本公開(kāi)主要涉及質(zhì)譜分析以及更具體地涉及用氣相色譜儀和電子碰撞離子源以及通過(guò)在這種儀器中提供MS-MS部件以提高飛行時(shí)間質(zhì)譜儀的靈敏度。

背景技術(shù)：

色譜質(zhì)譜儀GC-MS是氣相色譜儀(GC)、電子碰撞電離源(EI)和質(zhì)譜儀(MS)的組合。GC-MS廣泛地用于環(huán)境、法醫(yī)和臨床應(yīng)用。由于GC-MS提供高分辨率和高度預(yù)測(cè)色譜法、定量電離以及NIST庫(kù)識(shí)別，因此只要分析物化合物是足夠揮發(fā)性的，GC-MS就優(yōu)于LC-MS。

GC-MS可以用于許多應(yīng)用，諸如如需要在6個(gè)或者7個(gè)數(shù)量級(jí)內(nèi)的寬動(dòng)態(tài)范圍中進(jìn)行分析的PCB和殺蟲(chóng)劑的分析。對(duì)GC柱的上限載荷被氣相色譜(按照1mL/min的氦流)和EI源的線性響應(yīng)兩者限制到每個(gè)化合物大約10ng(1E-8g)。因此，對(duì)大動(dòng)態(tài)范圍的需求轉(zhuǎn)換成將檢測(cè)極限(LOD)提高至復(fù)合物基質(zhì)(comples matrices)內(nèi)感興趣的每痕量化合物大約1-10fg(1E-15g-1E-14g)的水平。

由于四極分析器的低成本，大多數(shù)常見(jiàn)GC-MS儀器采用四極分析器。盡管這些儀器采用所謂的“封閉式”EI源(其對(duì)樣本進(jìn)行濃縮以及將電離效率提高至大約1％)，但是四極GC-MS的LOD僅達(dá)到大約1pg(1E-12g)，主要由于四極分析器中的質(zhì)量掃描損耗和質(zhì)量分析器的低分辨率。

GC-TOF(諸如US，Michigan的LECO公司的Pegasus GC-TOF)提供了優(yōu)于四極GC-MS的若干分析優(yōu)勢(shì)。單反射飛行時(shí)間(TOF MS)分析器提供迅速譜獲取以及在沒(méi)有掃描損耗的情況下檢測(cè)整個(gè)質(zhì)量范圍中的所有離子。分析器具有寬空間接受，這對(duì)于單一離子透射是足夠的。由于快速并且非偏斜的譜獲取，GC-TOF允許快速GC以及部分交疊GC峰的更好的反卷積，諸如用于多達(dá)大約10000個(gè)成分的增強(qiáng)分離的多維GC(GCxGC)。

盡管四極GC-MS采用所謂的“封閉式”EI源，生成連續(xù)離子束，但是GC-TOF采用所謂的“開(kāi)放式”EI源，將離子累積在電子束的勢(shì)阱內(nèi)，這消除了TOF分析器的脈沖之間的離子損耗?！伴_(kāi)放式”電子碰撞(EI)離子源已經(jīng)贏得了健壯并且永不清空的EI源的聲譽(yù)。GC-TOF按照10kHz的頻率提供強(qiáng)離子信號(hào)-高達(dá)每個(gè)脈沖10000個(gè)離子。然而，檢測(cè)極限(LOD)已經(jīng)與四極GC-MS(即，1pg)相當(dāng)。

與“開(kāi)放式”源相比，已經(jīng)根據(jù)WO2013163530通過(guò)引入半開(kāi)放式EI離子源(so-EI)將GC-TOF的LOD提高至大約100fg，這提高了樣本電離效率以及對(duì)分析物分子(而不是化學(xué)本底)進(jìn)行濃縮，同時(shí)仍然保留離子積累部件。由于在化學(xué)本底和基質(zhì)上的時(shí)間樣本濃度，當(dāng)使用標(biāo)準(zhǔn)“開(kāi)放式”EI源以及雙級(jí)GCxGC時(shí)，LOD也提高至100fg。兩個(gè)觀察表明LOD可以主要地受復(fù)合物基質(zhì)和化學(xué)本底(比方說(shuō)，來(lái)自抽吸系統(tǒng)的油)的質(zhì)譜干擾限制。隨后，當(dāng)使用更高特異性的儀器(單個(gè)MS的較高分辨率或者串聯(lián)MS-MS的較高選擇性中的任何一個(gè))時(shí)，人們將預(yù)計(jì)更好的LOD。

近來(lái)引入的GC-MR-TOF(諸如，LECO公司的“Citius GC-HRT”)采用封閉式EI源以及具有正交加速器(OA)的高分辨率多反射TOF(MR-TOF)分析器。盡管高分辨率(R＝25-40K)，該儀器還是具有相當(dāng)?shù)腖OD＝0.1-1pg，很可能由于在稀少M(fèi)R-TOF脈沖下OA中的工作比損耗。

近來(lái)涌現(xiàn)的GC-Q-TOF串聯(lián)(諸如，Agilent的GC-Q-TOF)采用“封閉式”EI源、用于選擇母離子的四極過(guò)濾器、用于離子碎裂的CID單元以及用于碎片分析的具有正交加速器的單反射TOF。盡管提高了特異性(預(yù)計(jì)MS-MS將分析物信號(hào)與基質(zhì)和化學(xué)本底分離)，GC-Q-TOF已經(jīng)展示了僅大約0.1pg的LOD(即，與先前的GC-MS相比，適度的提高)，大概由于轉(zhuǎn)移光學(xué)器件中的離子損耗和正交加速器中的工作比損耗。

因此，現(xiàn)有GC-MS儀表通過(guò)使用多個(gè)裝置也沒(méi)有將LOD提高至1-10fg的水平，多個(gè)裝置包括：高效率“封閉式”EI源；累積開(kāi)放式和半開(kāi)放式EI源；具有廣泛接受度的非掃描TOF分析器；高分辨率MR-TOF儀器；以及高選擇性MS-MS儀器。

因此，仍然有在GC-MS分析時(shí)提高靈敏度的實(shí)際問(wèn)題，優(yōu)選地在低復(fù)雜度儀器中實(shí)現(xiàn)，同時(shí)使用健壯并且快速響應(yīng)的EI源以及還具有軟電離部件。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明人意識(shí)到廣泛使用的GC-TOF儀器(具有開(kāi)放式EI源以及具有單反射TOF分析器)的靈敏度主要受與基質(zhì)和化學(xué)本底的質(zhì)譜干擾限制，而不是受電離或者分析器傳輸?shù)男氏拗?。因此，為了提高LOD，在本領(lǐng)域中需要在保持高離子傳輸?shù)耐瑫r(shí)利用串聯(lián)MS-MS部件增強(qiáng)分析器的分辨率或者分析的特異性。

發(fā)明人還意識(shí)到由發(fā)明人在WO2013163530中提出的半開(kāi)放式電子碰撞離子源(so-EI)提高電離效率和分析物每本底比率兩者。在當(dāng)前公開(kāi)的so-EI源的發(fā)明相關(guān)研究中，發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)so-EI源與早先用于TOF MS的開(kāi)放式源相比提供高得多的亮度(即，信號(hào)與離子包相位空間的比率)。

公開(kāi)了在so-EI源與高分辨率多反射飛行時(shí)間(MR-TOF)分析器之間有效耦合的新方法，其提供高離子傳輸、低飛行時(shí)間偏差和大動(dòng)態(tài)范圍。還公開(kāi)了so-EI源與低氣體壓力CID和各種SID碎裂單元的耦合的另外的新方法，其提供高離子傳輸、低飛行時(shí)間偏差和大動(dòng)態(tài)范圍從而使得so-EI-MR-TOF適合于各種串聯(lián)TOF技術(shù)。那些裝置和方法預(yù)計(jì)提高分析的特異性(即，樣本、基質(zhì)與化學(xué)本底之間的區(qū)別)以及相應(yīng)地提高分析的靈敏度和可靠性。

發(fā)明人還意識(shí)到還可以通過(guò)以頻繁以及軟脈動(dòng)離子噴射模式操作封閉式EI源繼之以脈動(dòng)“聚束”(即，用于壓縮離子包時(shí)間展度的脈動(dòng)加速)來(lái)提高so-EI-MR-TOF的靈敏度。通過(guò)以幾個(gè)簡(jiǎn)單方式抑制化學(xué)本底公開(kāi)了GC-MS LOD的又另外的提高。

根據(jù)本公開(kāi)的第一方面，色譜質(zhì)譜儀包括單級(jí)或者雙級(jí)氣相色譜儀、半開(kāi)放式EI源、多反射飛行時(shí)間分析器和接口。半開(kāi)放式EI源具有大約0.1至1cm²之間的源開(kāi)口以及具有用于電子束的正偏置狹縫。半開(kāi)放式EI源布置在單獨(dú)差動(dòng)抽吸級(jí)中、提供電子束中的離子存儲(chǔ)以及提供累積離子的脈動(dòng)噴射。多反射飛行時(shí)間分析器包括周期透鏡以及飛行時(shí)間檢測(cè)器。接口包括一組聚焦和偏轉(zhuǎn)離子-光學(xué)元件，使離子源與分析器耦合以使得離子源的空間發(fā)射度與分析器的接受度匹配以及由于空間發(fā)射度的離子信號(hào)的時(shí)間變寬在檢測(cè)器處至少被消除至一階泰勒展開(kāi)。

優(yōu)選地，為了通過(guò)頻繁編碼脈沖發(fā)生增大動(dòng)態(tài)范圍，裝置還可以包括：(i)同步時(shí)鐘，具有按照編程的非均勻的時(shí)間間隔以不超過(guò)大約10ns的時(shí)間增量觸發(fā)的能力；(ii)脈沖發(fā)生器，配置為按照至少大約30kHz的平均頻率進(jìn)行脈沖發(fā)生；以及(iii)數(shù)據(jù)系統(tǒng)，用于譜解碼。優(yōu)選地，檢測(cè)器包括磁性離子至電子轉(zhuǎn)換器、由導(dǎo)電網(wǎng)孔覆蓋的閃爍器以及具有延長(zhǎng)的使用壽命的光電倍增器。那些部件可以幫助處理預(yù)計(jì)在1E+9離子/秒范圍中的大離子通量。

在一個(gè)實(shí)現(xiàn)方案中，可以從由下列組成的組選擇接口：(i)差動(dòng)抽吸室，容納所述離子源以及放置在所述離子鏡之間；(ii)一組等時(shí)彎曲靜電扇區(qū)，用于所述源的外部安裝；(iii)一組等時(shí)彎曲靜電扇區(qū)，用于使離子軌跡移位；(iv)能量過(guò)濾器，由靜電扇區(qū)或者與空間聚焦透鏡組合的偏轉(zhuǎn)器組成；(v)具有脈動(dòng)電力供應(yīng)的透鏡偏轉(zhuǎn)器，用于使氦離子偏轉(zhuǎn)或者用于粗略的質(zhì)量選擇；(vi)無(wú)柵離子鏡，放置在所述離子源后面；(vii)彎曲場(chǎng)加速器，內(nèi)置到所述源中，用于等時(shí)空間聚焦；(viii)差動(dòng)孔口，放置在空間上聚焦的平面處以及接著是空間聚焦透鏡；(ix)伸縮透鏡系統(tǒng)，用于以加寬角度展度為代價(jià)減小空間包大??；以及(x)它們的組合。那些實(shí)施例幫助穿過(guò)so-EI源的寬并且發(fā)散的包到具有有限相位空間接受度和來(lái)自空間寬源的艱難離子注入的MR-TOF分析器的實(shí)際耦合。

在一個(gè)實(shí)現(xiàn)方案中，優(yōu)選地，MR-TOF分析器的參數(shù)的特征在于下列中的至少一個(gè)：(i)在0.5m與1.5m之間的蓋至蓋距離；(ii)具有約5mm與20mm之間的透鏡間距的周期透鏡；(iii)在大約7m與30m之間的離子飛行路徑；以及(iv)在大約3keV與10keV之間的加速電壓。優(yōu)選地，所述MR-TOF分析器具有平面或者圓柱對(duì)稱性。這種參數(shù)被選擇為提供至少大約20-25K的分辨率以使半揮發(fā)性化合物與來(lái)自無(wú)所不在的碳?xì)浠衔锏牡脱鹾糠蛛x。

在一個(gè)實(shí)現(xiàn)方案中，裝置還可以包括用于將外部離子引入到so-EI源中的離子轉(zhuǎn)移光學(xué)器件以及從由下列組成的組選擇的一個(gè)源：(i)化學(xué)電離源；(ii)光化學(xué)電離源；以及(iii)具有調(diào)節(jié)的等離子體的離子源。在一個(gè)實(shí)現(xiàn)方案中，優(yōu)選地，所述裝置還可以包括用于來(lái)自從由下列組成的組選擇的分析物分子的外部傳送的入口：(i)分子束發(fā)生器；(ii)分子分離器，用于分離氦流和分析物流。那些實(shí)施例在使用樣本引入時(shí)類似的或者相同的差動(dòng)抽吸裝備的同時(shí)，為更軟的電離和更寬范圍的氣相色譜通量而擴(kuò)展GC-MS能力。

在一個(gè)實(shí)現(xiàn)方案中，優(yōu)選地，為了提供MS-MS能力，裝置還包括從由下列組成的組選擇的至少一個(gè)裝置：(i)定時(shí)離子選擇器，用于選擇穿過(guò)所述離子源的母離子；(ii)所述so-EI源后面的無(wú)柵離子鏡，用于將一次離子同時(shí)時(shí)間和空間聚焦到碎裂單元中；(iii)內(nèi)置到所述so-EI源中的彎曲場(chǎng)加速器，用于將一次離子同時(shí)時(shí)間和空間聚焦到碎裂單元中；(iv)表面誘導(dǎo)解離SID單元，面向一次離子包；(v)表面誘導(dǎo)解離SID，相對(duì)于母離子包軌跡以滑動(dòng)角布置；(vi)在氣體壓力為P的具有大約1cm以下的長(zhǎng)度L的短CID單元內(nèi)的碰撞誘導(dǎo)解離CID，為在與母離子的單次平均碰撞相對(duì)應(yīng)的大約1cm*mTor與5cm*mTor之間的P*L乘積而被調(diào)節(jié)；(vii)碰撞誘導(dǎo)解離CID單元，通過(guò)選擇約0.1與0.3cm²之間的所述源開(kāi)口來(lái)布置在所述源內(nèi)；(viii)在碎裂單元之后的脈沖加速器；(ix)在碎裂單元之后的空間聚焦透鏡；以及(x)在碎裂單元之后的碎片離子包的后加速；(xi)在碎裂單元之后的轉(zhuǎn)向裝置；以及(xii)它們的組合。優(yōu)選地，裝置還包括在所述源之后的脈沖發(fā)生器，用于下列組中的一個(gè)目的：(i)調(diào)節(jié)從所述源脈沖噴射的離子包的時(shí)間焦面；(ii)調(diào)節(jié)從所述源脈沖噴射的離子包的能量或者能量展度；(iii)將所述源之后的連續(xù)流轉(zhuǎn)換成離子包，接著進(jìn)行所述離子包的能量過(guò)濾。

根據(jù)本公開(kāi)的第二方面，一種色譜質(zhì)譜分析的方法包括：

通過(guò)單級(jí)或者雙級(jí)氣相色譜法分離分析物混合物；將分析物分子注入到具有在大約0.1至1cm²之間的開(kāi)口的電離室中，用于提高分析物分子與化學(xué)本底之間的比率；

通過(guò)穿過(guò)狹縫的電子束電離分析物分子，所述狹縫相對(duì)于圍繞電離體積的電極正偏置，用于保留分析物離子以及去除二次電子；脈動(dòng)噴射離子包；

