一種化合物不同堆積密度的控制方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種化合物不同堆積密度的控制方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 堆積密度是把粉塵或者粉料自由填充于某一容器中，在剛填充完成后所測(cè)得的單 位體積質(zhì)量。床料的堆積密度P b與床料密度p p之間的關(guān)系是p b= P ρ(1-ε) ε為物 料靜止時(shí)的空隙率，Pb為堆積密度，需要測(cè)量，P ρ為真實(shí)密度。床料的堆積密度可分為松 散堆積密度和振實(shí)堆積密度松散堆積密度。松堆積密度包括顆粒內(nèi)外孔及顆粒間空隙的松 散顆粒堆積體的平均密度，用處于自然堆積狀態(tài)的未經(jīng)振實(shí)的顆粒物料的總質(zhì)量除以堆積 物料的總體積求得。緊堆積密度不包括顆粒內(nèi)外孔及顆粒間空隙，它是經(jīng)振實(shí)后的顆粒堆 積體的平均密度。堆積密度的單位為：g/mL或kg/L，可見，堆積密度越小的物質(zhì)顆粒是越大 的。
[0003] 原料藥堆積密度的測(cè)試方法：
[0004] 分度值為0.1 g天平；IOOmL玻璃量筒；量筒的準(zhǔn)備：取潔凈干燥的量筒，并稱量其 質(zhì)量（mg)。
[0005] 松密度的測(cè)定：將通過20目篩的樣品松緩的轉(zhuǎn)入量筒中至95±5mL處，分別稱量 量筒和樣品質(zhì)量（mL，g)，精確到0. lg，并稍弄平粉末表面，讀取固體粉末的體積（V1, mL)。 緊密度的測(cè)定：將上述盛有樣品的量筒放在臺(tái)面上（鋪有約5mm后的橡膠），有2cm左右的 高度自墜到臺(tái)面上，反復(fù)次操作約100次，量得壓緊后粉末體積（V〇, mL)，繼續(xù)上述操作約 30次，量的粉末體積（V2, mL)，當(dāng)V。與V 2相差小于2mL時(shí)，讀取最終體積（V 2, mL)，否則，重 復(fù)上述操作，直到符合為止。
[0006] 計(jì)算公式：松密度：(1?-!?) /V1X 100 ;緊密度：(m2-mQ) /V2 X 100
[0007] m1:松密度測(cè)定時(shí)樣品和量筒總質(zhì)量（g) ;m2:緊密度測(cè)定時(shí)樣品和量筒總質(zhì)量 (g) ;V1:松密度測(cè)定時(shí)樣品體積（mL) ;V2:緊密度測(cè)定時(shí)樣品體積（mL)。
[0008] 膠囊劑系指將藥物填裝于空心膠囊中或密封于彈性軟質(zhì)膠囊中而制成的固體制 劑，構(gòu)成上述空心硬質(zhì)膠囊殼或彈性軟質(zhì)膠囊殼的材料是明膠、甘油、水以及其它的藥用材 料，但各成分的比例不盡相同，制備方法也不同。膠囊劑可掩蓋藥物的不良?xì)馕叮子谕谭?能提高藥物的穩(wěn)定性及生物利用度；還能定時(shí)定位釋放藥物，并能彌補(bǔ)其他固體劑型的不 足，應(yīng)用廣泛。凡藥物易溶解囊材、易風(fēng)化、刺激性強(qiáng)者，均不宜制成膠囊劑。
[0009] 硬膠囊劑是將一定量的提取物、提取物加飲片細(xì)粉或飲片細(xì)粉或與適宜輔料制成 的均勻粉末、細(xì)小顆粒、小丸、半固體或液體以及化學(xué)藥物或加適宜輔料制成粉末、顆粒、小 片、小丸、半固體或液體等，填充于空心膠囊中的膠囊劑。硬膠囊根據(jù)藥物劑量的大小，可 選用規(guī)格為〇〇〇、〇〇、〇、1、2、3、4、5的8種硬膠囊。膠囊劑平均裝量差異限度：0. 30g以下 ±10% ;0· 30g 或 0· 30g 以上 ±7. 5%
[0010] 裝量差異檢查法：除另有規(guī)定外，取供試品20粒，分別精密稱定重量后，傾出內(nèi)容 物（不得損失囊殼），硬膠囊用小刷或其他適宜用具拭凈，軟膠囊用乙醚等易揮發(fā)性溶劑洗 凈，置通風(fēng)處使溶劑自然揮盡；再分別精密稱定囊殼重量，求出每粒內(nèi)容物的裝量與平均裝 量。每粒的裝量與平均裝量相比較，超出裝量差異限度的膠囊不得多于2粒，并不得有1粒 超出限度1倍。凡規(guī)定檢查含量均勻度的膠囊劑可不進(jìn)行裝量差異的檢查。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明主要針對(duì)硬膠囊中原料藥填充藥量不同的問題，解決原料藥的堆積密度， 得到不同堆積密度的產(chǎn)品。
