細(xì)胞療法是包括癌癥的一系列病況和疾病的治療方面的醫(yī)學(xué)進(jìn)步的關(guān)鍵領(lǐng)域。自體細(xì)胞療法，即采用患者自身的細(xì)胞對(duì)患者的治療，是用于對(duì)抗耐常規(guī)藥物治療的癌癥(包括黑瘤和白血病)的越來越多使用并改進(jìn)的方法。自體細(xì)胞療法的一個(gè)領(lǐng)域，免疫療法，使用從患者自身免疫系統(tǒng)選擇和擴(kuò)充細(xì)胞來靶向和攻擊癌細(xì)胞，有效地將患者免疫響應(yīng)提升多倍，以破壞癌細(xì)胞。

為了實(shí)現(xiàn)免疫療法和其他形式的細(xì)胞療法，通常呈血液樣本形式的取自患者的細(xì)胞樣本必須經(jīng)過復(fù)雜工作流程來處理，以便分離、濃縮和通過培養(yǎng)來擴(kuò)充細(xì)胞，其將形成給回患者的治療材料。執(zhí)行細(xì)胞處理工作流程要求使用多種處理方法、機(jī)器和儀器(各自在總體過程中具有獨(dú)特作用)執(zhí)行的一系列操作。該過程可包括要求不同程度的操作員介入和技能的不同時(shí)長和復(fù)雜度的步驟，以及所有操作必須在無菌條件下執(zhí)行，以防止患者樣本的微生物、病毒或其他污染。該過程還必須使用保持患者材料的完整性并且防止患者樣本的部分或完全交叉污染或混合的部件來執(zhí)行，以防止患者接收不是完全從患者自身細(xì)胞所得出的治療制劑。

為了實(shí)現(xiàn)患者材料的無菌性和完整性，所有處理操作通常在裝備有設(shè)備例如薄層氣流柜(其允許材料使用無菌環(huán)境中的開放容器來操縱，以使來自環(huán)境的生物或其他污染的風(fēng)險(xiǎn)為最小)的實(shí)驗(yàn)室或清潔室中執(zhí)行。為了防止患者材料的混合并且保持樣本身份的完整性，處理操作在獨(dú)立和隔離的處理室或單元(其各自復(fù)制其他的設(shè)備和過程)中執(zhí)行。各復(fù)制單元提供必需的無菌工作環(huán)境，并且裝備有每次處理一個(gè)單一患者樣本所需的所有樣本傳遞和處理設(shè)備。由于各單元每次僅用于一個(gè)患者，所以處理許多患者樣本的設(shè)施要求多個(gè)相同處理單元，并且因此復(fù)制提供空間、服務(wù)和設(shè)備的成本，這類成本隨著待處理患者樣本的數(shù)量而線性縮放。這些成本被看作是細(xì)胞療法的進(jìn)一步發(fā)展和較大患者群體中的細(xì)胞療法的使用擴(kuò)展的主要障礙，因?yàn)閺?fù)制方式不提供降低治療成本的規(guī)模經(jīng)濟(jì)。

除了高的建立和運(yùn)行成本以及容量擴(kuò)充的高成本之外，處理單元的復(fù)制在空間和設(shè)備的使用中極為低效。由于處理工作流程的各階段花費(fèi)不同時(shí)間周期，所以工作流程的總體吞吐量通過速率限制步驟、即過程中的最長步驟來確定，并且因此各復(fù)制處理單元中可用的大多數(shù)資源對(duì)經(jīng)過工作流程處理樣本所花費(fèi)的許多時(shí)間利用不足。在典型免疫治療處理工作流程中，從患者血液樣本分離的數(shù)千個(gè)細(xì)胞到治療劑量所需的數(shù)百萬或數(shù)十億細(xì)胞的細(xì)胞擴(kuò)充、細(xì)胞培養(yǎng)和生長的過程可花費(fèi)長達(dá)兩周。相比之下，在工作流程的開始和結(jié)束所使用的細(xì)胞分離和濃縮步驟可能僅花費(fèi)數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)。因此，在使用處理單元的復(fù)制的標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞處理設(shè)施中，用于短期操作、例如細(xì)胞分離的大量空間和資金設(shè)備在細(xì)胞擴(kuò)充操作期間閑置。

除了上述標(biāo)準(zhǔn)復(fù)制單元方式的成本和效率缺點(diǎn)之外，在實(shí)驗(yàn)室或清潔室中使用開放容器來處理樣本仍然保留樣本的細(xì)菌、病毒或其他污染的風(fēng)險(xiǎn)，不排除因操作員錯(cuò)誤而在過程中的任何階段的患者樣本或經(jīng)處理材料的部分或全部的損失，并且保留通過來自前一患者樣本或經(jīng)處理材料的處理單元中剩余的殘余材料對(duì)樣本的交叉污染的機(jī)會(huì)。

所需的是按照對(duì)于允許過程以實(shí)現(xiàn)較大患者群體中的細(xì)胞療法的使用的規(guī)模經(jīng)濟(jì)對(duì)多個(gè)患者操作的時(shí)間和成本使處理工作流程的效率為最大的方式來處理患者材料的部件。這類部件必須保留防止污染、混合、識(shí)別碼丟失或其他事件(其干擾患者樣本和經(jīng)處理的治療材料的物理和身份完整性)的基本關(guān)鍵原理。

這些特征和益處沒有被當(dāng)前細(xì)胞療法處理設(shè)施提供，并且這類特征和益處沒有被現(xiàn)有技術(shù)描述或建議。

US20030175242描述用于制造和分發(fā)細(xì)胞治療產(chǎn)物的系統(tǒng)和方法。方法包括建立在單個(gè)許可證下管理的中央處理設(shè)施和多個(gè)衛(wèi)星設(shè)施，以用于進(jìn)行細(xì)胞療法，在衛(wèi)星設(shè)施之一從第一受檢者來收集源材料，傳輸來自第一受檢者的源材料并且將源材料傳遞給中央處理設(shè)施，在中央處理設(shè)施處理材料以產(chǎn)生用于給予所述第一受檢者的治療產(chǎn)物，將治療產(chǎn)物傳輸回到衛(wèi)星設(shè)施，并且將治療產(chǎn)物給予所述第一受檢者。

