優(yōu)先權(quán)要求

本申請要求享受2011年7月18日遞交的美國臨時申請系列號61/508,923和2011年7月19日遞交的美國臨時申請系列號61/509,359的權(quán)益，將上述申請的全部內(nèi)容通過援引并入本文。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及使用運(yùn)動療法治療心血管疾病的方法，以及預(yù)測運(yùn)動療法的功效的方法。

背景技術(shù)：

循環(huán)生物標(biāo)志物(circulating biomarkers)在慢性心力衰竭患者的診斷和管理中扮演關(guān)鍵角色(Braunwald,N.Engl.J.Med.358:2148-2159,2008)。利鈉肽，例如腦利鈉肽(BNP)和N端原利鈉肽(NT-proBNP)，已經(jīng)被證明是心力衰竭患者診斷、風(fēng)險分層和管理的強(qiáng)有力工具(Felker et al.,Canadian Med.Assoc.J.175:611-617,2006)。除了對臨床管理有用之外，生物標(biāo)志物還可為揭示重要的生理關(guān)系背后的機(jī)制提供線索。運(yùn)動不耐受(exercise intolerance)，通常表現(xiàn)為勞力性呼吸困難，是慢性心力衰竭的一種主要病態(tài)。已經(jīng)證明最大運(yùn)動能力(例如由氧攝取峰值[峰VO₂]度量的)(Aaronson et al.,Circulation 95:2660-2667,1997；Mancini et al.,Circulation 83:778-786,1991)和亞最大運(yùn)動能力(例如由6分鐘行走測試的距離度量的)(Bittner et al.,JAMA270:1702-1707,1993)在慢性心力衰竭中都具有相當(dāng)大的預(yù)后重要性。

對于確診有心血管疾病的患者可以用多種療法加以治療。例如，運(yùn)動療法通常被用于確診有心血管疾病的患者(參見，例如Korhonenet al.,J.Womens Health 20:1051-1064,2011).

技術(shù)實現(xiàn)要素：

申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)患有心血管疾病的受試者中可溶性ST2水平與運(yùn)動療法功效之間的相關(guān)性，以及患有心血管疾病的受試者中可溶性ST2水平、運(yùn)動療法、以及不良后果(例如死亡)的風(fēng)險之間的相關(guān)性。

本文提供治療患有心血管疾病的受試者的方法，在一些實施方案中，所述方法包括測定來自所述受試者的生物樣品中的可溶性ST2水平；鑒定出在所述生物學(xué)樣品中具有相比于可溶性ST2的風(fēng)險參照水平降低的可溶性ST2水平的受試者；和選擇該鑒定出的受試者進(jìn)行運(yùn)動療法。還提供治療患有心血管疾病的受試者的方法，包括測定來自所述受試者的生物樣品中的可溶性ST2水平；鑒定出在所述生物學(xué)樣品中具有相比于可溶性ST2的風(fēng)險參照水平升高的可溶性ST2水平的受試者；和指示該鑒定出的受試者不要開始、要中止、或要避免運(yùn)動療法。

還提供為患有心血管疾病的受試者選擇療法的方法，包括：測定來自所述受試者的生物樣品中的可溶性ST2水平；和將所述生物樣品中的可溶性ST2水平與可溶性ST2的風(fēng)險參照水平比較；其中所述生物樣品中相比于所述風(fēng)險參照水平降低的可溶性ST2水平表明該受試者應(yīng)當(dāng)開始或繼續(xù)運(yùn)動療法，而所述生物樣品中相比于所述風(fēng)險參照水平升高的可溶性ST2水平表明該受試者不應(yīng)當(dāng)開始或應(yīng)當(dāng)中止運(yùn)動療法。

還提供鑒定會受益于運(yùn)動療法的患有心血管疾病的受試者的方法，包括測定來自所述受試者的生物樣品中的可溶性ST2水平；和選擇出在所述生物學(xué)樣品中具有相比于可溶性ST2的風(fēng)險參照水平降低的可溶性ST2水平的受試者；其中將選擇出的受試者鑒定為會受益于運(yùn)動療法的受試者。還提供鑒定不會受益于運(yùn)動療法的患有心血管疾病的受試者的方法，包括：測定來自所述受試者的生物樣品中的可溶性ST2水平；和選擇出在所述生物學(xué)樣品中具有相比于可溶性ST2的風(fēng)險參照水平升高的可溶性ST2水平的受試者；其中將選擇出的受試者鑒定為不會受益于運(yùn)動療法的受試者。

還提供用于確定患有心血管疾病的受試者是否應(yīng)當(dāng)開始、應(yīng)當(dāng)繼續(xù)、應(yīng)當(dāng)不開始、或應(yīng)當(dāng)中止運(yùn)動療法的方法，所述方法包括測定來自所述受試者的生物樣品中的可溶性ST2水平，其中相比于風(fēng)險參照水平降低的可溶性ST2水平表明該受試者應(yīng)當(dāng)開始或繼續(xù)運(yùn)動療法，而相比于風(fēng)險參照水平升高的可溶性ST2水平表明該受試者不應(yīng)開始或應(yīng)當(dāng)中止運(yùn)動療法。

還提供用于確定患有心血管疾病的受試者是應(yīng)當(dāng)中止或是應(yīng)當(dāng)繼續(xù)運(yùn)動療法的方法，包括：在運(yùn)動療法起始之前或之后的第一時間點(diǎn)測定來自所述受試者的生物樣品中的可溶性ST2水平；和在運(yùn)動療法起始之后，且在所述第一時間點(diǎn)之后的第二時間點(diǎn)測定來自正在接受運(yùn)動療法的該受試者的生物樣品中的可溶性ST2水平，其中所述第二時間點(diǎn)的生物樣品中的可溶性ST2水平相比于所述第一時間點(diǎn)的生物樣品中的可溶性ST2水平的升高表明該受試者應(yīng)當(dāng)中止該運(yùn)動療法，而所述第二時間點(diǎn)的生物樣品中的可溶性ST2水平相比于所述第一時間點(diǎn)的生物樣品中的可溶性ST2水平的降低表明該受試者應(yīng)當(dāng)繼續(xù)該運(yùn)動療法。

在此處描述的方法的某些實施方案中，所述方法包括確定該受試者具有高于第一個參照水平(例如表明受試者患有心血管疾病，或者有不良心血管事件的風(fēng)險的第一個水平；例如如US7,998,683；US2011/0262941；US2012/0040381；8,090,562；US2012/0065897；7,670,769；7,655,415；7,989,210；US2011/0250703；7,432,060；7,985,558；US2011/028088中所述的，本文通過援引并入它們的全部)，且低于第二個風(fēng)險參照水平(例如低于如本文所述的、表明受試者如果從事運(yùn)動則有不良事件風(fēng)險的第二個水平)的可溶性ST2水平，且選擇該受試者進(jìn)行運(yùn)動療法。因此在某些實施方案中，所述方法包括確定受試者的ST2水平落入與存在可受益于運(yùn)動療法的心血管疾病、且不存在運(yùn)動療法相關(guān)的不良事件的高風(fēng)險相關(guān)聯(lián)的范圍。

還提供降低患有心血管疾病的受試者中不良后果的風(fēng)險的方法，包括測定來自所述受試者的生物樣品中的可溶性ST2水平；鑒定出在所述生物學(xué)樣品中具有相比于可溶性ST2的風(fēng)險參照水平降低的可溶性ST2水平的受試者：和選擇該鑒定出的受試者進(jìn)行運(yùn)動療法。還提供降低患有心血管疾病的受試者中不良后果的風(fēng)險的方法，包括測定來自所述受試者的生物樣品中的可溶性ST2水平；鑒定在所述生物學(xué)樣品中具有相比于可溶性ST2的風(fēng)險參照水平升高的可溶性ST2水平的受試者；和指示該鑒定出的受試者不要開始或要中止運(yùn)動療法。在這些方法的某些實施方案中，所述不良后果的風(fēng)險是死亡的風(fēng)險。

還提供預(yù)測患有心血管疾病的受試者中運(yùn)動療法的功效的方法，包括測定來自所述受試者的生物樣品中的可溶性ST2水平；和將所述生物樣品中的可溶性ST2水平與可溶性ST2的功效參照水平比較；其中所述生物樣品中相比于功效參照水平降低的可溶性ST2水平表明該運(yùn)動療法會對該受試者有效，而所述生物樣品中相比于所述功效參照水平升高的可溶性ST2水平表明該該運(yùn)動療法不會對該受試者有效。

在這里描述的任何方法中，所述的生物樣品包括血液或血清。在這里描述的任何方法中，所述的測定是使用與可溶性ST2結(jié)合的抗體或其抗體片段進(jìn)行的。在這里描述的任何方法中，所述的可溶性ST2的風(fēng)險或功效水平是預(yù)定的閾值。在這里描述的任何方法中，所述的可溶性ST2的參照水平是健康受試者中的可溶性ST2水平。在這里描述的任何方法中，所述受試者有高膽固醇血、有高甘油三酯血、有高脂血、吸煙、有高血壓、或體重指數(shù)大于30。這里描述的方法的某些實施方案還包括測定所述生物樣品中心肌鈣蛋白I、B型利鈉肽、心房利鈉肽、或C反應(yīng)蛋白的水平。這里描述的方法的某些實施方案還包括測定所述第一時間點(diǎn)的生物樣品中或所述第二時間點(diǎn)的生物樣品中心肌鈣蛋白I、B型利鈉肽、心房利鈉肽、或C反應(yīng)蛋白的水平。

在這里描述的任何方法的某些實施方案中，所述心血管疾病選自下組：心臟肥大、心肌梗死、卒中、動脈硬化、和心力衰竭。在這里描述的任何方法的某些實施方案中，所述受試者被給予選自下組的至少一種治療劑：抗炎劑、抗血栓劑(anti-thrombotic agents)、抗凝血劑(anti-coagulants)、抗血小板劑(anti-platelet agents)、降脂劑(lipid-reducing agents)(例如他汀(statin))、直接凝血酶抑制劑(direct thrombin inhibitors)、糖蛋白IIb/IIIb受體抑制劑、鈣通道阻斷劑、β-腎上腺能受體阻斷劑、環(huán)加氧酶-2抑制劑、以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制劑。在某些實施方案中，所述RAAS抑制劑選自下組：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體阻斷劑、以及醛固酮拮抗劑。

如本文中使用的，術(shù)語“心血管疾病”是指心臟和血管的病癥，包括動脈、靜脈、小動脈、小靜脈、和毛細(xì)血管的病癥。心血管疾病的非限定實例包括心臟肥大、心肌梗死、卒中、動脈硬化、和心力衰竭。其他心血管疾病的實例是本領(lǐng)域已知的。

術(shù)語“可溶性ST2”是指含有與NCBI Accession No.NP_003847.2(SEQ ID NO:1)至少90％相同(例如至少95％,96％,97％,98％,99％,或100％相同)的序列、或含有與SEQ ID NO:1的氨基酸19-328至少90％相同(例如至少95％,96％,97％,98％,99％,或100％相同)的序列的可溶性蛋白，或含有與NCBI Accession No.NM_003856.2(SEQ ID NO:2)至少90％相同(例如至少95％,96％,97％,98％,99％,或100％相同)的序列、或含有與SEQ ID NO:2的核苷酸285-1214至少90％相同(例如至少95％,96％,97％,98％,99％,或100％相同)的序列的核酸。

術(shù)語“升高的”或“升高”意指測定或測量到的水平(例如人可溶性ST2蛋白水平)與參照水平(例如不具有某種疾病的受試者中、不呈現(xiàn)某種疾病的兩種或多種癥狀的受試者中、或不被鑒定為有發(fā)生某種疾病的風(fēng)險的受試者中的人可溶性ST2水平，或人可溶性ST2的閾水平)相比的差異，例如存在統(tǒng)計學(xué)顯著的或可檢測的增加。在某些實施方案中，所述參照是閾水平，且任何高于它的水平均被認(rèn)為是“升高的”。人可溶性ST2的其他參照水平在本文中有記載并是本領(lǐng)域已知的。

