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利用蛋白質(zhì)聚集物的解離來(lái)診斷與異常蛋白質(zhì)聚集或錯(cuò)誤折疊相關(guān)之疾病的診斷試劑盒的制作方法

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利用蛋白質(zhì)聚集物的解離來(lái)診斷與異常蛋白質(zhì)聚集或錯(cuò)誤折疊相關(guān)之疾病的診斷試劑盒的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本公開內(nèi)容涉及一種血液診斷試劑盒,其能夠基于對(duì)解離前后之聚集蛋白質(zhì)的濃 度分析,準(zhǔn)確診斷與蛋白質(zhì)的異常聚集或錯(cuò)誤折疊相關(guān)之疾病或病癥,包括由β-淀粉樣 蛋白聚集引起的病癥或疾?。ɡ绨柎暮D。┮约坝善渌鞍踪|(zhì)聚集引起的病癥或疾 病。
【背景技術(shù)】
[0002] 神經(jīng)元功能障礙和損傷可能是由有毒且易于聚集的蛋白質(zhì)誘導(dǎo)的,許多神經(jīng)系統(tǒng) 病癥都可以由這些病征體現(xiàn)。所述病癥包括如肌萎縮性側(cè)索硬化、阿爾茨海默病、帕金森 病、朊病毒病、多聚谷氨酰胺擴(kuò)增疾病、脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)、脊髓和延髓肌肉萎縮、海綿狀腦 病、tau蛋白病變(tauopathy)、亨廷頓病或肌張力障礙。
[0003]引起這些疾病的有毒且易于聚集的蛋白質(zhì)以及編碼這些蛋白質(zhì)的基因已經(jīng)被鑒 定。正常的代謝酶循環(huán)利用蛋白質(zhì),這產(chǎn)生了不間斷的合成和降解循環(huán)。這些基因中的突 變導(dǎo)致了錯(cuò)誤折疊之蛋白質(zhì)的異常累積和降解。已知這些錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)會(huì)導(dǎo)致神經(jīng) 元包含體(neuronalinclusion)和斑塊(plaque),其可指示神經(jīng)元損傷。因此,對(duì)細(xì)胞機(jī) 理的理解以及對(duì)降低、抑制和改善這些錯(cuò)誤折疊之蛋白質(zhì)所需的分子工具的鑒定是很重要 的。此外,理解蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊和聚集對(duì)神經(jīng)元存活的影響使得能夠開發(fā)出對(duì)這些病癥合 理且有效的治療。
[0004] 阿爾茨海默病,一種最常見(jiàn)的形式的癡呆(dementia),是由神經(jīng)元和突觸的損 傷引起的神經(jīng)退行性病癥,其歸因于在腦中正常存在的淀粉樣蛋白和tau蛋白的異 常聚集導(dǎo)致分別形成淀粉樣蛋白斑塊(Αβplaque)和神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangle)〇
[0005] 阿爾茨海默病是增齡性死亡的第三大原因,排在其之前的是腦血管疾病和癌癥。 已知由于該疾病的平均持續(xù)時(shí)間超過(guò)10年,因此,阿爾茨海默病給看護(hù)者造成了很大的負(fù) 擔(dān),包括心理方面、經(jīng)濟(jì)方面和社會(huì)方面的負(fù)擔(dān)。
[0006] 淀粉樣蛋白(特別是在阿爾茨海默患者的腦中發(fā)現(xiàn)的)是分泌酶 (secretase)代謝產(chǎn)生的肽。取決于疾病的進(jìn)展?fàn)顩r,β-淀粉樣蛋白以單體(monomer)、 寡聚物(oligomer)、前原纖維(proto-fibril)、原纖維(fibril)或斑塊(plaque)形式存 在。其中,已知呈現(xiàn)活躍的動(dòng)態(tài)變化的寡聚物和前原纖維是損傷腦細(xì)胞的主要原因。
[0007] 臨床試驗(yàn)顯示,在阿爾茨海默病癥狀發(fā)生之前的10至15年,腦中已出現(xiàn)β-淀 粉樣蛋白的異常聚集(PerrinRJ,F(xiàn)aganAM,HoltzmanDM,"Multimodaltechniquesfor diagnosisandprognosisofAlzheimer'sdisease',,Nature. 2009 ;461 :916-22) 〇 由 于β-淀粉樣蛋白能夠以小的單體、二聚體或三聚體形式通過(guò)血腦屏障(blood-brain barrier,BBB)中存在的RAGE和LRP而被運(yùn)輸通過(guò)血腦屏障,因此,血液中β-淀粉樣蛋白 的濃度變化可直接與阿爾茨海默病的進(jìn)展相關(guān)。