[0012] 本發(fā)明的技術(shù)解決方案是：
[0013] 一種化合物不同堆積密度的控制方法，包括如下步驟：
[0014] (1)化合物的溶解，過濾。
[0015] (2)濾液的酸化方式一。
[0016] (3)濾液的酸化方式二。
[0017] (4)濾液的酸化方式三。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 方式一：向精制溶解釜加入304. Okg飲用水，攪拌下分次緩慢加入16. Okg氫氧化 鈉，攪拌15min，然后分次向精制溶解釜中加入橙皮苷粗品120kg，室溫?cái)嚢鑜h，用# 300過 濾器過濾，與凈化區(qū)酸化崗位配合，物料經(jīng)管道轉(zhuǎn)移到凈化區(qū)酸化釜，攪拌下緩緩加入鹽酸 96. 0~100. 0kg，調(diào)pHl-2。攪拌15min，停止攪拌，沉淀lh。用ss800離心機(jī)離心，甩干后， 用30±5°C純化水約1000L洗滌，濾干，得橙皮苷濕品。將橙皮苷濕品轉(zhuǎn)移到干燥機(jī)中，溫度 80±2°C干燥（干燥時(shí)間7~8h)。烘干后，稱重，由QC取樣檢測(cè)合格后移交粉碎工段。將 干燥后的橙皮苷用粉碎機(jī)粉碎，粉碎完成后取樣檢測(cè)。稱重得橙皮苷112kg。按混批后橙 皮苷成品重量為500.0 kg計(jì)算，調(diào)整混批批次（每小批的產(chǎn)品按規(guī)定檢測(cè)）將其加入到干 混機(jī)，以2r/min的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)15min，混合完成，物料分裝在聚乙稀包裝袋中，調(diào)整每袋裝量 在25. 0 ± 0. lkg，取樣檢測(cè)，松堆積密度為0. 2583，緊松堆積密度為0. 4265。熱封機(jī)封口，套 第2層包裝袋.熱封機(jī)封口，然后從傳遞窗口轉(zhuǎn)移到外包裝間，外包，貼簽入庫(kù)（每批次20 件）。
[0019] 方式二：向精制溶解釜加入600.0 kg飲用水，攪拌下分次緩慢加入35. Okg氫氧化 鈉，攪拌溶解，然后分次向精制溶解釜中加入橙皮苷粗品250kg，室溫?cái)嚢鑜h，用# 300過濾 器過濾，與凈化區(qū)酸化崗位配合，物料經(jīng)管道轉(zhuǎn)移到凈化區(qū)酸化釜，迅速加入鹽酸（含量不 低于15~17% ) 100. 0~300. 0kg，調(diào)ρΗ1_2。攪拌lmin，停止攪拌，沉淀lh。用ss800離心機(jī) 離心，甩干后，用30 ± 5°C純化水約2000L洗滌，濾干，得橙皮苷濕品（產(chǎn)物濕重118 ± 5kg)。 將橙皮苷濕品（產(chǎn)物濕品重量）轉(zhuǎn)移到干燥機(jī)中，溫度80±2°C干燥（干燥時(shí)間7~8h)。 烘干后，稱重，由QC取樣檢測(cè)合格后移交粉碎工段。將干燥后的橙皮苷用粉碎機(jī)粉碎，粉碎 完成后取樣檢測(cè)。稱重得橙皮苷236. kg。按混批后橙皮苷成品重量為500.0 kg計(jì)算，調(diào)整 混批批次（每小批的產(chǎn)品按規(guī)定檢測(cè)）將其加入到干混機(jī)，以2r/min的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)15min，混 合完成，物料分裝在聚乙烯包裝袋中，調(diào)整每袋裝量在25. 0 ± 0. lkg，取樣檢測(cè)，松堆積密度 為0. 3725,緊松堆積密度為0. 5416.熱封機(jī)封口，套第2層包裝袋.熱封機(jī)封口，然后從傳 遞窗口轉(zhuǎn)移到外包裝間，外包，貼簽入庫(kù)（每批次20件）。