術(shù)語“參照水平”意指閾水平或者對照受試者或?qū)φ栈颊呷后w中的水平。參照水平將會取決于所實施的測定法，并且可以被本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確定。參照水平的非限定性實例在本文中有記載并是本領(lǐng)域已知的。人可溶性ST2的參照水平可以使用本領(lǐng)域已知的方法來測定。

在某些實施方案中，參照水平是風(fēng)險參照水平，例如某個曾經(jīng)經(jīng)歷或者曾經(jīng)更有可能經(jīng)歷不良后果、且從事過運(yùn)動的受試者中的可溶性ST2水平，曾經(jīng)經(jīng)歷或者曾經(jīng)更有可能經(jīng)歷不良后果、且從事過運(yùn)動的受試者的群體中的可溶性ST2水平，或可溶性ST2的這樣的閾水平：高于該水平的接受運(yùn)動療法者的不良后果風(fēng)險增加。

在某些實施方案中，參照水平是功效參照水平，例如，可溶性ST2的功效參照水平是從運(yùn)動療法體驗過治療效益的某個受試者中的水平；從運(yùn)動療法體驗過治療效益的受試者的群體中的水平；或者如下所述的可溶性ST2閾值水平，低于該水平則受試者可能從運(yùn)動療法體驗治療效益。

術(shù)語“其他標(biāo)志物”意指可用于診斷特定疾病之存在的蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)或糖，或它們的組合(例如兩種或多種)。本文中所述的方法可以包括檢測來自受試者的生物樣品中的可溶性人ST2和至少一種其他標(biāo)志物的水平。可檢測的其他標(biāo)志物的非限定性實例包括：proANP、NT-proANP、ANP、proBNP、NT-proBNP、BNP、肌鈣蛋白、CRP、肌酸酐、血尿素氮(BUN)、肝功酶、白蛋白、以及細(xì)菌內(nèi)毒素；還有美國專利申請公開號2007/0248981；2011/0053170；2010/0009356；2010/0055683；和2009/0264779(每一篇均通過援引并入本文)中描述的那些標(biāo)志物。

術(shù)語“高甘油三酯血”(hypertriglyceridemia)意指大于或等于180ng/mL(例如大于或等于200ng/mL)的甘油三酯水平。

術(shù)語“高膽固醇血”(hypercholesterolemia)意指受試者中至少一種形式的膽固醇或總膽固醇的水平增加。例如，有高膽固醇血的受試者可具有≥40mg/dL(例如，≥50mg/dL或≥60mg/mL)的高密度脂蛋白(HDL)水平，≥130mg/dL(例如，≥160mg/dL或≥200mg/dL)的低密度脂蛋白(LDL)水平，和/或≥200mg/dL(例如，240mg/dL)的總膽固醇水平。

術(shù)語“高血壓”是指收縮血壓或舒張血壓的水平增加。例如，有高血壓的患者可具有≥120mmHg(例如≥140mmHg或≥160mmHg)的收縮血壓，和/或≥80mmHg(例如，≥90mmHg或≥100mmHg)的舒張血壓。

術(shù)語“健康受試者”是指不具有某種疾病(does not have a disease)(例如心血管疾病)的受試者。例如，健康受試者未曾被診斷為具有某種疾病，且未呈現(xiàn)某種疾病狀態(tài)的兩種或更多種(例如，兩種、三種、四種或五種)癥狀。

“死亡的風(fēng)險”是指與參照群體相比，受試者由于疾病或與疾病(例如心血管疾病)相關(guān)的并發(fā)癥而死亡的風(fēng)險。本文中使用的術(shù)語“死亡的風(fēng)險”不包括故意的或意外的死亡，例如由于鈍傷或擠壓傷，例如車輛事故所致的死亡。

如本文中使用的，術(shù)語“生物樣品”包括血液、血清、血漿、尿、和身體組織中的一種或多種。一般而言，生物樣品是含有血清、血液或血漿的樣品。

術(shù)語“他汀”是指一類可抑制HMG-CoA還原酶的治療性分子。他汀的非限定性實例包括：阿伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、羅蘇伐他汀rosuvastatin、和辛伐他汀(simvastatin)。他汀的其他實例是本領(lǐng)域已知的。

“不良后果”意指受試者中作為某種疾病(例如心血管疾病)的結(jié)果而發(fā)生的任何有害的事件。患有心血管疾病的受試者中的不良后果的非限定性實例包括：器官衰竭、器官移植、入院或再入院、心血管疾病的一種或多種癥狀的復(fù)發(fā)、心血管疾病的一種或多種其他癥狀的發(fā)展、受試者經(jīng)歷的心血管疾病的一種或多種癥狀的頻率、強(qiáng)度或持續(xù)時間的增加、首次或后續(xù)的心肌梗死、或死亡(mortality)。在優(yōu)選的實施方案中，所述不良后果是死亡(mortality)。

除非另有定義，本文中使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語的意思都與本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的意義相同。描述了用于本發(fā)明的方法和材料；也可以使用本領(lǐng)域已知的其他合適的方法和材料。這些材料、方法和實例都只是示例說明性的，不意在構(gòu)成限制。本文中提到的所有出版物、專利申請、專利、序列、數(shù)據(jù)庫條目和其他參考文獻(xiàn)都通過援引完整并入本文。如有沖突，應(yīng)以本發(fā)明包括定義為準(zhǔn)。

在隨附的附圖和下面的詳述中給出了一個或多個實施方案的細(xì)節(jié)。從詳述、附圖和權(quán)利要求將容易想到本發(fā)明的其他特征、目的和好處。

附圖說明

圖1是Kaplan-Meier圖，顯示標(biāo)明的組中心力衰竭受試者的存活比例的隨時間變化。顯示了可溶性ST2水平小于或等于20.4ng/mL(最上的線)、大于20.4ng/mL但小于或等于28.6ng/mL(中間的線)、以及大于28.6ng/mL(最下的線)(秩和檢驗，p<0.001)。

圖2是顯示心力衰竭受試者中死亡率隨時間變化的圖和表。顯示了可溶性ST2水平等于或小于35ng/mL(每個時間點(diǎn)上左側(cè)的柱形)，或大于35ng/mL(每個時間點(diǎn)上右側(cè)的柱形)的心力衰竭受試者的百分比死亡率(percentage mortality)數(shù)據(jù)。該表格還顯示了可溶性ST2水平大于35ng/mL的受試者相比于可溶性ST2水平小于或等于35ng/mL的受試者在每個時間點(diǎn)上的相對死亡風(fēng)險(relative risk of mortality)

圖3是Kaplan-Meier圖，顯示在標(biāo)識的組中心力衰竭受試者的生存比例隨時間的變化。顯示了下述受試者的生存數(shù)據(jù)：可溶性ST2水平等于或小于35ng/mL且實施運(yùn)動治療方案(最上的線)；可溶性ST2水平大于35ng/mL且不實施運(yùn)動治療方案(自上起第二條線)；可溶性ST2水平大于35ng/mL且實施運(yùn)動治療方案(自下起第二條線)；和可溶性ST2水平等于或小于35ng/mL且實施運(yùn)動治療方案(最下的線)。

圖4是顯示具有不同可溶性ST2水平的、實施運(yùn)動治療方案的心力衰竭受試者與不實施運(yùn)動治療方案的心力衰竭受試者相比在1年內(nèi)的死亡危險比(hazard ratio for mortality)的圖。

圖5顯示可溶性人St2的蛋白質(zhì)序列。信號肽氨基酸1-18(下劃線)；去除信號序列氨基酸之后的成熟肽(19-328)。

圖6顯示可溶性人ST2的mRNA序列。核苷酸286至1214編碼可溶性人ST2的氨基酸序列(無信號序列)。

圖7A-B顯示人ST2的長形式(膜結(jié)合型)的蛋白質(zhì)序列。信號肽氨基酸1-18(下劃線)；去除信號序列氨基酸之后的成熟肽(19-556)。

圖8顯示人ST2的mRNA序列。核苷酸326至1939編碼人ST2的長形式的氨基酸序列(無信號序列)。

發(fā)明詳述

本申請?zhí)峁┯糜谥委熁加行难芗膊〉氖茉囌?；為患有心血管疾病的受試者選擇療法；鑒定會或不會受益于運(yùn)動療法的受試者；確定患有心血管疾病的受試者是否應(yīng)當(dāng)開始、繼續(xù)或中止運(yùn)動療法；以及預(yù)測運(yùn)動療法在患有心血管疾病的受試者中的效力的方法。還提供在患有心血管疾病的受試者中降低不良后果(例如死亡)的風(fēng)險的方法。這些方法要求測定來自受試者的生物樣品中的可溶性ST2水平。

心血管疾病

心血管疾病是心臟和血管的病癥(例如動脈、靜脈、小動脈、小靜脈和毛細(xì)血管)。心血管疾病可以使用本領(lǐng)域公知的方法來診斷。心血管疾病的非限定性實例包括充血性心力衰竭、卒中、急性冠狀動脈疾病、心律不齊、不對稱性室中隔肥大(例如左心室肥大導(dǎo)致舒張期機(jī)能障礙)、心肌病、瓣膜機(jī)能障礙、心包炎、動脈粥樣硬化、和心肌梗死。受試者可以由醫(yī)務(wù)工作者(例如醫(yī)師、醫(yī)師的助手、護(hù)士、護(hù)士的助手、或者實驗室技師)使用本文中描述的例示方法診斷為具有心血管疾病。其他用于診斷心血管疾病的方法是本領(lǐng)域已知的。

心力衰竭是以共同特征心臟泵血障礙相聯(lián)系的多種不同病因的臨床綜合征，其特征是心臟無法與代謝中組織的需求相應(yīng)地泵血?？梢酝ㄟ^觀察下述非限定性的一種或多種癥狀來診斷受試者中的心力衰竭：呼吸困難；疲勞和虛弱；小腿、足踝、和足中的水腫；心跳快速或不規(guī)律；運(yùn)動能力降低；持續(xù)咳嗽或哮鳴；白色或粉色帶血痰；腹部腫脹(腹水)；液體潴留所致的突然體重增加；缺乏食欲；惡心；注意力集中困難或警覺度下降，和胸痛。其他用于診斷受試者中的心力衰竭的非限定性方法包括使用本領(lǐng)域中已知的可商購的診斷測試系統(tǒng)(例如酶聯(lián)免疫吸附測定系統(tǒng))。

心肌梗死是由于心臟組織灌注不足造成的壞死病灶。心肌梗死通常是在先前由于動脈粥樣硬化而狹窄的冠狀動脈發(fā)生血栓性阻塞后，冠狀動脈血流急劇減少而導(dǎo)致的。一般而言，心肌梗死是當(dāng)動脈粥樣硬化性板塊破碎、破裂或潰爛，且形成附壁血栓，導(dǎo)致冠狀動脈阻塞時發(fā)生。診斷心肌梗死的方法的非限定性示例包括使用本領(lǐng)域已知的多種可商購的診斷測試。一般而言，這些診斷測試可以分為四種類型：(1)組織壞死和炎癥的非特異性指標(biāo)；(2)心電圖；(3)血清酶改變(例如肌酸磷酸激酶水平)；和(4)心臟造影。心肌梗死可以通過觀察受試者中的一種或多種下述癥狀來診斷：胸痛(通常在軀體左側(cè))、頸部或下顎痛、肩或臂痛、皮膚濕冷(clammy skin)、呼吸困難、惡心、和嘔吐。其他診斷心肌梗死的方法是本領(lǐng)域已知的。