在空間和時(shí)間上再聚焦所述離子包以匹配之后的質(zhì)譜分析的發(fā)射度；

調(diào)節(jié)空間展度以及過(guò)濾所述離子包的能量展度以匹配之后的質(zhì)譜分析的接受度；

調(diào)節(jié)所述離子包的時(shí)間波前傾斜度以在離子檢測(cè)器處達(dá)到離子信號(hào)的最小時(shí)間展度；

離子包的脈動(dòng)或者連續(xù)轉(zhuǎn)向，用于對(duì)準(zhǔn)；

在由無(wú)場(chǎng)區(qū)域分隔的無(wú)柵離子鏡的電場(chǎng)之間的多次等時(shí)反射時(shí)在時(shí)間上分離離子包，以及由放置在所述無(wú)場(chǎng)區(qū)域中的周期聚焦透鏡將所述離子包空間限制在漂移方向上；

用飛行時(shí)間檢測(cè)器檢測(cè)所述離子包以形成波形信號(hào)；以及

分析所述信號(hào)以提取質(zhì)譜以及色譜-質(zhì)譜信息。

在一個(gè)實(shí)現(xiàn)方案中，優(yōu)選地，為了增大所述分析的動(dòng)態(tài)范圍，按照與所述時(shí)間分離步驟處的離子飛行時(shí)間相比至少小大約10倍的周期布置所述離子噴射步驟；按照不小于離子包時(shí)間寬度的時(shí)間增量對(duì)相鄰脈沖之間具有通常唯一的時(shí)間間隔的噴射脈沖進(jìn)行編碼；以及對(duì)與所述譜分析步驟處的多個(gè)噴射脈沖相對(duì)應(yīng)的部分交疊信號(hào)進(jìn)行解碼。

在一個(gè)實(shí)現(xiàn)方案中，優(yōu)選地，在所述離子電離步驟之后的所述離子再聚焦和對(duì)準(zhǔn)離子包的步驟可以包括下列組中的至少一個(gè)步驟：(i)容納所述離子鏡之間的所述電離室以及對(duì)圍繞所述室的殼體進(jìn)行差動(dòng)抽吸以使離子包轉(zhuǎn)向最小化；(ii)在所述離子鏡外部容納所述電離室以及通過(guò)一組等時(shí)彎曲靜電扇區(qū)的電場(chǎng)轉(zhuǎn)移離子包；(iii)用一組彎曲等時(shí)靜電扇區(qū)的電場(chǎng)使離子軌跡移位；(iv)在靜電扇區(qū)內(nèi)或者通過(guò)使所述離子包在空間上聚焦和偏轉(zhuǎn)來(lái)對(duì)離子包進(jìn)行能量過(guò)濾；(v)使在某個(gè)預(yù)設(shè)質(zhì)量閾值以下的氦離子或者離子脈動(dòng)偏轉(zhuǎn)；(vi)通過(guò)放置在所述電離室后面的無(wú)柵離子鏡進(jìn)行離子包的等時(shí)空間聚焦；(vii)利用布置在所述電離室內(nèi)以及所述電離室之后的等時(shí)彎曲場(chǎng)對(duì)離子包進(jìn)行脈沖加速；(viii)將離子包空間聚焦到差動(dòng)孔口中，接著穿過(guò)所述孔口空間聚焦以形成基本上平行的離子軌跡；(ix)所述離子包的伸縮聚焦，用于以加寬離子包角度展度為代價(jià)減小空間包大??；以及(x)它們的組合。

在一個(gè)實(shí)現(xiàn)方案中，優(yōu)選地，從由下列組成的組選擇所述離子時(shí)間分離步驟：(i)以大約0.4m與1.5m之間的蓋至蓋距離布置離子鏡；(ii)按照大約5mm與20mm之間的周期在漂移方向上布置所述周期空間聚焦；(iii)布置大約7m與30m之間的離子飛行路徑；(iv)通過(guò)大約3keV與10keV之間的電壓對(duì)所注入離子包進(jìn)行加速；優(yōu)選地，離子鏡的所述電場(chǎng)具有平面或者圓柱對(duì)稱性；以及(v)它們的組合。

優(yōu)選地，方法還可以包括下列步驟：在所述電離室外部形成分析物離子，按照大約5eV與100eV之間的離子能量將外部形成的離子的連續(xù)離子束轉(zhuǎn)移到所述電離室中，將所述連續(xù)離子束的一部分脈沖加速到飛行時(shí)間分離器中，以及對(duì)于飛行時(shí)間分離步驟使如此形成的離子包轉(zhuǎn)向以對(duì)準(zhǔn)它們的軌跡；以及其中從由下列組成的組選擇所述外部電離方法：(i)化學(xué)電離；(ii)光化學(xué)電離；以及(iii)利用調(diào)節(jié)的等離子體的電離。優(yōu)選地，離子注入到所述電離室中的所述步驟可以從由下列組成的組進(jìn)行選擇：(i)利用超音速氣體射流的準(zhǔn)直在差動(dòng)抽吸系統(tǒng)內(nèi)形成振動(dòng)冷分析物分子的引導(dǎo)分子束；(ii)在差動(dòng)抽吸系統(tǒng)內(nèi)分離色譜氣流和分析物分子流的一部分；以及(iii)它們的組合。

優(yōu)選地，所述檢測(cè)步驟可以包括下列步驟：在平行于離子包時(shí)間波前的表面處的離子-電子轉(zhuǎn)換器；通過(guò)所述轉(zhuǎn)換表面與所述無(wú)場(chǎng)區(qū)域之間的電勢(shì)差使電子加速；使二次電子在大約30度與180度之間進(jìn)行磁轉(zhuǎn)向；將所述二次電子加速至由導(dǎo)電網(wǎng)孔覆蓋的閃爍器以用于去除靜電帶電，從而每單個(gè)電子產(chǎn)生多個(gè)光子；以及用光電倍增器檢測(cè)所述光子。

優(yōu)選地，為提供MS-MS能力的目的，方法還可以從由下列組成的組進(jìn)行選擇：(i)在所述電離步驟之后的母離子的定時(shí)離子選擇；(ii)按照相反方向?qū)㈦x子噴射到放置在所述電離室后面的無(wú)柵離子鏡的靜電場(chǎng)中以及將一次離子包同時(shí)時(shí)間和空間聚焦到在所述電離室內(nèi)部形成或者在所述電離室之后放置的碎裂單元中；(iii)將一次離子同時(shí)時(shí)間和空間聚焦到在所述電離室內(nèi)以及在所述電離室之后的加速器的彎曲場(chǎng)內(nèi)的碎裂單元中；(iv)在與平行于所述離子包的時(shí)間波前放置的表面碰撞時(shí)使離子包碎裂，接著進(jìn)行如此形成的碎片離子的延遲脈動(dòng)提??；(v)在與相對(duì)于母離子軌跡以滑動(dòng)角布置的表面碰撞時(shí)使離子包碎裂，接著進(jìn)行如此形成的碎片離子的靜態(tài)或者脈動(dòng)加速；(vi)布置在氣體壓力為P的具有在大約1cm以下的長(zhǎng)度L的單元內(nèi)的碰撞誘導(dǎo)解離，為與母離子的單次平均碰撞相對(duì)應(yīng)的大約1cm*mTor與5cm*mTor之間的P*L乘積而被調(diào)節(jié)；(vii)通過(guò)在來(lái)自所述色譜儀的1ml/min氣流下選擇大約0.1與0.3cm²之間的所述室開(kāi)口來(lái)布置在所述電離室內(nèi)的碰撞誘導(dǎo)解離；(viii)在碎裂步驟之后的脈動(dòng)加速；(ix)在碎裂步驟之后的空間聚焦；(x)在碎裂步驟之后的碎片離子包的后加速；(xi)在碎裂步驟之后進(jìn)行轉(zhuǎn)向；以及(xii)它們的組合。

優(yōu)選地，方法還可以包括離子包的脈動(dòng)加速步驟，用于下列組中的一個(gè)目的：(i)在所述離子噴射步驟之后調(diào)節(jié)離子包的時(shí)間焦面；(ii)在所述離子噴射步驟之后調(diào)節(jié)離子包的能量或者能量展度；(iii)對(duì)在所述電離室之后的連續(xù)流或者準(zhǔn)連續(xù)流進(jìn)行轉(zhuǎn)換，接著進(jìn)行所述脈動(dòng)加速離子包的能量過(guò)濾步驟；以及(iv)它們的組合。優(yōu)選地，所述離子包再聚焦步驟可以包括利用在大約2與5之間的轉(zhuǎn)換因子將寬(大約7-10mm)以及低發(fā)散離子包(<5-6mrad)轉(zhuǎn)換為較小(大約3-5mm)以及較寬發(fā)散(大約15-20mrad)包的步驟。

優(yōu)選地，為了提高所述分析的動(dòng)態(tài)范圍，方法還可以包括使離子包強(qiáng)度(增益)在離子噴射之間交替以及記錄與不同增益相對(duì)應(yīng)的分開(kāi)數(shù)據(jù)集的步驟，以及其中所述強(qiáng)度交替方法包括從由下列組成的組選擇的一個(gè)：(i)使推出脈沖的持續(xù)時(shí)間交替以改變電子束電離的持續(xù)時(shí)間；(ii)使任何階段處的離子包的空間聚焦交替，較早階段的離子轉(zhuǎn)移優(yōu)先；(iii)使檢測(cè)器增益交替；(iv)使離子路徑在寬開(kāi)口與較小面積孔口之間交替；以及(v)它們的組合。

優(yōu)選地，方法可以還包括通過(guò)下列組中的一個(gè)步驟提高抽吸系統(tǒng)的分析物分子與化學(xué)本底的比率的步驟：(i)用電子電離步驟處采用的多孔磁體的無(wú)電鍍鎳封閉或者覆蓋；(ii)在源殼體的渦輪抽吸之后引入另外的氣流以避免油從機(jī)械泵擴(kuò)散；(iii)選擇小尺寸的大約0.5L/s至1L/s之間的機(jī)械泵以在機(jī)械抽吸線路中維持足夠粘性的流動(dòng)，從而阻止油擴(kuò)散；以及(iv)它們的組合。

根據(jù)本公開(kāi)的第三方面，質(zhì)譜儀包括半開(kāi)放式EI源、飛行時(shí)間分析器、碎裂單元以及用于增強(qiáng)質(zhì)譜儀的MS-MS能力的裝置。半開(kāi)放式EI源限定0.1與1平方厘米之間的源開(kāi)口以及適合于提供累積離子的脈動(dòng)噴射。飛行時(shí)間分析器具有飛行時(shí)間檢測(cè)器。為了MS-MS能力將碎裂單元并入TOF分析器中。從由下列組成的組選擇用于增強(qiáng)質(zhì)譜儀的所述MS-MS能力的裝置：(i)定時(shí)離子選擇器，用于選擇穿過(guò)所述離子源的母離子；(ii)所述so-EI源后面的無(wú)柵離子鏡，用于將一次離子同時(shí)時(shí)間和空間聚焦到碎裂單元中；(iii)內(nèi)置到所述so-EI源中的彎曲場(chǎng)加速器，用于將一次離子同時(shí)時(shí)間和空間聚焦到碎裂單元中；(iv)表面誘導(dǎo)解離SID單元，面向一次離子包；(v)表面誘導(dǎo)解離SID，相對(duì)于母離子包軌跡以滑動(dòng)角布置；(vi)氣體壓力為P的具有在1cm以下的長(zhǎng)度L的短CID單元內(nèi)的碰撞誘導(dǎo)解離CID，為與母離子的單次平均碰撞相對(duì)應(yīng)的在1cm*mTor與5cm*mTor之間的P*L乘積而被調(diào)節(jié)；(vii)碰撞誘導(dǎo)解離CID單元，通過(guò)選擇0.1與0.3cm²之間的所述源開(kāi)口以布置在所述源內(nèi)；(viii)在碎裂單元之后的脈動(dòng)加速器；(ix)在碎裂單元之后的空間聚焦透鏡；以及(x)在碎裂單元之后的碎片離子包的后加速；(xi)在碎裂單元之后的轉(zhuǎn)向裝置；以及(xii)它們的組合。

本公開(kāi)的該方面的實(shí)現(xiàn)方案可以包括下列特性中的一個(gè)或者多個(gè)。在一些實(shí)現(xiàn)方案中，TOF分析器是下列組中的一個(gè)：(i)線性TOF；(ii)單反射TOF；(iii)包括至少一個(gè)靜電扇區(qū)的TOF；(iv)多反射TOF分析器。在一些示例中，質(zhì)譜儀還包括在so-EI源之后的脈沖發(fā)生器，用于從由下列組成的組選擇的目的：(i)調(diào)節(jié)從所述源脈沖噴射的離子包的時(shí)間焦面；(ii)調(diào)節(jié)從所述源脈沖噴射的離子包的能量或者能量展度；以及(iii)將在所述源之后的連續(xù)流轉(zhuǎn)換成離子包，接著進(jìn)行所述離子包的能量過(guò)濾；以及(iv)它們的組合?？蛇x地，為了通過(guò)頻繁編碼脈沖發(fā)生增大動(dòng)態(tài)范圍，質(zhì)譜儀還包括同步時(shí)鐘、脈沖發(fā)生器和用于譜解碼的數(shù)據(jù)系統(tǒng)。同步時(shí)鐘具有按照編程的非均勻時(shí)間間隔以不超過(guò)10ns的時(shí)間增量觸發(fā)的能力；(ii)脈沖發(fā)生器，具有按照至少30kHz的平均頻率進(jìn)行脈沖發(fā)生的能力；以及(iii)數(shù)據(jù)系統(tǒng)，用于譜解碼。

在一些實(shí)現(xiàn)方案中，質(zhì)譜儀還包括從由下列組成的組選擇的接口：(i)差動(dòng)抽吸室，容納所述離子源以及放置在所述離子鏡之間；(ii)一組等時(shí)彎曲靜電扇區(qū)，用于所述源的外部安裝；(iii)一組等時(shí)彎曲靜電扇區(qū)，用于使離子軌跡移位；(iv)能量過(guò)濾器，由靜電扇區(qū)或者與空間聚焦透鏡組合的偏轉(zhuǎn)器組成；(v)具有脈動(dòng)電力供應(yīng)的透鏡偏轉(zhuǎn)器，用于使氦離子偏轉(zhuǎn)或者用于粗略的質(zhì)量選擇；(vi)無(wú)柵離子鏡，放置在所述離子源后面；(vii)彎曲場(chǎng)加速器，內(nèi)置到所述源中，用于等時(shí)空間聚焦；(viii)差動(dòng)孔口，放置在空間上聚焦的平面處以及接著是空間聚焦透鏡；(ix)伸縮透鏡系統(tǒng)，用于以加寬角度展度為代價(jià)減小空間包大小；以及(x)它們的組合。在一些示例中，從由下列組成的組選擇MR-TOF分析器的參數(shù)：(i)在0.5m與1.5m之間的蓋至蓋距離；(ii)具有5mm與20mm之間的透鏡間距的周期透鏡；(iii)在7與30m之間的離子飛行路徑；(iv)在3keV與10keV之間的加速電壓；以及(v)它們的組合。可選地，MR-TOF分析器具有平面或者圓柱對(duì)稱性。

在一些實(shí)現(xiàn)方案中，質(zhì)譜儀還包括用于將外部離子引入到so-EI源中的離子轉(zhuǎn)移光學(xué)器件以及從由下列組成的組選擇的一個(gè)源：(i)化學(xué)電離源；(ii)光化學(xué)電離源；以及(iii)具有調(diào)節(jié)的等離子體的離子源。可選地，質(zhì)譜儀還包括用于來(lái)自從由下列組成的組選擇的一個(gè)源的分析物分子的外部傳送的入口：(i)分子束發(fā)生器；(ii)分子分離器，用于分離氦流和分析物流；以及(iii)它們的組合。在一些示例中，檢測(cè)器包括磁性離子至電子轉(zhuǎn)換器、由導(dǎo)電網(wǎng)孔覆蓋的閃爍器以及具有延長(zhǎng)的使用壽命的光電倍增器。