[0020] 方式三：向精制溶解釜加入500.0 kg飲用水，攪拌下分次緩慢加入25. Okg氫氧化 鈉，攪拌溶解，然后分次向精制溶解釜中加入橙皮苷粗品200kg，室溫?cái)嚢鑜h，用# 300過濾 器過濾。配制100.0~200.0 kg鹽酸轉(zhuǎn)移到酸化釜。將橙皮苷氫氧化鈉溶液迅速加入到酸 化釜中，攪拌Imin均勻后停止攪拌，靜置結(jié)晶8h。用ss800離心機(jī)離心，甩干后，用30±5°C 純化水約1500L洗滌，濾干，得橙皮苷濕品。將橙皮苷濕品（產(chǎn)物濕品重量）轉(zhuǎn)移到干燥機(jī) 中，溫度80 ±2°C干燥（干燥7~8h)。烘干后，稱重，由QC取樣檢測(cè)合格后移交粉碎工段。 將干燥后的橙皮苷用粉碎機(jī)粉碎，粉碎完成后取樣檢測(cè)。稱重得橙皮苷178. kg。按混批后 橙皮苷成品重量為500.0 kg計(jì)算，調(diào)整混批批次（每小批的產(chǎn)品按規(guī)定檢測(cè)）將其加入到 干混機(jī)，以2r/min的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)15min，混合完成，物料分裝在聚乙稀包裝袋中，調(diào)整每袋裝 量在25. 0 ± 0. lkg，取樣檢測(cè)，松堆積密度為0. 4835，緊松堆積密度為0. 6928。熱封機(jī)封口， 套第2層包裝袋.熱封機(jī)封口，然后從傳遞窗口轉(zhuǎn)移到外包裝間，外包，貼簽入庫(kù)（每批次 20 件）。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種化合物不同堆積密度的控制方法，其特征在于，該類化合物不溶于水，甲醇，乙 醇，可經(jīng)過堿溶酸沉精制工序，該方法經(jīng)以下步驟： (1) 化合物的溶解，過濾。 (2) 濾液的酸化方式一。 (3) 濾液的酸化方式二。 (4) 濾液的酸化方式三。
2. 根據(jù)權(quán)利1所述的一種化合物不同堆積密度的控制方法，其特征在于：步驟（1)中 可用5~20%氫氧化鈉，氫氧化鉀中之一，以5~10倍量（W/W)溶解，加熱至60~100°C 溶解lh。
3. 根據(jù)權(quán)利1所述的一種化合物不同堆積密度的控制方法，其特征在于：步驟（2)中 將酸液緩緩加入到化合物堿溶液中，調(diào)節(jié)PH1~2,攪拌均勻，得到糊狀沉淀物；靜置，過濾， 干燥，得到化合物I。
4. 根據(jù)權(quán)利1所述的一種化合物不同堆積密度的控制方法，其特征在于：步驟（3)中 將酸液迅速加入到化合物堿溶液中，調(diào)節(jié)PH1~2,攪拌均勻，靜置，得到沉淀，過濾，干燥， 得到化合物II。
5. 根據(jù)權(quán)利1所述的一種化合物不同堆積密度的控制方法，其特征在于：步驟（4)中 將化合物堿溶液迅速加入到酸溶液中，調(diào)節(jié)PH1~2,攪拌均勻，靜置，得到顆粒狀結(jié)晶，過 濾，干燥，得到化合物III。
6. 根據(jù)權(quán)利1~5所述的一種化合物不同堆積密度的控制方法，其特征在于：化合物 I的堆積密度：松密度為0. 2~0. 3,緊密度為0. 4~0. 5 ;化合物II的堆積密度：松密度為 0. 3~0. 4,緊密度為0. 5~0. 6 ;化合物III的堆積密度：松密度為0. 4~0. 5,緊密度為： 0. 6 ~0. 7。
【專利摘要】一種化合物不同堆積密度的控制方法，該類化合物不溶于水，甲醇，乙醇，可經(jīng)過堿溶酸沉精制工序，本發(fā)明主要針對(duì)硬膠囊中原料藥填充藥量不同的問題，解決原料藥的堆積密度，以不同的酸化方式，得到不同堆積密度的產(chǎn)品。
【IPC分類】G05D11-13, C07H1-00, C07H17-07
【公開號(hào)】CN104656691
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510009371
【發(fā)明人】李玉山
【申請(qǐng)人】李玉山
【公開日】2015年5月27日
【申請(qǐng)日】2015年1月4日