本發(fā)明涉及胰臟疾病判定方法。

本申請(qǐng)基于2014年7月23日在日本申請(qǐng)的日本特愿第2014-149942號(hào)主張優(yōu)先權(quán)，將其內(nèi)容引進(jìn)于此。

背景技術(shù)：

胰管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(IPMN)為產(chǎn)生于胰管內(nèi)、形成囊腫的腫瘤。IPMN存在各種階段，一部分的階段中，IPMN惡性化，IPMN浸潤(rùn)于作為承擔(dān)胰臟的主要功能的部分的胰腺實(shí)質(zhì)內(nèi)。若可以早期發(fā)現(xiàn)IPMN的惡性化則可以在病情惡化之前實(shí)施適當(dāng)?shù)奶幹茫虼舜_認(rèn)了IPMN的患者通常定期地接受檢查(隨訪檢查)。

但是，現(xiàn)在不存在可以簡(jiǎn)便地檢出IPMN的惡性化的方法。IPMN自身雖然通過(guò)CT及MRI等圖像診斷、可以容易地檢出，但是為了通過(guò)圖像診斷早期發(fā)現(xiàn)IPMN對(duì)胰腺實(shí)質(zhì)內(nèi)的浸潤(rùn)，需要高超的圖像解讀技術(shù)。因此，作為可以早期發(fā)現(xiàn)IPMN對(duì)胰腺實(shí)質(zhì)內(nèi)的浸潤(rùn)的設(shè)施，限于具有具備高超的圖像解讀技術(shù)的技術(shù)者的設(shè)施。

作為調(diào)查IPMN對(duì)胰腺實(shí)質(zhì)內(nèi)的浸潤(rùn)的方法，除了上述方法之外，還存在對(duì)胰管進(jìn)行套管插入(cannulation)、采集胰液診斷細(xì)胞的方法，但是存在對(duì)胰管的套管插入為需要高的技術(shù)能力的操作、有由于該診斷方法而引起急性胰腺炎的危險(xiǎn)等問(wèn)題。

另一方面，專利文獻(xiàn)1中示出，胰液和含有胰液的體液中至少一者所含有的S100P(S100蛋白質(zhì)家族之一)的值，與良性胰腺囊腫患者相比在IPMN患者中高。

現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)1：國(guó)際公開(kāi)第2012/137832號(hào)公報(bào)

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明要解決的問(wèn)題

專利文獻(xiàn)1中記載的方法，雖然對(duì)于IPMN患者的發(fā)現(xiàn)而言有用，但是不清楚IPMN的病情的發(fā)展與S100P的值之間的關(guān)系，因此完全不清楚在IPMN患者的隨訪檢查中，S100P的測(cè)定對(duì)于診斷IPMN的病情發(fā)展而言是否有用。

上述事情之中，發(fā)明人等對(duì)于IPMN患者中的S100P的值獲得新的發(fā)現(xiàn)，從而完成了本發(fā)明。

本發(fā)明是鑒于上述事情而提出的，提供無(wú)需高超的技術(shù)、就可以簡(jiǎn)便地檢出IPMN患者的惡性的胰臟疾病的方法。

用于解決問(wèn)題的方案

本發(fā)明的第一方式的胰臟疾病判定方法，其為判定IPMN患者的胰臟疾病的有無(wú)的胰臟疾病判定方法，其具備：第一工序：測(cè)定前述IPMN患者的十二指腸液中的S100P的前述濃度；和第二工序：基于前述S100P的濃度是否為規(guī)定的截止值以上，判定前述IPMN患者的IPMN的惡性化和胰腺癌的存在的至少一者。

根據(jù)本發(fā)明的第二方式，在前述第一工序中，使用對(duì)于分解前述S100P的蛋白酶的抑制劑對(duì)前述十二指腸液進(jìn)行處理為宜。

發(fā)明的效果

根據(jù)上述各方式，可以提供能夠簡(jiǎn)便地判定IPMN患者的胰臟疾病有無(wú)的胰臟疾病判定方法。

附圖說(shuō)明

圖1為表示本發(fā)明的第一實(shí)施方式的胰臟疾病判定方法的流程的流程圖。

圖2為表示IPMN惡性患者和IPMN良性患者中的S100P的值的圖。

圖3為表示IPMN隨訪患者中的S100P的值的圖。

圖4為表示早期和中等程度的胰腺癌患者中的S100P的值的圖。

圖5為表示IPMN惡性患者和IPMN良性患者中的S100P的值(有抑制劑處理)的圖。

圖6為表示IPMN隨訪患者中的S100P的值(有抑制劑處理)的圖。

圖7為表示早期和中等程度的胰腺癌患者中的S100P的值(有抑制劑處理)的圖。

具體實(shí)施方式

首先對(duì)于本發(fā)明的胰臟疾病判定方法的概要進(jìn)行說(shuō)明，然后對(duì)于第一實(shí)施方式進(jìn)行說(shuō)明。

圖1為表示本發(fā)明的胰臟疾病判定方法的流程的流程圖。胰臟疾病判定方法具備：步驟S1：測(cè)定IPMN患者的十二指腸液中的S100P的濃度；和步驟S2：基于S100P的濃度進(jìn)行被檢者等的胰臟疾病的判定。