根據(jù)本公開(kāi)的第四方面，色譜質(zhì)譜分析的方法包括下列步驟：通過(guò)穿過(guò)電離室狹縫的電子束電離分析物分子，所述狹縫相對(duì)于圍繞電離體積的電極正偏置，用于保留分析物離子以及去除二次電子；脈沖噴射離子包；飛行時(shí)間分析器中的離子分離；用于MS-MS分析的離子碎裂；以及從由下列組成的組選擇的增強(qiáng)MS-MS的至少一個(gè)步驟：(i)在所述電離步驟之后的母離子的定時(shí)離子選擇；(ii)按照相反方向?qū)㈦x子噴射到放置在所述電離室后面的無(wú)柵離子鏡的靜電場(chǎng)中以及將一次離子包同時(shí)時(shí)間和空間聚焦到在所述電離室內(nèi)部形成或者在所述電離室之后放置的碎裂單元中；(iii)將一次離子同時(shí)時(shí)間和空間聚焦到在所述電離室內(nèi)以及在所述電離室之后的加速器的彎曲場(chǎng)內(nèi)的碎裂單元中；(iv)在與平行于所述離子包的時(shí)間波前放置的表面碰撞時(shí)使離子包碎裂，接著進(jìn)行如此形成的碎片離子的延遲脈動(dòng)提??；(v)在與相對(duì)于母離子軌跡以滑動(dòng)角布置的表面碰撞時(shí)使離子包碎裂，接著進(jìn)行如此形成的碎片離子的靜態(tài)或者脈動(dòng)加速；(vi)布置在氣體壓力為P的具有1cm以下的長(zhǎng)度L的單元內(nèi)的碰撞誘導(dǎo)解離，為與母離子的單次平均碰撞相對(duì)應(yīng)的1cm*mTor與5cm*mTor之間的P*L乘積而被調(diào)節(jié)；(vii)通過(guò)在來(lái)自色譜儀的1ml/min氣流下選擇0.1與0.3cm²之間的所述電離室開(kāi)口來(lái)布置在所述電離室內(nèi)的碰撞誘導(dǎo)解離；(viii)在碎裂步驟之后的脈動(dòng)加速；(ix)在碎裂步驟之后的空間聚焦；(x)在碎裂步驟之后的碎片離子包的后加速；(xi)在碎裂步驟之后進(jìn)行轉(zhuǎn)向；以及(xii)它們的組合。

本公開(kāi)的該方面的實(shí)現(xiàn)方案可以包括下列特征中的一個(gè)或者多個(gè)。在一些實(shí)現(xiàn)方案中，方法還包括對(duì)離子包進(jìn)行脈沖加速，用于從由下列組成的組選擇的一個(gè)目的：(i)在所述離子噴射步驟之后調(diào)節(jié)離子包的時(shí)間焦面；(ii)在所述離子噴射步驟之后調(diào)節(jié)離子包的能量或者能量展度；(iii)對(duì)在所述電離室之后的連續(xù)流或者準(zhǔn)連續(xù)流進(jìn)行轉(zhuǎn)換，接著進(jìn)行所述脈動(dòng)加速離子包的能量過(guò)濾步驟；以及(iv)它們的組合。在一些示例中，離子包再聚焦步驟包括利用在2與5之間的轉(zhuǎn)換因子將寬(7-10mm)以及低發(fā)散離子包(<5-6mrad)轉(zhuǎn)換為較小(3-5mm)以及較寬發(fā)散(15-20mrad)包的步驟。可選地，飛行時(shí)間分離步驟包括下列組的靜電場(chǎng)中的時(shí)間分離：(i)線性無(wú)場(chǎng)TOF分析器；(ii)至少一個(gè)離子鏡；(iii)兩個(gè)離子鏡的平面場(chǎng)；(iv)至少一個(gè)靜電扇區(qū)；以及(v)它們的組合。

下面在附圖和描述中對(duì)本公開(kāi)的一個(gè)或者多個(gè)實(shí)現(xiàn)方案的細(xì)節(jié)進(jìn)行闡述。通過(guò)描述和附圖以及權(quán)利要求，其它方面、特征和優(yōu)點(diǎn)將顯而易見(jiàn)。

附圖說(shuō)明

現(xiàn)在將僅通過(guò)示例的方式以及參照附圖對(duì)本發(fā)明的各種實(shí)施例連同僅出于例示性目的給出的布置一起進(jìn)行描述，在附圖中：

圖1描繪了具有半開(kāi)放式電子碰撞(so-EI)源以及單反射TOF質(zhì)量分析器的飛行時(shí)間質(zhì)譜儀TOF-MS；

圖2描述了半開(kāi)放式EI源的主要特性(即，電子束狹縫上的有限開(kāi)口和正偏置，以便示出作者測(cè)量中確定的離子包的參數(shù))；

圖3描繪了本發(fā)明的GC-MR-TOF裝置，其中基于離子束再聚焦和轉(zhuǎn)向使so-EI源耦合至具有等時(shí)接口的MR-TOF分析器；

圖4描繪了按照離子包聚焦和轉(zhuǎn)向的不同方法圖3的GC-MR-TOF裝置；

圖5描繪了采用彎曲等時(shí)入口的帶有MR-TOF分析器的so-EI的替換配置；

圖6描繪了交替脈沖持續(xù)時(shí)間的方法以及頻繁編碼的脈沖發(fā)生的方法(兩者都被設(shè)計(jì)用于提高so-EI-MR-TOF的動(dòng)態(tài)范圍)的時(shí)間圖；

圖7描繪了用于提高動(dòng)態(tài)范圍和使用壽命以及適合于本發(fā)明的so-EI-MR-TOF中的密集離子包的TOF檢測(cè)器；

圖8描繪了具有外部CI源以及具有用于so-EI源中的軟電離的外部分子束發(fā)生器的實(shí)施例；

圖9描繪了具有外部CI源的實(shí)施例，接著進(jìn)行脈動(dòng)離子包聚束以及隨后在彎曲等時(shí)扇區(qū)接口中進(jìn)行能量過(guò)濾，后者在共同未決的申請(qǐng)中進(jìn)行描述；

圖10圖示了將離子包同時(shí)空間和時(shí)間聚焦到碎裂單元中以用于串聯(lián)TOF分析的方法；

圖11描繪了利用通過(guò)so-EI源的源后衰變和按滑動(dòng)角的SID碎裂的本發(fā)明的串聯(lián)GC-MS-MS裝置的兩個(gè)實(shí)施例；

圖12描繪了在so-EI源后面設(shè)置的離子鏡中進(jìn)行空間離子再聚焦的本發(fā)明的串聯(lián)TOF裝置的實(shí)施例，連同圖示同時(shí)飛行時(shí)間聚焦的時(shí)間圖；

圖13描繪了具有用so-EI源后面設(shè)置的元件布置的空間和時(shí)間聚焦的兩個(gè)MS-MS實(shí)施例；在實(shí)施例131中，由so-EI源中的彎曲場(chǎng)布置聚焦；在實(shí)施例132中，由SID碎裂單元中的彎曲場(chǎng)布置聚焦；

圖14描繪了使用結(jié)合在so-EI源后面的具有與離子包的時(shí)間波前(time-fronts)對(duì)準(zhǔn)的SID表面的SID單元的串聯(lián)TOF裝置的實(shí)施例；以及

圖15描繪了具有并入MR-TOF分析器中以及通過(guò)離子源差動(dòng)抽吸級(jí)抽空的CID單元的串聯(lián)TOF裝置的實(shí)施例。

各種附圖中相同的參考符號(hào)指示相同元件。

具體實(shí)施方式

通過(guò)so-EI源的離子包

參照?qǐng)D1，示出了具有半開(kāi)放式EI(so-EI)源2和單反射TOF MS 3的GC-TOF裝置1。樣本混合物由氣相色譜儀8(GC或者雙級(jí)GCxGC)在時(shí)間上分離以及通過(guò)在熱輸送管線9內(nèi)加熱的GC柱轉(zhuǎn)移到so-EI源2中。電子束13使樣本電離以及將離子累積在電子束13的靜電阱內(nèi)。以10kHz-30kHz的頻率對(duì)反射極(repeller)12施加電脈沖以將離子包噴射驅(qū)動(dòng)到TOF MS 3中。對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)GC-TOF的細(xì)節(jié)，我們參照WO2013163530申請(qǐng)，該申請(qǐng)通過(guò)引用合并于此。

so-Ei源2的主要部件包括：(a)源室11，具有有限總開(kāi)口(即，限制在大約0.1cm²與1cm²之間)-源室11的初級(jí)開(kāi)口是提取電極17中的提取孔口27-用于維持較高樣本濃度以及用于提高樣本-化學(xué)本底比率；以及(b)在電子發(fā)射體15前面的狹縫14，偏置在正電位(相對(duì)于圍繞電離體積的電極)處，用于沿著電子束13的方向限制正離子以及用于引出二次電子。

參照?qǐng)D2，描繪了so-EI源2在累積階段21處和噴射階段25處的擴(kuò)展視圖，連同用實(shí)驗(yàn)方法測(cè)量的離子參數(shù)一起。使用具有0.75cm²開(kāi)口的so-EI源2、以2.5kV加速度具有1.5m飛行路徑的60cm長(zhǎng)反射TOF分析器進(jìn)行所有測(cè)量以及同時(shí)測(cè)量TOF檢測(cè)器7上的離子信號(hào)(圖1所示)。

在累積階段21中，電子束13由熱燈絲電子發(fā)射體15發(fā)射、由前狹縫14a提取以及在反射極板12與提取電極17的提取孔口27(提取孔口27由圖2中圖示為虛線的網(wǎng)孔覆蓋)之間的電離空間20內(nèi)加速至70eV能量。沿著具有200-300高斯場(chǎng)強(qiáng)度的磁體16的磁力線限制電子束13。通過(guò)輸送管線9將所分析的樣本典型地以1mL/min的流速注入到氦載氣內(nèi)。將樣本和氦氣引入電離空間20中以及由提取孔口27的氣體傳導(dǎo)限定它們的濃度。將提取孔口27的開(kāi)口面積保持在0.1cm²至1cm²之間產(chǎn)生3L/s與30L/s之間的氦氣傳導(dǎo)，而分析物分子的傳導(dǎo)率按分析物質(zhì)量的平方根較低。這種布置與完全開(kāi)放的源相比提供10倍與100倍之間的電離效率提高。然而，孔口大小的進(jìn)一步減小受多個(gè)負(fù)面過(guò)程限制，諸如，減緩源反應(yīng)時(shí)間(例如，對(duì)于GCxGC)、積累空間電荷、失去離子積累性質(zhì)以及在離子噴射時(shí)氣體上的過(guò)度離子散射。70eV電子束使樣本分子電離，從而形成離子云24和二次電子23。二次電子23保持被限制在限制電子束13的相同磁力線內(nèi)。一次電子束13和磁性鎖定的二次電子23兩者形成俘獲離子的負(fù)勢(shì)阱。兩個(gè)狹縫14上的強(qiáng)正偏置(在圖2中，在后狹縫14b處清楚地圖示了正偏置)將離子鎖定在電子束方向上以及引入二次電子23，其反過(guò)來(lái)使阱更淺以及促進(jìn)氦離子離開(kāi)電子陷阱。因此，分析物離子被完全俘獲，同時(shí)等離子體濃度顯著減小，這在下一個(gè)階段的離子包噴射25處有幫助。

與開(kāi)放式EI源相比，離子云24和離子包26的參數(shù)在so-EI源中大大提高。另外，與源室11、反射極電極12、提取電極17和周圍電子束13相比，當(dāng)兩個(gè)狹縫14具有正偏置時(shí)，離子包26的參數(shù)大大地改善。由施加至后狹縫14b(但優(yōu)選地也施加至前狹縫14a)的電力供應(yīng)22表明正偏置。所有測(cè)量指的是前狹縫14a上大約+20V與+100V之間以及后狹縫14b上+50V至+300V之間的偏置。考慮提取孔口27的大小和由偏轉(zhuǎn)輪廓確定(使用圖1中的透鏡偏轉(zhuǎn)器10)的所測(cè)量離子包26直徑D＝5mm-10mm進(jìn)行離子云24的直徑D(與TOF軸正交)的估計(jì)，同時(shí)對(duì)透鏡偏轉(zhuǎn)器10中的離子聚焦進(jìn)行建模。這種計(jì)算還考慮稍后測(cè)量的角度展度。假設(shè)在源中小加速度場(chǎng)E＜＜100V/mm處回轉(zhuǎn)(turnaround)時(shí)間起主導(dǎo)作用，則離子云24的軸向能量展度(沿著TOF軸)被測(cè)量為0.1eV。在3keV平均能量下將離子包26角度展度測(cè)量為Δα＝6mrad(與在4keV下的Δα＝5mrad相對(duì)應(yīng))，同時(shí)安裝另外的準(zhǔn)直儀以及測(cè)量偏轉(zhuǎn)輪廓。徑向能量展度由角度發(fā)散計(jì)算為0.05eV。近乎熱(在300℃源溫度下50meV)能量展度由源中的“冷等離子體”條件解釋。通過(guò)由TOF MS仿真輔助的飛行時(shí)間散焦(改變鏡電勢(shì))處的包時(shí)間擴(kuò)展將離子包26的能量展度測(cè)量為ΔK＝100-150eV。在100V/mm的加速度場(chǎng)下根據(jù)離子包能量展度ΔK計(jì)算離子云高度H＝1-1.5mm。在最優(yōu)TOF條件下在TOF檢測(cè)器7上測(cè)量500amu離子的離子包時(shí)間展度ΔT＝7ns，同時(shí)在沒(méi)有同質(zhì)異位素干擾的情況下使用強(qiáng)峰以及對(duì)于較小離子質(zhì)量確認(rèn)ΔT²～m/z規(guī)則/關(guān)系。在我們的測(cè)量中，我們還確認(rèn)高達(dá)500μs累積時(shí)間的so-EI源2的離子積累性質(zhì)。使用高達(dá)500μs的脈沖周期并沒(méi)有影響靈敏度和TOF分辨率。

so-EI-TOF的靈敏度已經(jīng)被測(cè)量為S＝150離子/fg，同時(shí)將從100fg到10ng載荷下的六氯苯(HCB)注入到GC 9的GC柱中。通過(guò)檢查次HCB同位素的檢測(cè)來(lái)輔助LOD測(cè)量。典型靈敏度對(duì)于利用NIST庫(kù)的可靠識(shí)別為L(zhǎng)OD＝100fg以及對(duì)于檢測(cè)主質(zhì)量峰(化合物依賴性)為從20fg到30fg。

為了比較，在小狹縫偏置電壓或者零狹縫偏置電壓下的相同測(cè)量已經(jīng)確認(rèn)了離子包參數(shù)的顯著劣化。峰時(shí)間寬度加寬大約2倍以及軸向和徑向能量展度加寬3倍至4倍。另外，離子云高度擴(kuò)大1.5-2倍。

為了支持so-EI源2優(yōu)點(diǎn)的論點(diǎn)，我們對(duì)于來(lái)自Pegasus GC-TOF的開(kāi)放式EI源進(jìn)行類似測(cè)量：越過(guò)標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)放式EI源的離子包在m/z＝300下具有30-40ns的時(shí)間寬度(與對(duì)于so-EI的5ns時(shí)間寬度比較)。離子包26的直徑與源開(kāi)口和檢測(cè)器大小相當(dāng)(25-30mm，與so-EI中的5-10mm相比較)。射束強(qiáng)烈地發(fā)散(10-20mrad，與so-EI中的5mrad相比較)。

