空投，尤其是戰(zhàn)貯中存在治療藥物與載體輸液數(shù)量、效期匹配等問題的存在，導(dǎo)致救治現(xiàn)場的環(huán)境和時(shí)間均達(dá)不到常規(guī)輸液配制所需要求。

另外，目前市場銷售的凍干粉針、無菌分裝粉針均采用西林瓶包裝，以丁基膠塞密封，在藥品儲(chǔ)運(yùn)過程中，當(dāng)藥粉與膠塞接觸后，膠塞中添加劑成份存在析出的可能或與藥粉發(fā)生物理或化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致溶液澄清度考察結(jié)果不合格，影響產(chǎn)品使用的安全性。

針對目前上述產(chǎn)品制劑形式在實(shí)踐中存在的若干缺陷的現(xiàn)狀，本申請的發(fā)明人擬提供一種采用雙腔袋包裝的克林霉素磷酸酯注射液，使使用方便且不影響藥效及安全性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種克林霉素磷酸酯藥物組合物及其制備方法，特別涉及一種雙腔袋包裝的克林霉素磷酸酯注射液及其制備方法。

本發(fā)明的采用雙腔袋包裝的克林霉素磷酸酯注射液，實(shí)踐中使用方便不影響且靜脈給藥的實(shí)效性和安全性。

本發(fā)明目的通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):

本發(fā)明所述的克林霉素磷酸酯注射液采用雙腔袋包裝，通過將克林霉素磷酸酯無菌藥粉與溶劑(氯化鈉注射液或葡萄糖注射液)分別灌裝于以虛焊隔斷分開的兩個(gè)腔室中，使用時(shí)只需擠壓藥袋，即可開通虛焊隔離條，使克林霉素磷酸酯無菌藥粉和溶劑在密閉的無菌條件下迅速完成溶解混合過程，形成全藥物治療混合液而直接用于患者。

具體的；

本發(fā)明的雙腔袋包裝的克林霉素磷酸酯注射液，其特征在于，由粉腔中克林霉素磷酸酯無菌藥粉與液腔中溶劑組成，其中，

粉腔:克林霉素磷酸酯0.1-2重量份；

液腔:葡萄糖注射液：100體積份含葡萄糖4-11重量份或氯化鈉注射液:100體積份含氯化鈉0.8-1重量份氯化鈉；

本發(fā)明中，上述粉腔與液腔中原料藥優(yōu)選重量配比如下:

粉腔:克林霉素磷酸酯0.3重量份

液腔:葡萄糖注射液:100體積份含葡萄糖5重量份，

本發(fā)明中，上述粉腔與液腔中原料藥又一優(yōu)選重量配比如下:

粉腔:克林霉素磷酸酯0.9重量份；

液腔:葡萄糖注射液:250體積份含葡萄糖12.5重量份；

本發(fā)明中，上述粉腔與液腔中原料藥又一優(yōu)選重量配比如下:

粉腔:克林霉素磷酸酯0.6重量份

液腔:氯化鈉注射液:100體積份含氯化鈉0.9重量份；

本發(fā)明中，上述粉腔與液腔中原料藥又一優(yōu)選重量配比如下:

粉腔:克林霉素磷酸酯1.5重量份

液腔:氯化鈉注射液:250體積份含氯化鈉2.25重量份。

本發(fā)明的雙腔袋包裝的克林霉素磷酸酯注射液通過下述方法制備:

制袋成型:使用雙層密閉的輸液用膜制成袋體，袋體邊緣采用實(shí)焊密封，并預(yù)留用于灌裝的接口，袋體中間以弱焊條分隔為兩個(gè)施壓即可打開的腔室；

藥液配制：

葡萄糖注射液的配制:按配方量稱取葡萄糖加適量注射用水制成濃度為4％-11％的溶液；

氯化鈉注射液的配制:按配方量稱取氯化鈉加適量注射用水制成濃度為0.8％-1％的溶液；

藥液灌裝、封口:將配制的藥液通過接口灌入輸液袋液腔，并封口；

滅菌:將封裝的樣品置于滅菌設(shè)備中，于115℃一125℃滅菌8一30分鐘；

干燥:將滅菌后的樣品于70-100℃下干燥60-150分鐘；

無菌藥粉的灌裝:將樣品固定在粉劑分裝設(shè)備上，在無菌環(huán)境下切開一邊的實(shí)焊條，將克林霉素磷酸酯無菌藥粉定量灌入粉腔后，將剛切開的邊緣進(jìn)行實(shí)焊封口；

粉腔外鋁箔的焊接:將鋁膜與粉腔四周進(jìn)行焊接，從而在粉腔外部形成一種特殊的保護(hù)結(jié)構(gòu)，使其能阻斷氧氣、水蒸汽及光照。

本發(fā)明中，重量份與體積份的關(guān)系是g/ml的關(guān)系。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：