[0008] 對(duì)基于血液中的β_淀粉樣蛋白濃度診斷阿爾茨海默病存在反對(duì)意見(jiàn)。有 報(bào)道稱,β-淀粉樣蛋白隨著阿爾茨海默病的進(jìn)展而增加(vanOijenM,HofmanΑ, SoaresHD,KoudstaalPJ,BretelerMM."PlasmaAbeta(1-40)andAbeta(1-42)and theriskofdementia:aprospectivecase-cohortstudy.',LancetNeurol. 2006 ;8 : 655-660,MayeuxR,HonigLS,TangMX,ManlyJ,SternY,SchupfN,MehtaPD.^Plasma A[beta]40andA[beta]42andAlzheimer'sdisease:relationtoage,mortality, andrisk. "Neurology. 2003 ;8 :1185-1190),但是也有相反的報(bào)道稱,血液中的β-淀 粉樣蛋白隨著阿爾茨海默病的進(jìn)展而減少(SundstromJ,IngelssonE,RonnemaaΕ, ArnlovJ,GunnarssonMD,HymanBT,BasunH.etal."Plasmabetaamyloidand theriskofAlzheimerdiseaseanddementiainelderlymen:aprospective, population-basedcohortstudy."ArchNeurol. 2008;8:256-263)。此外,還有報(bào)道 指出,血液中β-淀粉樣蛋白的變化與阿爾茨海默病導(dǎo)致的認(rèn)知能力降低無(wú)關(guān)(Hansson 0,ZetterbergH,VanmechelenE,VandersticheleH,AndreassonU,LondosE, WallinA,MinthonL,BlennowK."EvaluationofplasmaAbeta(40)andAbeta(42) aspredictorsofconversiontoAlzheimer'sdiseaseinpatientswithmild cognitiveimpairment.'WeurobiolAging. 2010 ;8 :357-367,Lopez0L,KullerLH,Mehta PD,BeckerJT,GachHM,SweetRA,ChangYF,TracyR,DeKoskyST."Plasmaamyloid levelsandtheriskofADinnormalsubjectsinthecardiovascularhealth study. "Neurology. 2008 ;8 :1664-1671)。這些研究結(jié)果的差異看起來(lái)是由于難以準(zhǔn)確測(cè) 定血液中β-淀粉樣蛋白的水平造成的。
[0009] 目前,阿爾茨海默病的確定性診斷僅能通過(guò)死亡后的尸體解剖來(lái)進(jìn)行。雖然可以 通過(guò)基于身體檢查、神經(jīng)學(xué)檢查或生理學(xué)檢查間接檢查癥狀、對(duì)腦脊液中β-淀粉樣蛋白 進(jìn)行測(cè)量、最準(zhǔn)確地通過(guò)腦成像監(jiān)測(cè)腦的結(jié)構(gòu)和功能變化以及鑒定β-淀粉樣蛋白的斑塊 來(lái)診斷阿爾茨海默病的進(jìn)展,但是這些方法都是非常侵入性的并且花費(fèi)高昂。由于這些不 利因素,使得難以準(zhǔn)確診斷阿爾茨海默病。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 技術(shù)問(wèn)題
[0011] 本公開內(nèi)容涉及提供血液診斷試劑盒,其能夠基于對(duì)解離前后之聚集蛋白質(zhì)的濃 度分析準(zhǔn)確診斷與蛋白質(zhì)異常聚集或錯(cuò)誤折疊相關(guān)之疾病或病癥,包括由β-淀粉樣蛋白 聚集引起的病癥或疾病(例如阿爾茨海默?。┮约坝善渌鞍踪|(zhì)聚集引起的病癥或疾病。
[0012] 技術(shù)方案