這些測(cè)量確認(rèn)與標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)放式源相比so-EI提供好得多的離子包參數(shù)以及狹縫14上的正偏置提供進(jìn)一步的顯著提高。離子包參數(shù)的這種巨大改進(jìn)使得so-EI源2與較小接受度的TOF分析器(諸如MR-TOF(形成so-EI-MR-TOF)和具有CID和SID單元的各種so-EI-TOF-TOF串聯(lián)體)相容，這在之前是不實(shí)際以及不能想象的。下一個(gè)問(wèn)題來(lái)了，是否值得麻煩呢？

so-EI-MR-TOF的合理性

采用半開(kāi)放式電子碰撞離子源2(so-EI)和低分辨率TOF的GC-TOF的檢測(cè)極限主要地受化學(xué)噪聲和基質(zhì)離子引起的質(zhì)譜干擾而不是所生成離子的數(shù)量限制。so-EI源2在TOF檢測(cè)器7上提供非常高效率的電離，接近100-150離子/fg。在這種靈敏度下，1fg樣本載荷為檢測(cè)提供足夠的離子信號(hào)。然而，當(dāng)與低分辨率分析器(R≈1-2K)相結(jié)合時(shí)，儀器的檢測(cè)極限(LOD)被限制至50-100fg，主要地由于與化學(xué)本底和基質(zhì)離子的質(zhì)譜干擾。本底信號(hào)的統(tǒng)計(jì)波動(dòng)不允許區(qū)分較弱的分析物信號(hào)。發(fā)明人得出GC-TOF的靈敏度和動(dòng)態(tài)范圍兩者預(yù)計(jì)在較高TOF分辨率下和/或利用MS-MS部件隨著儀器特異性而提高的結(jié)論。與現(xiàn)有技術(shù)知識(shí)相反，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，假如利用優(yōu)化離子光耦合，則so-EI源2生成低發(fā)散離子包(在4keV下，Δα＝5mrad)，其可以與多反射TOF分析器的接受度相容(即，適配明顯小于單反射TOF的接受度水平)。因此，仍然可以使越過(guò)so-EI源2的相對(duì)較寬的(5-10mm)離子包26再聚焦以適配MR-TOF分析器的接受度。

發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，與具有耦合至具有正交加速器的MR-TOF的封閉式EI源的替換GC MR-TOF布置相比，so-EI-MR-TOF的總電離和輸送效率高得多(150離子/fg，與1-3離子/fg的封閉式EI電離和輸送效率相比)，這使得so-EI-MR-TOF成為實(shí)現(xiàn)LOD提高的優(yōu)選解決方案。另外，由于不需要轉(zhuǎn)移光學(xué)器件或者正交加速器，因此so-EI-MR-TOF沒(méi)有那么復(fù)雜。因此，so-EI-MR-TOF是用于解決兩組問(wèn)題的正確方式：(a)提高LOD以及(b)降低儀器復(fù)雜度和成本。

發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)在so-EI源2中使用正偏置狹縫14將離子包26的時(shí)間展度降低2倍與3倍之間。當(dāng)使用100-200V/mm的加速場(chǎng)時(shí)，離子包時(shí)間寬度可以被降低至5ns(在250amu下)以及降低至7ns(在500amu下)。發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)離子云厚度足夠小(≈1.5mm)以及這種加速場(chǎng)允許適度能量展度(200-300eV)，在高于4-5kV的加速電壓下保持在MR-TOF分析器的能量容差窗口內(nèi)(7-10％)。離子包參數(shù)的組合允許在中等大小MR-TOF分析器內(nèi)獲得R＝20K的分辨率，在10m飛行路徑內(nèi)以及在400μs的飛行時(shí)間下提供1000amu離子。發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，so-EI源2可以在不影響NIST識(shí)別的譜質(zhì)量的情況下維持長(zhǎng)期(400μs)的離子累積。其它離子包參數(shù)的分析以及MR-TOF對(duì)于這種離子包的仿真已經(jīng)表明GC-MR-TOF的分辨率主要地受so-EI源2的時(shí)間展度而不是受分析器偏差限制。由于中等(對(duì)于MR-TOF)分辨率，允許較弱的機(jī)械容差以及可以低成本制造這種MR-TOF分析器。因此，離子包最初參數(shù)的詳細(xì)研究導(dǎo)致所提出的：(a)so-EI源2與MR-TOF分析器的有效耦合；以及(b)與現(xiàn)有技術(shù)GC-MR-TOF相比，具有較低機(jī)械容差的低成本MR-TOF分析器。

so-EI-MR-TOF組合的新穎性由下列論據(jù)支持。對(duì)于具有大接受度的單反射TOF，最近在WO2013163530中介紹了so-EI源2，該申請(qǐng)通過(guò)引用合并于此。因此，已知GC-TOF解決方案不能以so-EI源2的優(yōu)異參數(shù)來(lái)操作。由于先前知識(shí)教導(dǎo)這種組合會(huì)引入不必要的復(fù)雜化、提供弱分辨率以及引起嚴(yán)重離子損耗，因此在WO2013163530中沒(méi)有設(shè)想so-EI源2與高分辨率MR-TOF的組合。然而，相反，發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)高分辨率對(duì)于LOD提高的重要性、發(fā)明了相容的so-EI-MR-TOF組合、公開(kāi)了這種組合以及如下面所示提供了用于這種耦合的多個(gè)有效解決方案。

so-EI源與MR-TOF的耦合

參照?qǐng)D3，本公開(kāi)的so-EI-MR-TOF組合的實(shí)施例31將半開(kāi)放式電子碰撞(so-EI)源32結(jié)合到多反射飛行時(shí)間分析器33(MR-TOF)中。MR-TOF分析器33具有由以加速度勢(shì)浮置的漂移空間35分隔的一對(duì)平行無(wú)柵離子鏡34、一組周期透鏡36、第一端部偏轉(zhuǎn)器37和第二端部偏轉(zhuǎn)器38(兩者可選)以及飛行時(shí)間檢測(cè)器40(優(yōu)選地為如在下文中描述的具有擴(kuò)展的動(dòng)態(tài)范圍的檢測(cè)器)。將so-EI源32結(jié)合到差動(dòng)抽吸室(如箭頭32P和33P所示，其描繪分開(kāi)的渦輪泵)中。so-EI源32包括具有大約0.1cm²與1cm²之間的總開(kāi)口的電離室11、發(fā)射與附圖平面正交取向的電子束的電子發(fā)射體15(在圖1-2中更詳細(xì)地示出)、至少一個(gè)(優(yōu)選地兩個(gè))正偏置電子狹縫14以及脈沖加速板18。so-EI源32與準(zhǔn)直儀19、透鏡偏轉(zhuǎn)器10和漂移空間展度部35s適配。

分析器33可以如圖3所示為平面的或者如在WO2011107836(以及通過(guò)引用合并于此)中描述的為圓柱形，用于對(duì)于飛行路徑和飛行時(shí)間展度在緊湊大小的分析器33內(nèi)增加反射次數(shù)。分析器33可以具有離子鏡34，該離子鏡34具有如在WO2005001878(其通過(guò)引用合并于此)中描述的三階能量聚焦或者如在WO2013063587(其也通過(guò)引用合并于此)中描述的更高階聚焦。優(yōu)選地，使用低成本制造技術(shù)(使用涂敷有鎳磷的鋁鏡)構(gòu)建分析器。

應(yīng)當(dāng)滿足多個(gè)條件以獲得期望范圍的分辨能力(大約R＝20K-25K)。為了調(diào)節(jié)具有10ns時(shí)間展度度(在大約1000amu下)、大約25-50mm*mrad發(fā)射度(在4keV下)以及200-300eV能量展度的so-EI離子包，MR-TOF分析器33應(yīng)當(dāng)具有至少大約500mm的蓋間距離以及至少大約4keV的加速電壓。使用更高加速電壓(高達(dá)10kV，實(shí)際由于鏡電極中的一個(gè)上大約高兩倍的電壓而受限制)以及使用高達(dá)大約1m-1.5m的更大蓋間距離是更優(yōu)選的。分析器33的飛行路徑應(yīng)當(dāng)擴(kuò)展至至少大約12m-15m，以及飛行時(shí)間應(yīng)當(dāng)擴(kuò)展至至少大約400μs-500μs。

為了固定期望分辨率以及防止離子損耗，離子噴射方案通常應(yīng)當(dāng)使so-EI源32的離子束發(fā)射度與MR-TOF分析器33的接受度匹配以及使與在透鏡偏轉(zhuǎn)器10中聚焦和轉(zhuǎn)向、在周期透鏡36中聚焦以及在偏轉(zhuǎn)器37和偏轉(zhuǎn)器38中轉(zhuǎn)向的離子束相對(duì)應(yīng)的飛行時(shí)間偏差最小化。估計(jì)顯示，在沒(méi)有這種匹配的情況下，周期透鏡36在Z方向上的寬度需要大到達(dá)到所需要的總飛行路徑長(zhǎng)度，以及TOF偏差由于大離子包Z方向?qū)挾榷闺x子包時(shí)間展度度擴(kuò)大與由so-EI源32提供的初始時(shí)間展度度相當(dāng)?shù)闹怠?/p>

在一個(gè)實(shí)施例中，具體地，匹配的優(yōu)選方案如下。參照?qǐng)D3，離子包遵循從so-EI源32開(kāi)始的離子軌跡39。為了確保離子包的時(shí)間波前平行于Z軸，so-EI源32相對(duì)于X軸傾斜角度α。透鏡偏轉(zhuǎn)器10使離子包軌跡彎曲至相同角度α(使得軌跡偏離X軸2*α)。在WO2007044696(公開(kāi)OA-MR-TOF)中對(duì)使離子包時(shí)間波前與離子鏡對(duì)準(zhǔn)的該方案進(jìn)行了進(jìn)一步描述，該申請(qǐng)通過(guò)引用合并于此。另外，在所考慮的組合實(shí)施例31的耦合方案中，透鏡偏轉(zhuǎn)器10將離子軌跡39T聚焦到端部偏轉(zhuǎn)器37與端部偏轉(zhuǎn)器38之間的中間空間聚焦39F，使用能夠避免在第一端部偏轉(zhuǎn)器37處從角度2α到角度β的時(shí)間展度度(值得注意地，角度β匹配周期透鏡36中的離子軌跡傾斜)。透鏡偏轉(zhuǎn)器10與該組周期透鏡36中的第一周期透鏡(與偏轉(zhuǎn)器37組合)的組合同時(shí)提供了由so-EI源32產(chǎn)生的寬離子包到第一端部偏轉(zhuǎn)器37的位置處的較窄離子包的轉(zhuǎn)變(其中，由來(lái)自so-EI源32的離子角度發(fā)散以及從so-EI離子源32到第一端部偏轉(zhuǎn)器37的飛行路徑長(zhǎng)度確定離子包寬度)。隨后，該組周期透鏡36將離子軌跡39再聚焦至第二端部偏轉(zhuǎn)器38，阻止離子包在第二端部偏轉(zhuǎn)器38中傾斜以及從而允許離子包的時(shí)間波前獨(dú)立于第二端部偏轉(zhuǎn)器38的激勵(lì)在平行于檢測(cè)器的表面平面的位置到達(dá)檢測(cè)器40。該描述的方案仍然沒(méi)有阻止從具有角度發(fā)散的so-EI離子源32開(kāi)始的離子的離子包時(shí)間波前的傾斜。

參照?qǐng)D4，本公開(kāi)的so-EI-MR-TOF組合的實(shí)施例41僅在其離子軌跡聚焦性質(zhì)上不同于實(shí)施例31。離子軌跡42沿Z方向從具有角度展度的so-EI離子源32開(kāi)始以及形成如安置在第一端部偏轉(zhuǎn)器37內(nèi)的變焦區(qū)域43所示的有限寬度(典型地大約4-5mm)的包，使得從角度2α到角度β的離子偏轉(zhuǎn)必定使所考慮離子包的時(shí)間波前傾斜。然而，可以由通過(guò)該第二端部偏轉(zhuǎn)器38的另外的包傾斜消除保持在第二端部偏轉(zhuǎn)器38的位置處的任何傾斜，使得離子包到達(dá)檢測(cè)器40，該檢測(cè)器40具有平行于該檢測(cè)器40表面的時(shí)間波前。替換地，代替使離子包傾斜的第二端部偏轉(zhuǎn)器38，可以使檢測(cè)器40的表面平面機(jī)械地傾斜。該方法要求將圖3的離子軌跡39聚焦到檢測(cè)器40的表面，而不是偏轉(zhuǎn)器38的位置。

參照?qǐng)D5，本公開(kāi)的so-EI-MR-ROF組合的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例51提供更容易的so-EI源52接入以及還在離子注入到MR-TOF分析器53時(shí)提供能量過(guò)濾。so-EI源52和MR-TOF 53兩者包括與先前關(guān)于實(shí)施例31描述的那些組件類似的組件(相應(yīng)地，圖5利用幾乎相同的部件編號(hào))。源52通過(guò)等時(shí)彎曲入口(C-入口)54耦合至MR-TOF分析器53，該等時(shí)彎曲入口54被設(shè)計(jì)用于以大約180°-β的角度進(jìn)行離子軌跡轉(zhuǎn)向，其中β是MR-TOF分析器53中的離子軌跡39的傾斜角(偏離X軸)。圖5的C-入口54的特定實(shí)施例包括由孔口57和孔口58分隔的三組靜電扇區(qū)55?？卓谥械囊粋€(gè)(例如，圖5中的第二孔口58)放置在空間聚焦的平面中，其允許在沒(méi)有空間離子損耗的情況下過(guò)濾百分之幾的離子能量?？蛇x地，在C入口54之前安裝一組伸縮透鏡60。

存在應(yīng)當(dāng)考慮在C-入口54設(shè)計(jì)中的考慮。彎曲入口使飛行時(shí)間聚焦移動(dòng)，以及其優(yōu)選地包括C-入口54上游的自由飛行區(qū)域59。盡管C-入口54可以充當(dāng)差動(dòng)抽吸管，但是出于該目的在浮置漂移區(qū)59中利用差動(dòng)孔口更實(shí)際，其允許在與由渦輪泵33P抽空的分析器相同的差動(dòng)抽吸級(jí)中設(shè)置C-入口54。另外，優(yōu)選地在將離子注入到C-入口54中之前通過(guò)透鏡偏轉(zhuǎn)器10使強(qiáng)氦離子束偏轉(zhuǎn)以使因具有錯(cuò)誤能級(jí)的離子的表面污染最小化。C-入口54可以用于通過(guò)Matsuda板上的電壓調(diào)節(jié)對(duì)離子包在MR-TOF入口處的位置和角度進(jìn)行精細(xì)調(diào)節(jié)，該Matsuda板充當(dāng)圍繞靜電扇區(qū)55的蓋電極。發(fā)明人在WO2006102430中對(duì)這種調(diào)節(jié)方案提供了另外的細(xì)節(jié)，該申請(qǐng)通過(guò)引用合并于此。

再次參照?qǐng)D5，方案51的另一個(gè)改進(jìn)涉及包括和利用一組伸縮透鏡60。透鏡組60被調(diào)節(jié)以在能量過(guò)濾孔口58的位置處形成空間聚焦，在該位置處具有可變角度離子包擴(kuò)展。該變型在從C-入口54離開(kāi)時(shí)提供最終離子束寬度的必要匹配。由于離子包寬度產(chǎn)生的源自透鏡組60的二階時(shí)間偏差可以用由彎曲C-入口54產(chǎn)生的相反符號(hào)的偏差來(lái)補(bǔ)償以消除由于離子包時(shí)間波前的傾斜和時(shí)間偏差兩者產(chǎn)生的時(shí)間展度。