步驟S1的第一工序中，采集IPMN患者的十二指腸液。十二指腸液為由胰臟排出的胰液、由膽囊或肝臟排出的膽汁、和由十二指腸分泌的粘液(腸液)等的混合體液。對(duì)于十二指腸液的采集方法沒(méi)有特別限制，例如通過(guò)使用插入到被檢者等的體內(nèi)的內(nèi)窺鏡進(jìn)行抽吸等，可以容易地采集。十二指腸液的檢測(cè)量例如可以為0.1～0.5毫升(ml)左右。

第一工序中，不從十二指腸液中分離胰液，而對(duì)作為混合體液的十二指腸液中的S100P的濃度進(jìn)行測(cè)定。

步驟S2的第二工序中，基于所測(cè)定的S100P的值是否為規(guī)定的截止值以上，判定IPMN患者的胰臟疾病、特別是IPMN的惡性化和胰腺癌等惡性胰臟疾病的有無(wú)。

迄今完全不清楚IPMN患者的群體中，S100P的值具有何種程度的偏差以及S100P的值與惡性胰臟疾病的相關(guān)性。但是，本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)在IPMN患者中若IPMN惡性化則S100P的值顯著升高。

圖2表示由7名IPMN惡性患者采集的十二指腸液中的S100P的值、和由8名IPMN良性患者采集的十二指腸液中的S100P的值。對(duì)于15名患者全部進(jìn)行手術(shù)，手術(shù)時(shí)確定IPMN的良性或惡性的診斷。

15名患者中，通過(guò)截止值設(shè)為10000pg/ml，能夠以關(guān)于IPMN惡性的靈敏度71.4％(5/7)、關(guān)于IPMN惡性的特異度87.5％(7/8)、關(guān)于IPMN惡性的命中率83.3％(5/6)、關(guān)于IPMN良性的命中率77.8％(7/9)、以及正確診斷率80.0％(12/15)高精度地判定是良性或惡性。

圖3表示由接受IPMN的隨訪檢查中的IPMN隨訪患者21名采集的十二指腸液中的S100P的值。對(duì)于這21名患者進(jìn)行精密的圖像診斷，結(jié)果這21名患者中，判定IPMN沒(méi)有惡性化。即，21名全部為IPMN良性患者。

21名IPMN隨訪患者中，通過(guò)截止值設(shè)為10000pg/ml，結(jié)果關(guān)于IPMN惡性的特異度和正確診斷率為76.2％(16/21)。由以上認(rèn)為通過(guò)對(duì)于IPMN患者測(cè)定S100P，不進(jìn)行精密的圖像診斷，就可以高精度地判定良性及惡性，抽出惡性化了的患者。

通過(guò)對(duì)于IPMN患者的S100P的測(cè)定而能夠篩選的胰臟疾病不限于IPMN的惡性化。圖4表示由37名早期(階段0或I)和中等程度(階段IIA及IIB)的胰腺癌患者采集的十二指腸液中的S100P的值。作為病期分類，使用UICC分類(第6版)。

37名胰腺癌患者中，通過(guò)截止值設(shè)為10000pg/ml，得到35.1％(13/37)的靈敏度和正確診斷率。由上述結(jié)果認(rèn)為，S100P的測(cè)定對(duì)于IPMN患者的胰腺癌的檢出而言也是有效的。

如以上說(shuō)明那樣，本實(shí)施方式的胰臟疾病判定方法中由于具備基于十二指腸液中的S100P的濃度進(jìn)行胰臟疾病的判定的工序(第二工序)，因此使用可以比較簡(jiǎn)易地獲得的十二指腸液試樣，就可以對(duì)于IPMN患者高精度地進(jìn)行胰臟疾病的判定。

接著對(duì)于本發(fā)明的第二實(shí)施方式進(jìn)行說(shuō)明。本實(shí)施方式中，在第一工序中，用抑制分解S100P的蛋白酶的抑制劑處理十二指腸液后測(cè)定S100P。也就是說(shuō)，本實(shí)施方式中，通過(guò)使用上述抑制劑，分解S100P的蛋白酶的機(jī)能得到抑制，因此能夠抑制十二指腸液中的S100P的分解。