US8656670提供用于包括具有公共和私有診斷區(qū)域的兩側(cè)的空間的中央訪問通道、用于處理、培養(yǎng)和其他操作步驟的公共和私有清潔室區(qū)域以及公共和私有存儲(chǔ)區(qū)域的組織庫的系統(tǒng)、工作流程和設(shè)施，其中所有公共設(shè)施處于中央訪問通路的一側(cè)，并且私有設(shè)施處于另一側(cè)，提供有通過各區(qū)域之間的連接的氣密樣本通路。

WO1998028700描述一種用于對(duì)來自患者的細(xì)胞進(jìn)行取樣、按照特定治療方案對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行特定治療和將細(xì)胞再注入到患者體內(nèi)的細(xì)胞療法過程中的質(zhì)量管理的方法。該方法包括識(shí)別治療過程中涉及的實(shí)體的步驟；治療過程的依次和條件驗(yàn)證的步驟；以及質(zhì)量控制的步驟。識(shí)別、驗(yàn)證和控制的步驟對(duì)取自給定患者的每批樣本執(zhí)行。

WO2006129312描述一種用于自動(dòng)化細(xì)胞處理的方法，包括接收包含屬于多個(gè)細(xì)胞類型的多個(gè)細(xì)胞的組織樣本，并且自動(dòng)增加細(xì)胞類型的細(xì)胞的比例。

WO2007105846描述一種用于使用細(xì)胞療法設(shè)施和特許市場業(yè)務(wù)方法的方法，其中設(shè)施包括多個(gè)單獨(dú)預(yù)制單元，其具有單獨(dú)特定功能并且具有相互單獨(dú)劃分的入口和出口，以便使污染的發(fā)生為最小。

WO2008018671描述一種用于產(chǎn)生細(xì)胞治療產(chǎn)物的細(xì)胞操作和培養(yǎng)的設(shè)施，其包括具有L形分區(qū)和放置在分區(qū)內(nèi)部的清潔臺(tái)架裝置的室，包括三個(gè)清潔臺(tái)架以防止細(xì)胞的污染。

EP1850289描述來自網(wǎng)絡(luò)信息系統(tǒng)的血液中心和醫(yī)療機(jī)構(gòu)的工作流程中的RFID(射頻標(biāo)識(shí))的使用。在血液收集和供應(yīng)工作流程的各過程中，信息由計(jì)算機(jī)從/向電子標(biāo)簽來讀取/寫入，并且經(jīng)過計(jì)算機(jī)信息網(wǎng)絡(luò)進(jìn)入服務(wù)管理信息系統(tǒng)。

US8099297描述用于定制、購買和存儲(chǔ)干細(xì)胞的業(yè)務(wù)方法和系統(tǒng)，使供體能夠定制和購買來自從供體所取樣的生物組織的干細(xì)胞，例如臍帶血干細(xì)胞，其中定制過程與主治醫(yī)療服務(wù)直接接口，以及服務(wù)步驟包括干細(xì)胞的收集、提取、保存、密封、包裝、傳遞和存儲(chǔ)。

US8229675提供一種用于管理血液產(chǎn)物并且跟蹤其移動(dòng)的方法，其中提供數(shù)據(jù)庫以用于輸入和存儲(chǔ)與各患者有關(guān)的信息。

US8484049描述一種用于醫(yī)療設(shè)施中的組織跟蹤的系統(tǒng)。組織跟蹤系統(tǒng)可與供應(yīng)鏈、記帳、庫存和/或訂單系統(tǒng)相結(jié)合，并且還可在接受、存儲(chǔ)和發(fā)布期間跟蹤組織的環(huán)境條件。

EP1238671提供臍帶血細(xì)胞庫，從其中，細(xì)胞可從存儲(chǔ)取回以供自體和異體目的。

EP2263183涉及一種用于在提取中心或庫與診所、移植中心或研究設(shè)施之間自動(dòng)傳送生物細(xì)胞以供移植、治療或研究目的，以及用于來自請(qǐng)求傳輸?shù)倪^程的監(jiān)測、用于適合于異體移植的細(xì)胞樣本的供應(yīng)的系統(tǒng)。

US6861954描述一種用于跟蹤醫(yī)療產(chǎn)品并且基于RFID裝置信號(hào)將醫(yī)療產(chǎn)品與位置關(guān)聯(lián)的系統(tǒng)。

US8005622描述用于在計(jì)算機(jī)化衛(wèi)生保健環(huán)境中向患者安全地注入血液的系統(tǒng)和方法。識(shí)別待給予到患者的血液產(chǎn)物，并且識(shí)別患者。訪問包含血液兼容性測試結(jié)果的數(shù)據(jù)庫，以確定數(shù)據(jù)庫是否包含用于所識(shí)別血液產(chǎn)物和所識(shí)別患者的血液兼容性測試結(jié)果，以便確定測試結(jié)果是否指示所識(shí)別血液產(chǎn)物兼容于所識(shí)別患者。

US8032306提供用于通過在患者床邊的計(jì)算機(jī)接收識(shí)別待給予到患者的血液產(chǎn)物的血液產(chǎn)物標(biāo)識(shí)符來識(shí)別待給予到患者的血液產(chǎn)物、用于通過在計(jì)算機(jī)接收患者標(biāo)識(shí)符來識(shí)別患者并且將血液產(chǎn)物標(biāo)識(shí)符和患者標(biāo)識(shí)符傳遞給血液庫數(shù)據(jù)庫以保持血液產(chǎn)物給予的記錄的裝置。

US8204694描述用于在計(jì)算機(jī)化衛(wèi)生保健環(huán)境中自動(dòng)跟蹤血液產(chǎn)物給予的系統(tǒng)。與血液庫部門所接收的血液產(chǎn)物單位有關(guān)的信息在數(shù)據(jù)庫中備有文件證明。接收由衛(wèi)生保健提供者已經(jīng)給予患者血液產(chǎn)物單位的指示，并且自動(dòng)更新數(shù)據(jù)庫，以反映血液產(chǎn)物單位已經(jīng)給予到患者。