本發(fā)明的采用雙腔袋包裝的克林霉素磷酸酯注射液可避免將克林霉素磷酸酯直接制成大容量注射劑后極易出現(xiàn)的有關(guān)物質(zhì)增加以及有效成分含量下降等問題、而且由于粉劑腔中的克林霉素磷酸酯藥粉僅與膜材接觸，包材成份與常規(guī)粉劑所用的西林瓶膠塞相比相對簡單，避免了包材中復(fù)雜添加劑成份析出或與藥粉反應(yīng)，從而大大延長了產(chǎn)品有效期，顯著增強(qiáng)藥物的環(huán)境適應(yīng)性，保持了大容量注射劑無需溶解稀釋、二次污染相對較小的優(yōu)點(diǎn)，可有效提高克林霉素磷酸酯在應(yīng)急狀態(tài)下靜脈給藥的實(shí)效性和安全性。

附圖說明

圖1是雙腔袋平面圖結(jié)構(gòu)示意意圖；

圖中標(biāo)示:1-粉腔、2-弱焊條、3-液腔、4-組合蓋。

圖2:是本發(fā)明的制備工藝流程圖。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

粉腔:克林霉素磷酸酯0.3g

液腔:葡萄糖注射液:100mL:5g

使用雙層密閉的輸液用膜，通過多室制袋灌封機(jī)制成袋體，袋體邊緣采用實(shí)焊密封，并預(yù)留用于灌裝的接口，袋體中間以弱焊條分隔為兩個(gè)腔室(可施壓打開)；稱取葡萄糖5g加注射用水定容至100m1制成濃度為5％的溶液；將配制；好的藥液通過接口灌入輸液袋液腔，并焊接組合蓋或其他適宜的配件進(jìn)行封口；將封裝好的樣品置于蒸汽滅菌器中，于121℃滅菌12分鐘；將滅菌后的樣品于80℃下干燥100分鐘，將樣品固定在全自動(dòng)粉劑分裝機(jī)上，在無菌環(huán)境下切開一邊的實(shí)焊條，將克林霉素磷酸酯無菌藥粉灌入粉腔后，將剛切開的邊緣進(jìn)行實(shí)焊封口。采用全自動(dòng)覆膜機(jī)將鋁膜與粉腔四周進(jìn)行焊接，從而在粉腔外部形成一種特殊的保護(hù)結(jié)構(gòu)，使其能阻斷一定氧氣、水蒸汽及光照，避免對粉腔內(nèi)藥物粉末造成影響。

實(shí)施例2

粉腔:克林霉素磷酸酯0.6g

液腔:葡萄糖注射液:250mL:12.5g

使用雙層密閉的輸液用膜，通過多室制袋灌封機(jī)制成袋體，袋體邊緣采用實(shí)焊密封，并預(yù)留用于灌裝的接口，袋體中間以弱焊條分隔為兩個(gè)腔室(可施壓打開)；稱取葡萄糖12.5g加250mL注射用水制成濃度為5％的溶液；將配制好的藥液通過接口灌入輸液袋液腔，并焊接組合蓋或其他適宜的配件進(jìn)行封口；將封裝好的樣品置于蒸汽滅菌器中，于115℃-125℃滅菌8-30分鐘，將滅菌后的樣品于70-100℃下干燥60-150分鐘，將樣品固定在全自動(dòng)粉劑分裝機(jī)上，在無菌環(huán)境下切開一邊的實(shí)焊條，將克林霉素磷酸酯無菌藥粉灌入粉腔后，將剛切開的邊緣進(jìn)行實(shí)焊封口。采用全自動(dòng)覆膜機(jī)將鋁膜與粉腔四周進(jìn)行焊接，從而在粉腔外部 形成一種特殊的保護(hù)結(jié)構(gòu)，使其能阻斷一定氧氣、水蒸汽及光照，避免對粉腔內(nèi)藥物粉末造成影響。

實(shí)施例3

粉腔:克林霉素磷酸酯0.6g

液腔:氯化鈉注射液:100mL:0.9g

使用雙層密閉的輸液用膜，通過多室制袋灌封機(jī)制成袋體，袋體邊緣采用實(shí)焊密封，并預(yù)留用于灌裝的接口，袋體中間以弱焊條分隔為兩個(gè)腔室(可施壓打開)；按配方量稱取氯化鈉0.9g加100m1注射用水制成濃度為0.9％的溶液，將配制好的藥液通過接口灌入輸液袋液腔，并焊接組合蓋或其他適宜的配件進(jìn)行封口，將封裝好的樣品置于蒸汽滅菌器中，于115℃-125℃滅菌8-30分鐘，將滅菌后的樣品于70-100℃下干燥60-150分鐘。將樣品固定在全自動(dòng)粉劑分裝機(jī)上，在無菌環(huán)境下切開一邊的實(shí)焊條，將克林霉素磷酸酯無菌藥粉灌入粉腔后，將剛切開的邊緣進(jìn)行實(shí)焊封口，采用全自動(dòng)覆膜機(jī)將鋁膜與粉腔四周進(jìn)行焊接，從而在粉腔外部形成一種特殊的保護(hù)結(jié)構(gòu)，使其能阻斷一定氧氣、水蒸汽及光照，避免對粉腔內(nèi)藥物粉末造成影響。