對(duì)于所使用的抑制劑，只要對(duì)于分解S100P的蛋白酶具有抑制作用則沒(méi)有特別限制，可以適當(dāng)選擇公知抑制劑來(lái)使用。

圖5表示由IPMN惡性患者7名采集的十二指腸液中的S100P的值、和由IPMN良性患者11名采集的十二指腸液中的S100P的值。對(duì)于18名患者全部進(jìn)行手術(shù)，手術(shù)時(shí)確定IPMN的良性或惡性的診斷。需要說(shuō)明的是，18名患者為與第一實(shí)施方式的15名不同的群體。

18名患者中，通過(guò)截止值設(shè)為73000pg/ml，能夠以關(guān)于IPMN惡性的靈敏度87.5％(7/8)、關(guān)于IPMN惡性的特異度81.8％(9/11)、關(guān)于IPMN惡性的命中率87.5％(7/8)、關(guān)于IPMN良性的命中率90.0％(9/10)、以及正確診斷率83.3％(15/18)比第一實(shí)施方式高精度地判定良性惡性。

即使截止值設(shè)為104000pg/ml的情況下，也大致能夠以關(guān)于IPMN惡性的靈敏度62.5％(5/8)、關(guān)于IPMN惡性的特異度90.9％(10/11)、關(guān)于IPMN惡性的命中率80.0％(4/5)、關(guān)于IPMN良性的命中率76.9％(10/13)、以及正確診斷率77.8％(14/18)高精度地判定是良性或惡性。

圖6表示由IPMN隨訪患者17名采集的十二指腸液中的S100P的值。對(duì)于這17名患者進(jìn)行精密的圖像診斷，結(jié)果這17名患者中，判定IPMN沒(méi)有惡性化。即，17名全部為IPMN良性患者。需要說(shuō)明的是，17名患者為與第一實(shí)施方式的21名不同的群體。

17名隨訪患者中，通過(guò)截止值設(shè)為73000pg/ml，關(guān)于IPMN惡性的特異度及正確診斷率為70.6％(12/17)，認(rèn)為能夠以與第一實(shí)施方式同等的精度進(jìn)行檢查。

截止值設(shè)為104000pg/ml的情況下，關(guān)于IPMN惡性的特異度和正確診斷率為82.4％(14/17)，認(rèn)為可以以比第一實(shí)施方式高的精度檢出胰臟疾病。

圖7表示由早期及中等程度的胰腺癌患者32名采集的十二指腸液中的S100P的值。病期分類與第一實(shí)施方式相同。需要說(shuō)明的是，32名患者為與第一實(shí)施方式的37名不同的群體。

32名胰腺癌患者中，通過(guò)截止值設(shè)為73000pg/ml，靈敏度和正確診斷率為50.0％(16/32)，為比第一實(shí)施方式良好的結(jié)果。

即使截止值設(shè)為104000pg/ml的情況下，靈敏度和正確診斷率也為46.9％(15/32)，得到良好的結(jié)果。

如以上所述，本實(shí)施方式的胰臟疾病判定方法中，也與第一實(shí)施方式同樣地，可以使用可以比較簡(jiǎn)易地獲得的十二指腸液試樣，在IPMN患者中高精度地進(jìn)行胰臟疾病的判定。

本實(shí)施方式中，在第一工序中，使用蛋白酶抑制劑對(duì)十二指腸液進(jìn)行處理，因此S100P的分解得到抑制。其結(jié)果，即使由十二指腸液的采集直至S100P的測(cè)定為止需要時(shí)間的情況下，S100P也不會(huì)被蛋白酶分解，因此可以維持測(cè)定精度，并且也可以期待精度其本身提高。

以上對(duì)于本發(fā)明的各實(shí)施方式進(jìn)行了說(shuō)明，但是本發(fā)明的技術(shù)范圍不被上述實(shí)施方式所限定，在沒(méi)有脫離本發(fā)明宗旨的范圍內(nèi)能夠附加各種變更。

例如本發(fā)明的胰臟疾病判定方法中的S100P的截止值不限于上述各實(shí)施方式中的記載。因此，可以基于所積累的數(shù)據(jù)等適當(dāng)設(shè)定。

產(chǎn)業(yè)上的可利用性

根據(jù)上述各實(shí)施方式，可以提供能夠簡(jiǎn)便地判定IPMN患者中的胰臟疾病的有無(wú)的胰臟疾病判定方法。

附圖標(biāo)記說(shuō)明

S1 第一工序

S2 第二工序