US8666762提供一種用于處理組織、例如人體細(xì)胞的組織管理系統(tǒng)，其中組織管理跟蹤系統(tǒng)提示和檢驗(yàn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)人員以安全的方式處理和使用組織材料。

US20050184153描述一種用于實(shí)現(xiàn)血液樣本收集、血液單位請(qǐng)求以及向患者注入血液單位的設(shè)備，其包括攜帶電子可讀護(hù)理人員代碼的護(hù)理人員身份部件、攜帶電子可讀患者代碼的患者標(biāo)識(shí)腕帶、讀取器，其中所述讀取器能夠讀取所述護(hù)理人員代碼和所述患者代碼。

US20080189045提供一種用于使用單個(gè)收集和分發(fā)實(shí)體(其應(yīng)用相同協(xié)議以便在多個(gè)不同收集設(shè)施的每個(gè)中得到臍帶血干細(xì)胞樣本，從而使私有和公共臍帶血干細(xì)胞庫的大量樣本能夠被得到)來收集和分發(fā)臍帶血干細(xì)胞的方法。

US20090299763描述一種用于使用誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞(iPSC)以及從iPSC分化的細(xì)胞進(jìn)行干細(xì)胞技術(shù)業(yè)務(wù)、例如再生醫(yī)學(xué)業(yè)務(wù)的方法，其中該方法提供iPSC衍生的細(xì)胞的數(shù)據(jù)庫以及將數(shù)據(jù)庫用于跟蹤客戶和樣本的方法。

US20100049542描述一種血液組分收集設(shè)施，其包括多個(gè)單獨(dú)可操作血液組分收集儀器以及用于將血液組分收集設(shè)施聯(lián)網(wǎng)的系統(tǒng)。聯(lián)網(wǎng)系統(tǒng)提供一種系統(tǒng)計(jì)算機(jī)，其鏈接到多個(gè)輸入裝置，以用于關(guān)于一個(gè)或多個(gè)血液產(chǎn)物收集過程來跟蹤供體、操作員和血液組分收集儀器。系統(tǒng)計(jì)算機(jī)鏈接到至少一個(gè)管理級(jí)計(jì)算裝置，以監(jiān)測整個(gè)血液組分收集設(shè)施中的血液組分收集活動(dòng)，并且促進(jìn)對(duì)供體、操作員和血液組分收集儀器的分配的決策。

US20130018356描述一種用于表征、制備、使用和處置編碼有唯一編號(hào)的醫(yī)療設(shè)備、例如注射器的方法，其中表征藥物容器的數(shù)據(jù)在臨床工作流程中從藥物裝置來接收，并且此后生成、修改或附加一個(gè)或多個(gè)數(shù)據(jù)記錄，以包括所接收數(shù)據(jù)的一部分。

先前的現(xiàn)有技術(shù)均沒有以提供規(guī)模經(jīng)濟(jì)的可縮放方式來解決優(yōu)化生物細(xì)胞樣本、例如患者樣本的處理的問題。本發(fā)明解決這個(gè)問題，并且提供改進(jìn)方法和設(shè)施，其能夠用來以有效和可縮放方式處理生物細(xì)胞樣本、例如患者樣本。

發(fā)明概述

按照本發(fā)明的第一方面，提供一種用于保持處理期間來自患者的生物細(xì)胞樣本的物理分隔和身份完整性的方法，包括

i) 采用讀取器(203)來讀取患者身份裝置的唯一代碼(202)

ii) 將所述代碼(202)存儲(chǔ)于數(shù)據(jù)庫的患者數(shù)據(jù)庫記錄(204)

iii) 在具有標(biāo)識(shí)符代碼(206’)的容器(206)中收集來自患者的生物細(xì)胞樣本，并且將所述代碼(206’)存儲(chǔ)于數(shù)據(jù)庫的患者數(shù)據(jù)庫記錄(204)

iv) 通過采用讀取器(203)讀取組件(207)的組件標(biāo)識(shí)符代碼(207’)并且針對(duì)組件登記表(205)對(duì)其驗(yàn)證，來確認(rèn)處理組件(207)是細(xì)胞樣本的處理序列中的下一個(gè)組件：

v) 將處理組件(207)標(biāo)識(shí)符代碼(207’)添加到患者數(shù)據(jù)庫記錄(204)

vi) 將樣本收集容器(206)連接到第一組件(207)并且處理其中的細(xì)胞樣本；

vii) 采用一個(gè)或多個(gè)依次處理組件來重復(fù)步驟iv)至vi)，以制備治療材料；以及

viii) 將患者身份裝置上的代碼(202)與患者數(shù)據(jù)庫記錄(204)上的處理組件的每個(gè)的代碼進(jìn)行匹配，以檢驗(yàn)容器(211)中的治療材料準(zhǔn)備完畢以給予患者。

在一個(gè)方面，第一(206)和依次(207至211)處理組件包括互補(bǔ)連接器(301、303)，其設(shè)計(jì)成在耦合時(shí)形成流體密封結(jié)點(diǎn)。

在另一方面，各連接器(301、303)包括身份代碼(306)，其對(duì)附連到各連接器的處理組件的身份進(jìn)行編碼。

在另一方面，讀取器(309)讀取各連接器的身份代碼(306)，以確定連接器是否形成細(xì)胞樣本處理的正確依次組件耦合。

在一個(gè)方面，僅當(dāng)讀取器確定細(xì)胞處理的序列為正確時(shí)，才執(zhí)行連接器的耦合。

在另一方面，耦合是在軟件控制下的主動(dòng)過程。

在另一方面，耦合要求阻塞部件的物理去除和/或連接器上的耦合部件的引入。例如，阻塞部件可包括一個(gè)或多個(gè)阻塞屏蔽(314、315)，其是電磁控制的。

在一個(gè)方面，連接器具有凸和凹配置。

在另一方面，耦合部件包括阻塞銷(305)和定位孔(312、313)。

在另一方面，連接器的耦合通過去除一個(gè)或多個(gè)阻塞屏蔽來執(zhí)行，以允許凸和凹配件的嚙合形成流體密封結(jié)點(diǎn)。

在一個(gè)方面，本發(fā)明的方法還包括在患者數(shù)據(jù)庫記錄上記錄連接器的身份的步驟。

在另一方面，如果讀取器確定細(xì)胞處理的序列不正確，則通知用戶選擇正確組件以形成可操作連接。

在另一方面，患者身份裝置的代碼(202)、生物細(xì)胞樣本容器的代碼(206’)、組件的標(biāo)識(shí)符代碼(207’)或者連接器的身份代碼(306’)通過選自轉(zhuǎn)發(fā)器、條形碼、磁條和RFID標(biāo)簽的部件來編碼。