圖4-圖5的示例裝置和方法提供so-EI源32、52與MR-TOF分析器33、53之間的最優(yōu)耦合。該最優(yōu)耦合針對(duì)MR-TOF分析器接受度采用so-EI源空間發(fā)射度，同時(shí)還使離子束最優(yōu)地再聚焦以用于提高傳輸以及使時(shí)間展度度至少最小化至一階泰勒展開(kāi)式T|Y＝0、T|Z＝0、T|a＝0和T|b＝0(其中Y和Z是橫向空間展度，以及a和b是離子包的橫向角度展度)。還公開(kāi)了對(duì)MR-TOF分析器有效地并且等時(shí)地采用so-EI源的多個(gè)其它注入系統(tǒng)。這種另外的公開(kāi)的接口包括下列元件：(i)差動(dòng)抽吸室，調(diào)節(jié)離子源以及放置在所述離子鏡之間；(ii)一組等時(shí)彎曲靜電扇區(qū)，用于離子源的外部安裝；(iii)一組等時(shí)彎曲靜電扇區(qū)，用于使離子軌跡移位；(iv)能量過(guò)濾器，由靜電扇區(qū)或者與空間聚焦透鏡組合的偏轉(zhuǎn)器組成；(v)具有脈動(dòng)電力供應(yīng)的透鏡偏轉(zhuǎn)器，用于使氦離子偏轉(zhuǎn)或者用于粗略的質(zhì)量選擇；(vi)無(wú)柵離子鏡，放置在離子源后面；(vii)內(nèi)置到離子源中的彎曲場(chǎng)加速器，用于等時(shí)空間聚焦；(viii)差動(dòng)孔口，放置在空間聚焦的平面處以及接著是空間聚焦透鏡；和/或(ix)伸縮透鏡系統(tǒng)，用于以加寬角度展度為代價(jià)減小空間包大小。

空間電荷限制和脈沖發(fā)生方案

so-EI源2、32、52的高靈敏度很可能在納克(在大約1ng-10ng處或者在大約1ng-10ng之間)范圍中的高樣本載荷處導(dǎo)致空間電荷限制。在由MR-TOF分析器33、53中的延長(zhǎng)飛行時(shí)間決定的大約500μs的完全累積時(shí)間處，在MR-TOF分析器33、53和so-EI源2、32、52兩者中預(yù)計(jì)那些影響。讓我們利用數(shù)值計(jì)算：在100i/fg的靈敏度或者大約100i/fg靈敏度下以及在每1秒GC峰10ng樣本載荷或者大約10ng樣本載荷下，離子通量預(yù)計(jì)達(dá)到大約1E+9離子/秒。如果按大約500μs的周期操作MR-TOF分析器33、53是標(biāo)準(zhǔn)方案(即，脈沖發(fā)生源在500μs周期或者大約500μs周期)，則每次發(fā)射的離子數(shù)量達(dá)到大約2e+6離子/發(fā)射。通常，由大約3-10個(gè)主峰呈現(xiàn)EI譜。仍然，單個(gè)m/z比率的每個(gè)離子包的離子數(shù)量可以高達(dá)3E+5或者1E+6個(gè)離子。已知MR-TOF分析器33、53維持高達(dá)大約300-1000個(gè)離子的分辨率以及保持高達(dá)單個(gè)m/z比率的每個(gè)包大約2-3E+4個(gè)離子的不受影響的質(zhì)量準(zhǔn)確度。

參照?qǐng)D6，呈現(xiàn)了采用優(yōu)選模式的so-EI-MR-TOF組合操作的時(shí)間圖表。為了解決空間電荷限制的問(wèn)題，公開(kāi)了兩個(gè)解決方案：(a)交替增益，由噴射脈沖的工作比控制；以及(b)在高達(dá)大約100kHz的平均頻率下頻繁編碼的脈沖發(fā)生。

再次參照?qǐng)D6，在實(shí)驗(yàn)室時(shí)間T中通過(guò)一組時(shí)間圖表描述了交替增益61的方法。圖表62描繪了數(shù)據(jù)獲取系統(tǒng)(DAS)按每500μs或者大約每500μs的周期性啟動(dòng)。圖表63描繪了以交替工作比施加的推動(dòng)脈沖(其可以例如施加至圖3中的反射極電極12)的時(shí)序。如圖2的噴射階段25圖所示，當(dāng)施加推動(dòng)脈沖時(shí)，電子束被偏轉(zhuǎn)。脈沖斷開(kāi)時(shí)間的持續(xù)時(shí)間在發(fā)射之間變化，使能電子束中離子累積的持續(xù)時(shí)間的變化，伴隨離子信號(hào)強(qiáng)度的按比例變化。在圖表64中描繪了可變質(zhì)譜強(qiáng)度。如曲線圖65描繪的，在至少兩個(gè)分開(kāi)的存儲(chǔ)器緩沖器內(nèi)合計(jì)譜?？偤?將具有用于分析較弱質(zhì)量峰的最大信號(hào)強(qiáng)度(強(qiáng)發(fā)射)，而強(qiáng)峰可以使分析器的空間電荷極限飽和，TOF檢測(cè)器、放大器和DAS的動(dòng)態(tài)范圍也飽和。那些強(qiáng)質(zhì)譜信號(hào)在較弱發(fā)射(短電子開(kāi)放時(shí)間)處不會(huì)使數(shù)據(jù)系統(tǒng)飽和以及將從總和2譜被提取。方案66顯示，由于在將動(dòng)態(tài)范圍擴(kuò)展兩個(gè)數(shù)量級(jí)的同時(shí)每5-10次發(fā)射(有足夠信號(hào)統(tǒng)計(jì))僅可以獲取一次弱發(fā)射(例如，在大約5μs與50μs的開(kāi)放時(shí)間之間)以及可以以80％的工作比獲取強(qiáng)發(fā)射(在500μs電子開(kāi)放時(shí)間處)，因此可以以對(duì)靈敏度的輕微妥協(xié)配置這種交替。

再次參照?qǐng)D6，用實(shí)驗(yàn)室時(shí)間T通過(guò)時(shí)間圖表描繪了頻繁編碼的脈沖發(fā)生的方法67。圖表62描繪了按照500μs時(shí)間周期(與MR-TOF分析器中最長(zhǎng)離子飛行時(shí)間相對(duì)應(yīng))觸發(fā)數(shù)據(jù)獲取系統(tǒng)的周期性脈沖。圖表68示出了以500μs持續(xù)時(shí)間串施加的推動(dòng)脈沖。在變焦視圖68Z中更清楚地看到脈沖串的細(xì)節(jié)。通過(guò)公式69描述具有唯一時(shí)間間隔的示例串：T_j＝T₁*j+T₂*j*(j-1)，其中j是串中的脈沖數(shù)，T₁是脈沖之間的平均周期(典型地10μs)，以及T₂是與峰寬相比更寬選擇的增量(比方說(shuō)，為20ns)。WO2011135477(通過(guò)引用合并于此)描述了譜編碼和解碼的其它細(xì)節(jié)。在高分辨率MR-TOF分析中，EI譜足夠稀疏以使譜群體增大30倍與50倍之間。如有必要，則可以通過(guò)部分質(zhì)量過(guò)濾(其可以由例如圖3中的透鏡偏轉(zhuǎn)器10實(shí)現(xiàn))減小譜群體，從而以用于目標(biāo)分析的質(zhì)量范圍的適度折衷為代價(jià)使工作比最大化。在先前的估計(jì)中，每包(即，每次發(fā)射的每個(gè)質(zhì)量峰)的最大離子數(shù)被估計(jì)為1E+6個(gè)離子。將每次發(fā)射的離子累積時(shí)間降低30倍到50倍之間將使該最大數(shù)量降低至每個(gè)包2-3E+4個(gè)離子之間。該降低足以在整個(gè)動(dòng)態(tài)范圍中維持1-2ppm的質(zhì)量準(zhǔn)確度。

長(zhǎng)壽命檢測(cè)器

為了應(yīng)對(duì)所公開(kāi)so-EI-MR-TOF裝置實(shí)施例的巨大離子通量(達(dá)到高達(dá)1E+9離子/秒)，可以利用下列新組合大大增強(qiáng)檢測(cè)器的動(dòng)態(tài)范圍和使用壽命。

參照?qǐng)D7，所改進(jìn)的飛行時(shí)間檢測(cè)器的實(shí)施例71包括導(dǎo)電轉(zhuǎn)換器72、磁體73、由導(dǎo)電網(wǎng)孔74涂敷或者覆蓋的閃爍器75以及光電倍增器76。在某種意義上，除了檢測(cè)器71實(shí)施例具有提高飛行時(shí)間性能的另外部件以外，檢測(cè)器71與廣泛使用的戴利檢測(cè)器相似。圖7還呈現(xiàn)了圖3的MR-TOF分析器31的一部分，將檢測(cè)器71實(shí)施例結(jié)合到通用檢測(cè)器40的位置中。

在操作中，導(dǎo)電轉(zhuǎn)換器72安裝在Y-Z平面中，垂直于X軸以及平行于沿著離子包軌跡39撞擊離子包的時(shí)間波前39F安裝。此外，導(dǎo)電轉(zhuǎn)換器72相對(duì)于MR-TOF分析器33的漂移空間35負(fù)浮置幾百伏特(例如，在檢測(cè)器71實(shí)施例中，與漂移空間35處的-5kV電勢(shì)存在300V電勢(shì)差)。離子擊中具有5-6kev之間能量的導(dǎo)電轉(zhuǎn)換器72(考慮來(lái)自so-EI源的加速度)，從及隨后對(duì)于GC-MS中分析的小分子(典型地低于500amu)以接近于一的離子-電子效率發(fā)射二次電子。所發(fā)射的電子通過(guò)導(dǎo)電轉(zhuǎn)換器72電極與漂移空間35電極之間的300V差來(lái)加速，同時(shí)由磁體73形成的磁場(chǎng)沿著二次電子軌跡77進(jìn)行轉(zhuǎn)向。安裝磁體73以沿著Y軸形成磁力線，用以使所發(fā)射的電子沿Z方向轉(zhuǎn)向。將偏置調(diào)節(jié)為與給定磁場(chǎng)強(qiáng)度(在30至300高斯之間選擇)相對(duì)應(yīng)以提供電子到閃爍器75上的聚焦。磁體73的軸優(yōu)選地從離子束的軸偏移以提供另外的Y方向二次電子約束(考慮磁力線的曲率)，同時(shí)90度的磁轉(zhuǎn)向提供天然的X方向電子約束。通過(guò)覆蓋網(wǎng)孔的窗口78對(duì)沿著它們的軌跡77的二次電子進(jìn)行采樣以及隨后將所述二次電子加速至正偏置閃爍器75。盡管閃爍器75的較高偏置(高達(dá)+10kV)優(yōu)選用于較高信號(hào)增益，但是由于實(shí)際原因可能被限制。閃爍器75是具有每60-100eV的電子能量至少1個(gè)光子的高電子-光子效率的快速有機(jī)閃爍器(例如，St.Gobain的BC418或者BC422Q)。因此，10-15kV能量的單個(gè)二次電子形成至少15個(gè)光子。不管光子收集的有限效率(在我們的實(shí)驗(yàn)中被估計(jì)為大約20％的效率)如何以及不管PMT 76中的光發(fā)射極的有限光子效率(25-30％)如何，這允許可靠地檢測(cè)幾乎每個(gè)一次離子。

值得注意地，常規(guī)混合TOF檢測(cè)器可以在閃爍器75前面采用另外的微通道(MCP)級(jí)以增強(qiáng)總體信號(hào)增益以及還可以在閃爍器75之上采用薄(1μm)鋁涂層以防止閃爍器帶電荷以及增強(qiáng)光子收集。那兩個(gè)部件大大地限制這種常規(guī)混合TOF檢測(cè)器的使用壽命和動(dòng)態(tài)范圍兩者。所公開(kāi)檢測(cè)器的實(shí)施例71對(duì)那些問(wèn)題進(jìn)行緩解。由于所公開(kāi)的對(duì)實(shí)施例71的改進(jìn)消除了對(duì)MCP放大的需要，因此不存在MCP的飽和(已知在1E+7離子/秒/cm²的通量密度下出現(xiàn))，以及將到閃爍器75上的電子劑量減少100倍至1000倍之間(由于沒(méi)有MCP放大)。也沒(méi)有否則可能以低重復(fù)性抑制快速電子的薄鋁涂層。因此，實(shí)施例71還消除了以大離子劑量破壞鋁涂層的問(wèn)題。作為替代，在0.3-1mm單元大小的導(dǎo)電網(wǎng)孔74處，沉積或者覆蓋厚金屬導(dǎo)電網(wǎng)孔74看起來(lái)足以通過(guò)1kV/mm的表面放電和泄漏提供電子電荷的靜電去除。

在市場(chǎng)上可買到具有延長(zhǎng)使用壽命300庫(kù)侖(由輸出電荷測(cè)量)同時(shí)提供相對(duì)較短(1.5ns)上升時(shí)間的PMT放大器(例如，Hamamatsu的R9880U)。在1E+6總增益和1E+9個(gè)離子/秒的平均離子通量下，輸出電流為160μA(即，檢測(cè)器71預(yù)計(jì)使用2E+6秒-在最大載荷下幾乎500小時(shí)以及在標(biāo)準(zhǔn)載荷下至少一年)。利用外部PMT耦合(比方說(shuō)，通過(guò)用于使光子通過(guò)的玻璃管)，可以在不需要使儀器排氣的情況下替換PMT模塊76。外部PMT耦合還以如圖6圖示的先前已經(jīng)描述的頻繁脈沖發(fā)生模式幫助抑制從脈沖發(fā)生器進(jìn)行拾取。

可以提高檢測(cè)器71的線性范圍(正常地通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)電阻分壓器由輸出電流限制至100μA)。例如，最后幾級(jí)可以由更強(qiáng)大的電源(至少幾mA的電流極限)饋電以及由有源電路控制。為了增強(qiáng)檢測(cè)器71的動(dòng)態(tài)范圍，將最后的PMT級(jí)76連接至緩沖電容器。但是那些標(biāo)準(zhǔn)解決方案可能不足以用于時(shí)間峰信號(hào)。通過(guò)使用下列，此處公開(kāi)了動(dòng)態(tài)范圍的進(jìn)一步提高：(a)源2、32、52中的頻繁編碼脈沖，其將檢測(cè)器最大信號(hào)降低兩個(gè)數(shù)量級(jí)；或者(b)交替增益脈沖，接著是具有快速切斷以及迅速恢復(fù)的放大器。先前已經(jīng)在本公開(kāi)中對(duì)兩個(gè)解決方案進(jìn)行了描述以及在圖6中進(jìn)行了圖示。如果采用下列方案，則還可以提高動(dòng)態(tài)范圍：(a)使用具有不同光收集效率的雙PMT；(b)從不同PMT級(jí)得到信號(hào)；(c)使用具有雙重(三重)增益輸出的前置放大器；以及(d)使電子收集效率或者PMT增益在發(fā)射之間交替。

值得注意地，如果使用(a)常規(guī)(稀少脈沖)操作方案或者(b)具有短使用壽命的常規(guī)TOF檢測(cè)器(對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)MCP和非密封SEM，典型地為1庫(kù)侖)，則所公開(kāi)的so-EI-MR-TOF儀器31、41、51將是不實(shí)際的以及不能想象的。所提出的脈沖發(fā)生方法-頻繁編碼的脈沖發(fā)生或者交替增益方案(在共同未決的申請(qǐng)中，通過(guò)引用合并于此)以及目前公開(kāi)的長(zhǎng)壽命檢測(cè)器-確實(shí)解決了那些問(wèn)題以及使so-EI-MR-TOF 31、41、51成為用于增強(qiáng)GC-MS分析的靈敏度和動(dòng)態(tài)范圍的實(shí)際解決方案。