受試者的卒中可以通過觀察一種或多種癥狀和/或通過物理檢查(例如介入性和非介入性診斷工具，例如計算機(jī)斷層攝影和磁共振成像)。卒中的癥狀的非限定實例包括：癱瘓、虛弱、知覺和/或視覺減退、麻木、刺痛、失語(例如無法言語或語言不清，或閱讀或書寫困難)、失認(rèn)(即無法識別或辨認(rèn)感官刺激)、記憶喪失、協(xié)調(diào)困難、昏睡、困倦或無意識、膀胱或腸缺乏控制、以及認(rèn)知減退(例如癡呆、注意力易分散(limited attention span)、以及注意力無法集中(inability to concentrate))。在某些實例中，可以利用醫(yī)學(xué)成像技術(shù)來鑒別在腦中有梗死或出血的受試者。

心臟肥大典型地以無明顯在先原因而發(fā)生的左心室肥大，通常是非擴(kuò)大的室(non-dilated chamber)的肥大為特征。心臟肥大可通過利用心電圖術(shù)或超聲心動描記術(shù)(echocardiography)來診斷。

動脈硬化是一種以變硬(hardening)或彈性喪失為特征的心血管疾病。動脈硬化可通過檢測下述一種或多種物理癥狀來加以診斷：動脈狹窄區(qū)域以下脈搏弱或者消失，受累肢中的血壓降低，由動脈中湍流導(dǎo)致的雜音，腹部或膝后的動脈瘤，傷口愈合不良，以及膽固醇水平升高。動脈硬化還可以利用包括但不限于下述的造影技術(shù)來檢測：多普勒超聲、心電圖術(shù)、血管造影術(shù)、計算機(jī)斷層攝影、或磁共振(例如磁共振血管造影術(shù))。

受試者可以在收治入院之后或者去健康護(hù)理診所就診之后被診斷出具有心血管疾病。有效的心血管疾病治療處理可以通過觀察受試者中心血管疾病的癥狀的數(shù)目的減少，或者受試者中心血管疾病的一種或多種癥狀(例如本發(fā)明中描述的任何癥狀)的頻率、強(qiáng)度和/或持續(xù)時間的減少來確定。有效的心血管疾病治療處理還可以通過檢測來自受試者的生物樣品中一種或多種心血管疾病的標(biāo)志物(例如本領(lǐng)域已知的或本文中描述的任何心血管疾病標(biāo)志物)的水平隨時間的減少(例如與治療開始之前、或者治療期中某個較早的時間點(diǎn)上的第一時間點(diǎn)處的至少一種標(biāo)志物的水平相比，在第二時間點(diǎn)處的所述標(biāo)志物的顯著減少)。心血管疾病的成功治療還可以通過根據(jù)來確定不良事件的風(fēng)險的降低(例如死亡、入院或再入院、器官衰竭、器官移植、或首次或后續(xù)的心肌梗死的風(fēng)險的降低)(例如相比于被診斷有相同的心血管疾病、但不在接受治療或者在接受其他不同治療的患者群體)

運(yùn)動療法

被診斷為患有心血管疾病的受試者經(jīng)常在健康護(hù)理提供者指令/指示下實施運(yùn)動療法方案。運(yùn)動療法是這樣的治療方案，其涉及受試者(例如被診斷為具有心血管疾病的受試者)定期地實施物理活動。這種療法進(jìn)行過程中的物理活動可以是有氧運(yùn)動(例如步行、慢跑/跑步、游泳、騎自行車、或劃船)或無氧運(yùn)動(例如舉重或阻力訓(xùn)練)。物理活動可以在健康護(hù)理專業(yè)人員(例如理療師、護(hù)士、護(hù)士的助手、醫(yī)師的助手、或醫(yī)師)在場的情況下進(jìn)行。物理活性可以至少每周進(jìn)行一次(例如至少每天一次、每天兩次、每周兩次、每周三次、每周四次、每周五次、或每周六次)。在一些實施方案中，運(yùn)動療法方案中的一次物理活動可以持續(xù)5分鐘至3小時、5分鐘至2小時、5分鐘至1小時、或10分鐘至1小時。受試者進(jìn)行的物理活動的強(qiáng)度和/或類型可以隨著受試者的物理狀況(例如年齡、心血管疾病的嚴(yán)重程度、其他疾病狀態(tài)、體重和血壓)而改變。受試者可在長時間內(nèi)(例如在1個月至1年、1個月至2年、2年至5年、或4年至10年的期間內(nèi))持續(xù)進(jìn)行運(yùn)動療法方案。在某些實施方案中，受試者可以在健康護(hù)理專業(yè)人員的監(jiān)督下調(diào)整運(yùn)動療法方案的一個或多個參數(shù)，包括頻率、強(qiáng)度、單次物理活動的長度、以及所進(jìn)行的物理活動的類型?；加行难芗膊〉氖茉囌咧羞\(yùn)動療法的功效可以使用任何用于確定心血管疾病的成功治療的方法(例如本文中描述的或本領(lǐng)域已知的那些方法)來加以確定。受試者可以持續(xù)進(jìn)行運(yùn)動療法方案直到健康護(hù)理專業(yè)人員指示其中止運(yùn)動療法，或直到特定的治療結(jié)果已經(jīng)得到實現(xiàn)(例如，已經(jīng)實現(xiàn)了心血管疾病的癥狀數(shù)目的減少、已經(jīng)實現(xiàn)了心血管疾病的一種或多種癥狀的嚴(yán)重程度、強(qiáng)度或頻率的減少，或已經(jīng)實現(xiàn)了所述受試者中心血管疾病的一種或多種標(biāo)志物的水平的減少)。

ST2

ST2基因是白介素-1受體家族的一個成員，其蛋白質(zhì)產(chǎn)物作為跨膜形式以及在血清中能夠檢出的可溶性受體二者存在(Kieser et al.,FEBS Lett.372(2-3):189-193,1995；Kumar et al.,J.Biol.Chem.270(46):27905-27913,1995；Yanagisawa et al.,FEBS Lett.302(1):51-53,1992；Kuroiwa et al.,Hybridoma19(2):151-159,2000)。可溶性ST2據(jù)稱在一個心力衰竭實驗?zāi)Ｐ椭酗@著上調(diào)(Weinberg et al.,Circulation 106(23):2961-2966,2002)，且數(shù)據(jù)顯示在慢性嚴(yán)重心力衰竭者中(Weinberg et al.,Circulation 107(5):721-726,2003)，以及在急性心肌梗死者中(Shimpo et al.,Circulation 109(18):2186-2190,2004)人可溶ST2濃度也都有升高。

不希望拘于理論，有人認(rèn)為ST2的跨膜形式在調(diào)節(jié)2型T輔助細(xì)胞的應(yīng)答中起作用(Lohning et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.95(12):6930-6935,1998；Schmitz et al.,Immunity 23(5):479-490,2005)，而且可能在嚴(yán)重或慢性炎癥狀況中耐受性的發(fā)展中起作用(Brint et al.,Nat.Immunol.5(4):373-379,2004)，而可溶形式的ST2在生長刺激的成纖維細(xì)胞中上調(diào)(Yanagisawa et al.,1992,同上)。實驗數(shù)據(jù)提示在心肌細(xì)胞拉伸的狀況中ST2基因顯著上調(diào)(Weinberg et al.,2002,同上)，其方式類似于BNP基因的誘導(dǎo)(Bruneau et al.,Cardiovasc.Res.28(10):1519-1525,1994)。

Tominaga等人(FEBS Lett.258:301-304,1989)分離了在BALB/c-3T3細(xì)胞中通過生長刺激而特異性表達(dá)的小鼠基因。Haga等人(Eur.J.Biochem.270:163-170,2003)記載了ST2基因是基于其通過生長刺激而被誘導(dǎo)而得名的。ST2基因編碼兩種蛋白質(zhì)產(chǎn)物。ST2或稱sST2是可溶性分泌形式；ST2L則是非常類似于白介素-1受體的跨膜受體形式。HUGO命名委員會將ST2的人同源物(其克隆在Tominaga et al.,Biochim.Biophys.Acta.1171:215-218,1992中描述)命名為白介素1受體樣1(Interleukin 1Receptor-Like 1，IL1RL1)。這兩個術(shù)語在本領(lǐng)域中可互換使用。

人ST2的較短的、可溶性的同種型的mRNA序列可在GenBank Acc.No.NM_003856.2找到(SEQ ID NO:2)，多肽序列可在GenBank Acc.No.NP_003847.2找到(SEQ ID NO:1)。人ST2的較長形式的mRNA序列在GenBank Acc.No.NM_016232.4(SEQ ID NO:4)，多肽序列在GenBank Acc.No.NP_057316.3(SEQ ID NO:3)。更多的信息可在公共數(shù)據(jù)庫中獲?。篏eneID:9173,MIM ID#601203以及UniGene No.Hs.66。

用于檢測和測量可溶性ST2的方法是本領(lǐng)域已知的，例如如美國專利申請公開號2003/0124624,2004/0048286和2005/0130136，以及美國專利申請序列號13/083,333，以及申請?zhí)枮镻CT/US2011/031801的PCT申請中描述的，將上述文獻(xiàn)的全部內(nèi)容通過援引并入本申請。這些美國專利申請公布文本描述了利用結(jié)合可溶性ST2的抗體或抗體片段來測定可溶性ST2的水平的方法。用于測量可溶性ST2的試劑盒也是可商購的，例如由Medical&Biological Laboratories Co.,Ltd.(MBL International Corp.,Woburn,MA),No.7638生產(chǎn)的ST2ELISA試劑盒。此外用于測量ST2和其他生物標(biāo)志物的裝置描述與美國專利申請公布號2005/0250156(在此通過援引并入其全部內(nèi)容)。

如本文中詳述的，可以測定來自受試者的任何生物樣品，包括血液、血清、血漿、尿液和身體組織中的可溶性ST2水平。一般而言，測定含有血清、血液或血漿的樣品中的可溶性ST2水平?？梢詼y定這樣的生物樣品中的可溶性ST2水平，該樣品已經(jīng)在10℃以下(例如低于10℃、低于-20℃、或-196℃左右)保存了一段時間(例如至少1小時、1天、1周或1月)。

在心力衰竭的患者中可溶性ST2的升高的濃度相當(dāng)顯著地預(yù)示死亡預(yù)后，可溶性ST2升高者在就診后的生存曲線急劇分歧(Weinberg et al.,Circulation107:721-726,2003；Mueller et al.,Clin Chem.54(4):752-756,2008；Daniels et al.,Am.Heart J.160:721-728,2010；Ky et al.,Circ.Heart Fail.4(2):180-187,2011；和Manzano-Fernandez et al.,Am.J.Cardiol.107:259-267,2011)。顯示心力衰竭患者中可溶性ST2與死亡的關(guān)系同病因無關(guān)，并取代了該情境下的所有其他死亡率生物標(biāo)志物預(yù)測子，包括其他炎癥、肌肉壞死、腎功能障礙、以及最引人注意的，NT-proBNP，這是一種公知的對預(yù)測心力衰竭患者的死亡有價值的標(biāo)志物。

ST2的參照水平

如本文中描述的，受試者中可溶性ST2的水平表明患有心血管疾病的受試者是否應(yīng)當(dāng)被選擇進(jìn)行運(yùn)動療法，是否受試者會受益于或不會受益于運(yùn)動療法，或是否受試者應(yīng)當(dāng)開始、繼續(xù)或中斷運(yùn)動療法。此外，受試者中的可溶性ST2的水平可以用來為患有心血管疾病的受試者選擇療法，包括運(yùn)動。檢測可溶性ST2的水平的其他臨床和治療應(yīng)用在本文中有描述并且是本領(lǐng)域已知的。人可溶性ST2的參照水平可以使用本領(lǐng)域已知的方法來測定(例如使用美國專利申請系列號13/083,333和PCT申請?zhí)朥S2011/031801中描述的抗體)。一般而言，使用這樣的可溶性ST2參照水平可能是理想的，用來測定該水平的方法與用來測定受試者中可溶性ST2的水平的方法相同。