在一個(gè)方面，本發(fā)明的方法還包括直接從操作上連接到處理站(401)的處理組件(402)或者對(duì)其響應(yīng)而向所述處理站提供處理指令的部件。

在另一方面，處理組件(402、502)通過連接器(406、506)在操作上鏈接到處理站(401、501)。

在另一方面，處理組件(402、502)的唯一標(biāo)識(shí)符代碼鏈接到中央指令存儲(chǔ)單元(405)中的數(shù)據(jù)庫或者鏈接到存儲(chǔ)的處理指令集(504)。

在一個(gè)方面，讀取器(404、505)讀取處理單元(402、502)的身份代碼，以確認(rèn)細(xì)胞處理的序列是正確的，并且在細(xì)胞處理的序列為正確時(shí)從中央指令存儲(chǔ)單元(405)或存儲(chǔ)的處理指令集(504)向處理站(401、501)傳遞指令。

在另一方面，細(xì)胞樣本選自血液樣本、組織吸出物、組織活檢、骨髓、脂肪組織和臍帶血。

在另一方面，細(xì)胞樣本的處理包括選自細(xì)胞分離、細(xì)胞濃縮、細(xì)胞培養(yǎng)、細(xì)胞擴(kuò)充、細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞制劑的一個(gè)或多個(gè)過程。

在另一方面，本發(fā)明的方法是自動(dòng)化方法。

在一個(gè)方面，該方法還包括下列步驟：

ix) 在處理之前分析步驟iii)的細(xì)胞樣本，以產(chǎn)生樣本特有的生物標(biāo)記信號(hào)，并且將信號(hào)存儲(chǔ)于患者數(shù)據(jù)庫記錄；

x) 分析治療材料，以產(chǎn)生生物標(biāo)記信號(hào)，并且將信號(hào)存儲(chǔ)于患者數(shù)據(jù)庫記錄；以及

xi) 將樣本的生物分子信號(hào)與治療材料的生物分子信號(hào)進(jìn)行匹配，以檢驗(yàn)治療材料準(zhǔn)備完畢以給予患者。

分析部件用來確?；颊邩颖竞蛷臉颖舅贸龅闹委煵牧系钠ヅ洌源_保經(jīng)過處理保持身份完整性。患者樣本經(jīng)過適當(dāng)化學(xué)、生物化學(xué)或分子分析，以及樣本特有的第一生物標(biāo)記信號(hào)存儲(chǔ)于患者數(shù)據(jù)庫記錄。在樣本的處理之后，所產(chǎn)生治療材料使用相同分析方法來分析，以及第二生物標(biāo)記信號(hào)存儲(chǔ)于患者數(shù)據(jù)庫記錄。在治療材料給予之前，檢查原始患者樣本的第一生物標(biāo)記信號(hào)和治療材料的第二信號(hào)，以檢驗(yàn)兩個(gè)信號(hào)之間的匹配，確認(rèn)患者樣本和經(jīng)處理材料均從同一患者得出。

適當(dāng)分析手段包括但不限于蛋白質(zhì)、RNA和DNA的分析。用于得出蛋白質(zhì)生物標(biāo)記的信號(hào)的適當(dāng)手段包括通過流式細(xì)胞術(shù)、ELISA或蛋白印跡來分析細(xì)胞蛋白質(zhì)(包括但不限于HLA抗原和血型蛋白)。用于得出RNA和/或DNA的信號(hào)的適當(dāng)手段包括但不限于PCR、RT-PCR、DNA測序、SNP分析、RFLP分析、遺傳指紋和DNA圖譜。特別適當(dāng)?shù)姆椒òǚㄡt(yī)學(xué)中的標(biāo)準(zhǔn)使用的方法，其分析高度可變的DNA重復(fù)序列，例如可變數(shù)串聯(lián)重復(fù)(VNTR)以及具體來說是短串聯(lián)重復(fù)(STR)，其可變以致不相關(guān)個(gè)體極不可能具有相同VNTR。這類手段能夠用來通過匹配原始患者的STR信號(hào)向經(jīng)處理治療材料明確指配患者身份。

在另一方面，本發(fā)明的方法還包括向一個(gè)或多個(gè)患者給予一種或多種治療材料的步驟。

在另一方面，一個(gè)或多個(gè)患者是細(xì)胞樣本的原始供體。

在一個(gè)方面，一個(gè)或多個(gè)患者不是細(xì)胞樣本的原始供體。

在另一方面，患者是癌癥患者。

按照本發(fā)明的第二方面，提供一種計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，其包括可操作以便將數(shù)據(jù)處理設(shè)備配置成實(shí)現(xiàn)如前文所述方法的機(jī)器指令。

附圖簡述

圖1是說明經(jīng)過包括處理站和處理組件的分立工作流程單元的患者樣本和經(jīng)處理材料的工作流程的單位化并行處理設(shè)施的示意圖。

圖2是說明經(jīng)過唯一編碼的一次性組件的使用、跟蹤和記錄來實(shí)現(xiàn)物理和身份完整性的部件的患者樣本和經(jīng)處理材料的身份監(jiān)管鏈的示意圖。

圖3是保持樣本和經(jīng)處理材料的物理和身份完整性的部件的示意圖，說明通過使用編碼連接器來實(shí)現(xiàn)防止樣本或經(jīng)處理材料的混合、損失和污染的一次性封閉處理組件的連接的部件。