軟電離源

在一個(gè)實(shí)現(xiàn)方案中，優(yōu)選地，除so-EI源2、32、52以外，GC-MS儀器具有至少一些軟電離選項(xiàng)。NIST庫(kù)中大約30％的化合物不形成分子離子，以及通過(guò)使用軟電離選項(xiàng)增強(qiáng)它們的識(shí)別。在這里，我們提出了使化學(xué)電離CI、冷EI以及分子發(fā)生器耦合至so-EI-MR-TOF裝置31、41、51的若干方式。

參照?qǐng)D8，示出了本公開(kāi)的兩個(gè)實(shí)施例81和85，其中so-EI源52被用作正交加速器，用于外部生成的離子84或者用于外部引入的分子束89。兩者都可以采用TOF，諸如，圖1中的單反射MS 3或者圖3-5中的MR-TOF分析器33、53。

參照?qǐng)D8，本發(fā)明的GC MR-TOF的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例81包括先前描述的so-EI-MR-TOF裝置31、41、51，具有so-EI源32、52和MR-TOF分析器33、53(其在圖8中未示出)。另外，將CI源82與so-EI源52正交地安裝以及通過(guò)轉(zhuǎn)移光學(xué)器件83(優(yōu)選地具有加熱的準(zhǔn)直儀)進(jìn)行耦合。在操作中，CI源82形成連續(xù)離子束84，其通過(guò)轉(zhuǎn)移光學(xué)器件83在空間上聚焦到so-EI源進(jìn)入口52a上?？梢栽趪L試將外部生成的離子累積在電子束的靜電阱內(nèi)時(shí)開(kāi)啟電子束。然而，在本實(shí)施例中，我們提出切斷電子束以及依賴正交加速度的常規(guī)方法。連續(xù)離子束84的一部分由反射極12進(jìn)行脈動(dòng)加速。優(yōu)選地，將連續(xù)離子束84的能量維持在5eV與15eV之間以使離子軌跡56的傾斜最小化。由一對(duì)透鏡偏轉(zhuǎn)器10對(duì)傾斜的離子包進(jìn)行轉(zhuǎn)向以使包軌跡56與MR-TOF分析器33、53中的離子路徑對(duì)準(zhǔn)。優(yōu)選地，在頻繁編碼時(shí)操作脈動(dòng)加速以增強(qiáng)儀器的工作比。盡管該方法可以折衷工作比和CI分析的分辨率，但是它允許在so-EI-MR-TOF儀器31、41、51中在軟CI與標(biāo)準(zhǔn)EI電離方法之間直接交替。

再次參照?qǐng)D8，GC-MR-TOF的又另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例85描繪了與外部分子束發(fā)生器86耦合的so-EI源52。分子束發(fā)生器86包括噴嘴室87、以大約100mL/min供應(yīng)氦氣的端口87G、撇除器88以及另外的抽吸端口87P。優(yōu)選地，另外的抽吸端口87P連接至渦輪泵32P的差動(dòng)入口，將源室抽空(即，同一發(fā)生器可以用作如在WO2013163530中描述的分子分離器，該申請(qǐng)通過(guò)引用合并于此)。在適當(dāng)氣體動(dòng)力設(shè)置下(即，在大約0.1mm的小型噴嘴、撇除器88的1mm開(kāi)口以及等于至少10L/s以及更優(yōu)選地70-300L/s的充分抽吸87P下)，分子束發(fā)生器86形成以2-3km/s速度運(yùn)送分析物分子的振動(dòng)冷分析物分子的阱引導(dǎo)的分子束89(估計(jì)兩個(gè)或者三個(gè)馬赫數(shù)以及1km/s的氦載氣熱速度)。射束被引導(dǎo)到so-EI源52的源室11中。與標(biāo)準(zhǔn)EI方法相比，內(nèi)部能量冷分子的電子電離較軟以及形成強(qiáng)得多的分子離子。因此，所形成的離子將保持分析物速度以及預(yù)計(jì)具有顯著的能級(jí)(例如，對(duì)于300amu的離子在3km/s的速度下為14eV)。連續(xù)射束可以由收集器90監(jiān)控，該收集器90駐留在越過(guò)源室11出口孔的so-EI源52內(nèi)。優(yōu)選地，so-EI源52中的總開(kāi)口為大約1cm²以將so-EI源52中的氣體壓力維持在0.1-1Tor以及限制分析物分子與殘余氣體之間的碰撞次數(shù)(例如，將它們限制到不超過(guò)幾次)。連續(xù)分子束89的一部分由反射極12進(jìn)行脈沖加速，以及離子包由一對(duì)透鏡偏轉(zhuǎn)器10進(jìn)行偏轉(zhuǎn)以使包軌跡與MR-TOF分析器33、53中的離子路徑對(duì)準(zhǔn)。優(yōu)選地，在頻繁編碼時(shí)操作脈動(dòng)加速以提高儀器的工作比。盡管該公開(kāi)的方法可以折衷軟EI的分辨率和工作比，但是它允許在實(shí)施例31、41、51中在軟EI與標(biāo)準(zhǔn)EI電離方法之間直接交替。

參照?qǐng)D9，本公開(kāi)的另一個(gè)實(shí)施例91包括如上面更詳細(xì)描述的以及如圖5圖示的具有彎曲入口54的MR-TOF 53。實(shí)施例還包括形成連續(xù)離子束的化學(xué)電離源93以及連接至脈沖發(fā)生器95的脈動(dòng)加速器(聚束器94)。連續(xù)離子束在空間上由透鏡偏轉(zhuǎn)器10聚焦以布置穿過(guò)準(zhǔn)直儀59的離子通過(guò)以及提供在彎曲入口54之后聚焦的離子包39。聚束器94(優(yōu)選地位于透鏡偏轉(zhuǎn)器10之后)對(duì)連續(xù)離子束的一部分進(jìn)行加速。包聚焦在中間空間聚焦平面處以及由狹縫58進(jìn)行能量過(guò)濾，從而接受適合于MR-TOF 53的包部分。優(yōu)選地，根據(jù)頻繁編碼的脈沖發(fā)生方法操作聚束器94。如在共同未決申請(qǐng)(最初作為US61/973117提交以及通過(guò)引用合并于此)中描述的，該方法允許脈動(dòng)轉(zhuǎn)換達(dá)到高達(dá)10-20％的工作比。

再次參照?qǐng)D9，本公開(kāi)的又另一個(gè)實(shí)施例97包括鄰近so-EI源92安裝的化學(xué)電離源93，其中so-EI源92充當(dāng)空間聚焦透鏡以及在一些實(shí)施例中可以充當(dāng)脈動(dòng)加速級(jí)。實(shí)施例允許操作以CI模式和EI模式兩者設(shè)置的同一硬件。當(dāng)使用CI電離時(shí)，so-EI源92傳遞離子束。當(dāng)使用EI模式時(shí)，中性分析物分子穿過(guò)CI源93體積。

在實(shí)施例91和97兩者中，促使CI源93噴射連續(xù)離子束或者準(zhǔn)連續(xù)離子束。脈動(dòng)加速器(實(shí)現(xiàn)為聚束器94)使離子包聚束(替換地或者另外地，so-EI源92的反射極12可以使離子包聚束)。能量過(guò)濾器(實(shí)現(xiàn)為彎曲入口54)使適配在與MR-TOF分析器53的能量接受度匹配的能量接受度內(nèi)的離子的一部分通過(guò)。優(yōu)選地，在頻繁時(shí)間編碼(EFP)時(shí)施加脈沖以增強(qiáng)分析的工作比。

本發(fā)明人在前面提到的以及合并的共同未決申請(qǐng)中用另外的細(xì)節(jié)對(duì)實(shí)施例91和95進(jìn)行了描述。

關(guān)于so-EI-MR-TOF的結(jié)論

與在電子束中離子累積的常規(guī)開(kāi)放式EI源相比，so-EI源提供亮大約十至一百倍的離子束(比較每相位空間的分析物信號(hào))以及短幾倍的離子包。本公開(kāi)提出了用于有效耦合so-EI源的多個(gè)解決方案，包括用于空間和角度再聚焦的有效離子注入方案、用于減小離子束注入時(shí)MR-TOF分析器偏差的等時(shí)方案、針對(duì)so-EI源內(nèi)和MR-TOF分析器內(nèi)的空間電荷限制的問(wèn)題的解決方案，以及提出了具有延長(zhǎng)的使用壽命和增大的動(dòng)態(tài)范圍的檢測(cè)器，用于檢測(cè)大(即，高達(dá)1E+9離子/秒)通量。在沒(méi)有這種新公開(kāi)的解決方案的情況下以及在沒(méi)有所公開(kāi)亮度的so-EI源的情況下，EI-MR-TOF組合將是不實(shí)際的。

GC-MS-MS

可以通過(guò)使用MS-MS分析的特異性提高由于GC-MS的靈敏度和特異性的滯后而出現(xiàn)的GC-MS靈敏度的當(dāng)前限制，不管MS1中的順序母體選擇時(shí)通常與工作比損耗相關(guān)聯(lián)的另外的空間損耗如何。由于高GC再現(xiàn)性以及由于目標(biāo)分析物化合物中的主要關(guān)注，GC-MS-MS分析不同于其它MS-MS分析(諸如，蛋白質(zhì)組等中的LC-MS-MS)，其中在分析之前已知目標(biāo)化合物的母體質(zhì)量和保留時(shí)間。按照保留時(shí)間的母體質(zhì)量的前期映射允許選擇單個(gè)母離子質(zhì)量或者很少的母離子質(zhì)量，以及隨后使用MS-MS在大大提高分析選擇性的同時(shí)不會(huì)降低信號(hào)強(qiáng)度。

如果提供下列，則so-EI源的發(fā)射度足夠小以與TOF-TOF分析器相容：(a)母離子包的合適時(shí)間和空間聚焦；和(b)子離子包的合適時(shí)間和空間再聚焦和后加速。

如果使用內(nèi)置在MR-TOF分析器中或者通過(guò)彎曲等時(shí)入口耦合的表面誘導(dǎo)解離(SID)碎裂單元，則可以在so-EI-MR-TOF儀器中實(shí)現(xiàn)MS-MS部件。本發(fā)明人的WO2013192161(通過(guò)引用合并于此)描述了將同一MR-TOF分析器用于兩個(gè)MS級(jí)。還描述了以具有10-20％工作比的中等分辨率的母體選擇(R1≈100)實(shí)現(xiàn)的綜合MS-MS(即，平行或者全部質(zhì)量)，同時(shí)使用與頻繁編碼脈沖發(fā)生(EFP)組合的無(wú)冗余采樣(NRS)的新復(fù)用方法。

如果進(jìn)行多個(gè)調(diào)節(jié)步驟(諸如以中等離子能量將寬離子包聚焦到小尺寸的CID單元中以及對(duì)碎片進(jìn)行加速和再聚焦)，則還可以用碰撞誘導(dǎo)解離(CID)單元實(shí)現(xiàn)MS-MS部件。公開(kāi)了用于改進(jìn)該方案的多個(gè)其它裝置，諸如so-EI源后面的聚焦反射器以及內(nèi)置到CID單元中的時(shí)間離子選擇器。所公開(kāi)的裝置還與NRS和EFP方法相容，用于大大提高分析的動(dòng)態(tài)范圍和工作比。

根據(jù)方法布置，MS-MS的效率顯著地變化。下面公開(kāi)了用于單反射TOF以及用于MR-TOF分析器的幾個(gè)實(shí)際的MS-MS設(shè)置。

與現(xiàn)有技術(shù)TOF-TOF的區(qū)分

如US5739529、US6703608、US6717131、US6300627、US6512225、US6621074、US6348688、US6770870、US7667195、US8461521、WO2011028435、US2012168618和WO2013134165描述的，已經(jīng)為MALDI離子源開(kāi)發(fā)了各種串聯(lián)TOF-TOF儀器，這些申請(qǐng)中的每一個(gè)通過(guò)引用合并于此。然而，MALDI是具有極小空間和能量發(fā)射度的固有脈動(dòng)源，以及其主要形成分子離子，這使它們對(duì)于TOF-TOF來(lái)說(shuō)很優(yōu)秀。

由于EI源巨大的發(fā)射度、由于預(yù)計(jì)的EI形成離子的亞穩(wěn)態(tài)衰變以及由于已經(jīng)形成的通常通過(guò)使碎片與色譜時(shí)間相關(guān)來(lái)恢復(fù)的碎片譜，因此沒(méi)有認(rèn)為EI源與TOF-TOF相容。

表格1：比較DE MALDI、標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)放式脈動(dòng)EI源與近來(lái)引入的半開(kāi)放式so-EI源之間的初始離子包參數(shù)：

為了評(píng)估MALDI源中的離子包參數(shù)，我們假設(shè)100μm激光光斑、1-2ns的初始噴射事件、500m/s的軸向速度、150-200m/s的軸向和徑向速度展度的噴射羽流以及施加具有1kV/cm場(chǎng)強(qiáng)度的提取脈沖之前的300ns延遲。在施加提取脈沖之前，假設(shè)非相關(guān)時(shí)間展度為1ns，以及假設(shè)能量展度為1eV(即，ΔT*ΔK＝1ns*eV)。在300ns延遲之后，脈沖將擴(kuò)展30微米，加速將引起30eV能量展度和2ns時(shí)間展度。不管60ns*eV的乘積如何，那些展度強(qiáng)烈地相關(guān)，其用于如在Marvin Vestal等人的US5760393、US5625184和US6541765(它們中的每一個(gè)通過(guò)引用合并于此)中描述的DE聚焦。非相關(guān)能量發(fā)射度保持1ns*eV。角度發(fā)散由75-100m/s速度(即，0.05eV)下的1000amu初始徑向能量限定。在加速至5kV之后，全角度發(fā)散變成6mrad，以及因此空間發(fā)射度是0.5mm*mrad。

因此，MALDI源的空間和時(shí)間能量發(fā)射度與標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)放式EI源相比小三個(gè)數(shù)量級(jí)以及與近來(lái)引入的so-EI源相比小兩到三個(gè)數(shù)量級(jí)。有幾個(gè)其它差別。例如，MALDI TOF在20-30kV的加速度下工作而EI-TOF在1-5kV的加速度下工作。以及MALDI源是浮置的，而so-EI在接地電勢(shì)處。最后，MALDI源在真空中，而so-EI源中的氣體壓力被估計(jì)為在0.1與1mTor之間。

存在EI源的TOF-TOF作為用于提高分析特異性的裝置的實(shí)用性。由于大多數(shù)射束擴(kuò)展發(fā)生在CID單元中以及亞穩(wěn)態(tài)反沖(recoil)時(shí)，因此發(fā)明人發(fā)現(xiàn)盡管母離子的發(fā)射度大得多，也可以使碎片離子的發(fā)射度與MALDI-TOF-TOF中的那些離子的發(fā)射度相當(dāng)。發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，為了實(shí)現(xiàn)可接受的碎片離子參數(shù)，人們應(yīng)當(dāng)在碎裂單元處施加同時(shí)空間和時(shí)間聚焦以及使那些單元實(shí)際上盡可能短。

母離子和碎片離子參數(shù)的估計(jì)

TOF-TOF方案的分析和優(yōu)化將需要估計(jì)各種MS-MS級(jí)處的離子包參數(shù)，將該離子包參數(shù)總結(jié)在表格2中。為了下列數(shù)值示例的相容性，讓我們進(jìn)行這種估計(jì)。我們假設(shè)質(zhì)量500amu的母離子和質(zhì)量100amu的碎片離子。我們假設(shè)TOF分析器中的5keV離子能量以及1m長(zhǎng)TOF分析器中的3m飛行路徑(L)。我們假設(shè)碎裂之前的母體能量為500eV，(即，母離子根據(jù)V²＝2eU/m按照14mm/μs速度移動(dòng))。