[0013] 一方面,本公開內(nèi)容提供了用于診斷與蛋白質(zhì)異常聚集或錯(cuò)誤折疊相關(guān)之疾病或 病癥的血液診斷試劑盒,其測(cè)量施用蛋白質(zhì)單體化組合物前后血漿中的蛋白質(zhì)濃度。
[0014] 特別地,根據(jù)本公開內(nèi)容的用于診斷與蛋白質(zhì)異常聚集或錯(cuò)誤折疊相關(guān)之疾病或 病癥的診斷試劑盒可包括:(a)檢測(cè)單元1,其測(cè)量施用用于在體內(nèi)使異常聚集或錯(cuò)誤折疊 之蛋白質(zhì)單體化的組合物之前血漿中的蛋白質(zhì)濃度;(b)檢測(cè)單元2,其測(cè)量施用所述蛋白 質(zhì)單體化組合物之后血漿中的蛋白質(zhì)濃度;(c)計(jì)算單元,其使用[等式1]計(jì)算檢測(cè)單元1 所測(cè)量的濃度和檢測(cè)單元2所測(cè)量的濃度之差:
[0015] [等式 1]
[0016] 施用蛋白質(zhì)單體化組合物之后血漿中的蛋白質(zhì)濃度(B)_施用蛋白質(zhì)單體化組合 物之前血漿中的蛋白質(zhì)濃度(A)。
[0017] 檢測(cè)單元2可測(cè)量施用蛋白質(zhì)單體化組合物之后20至450小時(shí)血漿中的蛋白質(zhì) 濃度。
[0018] 蛋白質(zhì)可以是淀粉樣蛋白。
[0019] 施用蛋白質(zhì)單體化組合物之后血漿中的蛋白質(zhì)可以是已經(jīng)由腦中的淀粉樣 蛋白寡聚物、前原纖維、原纖維和斑塊的解離并且運(yùn)輸至血液中形成的。
[0020] 用于診斷與蛋白質(zhì)異常聚集或錯(cuò)誤折疊相關(guān)之疾病或病癥的診斷試劑盒,如果計(jì) 算單元計(jì)算的值為正(+)值,則可診斷為與蛋白質(zhì)異常聚集或錯(cuò)誤折疊相關(guān)之疾病或病 癥。
[0021] 蛋白質(zhì)單體化組合物可包含如[化學(xué)式1]所示的EPPS作為活性成分:
[0022] [化學(xué)式1]
[0023]
[0024] 蛋白質(zhì)單體化組甘物口」將μ-浞粉秤蛍曰募衆(zhòng)物、麗原針維、原纖維和斑塊解離 成單體。
[0025] 另一方面,本公開內(nèi)容提供了基于全血中蛋白質(zhì)單體濃度的降低診斷與蛋白質(zhì)異 常聚集或錯(cuò)誤折疊相關(guān)之疾病或病癥的診斷試劑盒,其測(cè)量未用蛋白質(zhì)單體化組合物處理 的血漿中蛋白質(zhì)單體濃度、用蛋白質(zhì)單體化組合物處理之后血漿中的蛋白質(zhì)單體濃度以及 用蛋白質(zhì)單體化組合物處理之后全血中的蛋白質(zhì)單體濃度。
[0026] 特別地,用于診斷與蛋白質(zhì)異常聚集或錯(cuò)誤折疊相關(guān)之疾病或病癥的診斷試劑盒 可包括:(Α)檢測(cè)單元Γ,其測(cè)量未用蛋白質(zhì)單體化組合物處理的血漿中的蛋白質(zhì)單體濃 度;(Β)檢測(cè)單元2',其測(cè)量用蛋白質(zhì)單體化組合物處理的血漿中的蛋白質(zhì)單體濃度;(C) 檢測(cè)單元3',其測(cè)量用蛋白質(zhì)單體化組合物處理的全血中的蛋白質(zhì)單體濃度;以及(D)計(jì) 算單元,其使用[等式2]計(jì)算檢測(cè)單元2'所測(cè)量的濃度和檢測(cè)單元3'所測(cè)量的濃度的比 率或使用[等式3]計(jì)算檢測(cè)單元Γ所測(cè)量的濃度和檢測(cè)單元2'所測(cè)量的濃度的比率:
[0027] [等式2]
[0028] 用蛋白質(zhì)單體化組合物處理的全血中的蛋白質(zhì)單體濃度/用蛋白質(zhì)單體化組合 物處理的血漿中的蛋白質(zhì)單體濃度;
[0029] [等式 3]
[0030] 未用蛋白質(zhì)單體化組合物處理的血漿中的蛋白質(zhì)單體濃度/用蛋白質(zhì)單體化組 合物處理的血漿中的蛋白質(zhì)單體濃度。
[0031] 檢測(cè)單元??蓽y(cè)量未用單體化組合物處理或用載劑處理之后23至25小時(shí)的從 全血分離的血漿中的蛋白質(zhì)濃度。
[0032] 檢測(cè)單元2'和檢測(cè)單元3'可測(cè)量用蛋白質(zhì)單體化組合物處理之后23至25小時(shí) 的蛋白質(zhì)濃度。
[0033] 蛋白質(zhì)可以是β_淀粉樣蛋白。
[0034] 單體化蛋白質(zhì)可以是已經(jīng)由淀粉樣蛋白二聚物、寡聚物、前原纖維、原
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