圖4是從指令存儲(chǔ)單元向處理站提供處理指令的部件的示意圖。

圖5是從處理組件向處理站提供處理指令的部件的示意圖。

發(fā)明詳述

可縮放細(xì)胞治療設(shè)施包括通過物理壁、屏障或其他界線相互隔離的多個(gè)分立處理單元(UNIT 1至UNIT N)。各處理單元包括適合于將要在單元中執(zhí)行的獨(dú)特處理操作的多個(gè)相同處理站(UNIT 1中的P1/1至P1/n；Unit 2中的P2/1至P2/n；UNIT N中的PN/1至PN/n)?；颊邩颖?S1至Sn)由UNIT 1在唯一編碼封閉樣本容器中接收，并且在處理站P1/1至P1/n上對(duì)各樣本使用獨(dú)立唯一編碼封閉一次性處理組件1來處理。適合于工作流程階段的封閉組件中的經(jīng)處理樣本依次經(jīng)過UNIT2至UNIT N，以在各階段使用唯一編碼封閉處理組件2至N來完成處理工作流程。在處理的各階段，經(jīng)處理患者材料從組件到組件的傳遞通過記錄組件唯一身份來跟蹤，保持身份監(jiān)管鏈。

UNIT 1至UNIT N可包括設(shè)施中的物理上分隔的室或區(qū)域，其中處理平臺(tái)的操作以及組件和樣本的處理和傳遞由一個(gè)或多個(gè)操作人員來執(zhí)行。備選地，UNIT1至UNIT N可包括較大區(qū)域或室中的所指定區(qū)域，其中處理平臺(tái)自動(dòng)操作，并且組件和樣本的傳遞通過一個(gè)或多個(gè)機(jī)器人裝置來執(zhí)行。包括UNIT 1至UNIT N的設(shè)施可包含在較大設(shè)施、例如醫(yī)院或其他治療中心中，或者可以是能夠單獨(dú)操作的獨(dú)立單元。設(shè)施可包含在預(yù)制大樓、車輛、飛行器、船只或者適合于部署到適當(dāng)位置以用于處理細(xì)胞治療材料的其他容器中。設(shè)施可位于提供樣本和/或經(jīng)受治療的患者的本地或遠(yuǎn)程。在設(shè)施對(duì)患者取樣和/或患者治療位置遠(yuǎn)程定位的情況下，患者樣本和/或最終治療材料在密封的唯一編碼容器中從和/或向患者傳輸，以及遠(yuǎn)程位置通過允許患者和樣本身份的傳輸和接收的部件來連接到設(shè)施，以提供保持樣本和經(jīng)處理材料的物理和身份完整性的部件。

并行處理設(shè)施通過在從樣本接收到用于給予的治療材料的制劑的處理工作流程中的所有階段使用一次性封閉處理組件來保持處理單元中的樣本的物理分隔。設(shè)施通過增加各單元中的處理站的數(shù)量是易于縮放的，以及各單元中的處理站的數(shù)量可設(shè)計(jì)成通過在處理步驟具有長時(shí)長的情況下具有單元中的更多數(shù)量的站而在短處理步驟的情況下具有單元中的更少數(shù)量的站(例如，樣本分離單元中的少量站；細(xì)胞擴(kuò)充單元中的更多數(shù)量的站)對(duì)設(shè)施提供最佳效率和吞吐量。根據(jù)功能對(duì)處理站的分離實(shí)現(xiàn)公共單元中的處理站所需的最佳環(huán)境(照明、電力和其他服務(wù)、溫度控制等)的提供。單位化并行處理設(shè)施的這些特性提供優(yōu)于常規(guī)復(fù)制并行操作(其中對(duì)單個(gè)患者的所有過程在獨(dú)立室中執(zhí)行)的缺點(diǎn)(例如設(shè)備的冗余復(fù)制、要求附加空間和設(shè)備服務(wù)的可縮放性)的多個(gè)關(guān)鍵優(yōu)點(diǎn)。

參照?qǐng)D1進(jìn)行可縮放細(xì)胞治療處理設(shè)施的一個(gè)可能的說明性實(shí)施方案的描述。設(shè)施包括多個(gè)處理室(UNIT 1至UNIT N)，其中來自患者1 [101]至患者n [102]的樣本在設(shè)施內(nèi)的獨(dú)立封閉一次性容器中并行處理，以便始終保持患者樣本完整性和身份。包含來自患者1 [101]的細(xì)胞的樣本S1 [103]在唯一編碼一次性容器中收集，并且傳遞給UNIT1 [104]以開始處理。UNIT1 [104]包括適合于執(zhí)行細(xì)胞處理工作流程中的第一步驟的多個(gè)處理站P1/1 [105]至P1/n [111]?；颊邩颖維1 [103]在處理站P1/1 [105]上使用唯一編碼一次性處理組件1 [106]來處理。來自患者2至患者n [102]的其他樣本與在處理站P1/n [111]上使用唯一編碼一次性處理組件1 [106]所處理的、來自患者n [102]的樣本n [110]并行處理。在完成UNIT 1中的處理之后，樣本1 [116]在封閉容器中移動(dòng)到下一個(gè)處理單元UNIT 2 [107]以用于在處理站P2/1 [108]上使用適合于待執(zhí)行處理操作的唯一編碼一次性處理組件2 [109]進(jìn)行下一階段的處理。樣本的處理經(jīng)過處理單元UNIT 3 [112]至UNIT N [113]并行地繼續(xù)進(jìn)行，其中處理的最后階段對(duì)各處理階段和各患者樣本使用獨(dú)立的唯一編碼一次性處理組件來執(zhí)行。完全處理的治療樣本1 [114]在唯一編碼一次性封閉容器中傳輸，以供給予到從其中獲取起始樣本[103]的患者1 [101]。來自患者2至患者n的其他樣本類似地經(jīng)過在封閉的唯一編碼一次性容器中始終隔離的設(shè)施并行地處理，其中完全處理的治療樣本n [115]給予到從其中獲取起始樣本[110]的患者n [102]。

僅為了便于說明而提供本發(fā)明的一個(gè)可能實(shí)施方案的先前描述。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將易于理解，提供用于單位化并行處理細(xì)胞治療設(shè)施的本發(fā)明的關(guān)鍵所需特征的其他手段是可能的。