在軟碎裂時(shí)(源后衰變，與氦原子碰撞或者與表面滑動(dòng)碰撞)，碎片平均速度保持大約相同，這意味著100amu碎片以100eV平均能量移動(dòng)。我們假設(shè)亞穩(wěn)態(tài)碎裂時(shí)的最大反沖能量是1eV，這意味著100amu的碎片在質(zhì)量中心以1.4mm/μs的速度反沖。這引起+/-10％的最大速度展度以及半最大值下的10％寬度的速度展度(VFWHM＝3％)。這還意味著就在碎裂之后的出現(xiàn)碎片相對(duì)于母體軌跡100mrad的角度發(fā)散?？紤]從100eV能量到5keV能量的后加速，碎片角度發(fā)散隨著能量的平方根而降低以及變成14mrad。值得注意地，1eV反沖能量的碎片離子的角度發(fā)散與碎片質(zhì)量無(wú)關(guān)以及可以由(1eV/5000eV)的平方根來(lái)估計(jì)。

當(dāng)布置CID單元時(shí)，我們假設(shè)單元中氣體壓力P的調(diào)節(jié)平均引起一個(gè)碰撞(即，碰撞離子的部分等于1-1/e)。假設(shè)500amu離子的橫截面為100A²(即1E-14cm²)。那么，對(duì)于1atm下n＝2.7E+19分子/cm³，單個(gè)碰撞平均值的情況發(fā)生在長(zhǎng)度*壓力乘積L*P＝3cm*mTor下。

我們假設(shè)氦氣(m＝4amu)?？紤]動(dòng)量守恒，M＝500amu母離子的碰撞將導(dǎo)致m/M動(dòng)量和能量損耗。這與質(zhì)量中心大約4eV碰撞能量相對(duì)應(yīng)。我們假設(shè)這種能量足以引起相對(duì)較小的分子離子以及已經(jīng)激發(fā)的分子離子的碎裂。那么在FWHM＝8mrad下，可以將母離子的最大角度展度估計(jì)為+/-8mrad。然而，不管由碰撞本身引起的低速度和角度展度如何，碎裂可能在1ev的相同反沖能量下發(fā)生，引起碎裂單元中100mrad的發(fā)散以及TOF分析器中14mrad的發(fā)散。值得注意地，在發(fā)散估計(jì)中，氣體碰撞與碎片反沖相比保持小因素，即使針對(duì)小的母體質(zhì)量(低至50amu)以及與碎片質(zhì)量無(wú)關(guān)。還值得注意地，從碎片散射的角度來(lái)看，可以使用允許較小母體能量的較重氣體。

當(dāng)布置與表面(SID)的滑動(dòng)碰撞時(shí)，我們假設(shè)離子能量沿著滑動(dòng)離子路徑的保持以及1eV的徑向能量展度，該1eV的徑向能量展度與+/-50mrad的發(fā)散相對(duì)應(yīng)。與1eV反沖能量結(jié)合的這種發(fā)散預(yù)計(jì)引起單元中140mrad的角度發(fā)散以及TOF分析器中的20mrad發(fā)散。

在表格2中呈現(xiàn)這種估計(jì)的結(jié)果。此時(shí)，我們對(duì)下列進(jìn)行強(qiáng)調(diào)：盡管越過(guò)so-EI源的一次射束的發(fā)射度比MALDI源大100倍(即，50對(duì)比0.5)，但是它小于經(jīng)過(guò)CID單元的發(fā)射度(200mm*mrad)。

表格2：所預(yù)計(jì)離子包參數(shù)的總結(jié)

參照?qǐng)D10，在所有速度和角度分布的計(jì)算中，我們假設(shè)最大展度比半最大處全寬度Max＝2FWHM寬大約兩倍。在方案101中，將初始離子方向與反沖方向之間的角度注釋為β，各向同性反沖或者CID散射時(shí)的概率(立體角)與Abs[sin(β)]成比例。假設(shè)反沖速度的cos²(V/Vmax*π/2)分布的最簡(jiǎn)單模型，則在圖表中呈現(xiàn)速度P(V)和角度P(a)概率分布，支持Max＝2FWHM的關(guān)系。

穿過(guò)MS-MS的so-EI源的聚焦

某個(gè)有限長(zhǎng)度碎裂單元內(nèi)的離子角度散射增大碎片離子包的發(fā)射度(參見(jiàn)，表格2)。在所有情況下，預(yù)計(jì)碎片反沖提供在碎裂單元中FWHM為100mrad以及在TOF2中FWHM為15mrad的最寬角度發(fā)散。

如果布置寬離子包(10mm)的碎裂，則離子包發(fā)射度僅僅適配單反射TOF的接受度。對(duì)于L＝3m的TOF2分析器，離子包將發(fā)散45mm，其尤其在使用圖7具有8mm寬PMT窗口的長(zhǎng)壽命檢測(cè)器的情況下引起損耗。另外，寬離子包的再聚焦很可能增加顯著的時(shí)間偏差。

在這里，我們公開(kāi)了適合于so-EI源的通用解決方案。考慮一次離子束的全角度發(fā)散為在5kV下5mrad(FWHM＝2.5mrad)以及在500eV下15mrad(FWHM＝7.5mrad)，母離子到碎裂單元中的空間聚焦提供一個(gè)解決方案。假設(shè)在空間聚焦時(shí)保留相位空間(意味著低偏差系統(tǒng))，則可以將射束從10mm*15mrad再聚焦為2mm*75mrad。隨后，在碎裂單元中散射之后，總角度發(fā)散(增加為100mrad反沖發(fā)散的正方形)在2.5mm直徑下將是130mrad(即300mm*mrad)。在從100eV到5keV的后加速之后，碎片離子的總發(fā)散將經(jīng)歷到20mrad(FWHM)的7倍降低(隨著平均能量比的平方根)，以及碎片離子的發(fā)射度將變?yōu)?0-50mm*mrad(FWHM)。所公開(kāi)的母離子聚焦提供3倍發(fā)射度提高以及使其與MR-TOF分析器的接受度相容。對(duì)于具有緊湊并且長(zhǎng)壽命的檢測(cè)器的單反射TOF MS分析器，如果不使用碎片的空間聚焦，則傳輸提高九倍。如果使用碎片空間聚焦，則透鏡系統(tǒng)的球面偏差隨著離子包直徑的平方而升高，以及三倍發(fā)射度降低預(yù)計(jì)使球面飛行時(shí)間偏差下降九倍。

再次參考圖10，相位-空間圖102圖示了母體聚焦到碎裂單元中的優(yōu)點(diǎn)。較小(虛線)橢圓與母離子相對(duì)應(yīng)以及較大(白色)橢圓與碎片相對(duì)應(yīng)。與母離子到碎裂單元中的空間聚焦相對(duì)應(yīng)的左側(cè)圖表為碎片離子提供最小發(fā)射度(橢圓面積)。除減小發(fā)射度以外，空間聚焦幫助在接近完全透射時(shí)將離子束限制到CID單元的緊密孔口中。

還注意到，如果使用在一個(gè)方向上具有大3-4倍(與so-EI源相比)的空間發(fā)射度的標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)放式EI源，意味著通過(guò)有限接受度的CID單元和TOF分析器至少低10倍的透射，則離子損耗將是毀滅性的。

除了由能量分配效應(yīng)(即，碎片離子E_F的能量與碎片質(zhì)量M_F成比例降低：E_F＝E_M*M_F/M)和初始離子的大能量展度聚集的問(wèn)題以外，在時(shí)間-能量空間中存在非常類似的問(wèn)題。迫切需要在碎裂單元中設(shè)置中間時(shí)間聚焦平面，理想地與時(shí)間選擇器(TIS)平面相結(jié)合。隨后，該平面成為TOF2級(jí)的中間時(shí)間焦點(diǎn)平面。在從500eV后加速到5000eV之后，能量展度變得與單反射TOF的能量接受度(在R＝10K下，25％)和MR-TOF的能量接受度(對(duì)于R＝50K，10％)相容。

so-EI的最大挑戰(zhàn)在于在限制聚焦系統(tǒng)偏差的同時(shí)與空間和時(shí)間聚焦平面兩者結(jié)合。在這里，我們提出兩個(gè)新的解決方案：(a)在源后面使用具有內(nèi)置透鏡的無(wú)柵鏡；以及(b)使用空間聚焦無(wú)柵加速器，其模擬無(wú)柵離子鏡的一半。

源后衰變(PSD)

如在通過(guò)引用合并于此的US6300627(Bruker的LIFT)中描述的，已經(jīng)為具有單反射TOF分析器的MALDI源開(kāi)發(fā)了采用源后衰變(PSD)的TOF-TOF方法。在第一線性TOF分支(leg)內(nèi)出現(xiàn)源后衰變。由位于第一時(shí)間焦點(diǎn)平面處的時(shí)間離子選擇器(TIS)門(例如，由Bradberry-Nielsen雙極導(dǎo)線門(BN門))選擇與感興趣的特定母離子相對(duì)應(yīng)的碎片。優(yōu)選地，在明顯較小的加速電勢(shì)處布置第一TOF分支以及在TIS之后對(duì)所有碎片進(jìn)行后加速，以在離子鏡中更好地進(jìn)行飛行時(shí)間聚焦。無(wú)場(chǎng)區(qū)內(nèi)的碎裂易于受到所謂能量分配效應(yīng)的影響-碎片離子的能量隨著碎片與母體質(zhì)量的比率而降低E’＝E*m/M。在MALDI-TOF和MALDI-TOF-TOF中開(kāi)發(fā)了幾個(gè)飛行時(shí)間聚焦的方法。在與MALDI PSD相對(duì)應(yīng)一個(gè)方法中，鏡電勢(shì)逐級(jí)下降以聚焦特定范圍的碎片質(zhì)量(適配到離子鏡的20-30％的能量接受度中)。該方法很慢并且無(wú)效。在另一個(gè)方法中，由加速電壓的至少2/3使碎片離子加速穿過(guò)TIS以適配在整個(gè)全體碎片離子的離子鏡的能量接受度內(nèi)。第三個(gè)方法與碎片全體的脈動(dòng)聚束(脈動(dòng)加速為特定平面處出現(xiàn)的離子提供飛行時(shí)間聚焦)相對(duì)應(yīng)以提供時(shí)間選擇。

已知電子碰撞電離形成亞穩(wěn)態(tài)離子，以及人們可以假設(shè)使用PSD TOF-TOF方法。碎裂單元可以促使母離子碎裂穿過(guò)so-EI源。然而，當(dāng)應(yīng)用TOF-TOF方法時(shí)，人們應(yīng)當(dāng)考慮so-EI源提供大得多的空間和時(shí)間能量發(fā)射度(如表格1所示)。

參照?qǐng)D11，呈現(xiàn)實(shí)施例111以圖示為so-EI源2應(yīng)用常規(guī)TOF-TOF方法的問(wèn)題。實(shí)施例111采用接地so-EI源2和單反射TOF 3。盡管MR-TOF選項(xiàng)也被考慮在內(nèi)，但是為簡(jiǎn)單起見(jiàn)示出了單反射TOF。半開(kāi)放式EI源2包括具有提取電極17的源室11，該提取電極17具有在0.1cm²與1cm²之間的提取孔口27以及具有正偏置的狹縫14。在1mL/min的氦流下，氣體壓力被估計(jì)為0.1-1mTor。裝置111還包括中間漂移腔室112，在板113中具有差動(dòng)孔口以及電連接至具有在-300V與-1000V之間的中間加速電壓下的狹縫的脈動(dòng)加速板18，該狹縫優(yōu)選地為脈動(dòng)的。裝置111還包括連接至脈沖發(fā)生器116的時(shí)間選擇器門114以及連接至漂移腔室5的加速電壓(典型地-5kV)的TOF入口網(wǎng)孔115。

在操作中，穿過(guò)so-EI源2出現(xiàn)有限量的亞穩(wěn)態(tài)衰變。與標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)放式EI源相比源室11中的氣體壓力升高，這促進(jìn)碰撞誘導(dǎo)解離(CID)。在提取電極17中的最優(yōu)0.5cm²源開(kāi)口(提取孔口27)處以及在穿過(guò)GC的1mL/分鐘氦流下，我們計(jì)算源中的氣體壓力為大約1E-6巴，與具有100A²(1E-14cm²)橫截面的500amu離子的3cm平均自由路程相對(duì)應(yīng)。兩個(gè)效應(yīng)預(yù)計(jì)引起中間漂移腔室112中的亞穩(wěn)態(tài)碎裂。板113中的差動(dòng)孔口可以用于提供與氦分子的大約單個(gè)離子碰撞。作為數(shù)值示例，中間漂移腔室112中的氣體壓力為0.3毫巴以及中間漂移腔室112的長(zhǎng)度為10cm。在碎裂之后，碎片在中間漂移腔室112的無(wú)場(chǎng)區(qū)域內(nèi)以由TIS(時(shí)間選擇器門114)設(shè)置(例如，通過(guò)將散射偏轉(zhuǎn)關(guān)閉一段短時(shí)間)的母離子的速度飛行。

PSD-TOF-TOF方法的問(wèn)題和解決方案

so-EI源的特異性(寬射束、大能量展度和到第一時(shí)間聚焦的短距離)使現(xiàn)有技術(shù)TOF-TOF方法成為很差的解決方案。

第一個(gè)問(wèn)題是，如果遠(yuǎn)離so-EI源布置時(shí)間焦面，則母離子有大時(shí)間展度。為了布置5cm的時(shí)間焦距(母離子的任何合理時(shí)間選擇需要的)，必須使so-EI源中的場(chǎng)強(qiáng)度降低超過(guò)25倍(4伏特/mm)。作為估計(jì)，兩級(jí)加速(在短得可以忽略的第二加速級(jí)處)的焦距L_T＝2an，其中a是第一級(jí)的長(zhǎng)度以及n是穿過(guò)級(jí)的速度的比率。在L_T＝50mm以及a＝5mm下，需要將n設(shè)置為5(即，加速場(chǎng)強(qiáng)度是4V/mm)，這對(duì)于500amu使回轉(zhuǎn)時(shí)間增大至大到不合理的值150ns。值得注意地，對(duì)于線性TOF MALDI，該問(wèn)題在連續(xù)模式中的小相對(duì)能量展度下或者在使用如US5760393(其通過(guò)引用合并于此)中描述的延遲提取時(shí)柔和得多。

為了延長(zhǎng)焦距以及減小回轉(zhuǎn)時(shí)間，可以利用延遲提取操作源。對(duì)狹縫電勢(shì)進(jìn)行脈沖調(diào)節(jié)以在時(shí)間上鎖定電子束以及按照微秒延遲施加離子提取脈沖。然而，如用實(shí)驗(yàn)方法在我們自己的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的，效果有限。由于這個(gè)原因，在這里我們公開(kāi)了在so-EI源后面使用反射鏡(如在下文中描述的以及在圖12中圖示的)以按照與源的實(shí)際距離調(diào)節(jié)時(shí)間焦面。作為數(shù)值示例，將焦距調(diào)節(jié)至L_T＝10mm以使加速場(chǎng)保持為100V/mm。時(shí)間選擇器隨后移動(dòng)至下一個(gè)焦面中，該焦面可以更加遠(yuǎn)離源地移動(dòng)以提供大約50至100的充分時(shí)間門分辨率。

本發(fā)明人的共同未決申請(qǐng)(通過(guò)引用合并于此)描述了替換解決方案，其中通過(guò)使用另外的聚束器使焦面更加遠(yuǎn)離源地移動(dòng)。