風(fēng)險參照水平

本文中所述的方法可包括將生物樣品中可溶性ST2的水平與可溶性ST2的參照水平相比較?？扇苄許T2的參照水平可以是、或者可以代表來自某個受試者(例如某個經(jīng)歷過或曾經(jīng)更有可能經(jīng)歷不良后果，且從事了運(yùn)動的對照受試者)或某個群體(例如經(jīng)歷過或曾經(jīng)更有可能經(jīng)歷不良后果，且從事了運(yùn)動的受試者們的群體)的生物樣品中可溶性ST2的水平，或者其可以是、或可以代表可溶性ST2的這樣的閾水平，在從事運(yùn)動療法者中高于該閾水平則不良后果的風(fēng)險增加。這些參照水平在本文中稱為“風(fēng)險參照水平”。一般而言，低于風(fēng)險參照水平的ST2水平的存在表明受試者如果從事運(yùn)動療法不會具有升高的不良后果的風(fēng)險，而高于風(fēng)險參照水平的ST2水平的存在表明受試者如果確實從事運(yùn)動療法則會有升高的不良后果的風(fēng)險。

在一些實施方案中，可溶性ST2的風(fēng)險參照水平是可溶性ST2的閾水平，或經(jīng)歷過不良后果且從事過運(yùn)動的受試者的群體中可溶性ST2水平的某個百分位(例如第75、第80、第85、第90、或第95百分位)。

在某些實施方案中，功效參照水平是約55ng/mL，使用Presage ST2試劑盒或其等同物確定。

功效參照水平

或者/并且，本文中所述的方法可包括將生物樣品中可溶性ST2的水平與可溶性ST2的這樣的參照水平相比較，該水平是、或者代表來自來自某個受試者(例如某個從運(yùn)動療法體驗過治療效益，即未曾經(jīng)歷不良后果或經(jīng)歷不良后果的可能性更小，且從事了運(yùn)動的對照受試者)或某個群體(例如從運(yùn)動療法體驗過治療效益，即未曾經(jīng)歷不良后果或經(jīng)歷不良后果的可能性更小，且從事了運(yùn)動的受試者們的群體)的生物樣品中可溶性ST2的水平，或者其可以是、或可以代表這樣的可溶性ST2閾水平：低于該閾水平則受試者則可能從運(yùn)動療法體驗治療效益，即，在從事運(yùn)動療法者中低于該水平則不良后果的似然性降低的可溶性ST2閾水平。這些參照水平在本文中稱為“功效參照水平”。一般而言，存在低于功效參照水平的ST2水平則表明如果受試者從事運(yùn)動療法，他們不經(jīng)歷不良事件的似然性增加；而存在高于功效參照水平的ST2水平則表明如果受試者從事運(yùn)動療法，不良后果的風(fēng)險升高。

在某些實施方案中，可溶性ST2的風(fēng)險參照水平是可溶性ST2的閾水平，或經(jīng)歷過不良后果且從事過運(yùn)動的受試者的群體中可溶性ST2水平的某個百分位(例如第75、第80、第85、第90、或第95百分位)。

在某些實施方案中，功效參照水平是約35ng/mL，使用Presage ST2試劑盒或其等同物確定。

健康對照和其他參照水平

在某些實施方案中，本文中描述的方法還可以包括將生物樣品中可溶性ST2的水平與這樣的可溶性ST2參照水平相比較，該水平代表在受試者群體中存在的可溶性ST2平均水平：被診斷為具有特定的心血管疾病的受試者的群體，沒有被診斷為患病的健康受試者的群體(例如健康男性患者群體或健康女性患者群體)，沒有發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險的受試者的群體，或者沒有呈現(xiàn)心血管疾病的兩種或更多種癥狀的受試者的群體。參照水平還可以是基線水平或者在同一患者中在更早或更晚的時間點(diǎn)測量的水平。人可溶性ST2的參照水平的其他非限定性實例包括這樣的受試者或患者群體中的人可溶性ST2水平：不具有心血管疾病的高風(fēng)險；不具有腎衰竭；不具有高甘油三酯血、高膽固醇血、高血壓、和/或<30的體重指數(shù)(例如BMI低于25)；和/或不患有肺病、膿毒癥或川崎病。

在某些實施方案中，所述可溶性ST2的參照水平是可溶性ST2的閾水平。在某些實施方案中，所述可溶性ST2的閾水平是健康患者群體(例如健康男性患者群體或健康女性患者群體)中可溶性ST2的中值水平或可溶性ST2水平的某個百分位(例如第75、80、85、90或95百分位)(例如表1中所列的任何值或范圍)。

表1:位于特定閾值的sST2濃度-美國自我報告的健康組¹

¹這些水平是使用美國專利申請?zhí)?13/083,333和PCT申請?zhí)朠CT/US2011/031801中描述的抗體測定的。

在某些實施方案中，所述閾水平為28.6ng/mL,約28ng/mL-約35ng/mL,35ng/mL,約35ng/mL-約45ng/mL,約45ng/mL-約55ng/mL,或55-60ng/mL的范圍(例如整個范圍或55-60ng/mL之間的任何水平)(例如使用美國專利申請?zhí)?3/083,333和PCT申請?zhí)朠CT/US2011/031801中描述的抗體測定)。人可溶性ST2的參照水平可以使用本領(lǐng)域已知的方法(例如使用美國專利申請?zhí)?3/083,333和PCT申請?zhí)朠CT/US2011/031801中描述的抗體)來測定。其他可溶性ST2的參照水平是本領(lǐng)域已知的。如本領(lǐng)域已知的，可溶性ST2的參照水平可根據(jù)用來測定可溶性ST2水平的測定法而變化。

受試者

本文中描述的方法可以對各種具有心血管疾病的受試者(例如本文中所述的任何受試者)實施。在任何所述方法的某些實施方案中，受試者先前已被診斷患有心血管疾病。在任何所述方法的某些實施方案中，受試者具有高膽固醇血，高甘油三酯血，高脂血，吸煙、高血壓、或具有高于25(例如25-30，或大于30)的體重指數(shù)。在任何所述方法的某些實施方案中，受試者可以已經(jīng)在接受治療劑(例如一種或多種本文所述的或本領(lǐng)域已知的用于治療心血管疾病的其他治療劑)。在某些實施方案中，受試者具有心力衰竭。

在所述方法的任何實施方案中，所述受試者可能曾被收治入院或者可能正在接受院外治療。在所述方法的任何實施方案中，所述患者可能為20-40歲、40-50歲、50-60歲、60-70歲、70-80歲、80-90歲、或90-100歲。

治療有心血管疾病的受試者的方法

本文提供治療患有心血管疾病(例如本文中所述的或本領(lǐng)域已知的任何心血管疾病，例如心力衰竭)的受試者的方法。這些方法包括：測定來自受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平，鑒定出與可溶性ST2的風(fēng)險或功效參照水平(例如，如本文中記載的)相比降低(例如顯著的或可檢測的降低)的可溶性ST2的水平的受試者，和選擇鑒定出的受試者進(jìn)行運(yùn)動療法(例如本文中所述的或本領(lǐng)域已知的任何形式的運(yùn)動療法)。還提供了治療受試者的方法，包括測定來自受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平，鑒定出與可溶性ST2風(fēng)險或功效參照水平相比在所述生物樣品中可溶性ST2的水平增加(例如顯著或可檢測的增加)的受試者，和指示鑒定出的受試者不要開始、要中止、或者要避免運(yùn)動療法。生物樣品中可溶性ST2的水平可以使用本領(lǐng)域已知的任何方法(例如使用特異性結(jié)合可溶性ST2的抗體或抗體片段的方法)來加以測定。生物樣品可以是本文中描述的任何生物樣品。在某些實施方案中，生物樣品是從心血管疾病、心肌梗死、或心力衰竭確診2-4年內(nèi)的受試者收集的。

選出的受試者可立即開始進(jìn)行任何本文中所述的運(yùn)動療法方案。這些方法的某些實施方案進(jìn)一步包括監(jiān)控所述受試者以確定運(yùn)動療法應(yīng)當(dāng)繼續(xù)或者應(yīng)當(dāng)改變一個或多個方面(例如本文中所述的運(yùn)動療法方案的任何方面)。用于監(jiān)控受試者以確定運(yùn)動療法是否應(yīng)當(dāng)繼續(xù)或中止的方法在本文中有描述。這些方法可以由任何健康護(hù)理專業(yè)人員(例如醫(yī)師、理療師、護(hù)士、醫(yī)師的助手、實驗室技師、或護(hù)工(nursing assistant))來實施。

在某些實施方案中，治療導(dǎo)致受試者的不良后果(例如任何本文中所描述的不良后果)風(fēng)險降低(例如顯著減少)。在某些實施方案中，治療導(dǎo)致心血管疾病的癥狀的數(shù)目減少，心血管疾病的一種或多種癥狀的強(qiáng)度、頻率或持續(xù)時間的減少(例如顯著的或可檢測的減少)，或來自受試者的生物樣品中至少一種心血管疾病標(biāo)志物的水平的減少。

為患有心血管疾病的受試者選擇療法的方法

還提供了為患有心血管疾病的受試者選擇療法的方法。這些方法包括測定來自受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平，并將該生物樣品中可溶性ST2的水平與可溶性ST2的風(fēng)險或功效參照水平(例如本文中所述的或本領(lǐng)域已知的任何可溶性ST2參照水平)比較，其中該生物樣品中可溶性ST2的水平相比于可溶性ST2的風(fēng)險或功效參照水平減少(例如顯著的或可檢測的減少)表明該受試者應(yīng)當(dāng)開始或繼續(xù)運(yùn)動療法(例如本文中描述的任何運(yùn)動療法)，且該生物樣品中可溶性ST2的水平相比于可溶性ST2的風(fēng)險或功效參照水平升高(例如顯著的或可檢測的增加)表明該受試者不應(yīng)當(dāng)開始或者應(yīng)當(dāng)中止運(yùn)動療法。所述生物樣品中可溶性ST2的水平可使用本文中描述的任何方法來測定，且所述生物樣品可以是本文中描述的任何生物樣品。在某些實施方案中，生物樣品是從心血管疾病、心肌梗死、或心力衰竭確診2-4年內(nèi)的受試者收集的。這些方法可以由任何健康護(hù)理專業(yè)人員(例如醫(yī)師、理療師、護(hù)士、醫(yī)師的助手、實驗室技師、或護(hù)工(nursing assistant))來實施。在某些實施方案中，受試者可以已經(jīng)在實施運(yùn)動療法方案。

用于鑒定將會/不會從運(yùn)動療法受益的受試者的方法

本發(fā)明還提供用于鑒定將會從運(yùn)動療法受益(通過實施如本文所述的任何運(yùn)動療法方案而受益)的受試者的方法。這些方法包括測定來自受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平，并選擇生物樣品中可溶性ST2的水平相比于可溶性ST2的功效參照水平(例如本文中描述的或本領(lǐng)域已知的任何可溶性ST2的參照水平)減少(例如顯著的或可檢測的減少)的受試者，其中將選出的受試者鑒定為將會受益于運(yùn)動療法(例如本文中描述的任何運(yùn)動療法方案)的受試者。還提供用于鑒定將不會從運(yùn)動療法受益(不會通過實施如本文所述的任何運(yùn)動療法方案而受益)的受試者的方法，包括測定來自受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平，并選擇生物樣品中可溶性ST2的水平相比于可溶性ST2的功效參照水平(例如本文中描述的或本領(lǐng)域已知的任何可溶性ST2的參照水平)升高(例如顯著的或可檢測的增加)的受試者，其中將選出的受試者鑒定為將不會受益于運(yùn)動療法(例如本文中描述的任何運(yùn)動療法方案)的受試者。