處理鏈中的所有組件，包括患者所佩戴的身份腕帶或者其他標(biāo)識(shí)部件，攜帶唯一編碼。適當(dāng)?shù)木幋a手段包括但不限于使用印刷、磁或電子形式的標(biāo)簽進(jìn)行編碼，其可由光、電子或磁部件(例如條形碼、QR代碼、RFID或轉(zhuǎn)發(fā)器)來讀取。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將易于理解，多種編碼部件適合于在本發(fā)明的方法中使用。一種適當(dāng)編碼部件包括光激發(fā)微轉(zhuǎn)發(fā)器，例如WO2002037721、US5981166和US6361950中描述的來自PharmaSeq公司的微轉(zhuǎn)發(fā)器，其是小的(500×500×200 μm)低成本硅裝置，其存儲(chǔ)唯一30位只讀身份代碼，并且在供電并且采用發(fā)光讀取器裝置查詢時(shí)將代碼作為射頻信號(hào)發(fā)射。所有處理組件(樣本收集管、細(xì)胞純化組件、細(xì)胞培養(yǎng)和擴(kuò)充組件等)在設(shè)施組件登記表中預(yù)先注冊(cè)，其中各組件的功能以及在處理工作流程中使用的預(yù)計(jì)階段針對(duì)組件的唯一標(biāo)識(shí)符代碼來記錄。在本文所述實(shí)施方案的描述中，術(shù)語“轉(zhuǎn)發(fā)器”意欲包含對(duì)唯一樣本身份(其可由適當(dāng)讀取部件來讀取)進(jìn)行編碼的任何部件。

在治療處理工作流程中的各階段，將標(biāo)識(shí)符代碼讀入中央數(shù)據(jù)庫的唯一患者特定記錄中。數(shù)據(jù)庫中的第一條目是來自患者腕帶的身份代碼。在樣本收集(例如血液收集)時(shí)，讀取樣本收集組件身份代碼，并且執(zhí)行兩個(gè)行動(dòng)：

1.針對(duì)組件登記表來檢查樣本收集組件身份代碼，以確認(rèn)正確組件用于處理中的那個(gè)階段；以及

2.添加樣本收集組件身份代碼作為患者記錄中的組件身份代碼的監(jiān)管鏈的第二條目。

在樣本收集之后，將填充收集組件傳遞給處理工作流程中的下一個(gè)操作，以便使用對(duì)所述工作流程階段特定的處理組件來執(zhí)行處理步驟，并且執(zhí)行兩個(gè)行動(dòng)：

1.針對(duì)組件登記表來檢查處理組件身份代碼，以確認(rèn)正確組件用于處理中的那個(gè)階段；以及

2.添加處理組件身份代碼作為患者記錄中的組件身份代碼的監(jiān)管鏈的第三條目。

患者樣本的處理經(jīng)過必要操作繼續(xù)進(jìn)行，其中物理樣本從組件到組件的各傳遞伴隨檢查和記錄行動(dòng)1和2，其中處理組件作為監(jiān)管鏈中的第4至第n個(gè)條目來添加。

在處理工作流程結(jié)束時(shí)(此時(shí)治療材料準(zhǔn)備完畢以給予患者)，執(zhí)行下列行動(dòng)：

1.包含治療材料和患者身份腕帶的組件的身份代碼均被讀取；以及

2.逐步檢查組件身份代碼的患者記錄數(shù)據(jù)庫監(jiān)管鏈，以便確保所有組件身份代碼追溯到相同患者身份。

監(jiān)管鏈的其他特征包括將所有組件身份代碼鏈接到電子制造商和/或供應(yīng)商的批次記錄的能力，由此組件的掃描將組件批次記錄文件的電子副本附加到患者記錄文件，以便實(shí)現(xiàn)處理患者樣本中使用的所有組件的可溯性。另外，所有商業(yè)供應(yīng)試劑(例如細(xì)胞生長介質(zhì))在其容器上攜帶轉(zhuǎn)發(fā)器，其中身份代碼鏈接到制造商的批次記錄，從而允許分析的記錄、證書等的電子副本附加到患者記錄。為了允許使用非商業(yè)供應(yīng)、定制或其他特殊試劑或制劑(其可在設(shè)施中制備)，提供附加編碼試劑容器，以用于設(shè)施產(chǎn)生試劑的填充和存儲(chǔ)(例如，用于癌癥免疫治療中的CAR T細(xì)胞的轉(zhuǎn)導(dǎo)的病毒制備)。

這些原理通過參照?qǐng)D2在以下說明性實(shí)施方案中證明。經(jīng)受細(xì)胞療法的患者佩戴身份腕帶[201]或者包括唯一可讀轉(zhuǎn)發(fā)器代碼[202]的其它不可拆卸識(shí)別裝置。轉(zhuǎn)發(fā)器代碼由連接到中央數(shù)據(jù)庫的讀取器[203]來讀取，以及代碼存儲(chǔ)在患者單獨(dú)數(shù)據(jù)庫記錄[204]中。在細(xì)胞治療過程中的第一階段，例如血液的樣本從患者來獲得進(jìn)入攜帶唯一轉(zhuǎn)發(fā)器代碼的樣本收集管或容器[206]。用于樣本收集管或容器的轉(zhuǎn)發(fā)器代碼由讀取器[203]來讀取，以及填充管或容器的身份代碼存儲(chǔ)在患者數(shù)據(jù)庫記錄[204]中。轉(zhuǎn)發(fā)器代碼還用來通過讀取包含匹配細(xì)胞處理工作流程中的所有組件的組件轉(zhuǎn)發(fā)器數(shù)量的組件功能的組件登記表[205]來檢查組件功能。為了進(jìn)一步處理包含患者血液樣本的樣本收集管或容器，樣本收集容器或管[206]必須連接到處理工作流程中的第一組件[207]。在連接之前，第一組件[207]上的轉(zhuǎn)發(fā)器由讀取器[203]來讀取，并且針對(duì)組件登記表[205]來檢查，以確認(rèn)組件是否為處理序列中的下一個(gè)正確組件。如果組件是正確的，則將組件轉(zhuǎn)發(fā)器代碼附加到患者數(shù)據(jù)庫記錄[204]。如果組件不正確，則通知操作員選擇正確組件。樣本使用處理組件2 [208]、3 [209]、4 [210]至處理組件n [211]經(jīng)過工作流程中的各階段依次處理，其中組件的數(shù)量通過工作流程中的復(fù)雜度和步驟來確定。在組件之間的樣本傳遞中的各階段，各組件上的轉(zhuǎn)發(fā)器代碼由讀取器[203]來讀取，針對(duì)組件登記表[205]來檢查，并且記錄在患者數(shù)據(jù)庫記錄[204]中。當(dāng)樣本處理完成并且治療材料存在于準(zhǔn)備完畢以給予患者的最后一個(gè)處理組件[211]中時(shí)，組件[211]上以及患者身份腕帶[202]上的轉(zhuǎn)發(fā)器代碼在讀取器[203]上讀取，并且身份號(hào)針對(duì)數(shù)據(jù)庫記錄[204]中的患者記錄來檢查，以確保包含治療材料的最終組件[211]的轉(zhuǎn)發(fā)器身份號(hào)經(jīng)過數(shù)據(jù)庫記錄[204]中存儲(chǔ)的連續(xù)轉(zhuǎn)發(fā)器代碼的監(jiān)管鏈來追溯到在樣本收集時(shí)所讀取的相同患者身份腕帶[202]轉(zhuǎn)發(fā)器代碼。患者數(shù)據(jù)庫記錄[204]中的所有轉(zhuǎn)發(fā)器組件身份代碼的匹配確認(rèn)樣本和治療涉及身份監(jiān)管鏈中的同一患者，并且治療能夠通過最終處理容器[211]中存儲(chǔ)的樣本的給予繼續(xù)進(jìn)行。

