專利名稱：起因于gne蛋白質功能降低的疾病的治療用藥物、食品組合物、食品添加劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種起因于GNE蛋白質功能降低的疾病的治療用藥物、食品組合物、 食品添加劑。
背景技術：
已知即使在肌病(肌肉疾病)中，遠端型肌病(DMRV)或遺傳性包涵體肌病(HIBM) 等也是由于GNE基因功能喪失型突變而引起的，是15-40歲發(fā)病的常染色體隱性疾病。GNE基因對在N-乙酰神經氨酸生物合成路徑的限速酶UDP-GlcNAc2_差向異構酶/ManNAc-激酶進行編碼(例如，參考非專利文獻1、幻，該酶負責從UDP-GlcNAc到 ManNAc、和從ManNAc到ManNAC6-磷酸的兩個酶反應。因此，報告稱罹患肌病的骨骼肌細胞、其原代培養(yǎng)細胞中N-乙酰神經氨酸量減少(例如，參考Noguchi，S. et al.，J.Biol. Chem.279(12),11402-11407,2004 ；Nonaka, I. et al.，Curr.Neurol. Neurosci. Rep. 5(1), 61-65,2005)。作為罹患這種起因于GNE基因突變的肌病的肌肉組織的病理學特征，可以列舉邊緣空泡的形成、肌肉纖維大小不同、核內包涵體形成、β淀粉狀蛋白質沉積等。在臨床病理學上，脛骨前肌特別容易被侵蝕，頸部屈肌群、脊旁肌、大腿后面的膝屈肌群也容易被侵蝕。隨著癥狀的發(fā)展，小腿后面的肌群、上肢肌也被侵蝕，但股四頭肌能保持到比較靠后的時間。起因于GNE基因突變的肌病發(fā)展到肌肉萎縮的過程還不清楚，期待對其的解釋以及有效的治療方法和治療藥物的開發(fā)。但是，為進行治療而給予患者N-乙酰神經氨酸，對此有很多報告否定其可能性。例如，有報道稱，由于N-乙酰神經氨酸分子為酸性，因此在GNE基因突變動物和正常動物中，不易被細胞吸收(例如，參考 Datta，Biochemistry 13,3987-3991,1978 ；Harms and Reutter, Cancer Res. 34,3165-3172,1974 ；Hirschberg et al. , Biochemistry 15, 3591-3599,1976 ；Diaz and Varki, Anal. Biochem. 150,32-46,1985 ；Ferwerda et al., Biochem. Soc. Transactions 17,744-745,1989)。還有報道稱，N-乙酰神經氨酸在動物個體血中的半衰期非常短(例如，參考 Nohle，U. et al.，Eur. J. Biochem. 126,543-548,1982), 并且給予游離的N-乙酰神經氨酸時，對增加神經節(jié)苷脂中的N-乙酰神經氨酸沒有特別的效果(例如參考 Carlson，S. Ε. and House, S. G.，J. Neutr. 116，881-886，2009)等，認為將 N-乙酰神經氨酸作為藥劑給藥難以得到臨床效果。因此，作為藥物的有效物質，N-乙酰神經氨酸自身未曾被研究(例如，參考W02008/150477 A2公報)。

發(fā)明內容
發(fā)明要解決的問題本發(fā)明的目的在于提供一種起因于GNE蛋白質功能降低的肌病的治療用藥物、食品組合物、和食品添加劑。解決向題的手段本發(fā)明的藥物是用于治療起因于GNE蛋白質功能降低的疾病的藥物，包括從由 N-乙酰神經氨酸、在N-乙酰神經氨酸生物合成路徑中由N-乙酰甘露糖胺在下游生成的中間產物、N-乙酰神經氨酸衍生物、N-乙酰甘露糖胺衍生物、含有N-乙酰神經氨酸的化合物、 含有N-乙酰神經氨酸衍生物的化合物、含有N-乙酰甘露糖胺的化合物、含有N-乙酰甘露糖胺衍生物的化合物、N-乙酰神經氨酸的分解酶抑制物質、N-乙酰甘露糖胺的分解酶抑制物質和所述中間產物的分解酶抑制物質構成的群中選擇的一種或兩種以上的化合物的組
權利要求