在某些實施方案中，在某些實施方案中，生物樣品是從心血管疾病、心肌梗死、或心力衰竭確診2-4年內(nèi)的受試者收集的。在某些實施方案中，可溶性ST2的功效參照水平是低于或等于35ng/mL或55-60ng/mL(例如55-60ng/mL的整個范圍和其間的任何水平)的閾可溶性ST2水平。生物樣品中可溶性ST2的水平可以使用本文中描述的任何方法來測定(例如利用特異性結(jié)合可溶性ST2的抗體或抗體片段的方法)，且生物樣品可以是本文中描述的任何生物樣品。

在這些方法的某些實施方案中，該受試者以前曾被診斷為具有心血管疾病(例如以前被診斷為具有心力衰竭)。在某些實施方案中，受試者具有高膽固醇血，高甘油三酯血，高脂血，吸煙、高血壓、或具有高于25(例如25-30，或大于30)的體重指數(shù)。在某些實施方案中，受試者可以已經(jīng)在接受治療劑(例如一種或多種本文所述的或本領(lǐng)域已知的用于治療心血管疾病的其他治療劑)。在所述方法的任何實施方案中，所述受試者可能曾被收治入院或者可能正在接受院外治療。在所述方法的任何實施方案中，所述患者可能為20-40歲、40-50歲、50-60歲、60-70歲、70-80歲、80-90歲、或90-100歲。

在某些實施方案中，運(yùn)動療法的效益可以是下述的一種或多種：受試者中的不良后果(例如任何本文中所描述的不良后果)風(fēng)險降低(例如顯著減少)，心血管疾病的癥狀的數(shù)目減少，心血管疾病的一種或多種癥狀的強(qiáng)度、頻率或持續(xù)時間的減少(例如可檢測或可觀察的減少)，或來自受試者的生物樣品中至少一種心血管疾病標(biāo)志物的水平的減少(例如可檢測的減少)(例如相比于具有相同的心血管疾病但不接受療法或接受其他不同的療法的受試者或受試者們的群體)。運(yùn)動療法的效益可以在不同的時間點(diǎn)(例如運(yùn)動療法之后至少6個月，運(yùn)動療法之后1年，或運(yùn)動療法之后2年)在受試者中測定。

確定受試者是否應(yīng)當(dāng)開始、繼續(xù)、或中止運(yùn)動療法的方法

還提供了用于確定患有心血管疾病的受試者是否應(yīng)當(dāng)開始或繼續(xù)運(yùn)動療法(例如本文中描述的任何運(yùn)動療法方案)的方法，包括測定來自受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平，其中該生物樣品中可溶性ST2的水平相比于可溶性ST2的風(fēng)險或功效參照水平(例如本文中描述的任何參照水平)的減少(例如顯著的或可檢測的減少)表明該受試者應(yīng)當(dāng)開始或繼續(xù)運(yùn)動療法。還提供了確定患有心血管疾病的受試者是否不應(yīng)當(dāng)開始或應(yīng)當(dāng)中止運(yùn)動療法(例如本文中描述的任何運(yùn)動療法方案)的方法，包括測定來自受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平，其中該生物樣品中可溶性ST2的水平相比于可溶性ST2的風(fēng)險或功效參照水平(例如本文中描述的任何參照水平)的升高(例如顯著的或可檢測的增加)表明該受試者不應(yīng)當(dāng)開始或應(yīng)當(dāng)中止運(yùn)動療法。

還提供了確定患有心血管病癥的受試者是否應(yīng)當(dāng)中止或避免運(yùn)動療法(例如本文中描述的任何運(yùn)動療法方案)的方法，包括在開始運(yùn)動療法之前或之后的第一時間點(diǎn)測定來自所述受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平，和在開始運(yùn)動療法之后、且在所述第一時間點(diǎn)之后的第二時間點(diǎn)測定來自正在接受(實施)運(yùn)動治療的受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平，其中相比于所述第一時間點(diǎn)的生物樣品中可溶性ST2的水平，所述第二時間點(diǎn)的生物樣品中可溶性ST2的水平的增加(例如顯著的或可檢測的增加)表明受試者應(yīng)當(dāng)中止或避免運(yùn)動療法。還提供了確定患有心血管病癥的受試者是否應(yīng)當(dāng)繼續(xù)運(yùn)動療法(例如本文中描述的任何運(yùn)動療法方案)的方法，包括在開始運(yùn)動療法之前或之后的第一時間點(diǎn)測定來自所述受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平，和在開始運(yùn)動療法之后、且在所述第一時間點(diǎn)之后的第二時間點(diǎn)測定來自正在接受(實施)運(yùn)動治療的受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平，其中相比于所述第一時間點(diǎn)的生物樣品中可溶性ST2的水平，所述第二時間點(diǎn)的生物樣品中可溶性ST2的水平的減少(例如顯著的或可檢測的減少)或無改變(例如無顯著改變)表明受試者應(yīng)當(dāng)繼續(xù)運(yùn)動療法。

還提供了確定患有心血管病癥的受試者是否應(yīng)當(dāng)繼續(xù)運(yùn)動療法(例如本文中描述的任何運(yùn)動療法方案)的方法，包括在開始運(yùn)動療法之前或之后的第一時間點(diǎn)測定來自所述受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平，并且如果該可溶性ST2的水平低于風(fēng)險或功效參照水平，則指示受試者開始或繼續(xù)運(yùn)動療法；和在所述第一時間點(diǎn)之后的第二時間點(diǎn)測定來自正在接受(實施)運(yùn)動治療的受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平，并且如果在所述第二時間點(diǎn)的水平仍低于所述風(fēng)險或功效參照水平，則指示受試者繼續(xù)該運(yùn)動療法，或者如果在所述第二時間點(diǎn)的水平高于所述風(fēng)險或功效參照水平，則指示受試者停止該運(yùn)動療法。

在某些實施方案中，可以在受試者中測定額外的一個或多個可溶性ST2水平(例如在所述第二時間點(diǎn)之后的一個或多個額外時間點(diǎn)獲得的生物樣品中測定)。在某些實施方案中，在實施運(yùn)動療法方案的過程中至少每個月(例如至少每兩個月、至少每三個月、至少每四個月、至少每五個月、或至少每六個月)測定從患有心血管疾病的受試者獲得的樣品中可溶性ST2的水平。在這樣的實施方案中，與在某個較早的時間點(diǎn)獲取的生物樣品(例如直接前一個生物樣品)中可溶性ST2的水平相比，在某個較晚時間點(diǎn)獲取的生物樣品中可溶性ST2的水平的增加(例如顯著的或可檢測的增加)、或高于風(fēng)險或功效參照水平的水平的存在，表明受試者應(yīng)當(dāng)中止運(yùn)動療法；而與在某個較早的時間點(diǎn)獲取的生物樣品(例如直接前一個生物樣品)中可溶性ST2的水平相比，在某個較晚時間點(diǎn)獲取的生物樣品中可溶性ST2的水平的減少(例如顯著的或可檢測的減少)或無變化(例如無顯著變化)、或低于風(fēng)險或功效參照水平的水平的存在，表明受試者應(yīng)當(dāng)繼續(xù)運(yùn)動療法。在這些方法的某些實施方案中，由健康護(hù)理專業(yè)人員(例如醫(yī)師、理療師、護(hù)士、護(hù)士的助手、醫(yī)師的助手、或?qū)嶒炇壹紟?來監(jiān)控該受試者。

在某些實施方案中，生物樣品是從心血管疾病、心肌梗死、或心力衰竭確診2年內(nèi)的受試者收集的。所述生物樣品中可溶性ST2的水平可以使用本文中描述的任何方法加以測定，且該生物樣品可以是本文中描述的任何生物樣品。這些方法可以降低(例如顯著降低)受試者中死亡或不良后果(例如本文中描述的任何不良后果)的風(fēng)險，減少心血管疾病的癥狀的數(shù)目，降低(例如可檢測或可觀察的降低)心血管疾病的一種或多種癥狀的強(qiáng)度、頻率或持續(xù)時間，或降低(例如可檢測的降低)來自所述受試者的生物樣品中至少一種標(biāo)志物(例如本文中所述的任何標(biāo)志物)的水平(例如相比于患有相同的心血管疾病但沒有接受療法或接受著不同的療法的受試者或受試者群體)。

降低受試者中不良后果的風(fēng)險的方法

還提供了在患有心血管疾病的受試者中降低(例如顯著降低)不良后果的風(fēng)險(例如死亡風(fēng)險)的方法，包括測定來自該受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平，鑒定出在該生物樣品中具有相比于可溶性ST2的風(fēng)險參照水平(例如如本文中所述的)有所減少(例如顯著的或可檢測的減少)的可溶性ST2水平的受試者，并選擇鑒定出的受試者進(jìn)行運(yùn)動療法(例如本文中描述的任何運(yùn)動療法方案)。還提供了在患有心血管疾病的受試者中降低(例如顯著降低)不良后果的風(fēng)險(例如死亡風(fēng)險)的方法，包括測定來自該受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平，鑒定出在該生物樣品中具有相比于可溶性ST2的風(fēng)險參照水平(例如如本文中所述的)有所升高(例如顯著的或可檢測的升高)的可溶性ST2水平的受試者，并指示鑒定出的受試者避免或中止運(yùn)動療法(例如本文中描述的任何運(yùn)動療法方案)。

在某些實施方案中，所述不良后果可為下述的一種或多種：死亡、器官衰竭、器官移植、入院或再入院、心血管疾病的一種或多種癥狀的復(fù)發(fā)、心血管疾病的一種或多種其他癥狀的發(fā)生，受試者經(jīng)歷的心血管疾病的一種或多種癥狀的頻率、強(qiáng)度或持續(xù)時間的增加，或首次或后續(xù)的心肌梗死。在某些實施方案中，所述生物樣品是從心血管疾病、心肌梗死、或心力衰竭確診2年內(nèi)的受試者收集的。這些方法中的任何方法都可以由健康護(hù)理專業(yè)人員(例如醫(yī)師、理療師、護(hù)士、護(hù)士的助手、醫(yī)師的助手、或?qū)嶒炇壹紟?來實施。

預(yù)測運(yùn)動療法的功效的方法

還提供了在患有心血管疾病的受試者中預(yù)測運(yùn)動療法(例如本文中描述的任何運(yùn)動療法方案)的功效的方法。這些方法包括測定來自受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平，和將該生物樣品中可溶性ST2的水平與可溶性ST2的功效參照水平(例如本文中描述的任何參照水平)相比較，其中與可溶性ST2的功效參照水平(例如如本文中描述的)相比所述生物樣品中可溶性ST2水平的減少(例如顯著的或可檢測的減少)表明該運(yùn)動療法會對該受試者有效，而與可溶性ST2的功效參照水平(例如如本文中描述的)相比所述生物樣品中可溶性ST2水平的升高(例如顯著的或可檢測的增加)表明該運(yùn)動療法不會對該受試者有效。在某些實施方案中，可溶性ST2的功效參照水平是這樣的閾值可溶性ST2水平：28.6ng/mL；小于或等于35ng/mL；約28ng/mL至約35ng/mL(例如28至35ng/mL的整個范圍或其間的任何水平)；35ng/mL,約35ng/mL至約45ng/mL例如35至45ng/mL的整個范圍或其間的任何水平)；約45ng/mL至約55ng/mL(例如45至55ng/mL的整個范圍或其間的任何水平)；約35ng/mL至約55ng/mL(例如35至55ng/mL的整個范圍或其間的任何水平)；或55至60ng/mL的范圍(例如55至60ng/mL的整個范圍或其間的任何水平)(例如使用美國專利申請序列號 13/083,333和PCT申請?zhí)朠CT/US2011/031801中描述的抗體所測定的)。在某些實施方案中，所述生物樣品是從心血管疾病、心肌梗死、或心力衰竭確診2年內(nèi)的受試者收集的。生物樣品中可溶性ST2的水平可以使用本文中描述的任何方法加以測定，且生物樣品可以是本文所述的任何生物樣品。