僅為了便于說明而提供所述實(shí)施方案，并且本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)理解，實(shí)現(xiàn)提供本發(fā)明的關(guān)鍵特征的身份監(jiān)管鏈的其他手段是可能的。

本發(fā)明的另一關(guān)鍵方面意在實(shí)現(xiàn)物理和身份監(jiān)管鏈，其防止通過非無菌環(huán)境中的環(huán)境暴露或者經(jīng)過操作員錯(cuò)誤導(dǎo)致的患者樣本的污染、交叉污染或者部分或全部損失。所有樣本和經(jīng)處理材料被操控、處理并且存儲(chǔ)在封閉一次性容器中，其是處理工作流程的各階段特定的并且與工作流程中的各處理站進(jìn)行接口。所有這類過程組件通過連接部件來接合，其防止：

1.通過在相同處理單元中執(zhí)行的并行處理樣本工作流程的交叉混合的患者樣本的交叉污染。

2.經(jīng)過組件使用的不正確順序的患者樣本或經(jīng)處理材料的損失。

為了保持經(jīng)處理患者樣本的物理分隔和身份，處理工作流程中的處理組件1至N之間的所有連接使用裝備有防止經(jīng)過操作員錯(cuò)誤導(dǎo)致的樣本完整性的損失、混合或交叉污染的部件的連接器進(jìn)行。設(shè)計(jì)和操作這類連接器以：

A 僅允許處理組件的正確序列用于處理患者樣本中，從而防止通過使用處理工作流程的依次步驟中的不正確組件的患者樣本的損失。

B 僅允許鏈接到患者身份的組件耦合在一起，從而防止樣本與經(jīng)過設(shè)施并行處理的另一個(gè)樣本的混合或交叉污染。

C 在工作流程的所有階段保持患者樣本的身份的記錄，從而防止樣本與經(jīng)過設(shè)施并行處理的另一個(gè)樣本的混合或交叉污染。

D 防止組件的再使用，從而防止樣本與經(jīng)過設(shè)施并行處理的另一個(gè)樣本的混合或交叉污染。

這些原理通過參照?qǐng)D3在以下說明性實(shí)施方案中證明。提供樣本物理和身份完整性的連接器包括經(jīng)由管道[302]鏈接到第一處理組件的凹[301]連接器以及經(jīng)由管道[304]鏈接到第二處理組件的凸連接器[303]。凸連接器[303]和凹連接器[301]設(shè)計(jì)成使得在正確連接時(shí)形成兩個(gè)組件之間的液體密封和氣密結(jié)點(diǎn)。當(dāng)連接器在非無菌環(huán)境中接合在一起時(shí)，連接器還提供有建立無菌連接的部件，例如US 6679529中所述。凸連接器[303]攜帶阻塞銷[305]，其定向成適合位于凹連接器[301]正面的定位孔[312和313]。通過凹連接器[301]內(nèi)的槽中保持的金屬阻塞屏蔽[314和315](其防止連接器的耦合以形成處理組件之間的結(jié)點(diǎn))來防止阻塞銷進(jìn)入定位孔[312和313]。凸和凹連接器攜帶對(duì)附連到每個(gè)連接器的處理組件的單獨(dú)身份進(jìn)行編碼的身份轉(zhuǎn)發(fā)器[306]。為了形成連接器之間的接合，凸[303]和凹[301]連接器放置在讀取裝置[309](其包括對(duì)齊連接器的部件以及從各連接器上攜帶的身份轉(zhuǎn)發(fā)器[306]中讀取信息的部件)中。在激活讀取器[309]時(shí)，讀取兩個(gè)連接器的身份代碼，并且裝置軟件執(zhí)行組件兼容性匹配檢查[310]，以確定存在于裝置中的兩個(gè)連接器是否形成用于樣本處理的正確依次組件耦合。附加檢查由讀取器[309]軟件來執(zhí)行，以便進(jìn)一步確保檢查患者樣本的物理分隔和身份、例如來自轉(zhuǎn)發(fā)器[306]的身份代碼，以確保被提供以便在處理工作流程中的步驟接收患者樣本的組件不是先前已經(jīng)使用的廢棄組件。如果匹配檢查操作[310]確認(rèn)成對(duì)連接器的正確身份，則激活電源[311]以激發(fā)讀取裝置中保持的電磁體[307和308]。電磁體的激活將阻塞屏蔽[314和315]朝外離開凹連接器中的定位孔[312和313]拉取到開放位置[316和317]，從而允許凸連接器中的阻塞銷[305]進(jìn)入凹連接器中的定位孔[312和313]。這時(shí)共同推送連接器，以提供處理組件之間的安全操作連接[318]。在正確連接之后，讀取器[309]還記錄來自轉(zhuǎn)發(fā)器[306]的各連接器的身份代碼，并且將數(shù)據(jù)發(fā)送給患者樣本記錄，以提供樣本身份監(jiān)管鏈。如果匹配檢查操作[310]檢測兩個(gè)連接器沒有正確身份以形成用于樣本處理的正確依次組件耦合，則不向電磁體[307和308]供應(yīng)電力，從而防止連接器的耦合。讀取器軟件然后提示操作員選擇正確組件以形成可操作連接。