1. 一種藥物，是用于治療起因于GNE蛋白質功能降低的疾病的藥物，其特征在于， 含有從由N-乙酰神經氨酸、在N-乙酰神經氨酸生物合成路徑中由N-乙酰甘露糖胺在下游生成的中間產物、N-乙酰神經氨酸衍生物、N-乙酰甘露糖胺衍生物、含有N-乙酰神經氨酸的化合物、N-乙酰神經氨酸的分解酶抑制物質、N-乙酰甘露糖胺的分解酶抑制物質和所述中間產物的分解酶抑制物質構成的群中選擇的任一種或兩種以上的化合物的組合， 所述N-乙酰神經氨酸衍生物用下述式1表示
2.權利要求1所述的藥物，其特征在于，所述GNE蛋白質功能降低是由GNE基因突變引起的。
3.權利要求1或2所述的藥物，其特征在于，所述疾病為腎功能障礙或肌病。
4.權利要求1-3任一項所述的藥物，其特征在于，所述中間產物為N-乙酰甘露糖胺-6 磷酸或N-乙酰神經氨酸-9磷酸。
5.權利要求1-4任一項所述的藥物，其特征在于，所述N-乙酰神經氨酸衍生物為 Ac5NeuAc 或 Ac5NeuAc_Me。
6.權利要求1-5任一項所述的藥物，其特征在于，所述N-乙酰甘露糖胺衍生物為 Ac4ManNAc。
7.權利要求1-6任一項所述的藥物，其特征在于，所述含有N-乙酰神經氨酸的化合物為唾液酸乳糖。
8.權利要求1-6任一項所述的藥物，其特征在于，所述中間產物的分解酶抑制物質為 GlcNAcol 或 GlcNAcol 衍生物。
9.權利要求8所述的藥物，其特征在于，所述GlcNAcol的衍生物為AC5G1CNAC01。
10.一種食品組合物，其特征在于，含有從由N-乙酰神經氨酸衍生物、N-乙酰甘露糖胺衍生物、N-乙酰神經氨酸的分解酶抑制物質、N-乙酰甘露糖胺的分解酶抑制物質和在N-乙酰神經氨酸生物合成路徑中由 N-乙酰甘露糖胺在下游生成的中間產物的分解酶抑制物質構成的群中選擇的任一種或兩種以上的化合物的組合，所述N-乙酰神經氨酸衍生物用下述式1表示
11.權利要求10所述的食品組合物，其特征在于，所述N-乙酰神經氨酸衍生物為 Ac5NeuAc 或Ac5NeuAc_Me。
12.權利要求10或11所述的食品組合物，其特征在于，所述N-乙酰甘露糖胺衍生物為 Ac4ManNAc。
13.權利要求10-12任一項所述的食品組合物，其特征在于，所述中間產物的分解酶抑制物質為GlcNAcol或GlcNAcol衍生物。
14.權利要求13所述的食品組合物，其特征在于，所述GlcNAcol衍生物為 Ac5GlcNAcol。
15.一種食品，含有權利要求10-14任一項所述的食品組合物。
16.一種食品添加劑，其特征在于，含有從N-乙酰神經氨酸、在N-乙酰神經氨酸生物合成路徑中由N-乙酰甘露糖胺在下游生成的中間產物或含有N-乙酰神經氨酸的化合物中選擇的任一種或兩種以上的組合，所述N-乙酰神經氨酸、所述在N-乙酰神經氨酸生物合成路徑中由N-乙酰甘露糖胺在下游生成的中間產物和所述含有N-乙酰神經氨酸的化合物為自天然物質純化的化合物或化學合成的化合物。
17.權利要求16所述的食品添加劑，其特征在于，所述N-乙酰神經氨酸、在N-乙酰神經氨酸生物合成路徑中由N-乙酰甘露糖胺在下游生成的中間產物或含有N-乙酰神經氨酸的化合物的總含量在50%以上。
18.一種含有食品添加劑的食品的制造方法，其特征在于，包括添加權利要求16或17 所述的任一種食品添加劑的步驟。
19.一種通過權利要求18所述的制造方法制造的含有食品添加劑的食品。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供一種起因于GNE蛋白質功能降低的疾病的治療用藥物、食品組合物和食品添加劑。本發(fā)明的治療用藥物的特征在于包含具有增加細胞中的N-乙酰神經氨酸量的效果的化合物。作為治療用藥物中含有的化合物，可以列舉N-乙酰神經氨酸、在N-乙酰神經氨酸生物合成路徑中由N-乙酰甘露糖胺在下游生成的中間產物、N-乙酰神經氨酸衍生物、N-乙酰甘露糖胺衍生物、含有N-乙酰神經氨酸的化合物、含有N-乙酰神經氨酸衍生物的化合物、含有N-乙酰甘露糖胺的化合物、含有N-乙酰甘露糖胺衍生物的化合物、N-乙酰神經氨酸的分解酶抑制物質、N-乙酰甘露糖胺的分解酶抑制物質和所述中間產物的分解酶抑制物質等。
文檔編號C07H7/027GK102427817SQ20108002138
公開日2012年4月25日 申請日期2010年5月13日 優(yōu)先權日2009年5月15日
發(fā)明者M·C·馬利庫丹, 西野一三, 野口悟 申請人:財團法人日本健康科學振興財團