在某些實施方案中，運(yùn)動療法的效益可以是下述的一種或多種：受試者中的不良后果(例如任何本文中所描述的不良后果)風(fēng)險降低(例如顯著減少)，心血管疾病的癥狀的數(shù)目減少，心血管疾病的一種或多種癥狀的強(qiáng)度、頻率或持續(xù)時間的減少(例如可檢測或可觀察的減少)，或來自受試者的生物樣品中至少一種心血管疾病標(biāo)志物的水平的減少(例如可檢測的減少)(例如相比于具有相同的心血管疾病但不接受療法或接受其他不同的療法的受試者或受試者們的群體)。運(yùn)動療法的效益可以在不同的時間點(diǎn)(例如運(yùn)動療法之后至少6個月，運(yùn)動療法之后1年，或運(yùn)動療法之后2年)在受試者中測定。

其他治療標(biāo)志物

本文中描述的任何方法可進(jìn)一步包括測定來自受試者的生物樣品中的至少一種其他標(biāo)志物(例如至少一種其他的心血管疾病標(biāo)志物)的水平。在某些實施方案中，用于測定至少一種其他的標(biāo)志物的水平的生物樣品與用來測定受試者中可溶性ST2的水平的樣品可以是同一樣品。在某些實施方案中，用于測定至少一種其他的標(biāo)志物的水平的生物樣品與用來測定受試者中可溶性ST2的水平的樣品是不同樣品。生物樣品可以是本文中描述的任何生物樣品。

所述其他標(biāo)志物可以是能對某種特定疾病的存在有診斷作用(例如對心血管疾病有診斷作用)的任何蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)或糖類，或它們的組合(例如它們中的兩種或多種)。本領(lǐng)域已知若干種其他的可用于診斷心血管疾病的標(biāo)志物，包括但不限于：心肌鈣蛋白I、B型利鈉肽(例如proBNP,NT-proBNP和BNP)、心房利鈉肽(例如proANP,NT-proANP,和ANP)、肌鈣蛋白、C反應(yīng)蛋白、肌酸酐、血尿素氮(BUN)、肝功酶、白蛋白和細(xì)菌內(nèi)毒素。心血管疾病標(biāo)志物的其他非限定性示例在美國專利申請公開號2007/0248981；2011/0053170；2010/0009356；2010/0055683和2009/0264779(分別通過援引全部并入本文)中有記載。其他心血管疾病標(biāo)志物在本領(lǐng)域中是已知的。

用于測定上述的心血管疾病標(biāo)志物的方法是本領(lǐng)域已知的。用于測定這些標(biāo)志物中若干種的診斷測試有市售。例如，用于測定C反應(yīng)蛋白水平的診斷測試(例如Exocell)、測定B型利鈉肽水平的診斷測試(例如AlpcoImmunoassays)、測定心房利鈉肽水平的診斷測試(例如Cusabio Biotech Co.,Ltd.)、和測定心肌鈣蛋白I的診斷測試(例如Calbiotech Inc.)都有市售。

其他治療處理

在本文中描述的任何方法中，可以還對受試者進(jìn)行其他治療處理(例如在運(yùn)動療法之外附加的至少一種治療處理)。在本文中描述的方法的某些實施方案中，在運(yùn)動療法開始時，受試者可以正在接受至少一種治療處理。在某些實施方案中，健康護(hù)理專業(yè)人員可調(diào)整(例如增加或減少)在開始運(yùn)動療法之前或運(yùn)動療法過程中的某個時間點(diǎn)施用給受試者的至少一種治療劑的施用劑量或頻率。在本文中描述的某些實施方案中，運(yùn)動療法的功效容許減少治療劑的數(shù)目，或減少對患有心血管疾病的受試者施用的一種或多種治療劑的施用劑量或頻率。

心血管疾病的治療處理的非限定性實例包括下列一種或多種藥物的施用：他汀(statins)、抗炎劑、抗血栓劑(anti-thrombotic agents)、抗凝血劑、抗血小板劑、降脂劑(例如他汀(statin))、直接凝血酶抑制劑、糖蛋白IIb/IIIb受體抑制劑、鈣通道阻斷劑、β-腎上腺能受體阻斷劑、環(huán)加氧酶-2抑制劑、以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制劑。

可用于治療受試者中的心血管疾病(單用或與任何其他療法，包括運(yùn)動療法連用)的降脂劑的非限定實例包括：他汀、吉非羅齊(gemfibrozil)、消膽胺(cholystyramine)、考來替泊(colestipol)、煙酸(nicotinic acid)和普羅布考(probucol)。他汀是能夠抑制HMG-CoA還原酶活性的分子。能夠施用于患有心血管疾病的受試者(單用或與任何其他療法，包括運(yùn)動療法連用)的他汀的非限定示例包括：阿伐他汀、西立伐他汀(cirivastatin),氟伐他丁(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、和辛伐他汀(simvastatin)。他汀及其他降脂劑的其他例子是本領(lǐng)域已知的。

能夠施用于患有心血管疾病的受試者(單用或與任何其他療法，包括運(yùn)動療法連用)的抗炎劑的非限定示例包括：阿氯芬酸，二丙酸阿氯米松，阿孕奈德，α-淀粉酶，安西法爾，安西非特，安芬酸鈉，氨普立糖，阿那白滯素，阿尼羅酸，阿尼扎芬，阿扎丙宗，巴柳氮二鈉，芐達(dá)酸，苯噁洛芬，芐達(dá)明，菠蘿蛋白酶，溴哌莫，卡洛芬，環(huán)洛芬，辛噴他宗，克利洛芬，丙酸氯倍他索，丁酸氯倍他索，氯吡酸，丙酸氯硫卡松，醋酸可米酸，可托多松，也夫可特，地奈德，去羥米松，二丙酸地塞米松，雙氯芬酸鉀，雙氯芬酸鈉，雙醋二氟拉松，二氟米酮鈉，二氟尼柳，二氟潑尼酯，地弗他酮，二甲基亞砜，羥西萘德，恩甲羥松，恩莫單抗，伊諾利康鈉，依匹唑，依托度酸，依托芬那酯，聯(lián)苯乙酸，非那莫，芬布芬，芬氯酸，芬克洛酸，芬度柳，芬吡帕酮，芬替酸，夫拉扎酮，氟扎可特，氟芬那酸，氟咪唑，醋酸氟尼縮松，氟尼辛，氟尼辛葡甲胺，氟可丁酯，醋酸氟米龍，氟喹宗，氟比洛芬，氟瑞托芬，丙酸氟替卡松，呋喃洛芬，呋羅布芬，哈西奈德，丙酸鹵倍他索，醋酸鹵潑尼松，異丁芬酸，布洛芬，布洛芬鋁，布洛芬吡啶甲醇，伊洛達(dá)普，吲哚美辛，吲哚美辛鈉，吲哚洛芬，吲哚克索，吲四唑，醋酸異氟潑尼松，伊索克酸，伊索昔康，酮洛芬，洛非咪唑，氯諾昔康，氯替潑諾碳酸乙酯，甲氯芬那酸鈉，甲氯芬那酸，二丁酸甲氯松，甲芬那酸，美沙拉秦，美西拉宗，磺庚甲潑尼龍，嗎尼氟酯，萘丁美酮，萘普生，萘普生鈉，萘普索，尼馬宗，奧沙拉秦鈉，奧古蛋白，奧帕諾辛，奧沙普秦，羥布宗，鹽酸雷尼托林(Paranyline Hydrochloride)，戊聚硫鈉，保泰松甘油酸鈉，吡非尼酮，吡羅昔康，肉桂酸吡羅昔康，吡羅昔康乙醇胺，吡洛芬，潑那扎特，普立非酮，普羅度酸，普羅喹宗，普羅沙唑，檸檬酸普羅沙唑，利美索龍，氯馬扎利，柳膽來司，沙那西定，雙水楊酯，水楊酸鹽(Salycilates)、血根氯銨，司克拉宗，絲美辛，舒多昔康，舒林酸，舒洛芬，他美辛，他尼氟酯，他洛柳酯，特丁非隆，替尼達(dá)普，替尼達(dá)普鈉，替諾昔康，替昔康，替昔米德，四氫達(dá)明，硫平酸，替可的松匹伐酯，托美丁，托美丁鈉，三氯奈德，三氟米酯，齊多美辛，糖皮質(zhì)激素，和佐美酸鈉。一種優(yōu)選的抗炎劑是阿司匹林?？寡讋┑钠渌邮潜绢I(lǐng)域已知的。

能夠施用于患有心血管疾病的受試者(單用或與任何其他療法，包括運(yùn)動療法連用)的抗血栓劑的非限定示例包括：纖維蛋白溶酶原前激活劑,組織纖溶酶原激活劑、安息香?；w溶酶原-鏈激酶活化劑復(fù)合物、尿激酶原(Pro-Urokinase)、(Pro-UK)、rTPA(重組阿替普酶或激活酶(activase)、重組Pro-UK、雅激酶、依米那酶、鏈激酶(Sreptase)、鹽酸阿那格雷(Anagrelide Hydrochloride)、比伐盧定、達(dá)肝素鈉、達(dá)那肝素鈉(Danaparoid Sodium)、鹽酸達(dá)唑氧苯(Dazoxiben Hydrochloride)、硫酸依非加群(Efegatran Sulfate)、依諾肝素鈉、伊非曲班、伊非曲班鈉、亭扎肝素鈉、瑞替普酶、三苯格雷(Trifenagrel)、華法林、和右旋糖酐?？寡▌┑钠渌邮潜绢I(lǐng)域已知的。

能夠施用于患有心血管疾病的受試者(單用或與任何其他療法，包括運(yùn)動療法連用)的抗凝血劑的非限定示例包括：安克洛酶、抗凝血檸檬酸葡萄糖溶液、抗凝血檸檬酸磷酸葡萄糖腺嘌呤溶液、抗凝血檸檬酸磷酸葡萄糖溶液、抗凝血肝素溶液、抗凝血檸檬酸鈉溶液、阿地肝素鈉、比伐盧定、溴茚二酮、達(dá)肝素鈉、地西盧定、雙香豆素、肝素鈣、肝素鈉、阿樸酸鈉、甲磺酸萘莫司他、苯丙香豆素、亭扎肝素鈉、和華法林鈉。抗凝血劑的其他例子是本領(lǐng)域已知的。

能夠施用于患有心血管疾病的受試者(單用或與任何其他療法，包括運(yùn)動療法連用)的抗血小板劑的非限定示例包括：氯吡格雷(Clopridogrel)、磺吡酮、阿司匹林、雙嘧達(dá)莫、氯貝特、吡卡酯、前列腺素E、高血糖素、抗血清素藥(Antiserotonin drugs)、咖啡因、膽茶堿己酮可可堿(TheophyllinPentoxifyllin)、噻氯匹定、和阿那格雷?？寡“鍎┑钠渌邮潜绢I(lǐng)域已知的。

能夠施用于患有心血管疾病的受試者(單用或與任何其他療法，包括運(yùn)動療法連用)的直接凝血酶抑制劑的非限定示例包括：水蛭素、hirugen、水蛭素類似物(hirulog)、阿加曲班(agatroban)、PPACK、和凝血酶適體。凝血酶抑制劑的其他例子是本領(lǐng)域已知的。