僅為了便于說明而提供所述實(shí)施方案，并且本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)理解，可使用提供滿足保持樣本物理和身份完整性的所需原理的組件連接的其他手段。這類手段包括但不限于組件編碼的備選方法，例如條碼以及磁條和RFID標(biāo)記以識(shí)別用于連接的正確組件。用于防止連接不正確依次組件的備選手段包括但不限于提供具有銷和孔或槽和脊(其在物理上排除失配連接器的連接)的可變鏡像排列的依次系列的唯一連接器。這類連接部件能夠設(shè)計(jì)和排列成確保來自第一組件的輸出將僅連接到第二組件的輸入，來自第二組件的輸出將僅連接到第三組件的輸入，對(duì)于一系列N個(gè)組件依此類推，其中第N-1組件的輸出僅連接到系列中的第N組件的輸入。另外，連接器可經(jīng)過顏色和/或形狀編碼，以幫助正確組件和連接成對(duì)的手動(dòng)或自動(dòng)選擇。

本發(fā)明的另一關(guān)鍵方面是直接從連接到處理站的處理組件或者對(duì)其響應(yīng)而向處理站提供處理指令。各處理組件包括指示處理站關(guān)于處理組件的類型和適用時(shí)的處理組件的變體類型以及指示處理站關(guān)于處理保持在處理組件中的患者樣本的部件。處理組件變體類型可包括要求所述變體特定的單獨(dú)處理指令的組件的不同大小、容量或其它特征。這類單獨(dú)處理指令可具有用于試劑體積、壓力、流速、培養(yǎng)時(shí)間等的變體特定指令，其對(duì)于處理組件變體的最佳操作是特定的。例如，用于執(zhí)行細(xì)胞分離的處理組件可在兩個(gè)變體中提供，以用于處理血液的不同體積；這類變體將要求不同的試劑體積并且因此要求不同的處理指令。類似地，用于細(xì)胞擴(kuò)充的處理組件、例如用于細(xì)胞培養(yǎng)的一次性生物反應(yīng)器可按照不同大小和培養(yǎng)容量來提供，以允許供治療中使用的不同數(shù)量的細(xì)胞的生長；這類變體將利用培養(yǎng)介質(zhì)的不同體積和不同的處理指令。

將處理指令鏈接到處理組件并且向操作上連接到處理組件的處理平臺(tái)提供這類指令提供：

a) 確保用于處理該處理組件中的患者樣本的指令對(duì)于所述組件是正確的部件，從而消除通過使用不正確處理指令的樣本損失的風(fēng)險(xiǎn)。

b) 確保在不同規(guī)模執(zhí)行相同操作的處理組件的變體提供有正確處理所需的特定處理指令的部件。

c) 通過直接指示處理站去除操作員錯(cuò)誤的部件。

d) 準(zhǔn)許處理在自動(dòng)環(huán)境中使用機(jī)器人部件來執(zhí)行以實(shí)現(xiàn)處理工作流程的部件，其中適當(dāng)指示工作流程中的各處理站在接收處理組件時(shí)執(zhí)行處理操作。

這些原理通過參照?qǐng)D4在以下說明性實(shí)施方案中證明。在本發(fā)明的第一另一實(shí)施方案中，處理組件[402]通過連接器[406]在操作上連接到處理站[401]，以準(zhǔn)許樣本處理，其中處理組件包括攜帶唯一身份代碼的轉(zhuǎn)發(fā)器[403]。唯一身份代碼鏈接到中央指令存儲(chǔ)單元[405]中的數(shù)據(jù)庫，到攜帶轉(zhuǎn)發(fā)器[403]的處理組件的類型和變體的特定處理指令。由轉(zhuǎn)發(fā)器[403]所攜帶的身份代碼由連接到處理站[401]的讀取器[404]來讀取，并且被檢查以確認(rèn)處理組件屬于用于在處理站[401]上處理的正確類型。在接收身份代碼時(shí)，讀取器[404]通過有線或無線通信從指令存儲(chǔ)單元[405]來檢索處理指令，并且將所接收指令傳遞給處理站[401]，以準(zhǔn)許在處理包含在處理組件[402]中的患者樣本中處理站的正確操作。

在本發(fā)明的第二另一實(shí)施方案(圖5)中，處理組件[502]通過連接器[505]在操作上連接到處理站[501]，以準(zhǔn)許樣本處理，其中處理組件包括攜帶唯一身份代碼的轉(zhuǎn)發(fā)器[503]。處理組件[502]還包括處理組件[502]的類型和變體特定的所存儲(chǔ)處理指令集[504]。由轉(zhuǎn)發(fā)器[503]所攜帶的身份代碼由連接到處理站[501]的讀取器[505]來讀取，并且被檢查以確認(rèn)處理組件屬于用于在處理站[501]上處理的正確類型。處理指令集[504]也由讀取器[505]通過有線或無線部件來讀取，并且將處理指令傳遞給處理站[501]。由組件[502]所攜帶的處理指令集[504]可由多種部件來存儲(chǔ)和讀取，包括但不限于通過條碼、QR編碼、磁和固態(tài)存儲(chǔ)器對(duì)處理指令的存儲(chǔ)以及由光或電子部件對(duì)處理指令的讀取。在另一變體中，身份編碼和指令存儲(chǔ)可包括各處理組件上攜帶的單個(gè)數(shù)據(jù)存儲(chǔ)單元。

雖然描述了本發(fā)明的優(yōu)選說明性實(shí)施方案，但是本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)理解，本發(fā)明能夠通過除了所述實(shí)施方案(其僅為了便于說明而不是作為限制的目的來提供)之外的實(shí)施方案來實(shí)施。本發(fā)明僅受以下權(quán)利要求書所限制。