實(shí)施例4

粉腔:克林霉素磷酸酯1.5g

液腔:氯化鈉注射液:250m1:2.25g

使用雙層密閉的輸液用膜，通過多室制袋灌封機(jī)制成袋體，袋體邊緣采用實(shí)焊密封，并預(yù)留用于灌裝的接口，袋體中間以弱焊條分隔為兩個(gè)腔室(可施壓打開)，稱取氯化鈉2.25g加250m1注射用水制成濃度為0.9％的溶液，將配制的藥液通過接口灌入輸液袋液腔，并焊接組合蓋或其他適宜的配件進(jìn)行封口，將封裝好的樣品置于蒸汽滅菌器中，于115℃-125℃滅菌8-30分鐘；將滅菌后的樣品于70-100℃下干燥60-150分鐘；將樣品固定在全自動(dòng)粉劑分裝機(jī)上，在無菌環(huán)境下切開一邊的實(shí)焊條，將克林霉素磷酸酯無菌藥粉灌入粉腔后，將剛切開的邊緣進(jìn)行實(shí)焊封口，采用全自動(dòng)覆膜機(jī)將鋁膜與粉腔四周進(jìn)行焊接，從而在粉腔外部形成一種特殊的保護(hù)結(jié)構(gòu)，使其能阻斷一定氧氣、水蒸汽及光照，避免對粉腔內(nèi)藥物粉末造成影響。

實(shí)實(shí)例5

采用實(shí)施例1制備的樣品分別裝入玻璃輸液瓶和雙腔袋中，滅菌后進(jìn)行穩(wěn)定性考察，結(jié)果顯示，樣品在滅菌后、40℃加速試驗(yàn)考察6月、25℃長期試驗(yàn)考察12月后，雙腔袋包裝的樣品的各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯變化，穩(wěn)定性明顯優(yōu)于玻璃輸液瓶包裝樣品(如表1所示)；

表1產(chǎn)品穩(wěn)定性考察對比結(jié)果

實(shí)施例6

分別取10支克林霉素磷酸酯粉針(西林瓶裝，規(guī)格:0.3g)和10瓶葡萄糖注射液(玻璃輸液瓶裝，規(guī)格:100mL:0.5g)，按照常規(guī)的臨床操作方法，將克林霉素磷酸酯無菌藥粉轉(zhuǎn)入葡萄糖注射液，并使其完全溶解；另取10袋采用實(shí)施例1制備的雙腔袋樣品，打開弱焊條，振搖使克林霉素磷酸酯無菌藥粉完全溶解，并對操作過程進(jìn)行對比考察，結(jié)果如表2所示，測試數(shù)據(jù)為10次測試的平均值；

表2

采用現(xiàn)有普通包裝的克林霉素磷酸酯制劑，操作相對復(fù)雜，環(huán)境要求較高(目前大型醫(yī)院一般要求在有層流保護(hù)的潔凈操作臺(tái)進(jìn)行操作)，且容易產(chǎn)生不溶性微粒，引起血栓和肉芽腫等潛在危害；而采用本發(fā)明的雙室袋包裝的克林霉素磷酸酯注射液，操作更加方便、快捷，由于藥液始終密閉于袋體之中，環(huán)境要求低， 便于特殊場合實(shí)施急救；同時(shí)由于無需溶解轉(zhuǎn)移，產(chǎn)生的不溶性微粒遠(yuǎn)低于采用普通包裝的產(chǎn)品，對患者的潛在危害更小，使用更安全。

實(shí)施例7

分別取兩個(gè)不同生產(chǎn)廠家的克林霉素磷酸酯粉針(西林瓶裝，規(guī)格:0.3g)各10支、以及采用實(shí)施例1制備的雙腔袋樣品10袋，同時(shí)置于40℃加速試驗(yàn)條件下考察6月，所有樣品均采用倒放的方式，于加速0,1,2,3,6月取出，將克林霉素磷酸酯無菌藥粉以純化水配制成0.lg/ml的溶度，觀察溶液的澄清度，結(jié)果顯示，采用本雙室袋包裝的產(chǎn)品，克林霉素磷酸酯無菌藥粉的澄清度考察結(jié)果明顯優(yōu)于目前上市銷售的西林瓶包裝產(chǎn)品，因此采用本雙室袋包裝的產(chǎn)品安全性更局；分析其原因是由于膠塞成份比輸液用膜復(fù)雜，在與藥粉長期接觸的過程中，膠塞中添加劑成份可能析出或與藥份發(fā)生物理或化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致溶液澄清度考察結(jié)果不合格。