能夠施用于患有心血管疾病的受試者(單用或與任何其他療法，包括運(yùn)動療法連用)的糖蛋白IIb/IIIb受體抑制劑的非限定示例包括：ReoPro(abcixamab)、拉米非班(lamifiban)、和替羅非班(tirofiban)。糖蛋白IIb/IIIb受體抑制劑的其他例子是本領(lǐng)域已知的。

能夠施用于患有心血管疾病的受試者(單用或與任何其他療法，包括運(yùn)動療法連用)的劑鈣離子通道阻斷劑的非限定示例包括：二氫吡啶類(dihydropyridines),如硝苯地平；苯基烷基胺，如戊脈安(verapamil)；以及苯并硫氮雜卓(benzothiazepines)，如地爾硫卓(diltiazem)。鈣離子通道阻斷劑的其他非限定示例包括氨利酮，阿姆羅赫，芐環(huán)烷，非洛地平，苯乙二苯丙胺，氟苯桂嗪，伊拉地平，尼卡地平，尼莫地平，perhexilene，戈洛帕米，噻帕米(tiapamil)和噻帕米類似物(例如1993RO-1H933)，苯妥英，巴比妥酸鹽，和肽強(qiáng)啡肽，ω-蝸牛毒素(conotoxin)，和ω-蜘蛛毒素(agatoxin)，和它們的類似物和/或藥學(xué)可接受鹽。鈣離子通道阻斷劑的其他例子是本領(lǐng)域已知的。

能夠施用于患有心血管疾病的受試者(單用或與任何其他療法，包括運(yùn)動療法連用)的β腎上腺能受體阻斷劑的非限定示例包括：阿替洛爾、醋丁洛爾、阿普洛爾、苯呋洛爾、倍他洛爾、布尼洛爾、卡替洛爾、塞利洛爾、hedroxalol、茚諾洛爾、拉貝洛爾、左布諾洛爾、甲吲洛爾、美替洛爾、吲哚美辛(metindol)、美托洛爾、metrizoranolol、氧烯洛爾、品多洛爾、普萘洛爾、普拉洛爾、普拉洛爾、索他洛爾、納多洛爾、替普洛爾、tomalolol、噻嗎洛爾、布拉洛爾、噴布洛爾、三甲苯心安(trimepranol)、2-(3-(1,1-二甲基乙基)-氨基-2-羥基丙氧基)-3-吡啶甲基鹽酸鹽、1-丁基氨基-3-(2,5-二氯苯氧基)-2-丙醇、1-異丙基氨基-3-(4-(2-環(huán)丙基甲氧基乙基)苯氧基)-2-丙醇、3-異丙基氨基-1-(7-甲基茚滿-4-基氧基)-2-丁醇、2-(3-叔丁基氨基-2-羥基-丙硫基)-4-(5-氨基甲酰-2-噻吩基)噻唑、7-(2-羥基-3-叔丁基氨基丙氧基)苯酞。上述β腎上腺能受體阻斷劑可以作為同分異構(gòu)體混合物使用，或者以它們的左旋或右旋形式使用。β腎上腺能受體阻斷劑的其他例子是本領(lǐng)域已知的。

能夠施用于患有心血管疾病的受試者(單用或與任何其他療法，包括運(yùn)動療法連用)的環(huán)加氧酶-2抑制劑的非限定示例包括美國專利號5,474,995；5,521,213；5,536,752；5,550,142；5,552,422；5,604,253；5,604,260；5,639,780；5,677,318；5,691,374；5,698,584；5,710,140；5,733,909；5,789,413；5,817,700；5,849,943；5,861,419；5,922,742；5,925,631；5,643,933；5,474,995；和5,543,297；WO 95/00501和WO 95/18799中描述的那些(它們各自通過援引并入本文)。環(huán)加氧酶-2抑制劑的其他例子是本領(lǐng)域已知的。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制劑可用來治療受試者中的心血管疾病(單用或與任何其他療法，包括運(yùn)動療法連用)。RAAS抑制劑包括干擾血管緊張素II的功能和合成或代謝的作用劑。RAAS作用劑包括但不限于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體阻斷劑、活化血管緊張素II代謝的作用劑、防止血管緊張素I(由它最終生成血管緊張素II)合成的作用劑，和醛固酮拮抗劑。RAAS涉及血液動力學(xué)和水電解質(zhì)平衡的調(diào)控。降低血量、腎灌注壓或血漿中Na⁺濃度的因素傾向于活化該系統(tǒng)，而增加這些參數(shù)的因素傾向于抑制其功能。RAAS抑制劑是起干擾從血管緊張素原或血管緊張素I生產(chǎn)血管緊張素II、或者干擾血管緊張素II活性的作用的化合物。這樣的抑制劑是本領(lǐng)域公知的，包括起抑制血管緊張素II的最終產(chǎn)生中涉及的酶(包括腎素和ACE)的作用的化合物。它們還包括一旦血管緊張素II產(chǎn)生即干擾其活性的化合物。

血管緊張素II受體阻斷劑包括通過結(jié)合血管緊張素II受體并干擾它們的活性來干擾血管緊張素II活性的血管緊張素II受體拮抗劑。血管緊張素II受體阻斷劑是公知的，包括肽化合物和非肽化合物。大多數(shù)血管緊張素II受體阻斷劑是稍有修飾的同源物，其中第8位的苯丙氨酸被替換為某些其他氨基酸從而減弱激動劑活性。血管緊張素II受體阻斷劑的實例包括：肽化合物(例如沙拉新(saralasin)，[(San1)(Val5)(Ala8)]血管緊張素-(1-8)八肽，和相關(guān)類似物)；N-取代的咪唑-2-酮(美國專利號5,087,634)；咪唑乙酸鹽衍生物，包括2-N-丁基-4-氯-1-(2-氯芐基)咪唑-5-乙酸(參見Long et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.247:1-7,1988)；4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸和類似物衍生物(美國專利號4,816,463)；N2-四唑β-葡糖苷酸類似物(美國專利號5,085,992)；取代的吡咯、吡唑以及三唑(美國專利號5,081,127)；酚和雜環(huán)衍生物，如1,3-咪唑(美國專利號5,073,566)；咪唑-稠合7元環(huán)雜環(huán)(美國專利號5,064,825)；肽(例如美國專利號4,772,684)；針對血管緊張素II的抗體(例如美國專利號4,302,386)；以及芳烷基咪唑化合物，如聯(lián)苯-甲基取代的咪唑(例如EP253,310)；N-嗎啉基乙酰基-(-1-萘基)-L-丙氨?；?(4,噻唑基)-L-丙氨?；?35,45)-4-氨基-3-羥基-5-環(huán)-己戊?；?N-己酰胺；SKF108566(E-α-2[2-丁基-1-(羧基苯基)甲基]IH-咪唑-5-基[亞甲基]-2-噻吩丙酸；氯沙坦；瑞米吉侖；和A2激動劑。

ACE抑制劑的非限定性實例包括?；鶐€基化合物(acylmercapto)和巰基鏈烷酰脯氨酸(mercaptoalkanoylprolines)，如卡托普利(captopril)(美國專利號4,105,776)和佐芬普利(zofenopril)(美國專利號4,316,906)；羧基烷基二肽，如依那普利(enalapril)(美國專利號4,374,829),賴諾普利(lisinopril)(美國專利號4,374,829)，喹那普利(quinapril)(美國專利號4,344,949)，雷米普利(ramipril)(美國專利號4,587,258)，和培哚普利(perindopril)(美國專利號4,508,729)；羧基烷基二肽模擬物，如西拉普利(cilazapril)(美國專利號4,512,924)和貝那普利(benazapril)(美國專利號4,410,520)；以及膦酰鏈烷酰脯氨酸(phosphinylalkanoylprolines)，如福辛普利(fosinopril)(美國專利號4,337,201)和trandolopril。

RAAS抑制劑的其他非限定性示例包括：肽衍生物(美國專利號5,116,835)；通過非肽鍵連接的氨基酸(美國專利號5,114,937)；二肽和三肽衍生物(美國專利號5,106,835)；氨基酸和其衍生物(美國專利號5,104,869和5,095,119)；二醇磺酰胺和亞磺酰(美國專利號5,098,924)；被修飾的肽(美國專利號5,095,006)；肽基β-氨酰基氨基二醇氨基甲酸酯(美國專利號5,089,471)；吡咯咪唑酮(美國專利號5,075,451)；含有氟和氯他汀或斯達(dá)酮(statone)的肽(美國專利號5,066,643)；肽基氨基二醇(美國專利號5,063,208和4,845,079)；Ν-嗎啉基衍生物(美國專利號5,055,466)；抑肽素衍生物(美國專利號4,980,283)；Ν-雜環(huán)醇(美國專利號4,885,292)；針對腎素的單克隆抗體(美國專利號4,780,401)；以及多種其他肽和其類似物(美國專利號5,071,837、5,064,965、5,063,207、5,036,054、5,036,053、5,034,512、和4,894,437)(分別通過援引并入本文)。

RAAS抑制劑的其他例子包括醛固酮拮抗劑(aldosterone antagonists)。醛固酮拮抗劑的非限定性示例包括:螺內(nèi)酯、依普利酮(Eplerenone)、坎利酮(Canrenone)(坎利酸鉀(canrenoate potassium)、普羅利酮(Prorenone)(普羅立酸鉀(prorenoate potassium))、和Mexrenone(孕甲酯丙酸鉀(mexrenoate potassium))。

實施例

在下面的實施例中進(jìn)一步描述本發(fā)明，它們并不限定隨附的權(quán)利要求的范圍。

實施例1.可溶性ST2水平可預(yù)測心力衰竭患者中的死亡和不良事件

對從參加HF-ACTION研究的2331名心力衰竭患者收集的樣品和數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析。總共2329名患者接受了基線運(yùn)動測試，將他們就運(yùn)動療法或正常臨床療法進(jìn)行隨機(jī)化。在這些患者中，從912名患者收集血液樣品，這912名患者代表該研究的兩個組別：453名在運(yùn)動組，459名在正常治療組。這些患者中910名的樣品大小足以進(jìn)行可溶性ST2測量。該群組中的中值可溶性ST2水平為23.7ng/ml，范圍為2.2ng/mL至344.2ng/ml。與先前發(fā)表的心力衰竭群組中一樣，可溶性ST2水平對整個隨訪期(直到第1460日)期間的死亡都有預(yù)測作用。圖1中顯示了可溶性ST2水平對隨訪期全程(直到第1460日)期間心力衰竭患者中死亡風(fēng)險的預(yù)后價值。最高可溶性ST2水平組(可溶性ST2水平高于28.6ng/mL)中的患者的死亡風(fēng)險最大，且該風(fēng)險在隨訪期早期即呈現(xiàn)。最高可溶性ST2水平組中的那些患者的升高的死亡風(fēng)險在整個隨訪期期間中均維持。

還使用Cox比例危險分析來評價可溶性ST2水平的預(yù)測強(qiáng)度，其中使用可溶性ST2水平既作為對數(shù)(ln)轉(zhuǎn)換的連續(xù)變量(HR 3.38,p<0.0001)，又以35ng/ml的濃度作為二項分類變量(HR 2.59,p<0.0001)。圖2顯示了對于具有高于或低于35ng/mL水平的ST2濃度的受試者的心力衰竭患者的生存比例。

實施例2.具有升高的可溶性ST2水平且實施運(yùn)動療法方案的受試者具有增加的死亡風(fēng)險

如O’Connor et al.(JAMA 301(14):1439-1450,2009)中報道的，在接受運(yùn)動療法的心力衰竭患者中，相對于接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的患者，死亡率有少許(modest)但不顯著的降低。對該群組中的可溶性ST2水平的評估顯示，在具有高可溶性ST2水平的患者和低可溶性ST2水平的患者中運(yùn)動療法的治療功效不同，在具有低可溶性ST2水平的心力衰竭患者中觀察到更多的效益，例如更低的死亡率。這種關(guān)聯(lián)性在對來自下列心力衰竭患者分組的數(shù)據(jù)的Kaplan-Meier分析中得到了展示：可溶性ST2水平小于或等于35ng/mL且實施運(yùn)動療法方案的患者(第1條線，最上的線)；可溶性ST2水平小于或等于35ng/mL而不實施運(yùn)動療法方案的患者(第2條線，自上第二條線)；可溶性ST2水平高于35ng/mL而不實施運(yùn)動療法方案的患者(第3條線，自下第二條線)；和可溶性ST2水平高于35ng/mL且實施運(yùn)動療法方案的患者(第4條線，最下的線)(圖3)。在兩個治療組別中(即，實施運(yùn)動療法方案者或接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理(不實施運(yùn)動療法方案)者)，具有低可溶性ST2水平的患者在4年隨訪期內(nèi)的生存率優(yōu)于具有升高的可溶性ST2水平的患者。到第1年時止，具有低可溶性ST2水平、實施運(yùn)動療法方案的患者相比于通常護(hù)理治療組(不實施運(yùn)動療法方案)死亡率顯著較低(～3％)，且該效益在整個4年隨訪期內(nèi)持續(xù)存在。相反，來自具有升高的可溶性ST2水平的心力衰竭患者的數(shù)據(jù)到隨訪2年時仍未顯示從實施運(yùn)動治療方案獲得生存效益。在2年后，在具有升高的可溶性ST2水平的心力衰竭患者中相比于通常護(hù)理(不實施運(yùn)動療法方案)的患者，實施運(yùn)動治療方案有表面上的不良效果(死亡率增加)。

ST分析的割點(diǎn)35ng/mL是通過選擇高于組中第90百分位且低于第95百分位的一個Presage ST2測定濃度值而選定的。然后確認(rèn)了這些參考值與一項大型觀察性群體研究“Framingham Offspring Cohort”(Wang et al.2004)中測量的另外3450名受試者一致，通過顯示第90百分位和95百分位的ST2值分別為32.9ng/ml和37.3ng/ml，支持(bracketing)并確認(rèn)了所選的35ng/ml值。

圖4還展示了心力衰竭患者中實施運(yùn)動療法方案的死亡風(fēng)險與可溶性ST2水平的關(guān)系。圖4中的數(shù)據(jù)顯示了具有不同可溶性ST2水平的實施運(yùn)動治療方案的心力衰竭患者對不實施運(yùn)動治療方案的心力衰竭受試者計算得到的1年內(nèi)死亡的危險比。這些數(shù)據(jù)顯示，隨著可溶性ST2水平增加，危險比穩(wěn)定增加，這反映生存率更差；并且55-60ng/mL的可溶性ST2水平具有1.0的危險比。這些數(shù)據(jù)表明可溶性ST2水平低于55-60ng/mL的心力衰竭患者可能會受益于運(yùn)動療法方案，且可溶性ST2水平越低實現(xiàn)的效益越大?？扇苄許T2水平高于55-60ng/mL的心力衰竭患者不大可能通過實施運(yùn)動療法方案而實現(xiàn)治療效益，而且遭受不良后果(例如死亡)的風(fēng)險增加。

本發(fā)明涉及以下技術(shù)方案：

1.一種治療患有心血管疾病的受試者的方法，所述方法包括：

a)測定來自所述受試者的生物樣品中的可溶性ST2水平；

b)鑒定在所述生物學(xué)樣品中具有相比于可溶性ST2的風(fēng)險或功效參照水平降低的可溶性ST2水平的受試者；和

c)選擇鑒定出的受試者進(jìn)行運(yùn)動療法。

2.一種治療患有心血管疾病的受試者的方法，所述方法包括：

a)測定來自所述受試者的生物樣品中的可溶性ST2水平；

b)鑒定在所述生物學(xué)樣品中具有相比于可溶性ST2的風(fēng)險或功效參照水平升高的可溶性ST2水平的受試者；和

c)指示鑒定出的受試者不要開始、要中止、或要避免運(yùn)動療法。

3.一種為患有心血管疾病的受試者選擇療法的方法，所述方法包括：

a)測定來自所述受試者的生物樣品中的可溶性ST2水平；和

b)將所述生物樣品中的可溶性ST2水平與可溶性ST2的風(fēng)險或功效參照水平比較；

其中所述生物樣品中相比于所述風(fēng)險或功效參照水平降低的可溶性ST2水平表明該受試者應(yīng)當(dāng)開始或繼續(xù)運(yùn)動療法，而所述生物樣品中相比于所述風(fēng)險或功效參照水平升高的可溶性ST2水平表明該受試者不應(yīng)當(dāng)開始或應(yīng)當(dāng)中止運(yùn)動療法。

4.一種鑒定會受益于運(yùn)動療法的患有心血管疾病的受試者的方法，所述方法包括：

a)測定來自所述受試者的生物樣品中的可溶性ST2水平；和

b)選擇所述生物學(xué)樣品中具有相比于可溶性ST2的功效參照水平降低的可溶性ST2水平的受試者；

其中將選擇出的受試者鑒定為會受益于運(yùn)動療法的受試者。

5.一種鑒定不會受益于運(yùn)動療法的患有心血管疾病的受試者的方法，所述方法包括：

a)測定來自所述受試者的生物樣品中的可溶性ST2水平；和

b)選擇在所述生物學(xué)樣品中具有相比于可溶性ST2的功效參照水平升高的可溶性ST2水平的受試者；

其中將選擇出的受試者鑒定為不會受益于運(yùn)動療法的受試者。

6.一種用于確定患有心血管疾病的受試者是否應(yīng)當(dāng)開始、繼續(xù)、不開始、中止、或避免運(yùn)動療法的方法，所述方法包括測定來自所述受試者的生物樣品中的可溶性ST2水平，其中相比于可溶性ST2的風(fēng)險或功效參照水平降低的可溶性ST2水平表明該受試者應(yīng)當(dāng)開始或繼續(xù)運(yùn)動療法，而相比于可溶性ST2的風(fēng)險或功效參照水平升高的可溶性ST2水平表明該受試者不應(yīng)開始或應(yīng)當(dāng)中止運(yùn)動療法。

7.一種確定患有心血管疾病的受試者是應(yīng)當(dāng)中止或是應(yīng)當(dāng)繼續(xù)運(yùn)動療法的方法，所述方法包括：

a)在運(yùn)動療法起始之前或之后的第一時間點(diǎn)測定來自所述受試者的生物樣品中的可溶性ST2水平；和

b)在運(yùn)動療法起始之后、且在所述第一時間點(diǎn)之后的第二時間點(diǎn)測定來自正在接受運(yùn)動療法的該受試者的生物樣品中的可溶性ST2水平，

其中所述第二時間點(diǎn)的生物樣品中的可溶性ST2水平相比于所述第一時間點(diǎn)的生物樣品中的可溶性ST2水平的升高表明該受試者應(yīng)當(dāng)中止該運(yùn)動療法，而所述第二時間點(diǎn)的生物樣品中的可溶性ST2水平相比于所述第一時間點(diǎn)的生物樣品中的可溶性ST2水平的降低表明該受試者應(yīng)當(dāng)繼續(xù)該運(yùn)動療法。

8.一種降低患有心血管疾病的受試者中不良后果的風(fēng)險的方法，所述方法包括：

a)測定來自所述受試者的生物樣品中的可溶性ST2水平；

b)鑒定在所述生物學(xué)樣品中具有相比于可溶性ST2的風(fēng)險參照水平降低的可溶性ST2水平的受試者；和

c)選擇該鑒定出的受試者進(jìn)行運(yùn)動療法。

9.一種降低患有心血管疾病的受試者中不良后果的風(fēng)險的方法，所述方法包括：

a)測定來自所述受試者的生物樣品中的可溶性ST2水平；

b)鑒定在所述生物學(xué)樣品中具有相比于可溶性ST2的風(fēng)險參照水平升高的可溶性ST2水平的受試者；和

c)指示該鑒定出的受試者不要開始或要中止運(yùn)動療法。

10.項8或9的方法，其中所述不良后果的風(fēng)險是死亡的風(fēng)險。

11.一種預(yù)測患有心血管疾病的受試者中運(yùn)動療法的功效的方法，所述方法包括：

a)測定來自所述受試者的生物樣品中的可溶性ST2水平；和

b)將所述生物樣品中的可溶性ST2水平與可溶性ST2的功效參照水平比較；

其中所述生物樣品中相比于所述可溶性ST2的功效參照水平降低的可溶性ST2水平表明該運(yùn)動療法會對該受試者有效，而所述生物樣品中相比于所述可溶性ST2的功效參照水平升高的可溶性ST2水平表明該該運(yùn)動療法不會對該受試者有效。

12.項1-9和11中任一項的方法，其中所述生物樣品包括血液或血清。

13.項1-9和11中任一項的方法，其中所述測定是使用與可溶性ST2結(jié)合的抗體或其抗體片段進(jìn)行的。

14.項1-9和11中任一項的方法，其中所述可溶性ST2的風(fēng)險或功效水平是預(yù)定的閾值。

15.項1-9和11中任一項的方法，其中所述參照水平是風(fēng)險參照水平。

16.項15的方法，其中所述參照水平是：經(jīng)歷過或者曾經(jīng)更有可能經(jīng)歷不良后果、且從事過運(yùn)動的某個受試者中的可溶性ST2水平；經(jīng)歷過或者曾經(jīng)更有可能經(jīng)歷不良后果、且從事過運(yùn)動的受試者的群體中的可溶性ST2水平；或者如下所述的可溶性ST2的閾值水平，在從事運(yùn)動療法者中高于該水平則不良后果的風(fēng)險增加。

17.項1-9和11中任一項的方法，其中所述參照水平是功效參照水平。

18.項17的方法，其中所述可溶性ST2的功效參照水平是：從運(yùn)動療法體驗過治療效益的某個受試者中的水平；從運(yùn)動療法體驗過治療效益的受試者的群體中的水平；或者如下所述的可溶性ST2閾值水平，低于該水平則受試者可能從運(yùn)動療法體驗治療效益。

19.項1-9和11中任一項的方法，其中所述受試者有高膽固醇血、有高甘油三酯血、有高脂血、吸煙、有高血壓、或體重指數(shù)大于30。

20.項1-6、8、9、和11中任一項的方法，還包括測定所述生物樣品中心肌鈣蛋白I、B型利鈉肽、心房利鈉肽、或C反應(yīng)蛋白的水平。

21.項7的方法，還包括測定所述第一時間點(diǎn)的生物樣品中或所述第二時間點(diǎn)的生物樣品中心肌鈣蛋白I、B型利鈉肽、心房利鈉肽、或C反應(yīng)蛋白的水平。

22.項1-9和11中任一項的方法，其中所述心血管疾病選自下組：心臟肥大、心肌梗死、卒中、動脈硬化、和心力衰竭。

23.項1-9和11中任一項的方法，其中所述受試者被給予選自下組的至少一種治療劑：抗炎劑、抗血栓劑、抗凝血劑、抗血小板劑、降脂劑、直接凝血酶抑制劑、糖蛋白IIb/IIIb受體抑制劑、鈣通道阻斷劑、β-腎上腺能受體阻斷劑、環(huán)加氧酶-2抑制劑、以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制劑。

24.項23的方法，其中所述RAAS抑制劑選自下組：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體阻斷劑、以及醛固酮拮抗劑。

25.項23的方法，其中所述降脂劑是他汀。

其他實施方案

應(yīng)當(dāng)理解，雖然已經(jīng)結(jié)合對本發(fā)明的詳述描述了本發(fā)明，但前面的描述是為了例示而不是限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍由隨附的權(quán)利要求所限定。其他方面、好處和修改都落入下面的權(quán)利要求的范圍。