由于穿過(guò)so-EI源的離子包的大寬度(7mm)而產(chǎn)生第二個(gè)問(wèn)題。碎片反沖在TOF2級(jí)處形成30mrad(Max)的角度展度(表格2)；因此，即使對(duì)于單反射TOF分析器，總包發(fā)射度也變得過(guò)高(200mm*mrad)。如果不施加空間聚焦，則離子包將在TOF分析器的3m飛行路徑中擴(kuò)展30-60mm?？梢圆糠值赝ㄟ^(guò)將加速電勢(shì)增大至大約20keV(MALDI的情況)解決射束聚焦到檢測(cè)器上的問(wèn)題，這對(duì)于低成本GC-MS儀器是不合需要的。還可以通過(guò)使用透鏡系統(tǒng)解決該問(wèn)題，然而，這在聚焦具有大發(fā)射度的寬且發(fā)散離子包時(shí)增加顯著的時(shí)間展度。

為了降低碎片離子總發(fā)射度以及按照最小時(shí)間展度處理空間聚焦，我們公開(kāi)了在碎裂之前將母離子空間聚焦成大約2mm大小的小尺寸射束。隨后，碎片離子的發(fā)射度降低60mm*mrad(與沒(méi)有所公開(kāi)的聚焦的情況下的200mm*mrad相比)。為了在母離子聚焦步驟處減小球面偏差，在這里我們公開(kāi)下列中的任一個(gè)：(a)使用具有內(nèi)置透鏡的后臺(tái)離子鏡，其補(bǔ)償球面偏差；或者(b)使用在加速器內(nèi)具有空間聚焦的so-EI加速級(jí)，其與方法(a)的離子軌跡和場(chǎng)的一半相似。由于反射離子鏡允許靠近源設(shè)置中間時(shí)間聚焦以及從而使用法向加速場(chǎng)(100-200V/mm)以在500amu下使回轉(zhuǎn)時(shí)間減小至7ns，因此反射離子鏡是優(yōu)選的。

由于下列的組合而產(chǎn)生第三個(gè)問(wèn)題：(a)穿過(guò)so-EI源的母離子包的寬能量展度(先前描述為被估計(jì)為100-150eV)；以及(b)PSD方法中的延長(zhǎng)衰變路徑。亞穩(wěn)態(tài)衰變?cè)黾?0％的速度展度(參見(jiàn)表格2)。在第一TOF分支(TOF1)中的10cm飛行路徑處，碎片將與母離子分開(kāi)+/-1cm和+/-700ns的飛行時(shí)間，這將產(chǎn)生時(shí)間和能量展度的大乘積ΔT*ΔK以及從而將損害TOF2級(jí)處的分辨率。由于母離子包中的大能量展度，脈動(dòng)后加速(聚束，廣泛用于MALDI-TOF-TOF中)將變得無(wú)效。為了使MS-MS有效，必須在距時(shí)間焦面短得多的距離處以及靠近時(shí)間焦面布置碎裂。在這里，我們提出在升高的氣體壓力下設(shè)置短(5-10mm)CID單元以縮短碎裂路徑。為了引起單次碰撞(平均)，將單元?dú)怏w壓力調(diào)節(jié)至3-6mTor。單元開(kāi)口應(yīng)當(dāng)為至少2-3mm大小以使早先估計(jì)為聚焦到2mm大小的離子束穿過(guò)。為了避免過(guò)度氣體負(fù)載，我們公開(kāi)了將CID單元連同so-EI源一起安裝在第一抽吸級(jí)中。在具有后鏡的實(shí)施例中，so-EI源本身可以作為CID單元工作。替換地，我們公開(kāi)了使用在滑動(dòng)碰撞時(shí)工作的通過(guò)SID單元。為了提高碎片離子的時(shí)間能量發(fā)射度的相同理由，我們公開(kāi)了使用短長(zhǎng)度(3-5mm)的SID單元。

因此，so-EI源的特異性(寬射束、大能量展度和到第一時(shí)間聚焦的短距離)需要空間和時(shí)間聚焦的另外解決方案，也需要布置短碎裂單元的另外解決方案。

具有SID單元的實(shí)施例

再次參照?qǐng)D11，所改進(jìn)的MS-MS裝置117包括先前描述的so-EI源2和TOF分析器3、短(3-5mm)SID單元118以及由脈沖發(fā)生器116驅(qū)動(dòng)的TIS門114。優(yōu)選地(盡管不一定)，另外的脈沖發(fā)生器連接至狹縫14中的至少一個(gè)。用平行通道(其可以是例如0.5-1mm寬以及3-5mm長(zhǎng))形成SID單元118。盡管優(yōu)選地通道與TOF軸成大約5-10度的角度傾斜，但可以不同于該范圍。通道的幾何結(jié)構(gòu)被設(shè)置為提供30-50％的通過(guò)透射。在板17中的提取孔口27附近(20-30mm)放置SID單元118。優(yōu)選地，SID單元118可拆卸，用于在僅MS與MS-MS機(jī)制之間切換。以及，優(yōu)選地，為了減小SID碎裂時(shí)的電荷轉(zhuǎn)移，用真空潤(rùn)滑油(諸如，用具有在1E-7Tor范圍中或者以下的蒸汽壓的長(zhǎng)氟聚合物)涂敷SID單元118。

在一個(gè)操作模式中，在對(duì)反射極電極12施加噴射脈沖之前，通過(guò)對(duì)大約5-10μs的狹縫14施加負(fù)脈沖來(lái)關(guān)閉電子束。在延遲期間，對(duì)于50meV能量的500amu離子具有0.14mm/μs熱速度(在so-EI源的實(shí)驗(yàn)研究中確定)的離子云將從1-1.5mm擴(kuò)展到4-5mm。隨后，速度變得與離子位置強(qiáng)烈地相關(guān)，以及可以將提取脈沖幅度降低至20-30V/mm(例如，以10mm加速隙使用200-300V脈沖幅度)，同時(shí)對(duì)于500amu離子仍然維持7ns不相關(guān)回轉(zhuǎn)時(shí)間。在板17的提取孔口27與SID單元118之間將離子加速至大約500eV，假設(shè)足以在使與通道表面的碰撞滑動(dòng)5-10度時(shí)誘導(dǎo)SID碎裂?；瑒?dòng)碰撞時(shí)的表面誘導(dǎo)解離預(yù)計(jì)引起徑向和軸向能量展度-兩者都在1eV內(nèi)。碎片預(yù)計(jì)以大約相同速度(在母離子速度的+/-10％內(nèi))移動(dòng)。在SID單元118附近設(shè)置TIS門114(其可以例如包括已經(jīng)描述的BN門)以使時(shí)間能量空間中的離子包展度最小化。穿過(guò)TIS門114將碎片離子加速至5kV能量以適配TOF分析器3的能量接受度?？蛇x地，穿過(guò)SID單元118對(duì)碎片進(jìn)行脈沖加速，用于時(shí)間聚焦到TOF檢測(cè)器7上(例如，通過(guò)利用聚束方法)。

MS-MS裝置117提供幾個(gè)優(yōu)于實(shí)施例111的改進(jìn)。第一，它使焦面距離延長(zhǎng)2倍-3倍(即，延長(zhǎng)20-30mm)。第二，它使焦面與碎裂區(qū)域匹配。第三，它減小由于使用短單元引起的碎裂時(shí)的時(shí)間展度。第四，它減小由于時(shí)間聚焦到碎裂單元上引起的時(shí)間能量空間中的展度。由于碎片反沖，相對(duì)速度展度的最大值為+/-10％以及FWHM為10％。按照14mm/μs速度的射束在200ns內(nèi)穿過(guò)3mmSID單元118以及20％的速度變化引起40ns時(shí)間展度(FWHM)，該時(shí)間展度盡管很顯著，但是與實(shí)施例111的中間漂移腔室112處的700ns展度相比仍然小得多。然而，MS-MS裝置117遠(yuǎn)非最優(yōu)。它不采用一次離子束的空間聚焦(由于用于空間聚焦的到SID單元118的距離太短)以及因此，它形成碎片離子的大空間發(fā)射度。在后加速之后，碎片離子的角度展度被估計(jì)為在CID單元內(nèi)200mrad以及在TOF2分支中30mrad。假設(shè)全寬度(10mm)離子包，則空間發(fā)射度在TOF2分支中(在TOF分析器3內(nèi))為300mm*mrad，其即使對(duì)于單反射TOF也仍然很大以及顯著地高于MR-TOF分析器的接受度(40-50mm*mrad)。此外，SID表面靠近熱離子源引起另外的源污染危險(xiǎn)。在下列描述的實(shí)施例中公開(kāi)了那些問(wèn)題的解決方案。

優(yōu)選MS-MS實(shí)施例

參照?qǐng)D12，本公開(kāi)的串聯(lián)MS裝置121的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例包括半開(kāi)放式(so-EI)源2、飛行時(shí)間質(zhì)譜儀3、碎裂單元124(在圖12中示出為CID單元)以及無(wú)柵空間聚焦離子鏡123。so-EI源2電離體積(即，板12與17之間的空間)針對(duì)分析物分子的濃度具有0.1cm²與1cm²之間的總開(kāi)口以及具有正偏置狹縫14，用于保留離子以及去除二次電子。所示CID單元124具有氦線路供應(yīng)124g和時(shí)間離子選擇器TIS雙極網(wǎng)孔124s。單元優(yōu)選地具有2-3mm開(kāi)口、5-10mm長(zhǎng)度以及用氦氣填充至大約3-6mTor氣體壓力以平均布置一個(gè)離子-氣體碰撞。單元位于由泵2P抽空的第一差動(dòng)抽吸級(jí)內(nèi)。來(lái)自CID單元的氣體負(fù)載看起來(lái)與來(lái)自氣相色譜儀的氣流(1mL/min)相當(dāng)。TOF MS 3可以是單反射TOF或者多反射TOF。TOF MS 3的漂移區(qū)5包括在CID單元124之后大約50-100mm設(shè)置的透鏡。優(yōu)選地，CID單元124的出口和漂移區(qū)5的入口形成弱聚焦加速透鏡。

在操作中，在源2中累積離子之后，對(duì)頂板17施加推出脈沖(比方說(shuō)按照10mm電離隙1000V幅度)，這迫使離子以平均K＝500eV能量以及按照大約ΔK＝100eV的能量展度飛到鏡123中。無(wú)柵離子鏡123被設(shè)計(jì)用于焦面中X|X＝0空間聚焦以及T|K＝0時(shí)間每能量聚焦，該焦面與碎裂單元124的中心和雙極網(wǎng)孔124s重合。由物理空間中的離子軌跡圖示空間聚焦以及由具有距離-時(shí)間軸的圖表122圖示時(shí)間-能量聚焦。具有大初始X和零初始角的軌跡126聚焦到CID單元124的中心中(X|X＝0)。軌跡127與零初始X和中等初始角a(先前在本公開(kāi)中評(píng)估為在500eV下2a＝15mrad)相對(duì)應(yīng)。由于離子源2接近于CID單元124，因此最初發(fā)散軌跡將轉(zhuǎn)換成平行光束，因?yàn)閼?yīng)歸于反向軌跡的原理X|X＝0(平行-點(diǎn)在反向軌跡中還意味著點(diǎn)-平行)。對(duì)于軌跡127的射束大小可以被估計(jì)為15mrad*100mm＝1.5mm(假設(shè)100mm的源-鏡蓋距離)。軌跡126可以聚焦到非常緊的射束中但是在50mrad全發(fā)散下，該50mrad全發(fā)散被示出為與CID單元124中得到的全發(fā)散相當(dāng)。與常規(guī)透鏡相反，具有內(nèi)置透鏡的離子鏡能夠去除球面偏差(即，在T|x＝0下，T|xx＝0)。鏡還補(bǔ)償多個(gè)其它偏差，諸如T|k＝0和T|kk＝0、T|a＝0。

由X-T圖表122圖示飛行時(shí)間聚焦。曲線128和129與起始于距電子束中心的極限X距離的離子相對(duì)應(yīng)。因此，它們得到不同量的能量。曲線128和129的交叉與時(shí)間聚焦相對(duì)應(yīng)(即T|k＝0)。穿過(guò)源出現(xiàn)第一時(shí)間焦面以及在CID單元124的中心出現(xiàn)第二時(shí)間焦面。虛線指示X-T圖表122與裝置121中的位置之間的坐標(biāo)X對(duì)應(yīng)關(guān)系。圖表中的插圖圍繞CID單元124的X放大。盡管初始軌跡128與129相交，但是新生碎片將具有由曲線130示出的稍微不同的速度。那些曲線130將源自初始曲線128和129。然而，盡管T-K相關(guān)性中出現(xiàn)一些擴(kuò)散，但是可以通過(guò)使用短CID單元124(5-10mm)減小非相關(guān)時(shí)間展度?？紤]碎片速度中+/-10％的差，非相關(guān)時(shí)間展度可以被評(píng)估為在CID單元124中花費(fèi)的時(shí)間的20％以及被評(píng)估為20ns。因此，以20ns的準(zhǔn)確度，CID單元124成為具有最小時(shí)間展度和大能量展度的有效發(fā)射器，已知其通過(guò)單反射TOF或者M(jìn)R-TOF MS進(jìn)行時(shí)間聚焦?？蛇x地，對(duì)CID單元124施加聚束脈沖，用于壓縮TOF檢測(cè)器上的離子包。如我們?cè)缦让枋龅?，?jǐn)慎設(shè)計(jì)的加速級(jí)可以提供具有最小球面偏差的空間聚焦。

參照?qǐng)D13，本公開(kāi)的另一個(gè)優(yōu)選串聯(lián)MS 131實(shí)施例包括半開(kāi)放式源2、飛行時(shí)間質(zhì)量分析器3、碎裂單元134和空間聚焦透鏡133。形成加速器的板12和17被設(shè)計(jì)為提供空間聚焦透鏡，模擬離子鏡的一半。串聯(lián)MS 131與非常類似的裝置121的不同僅在于使用不同的空間聚焦裝置-裝置121利用具有內(nèi)置透鏡123的鏡以及串聯(lián)MS 131利用具有內(nèi)置透鏡133的加速器。

再次參照?qǐng)D13，本公開(kāi)的另一個(gè)串聯(lián)MS 132實(shí)施例包括半開(kāi)放式源2、飛行時(shí)間質(zhì)量分析器3、透鏡133、具有由氟聚合物涂敷的探測(cè)器134P的表面誘導(dǎo)解離單元134和時(shí)間選擇門134s。

在操作中，對(duì)板17施加推出脈沖，用于朝SID單元134發(fā)送離子包。時(shí)間選擇門134s利用雙極導(dǎo)線門選擇離子包，該雙極導(dǎo)線門打開(kāi)較短時(shí)間同時(shí)允許母離子以及隨后用于使中等頻帶的碎片離子穿過(guò)。盡可能靠近SID單元134表面設(shè)置時(shí)間選擇門134s。母體選擇基于如在WO2013192161(通過(guò)引用合并于此)中描述的變化軸向能量。在強(qiáng)減速度下，軸向能量的不足使得離子反射或者至少?gòu)?qiáng)烈地轉(zhuǎn)向。在母離子擊中表面以及形成慢速碎片離子之后大約1-2μs延遲之后，對(duì)電極SID單元134和探測(cè)器134P施加加速脈沖，發(fā)射碎片離子。串聯(lián)MS 131具有非常有限的質(zhì)量選擇能力，以滿足母離子和透射碎片離子的選擇兩者。在一個(gè)實(shí)際示例中，門可以充當(dāng)?shù)唾|(zhì)量截止，其對(duì)于在存在主要形成低質(zhì)量離子的強(qiáng)烴基質(zhì)時(shí)提取MS-MS譜仍然很有用。

本發(fā)明人的WO2013192161申請(qǐng)(通過(guò)引用合并于此)描述了在MR-TOF分析器內(nèi)布置SID碎裂的多個(gè)先進(jìn)方案。在這里，我們公開(kāi)了當(dāng)使用如圖12-13所示的一次離子束的空間聚焦方案時(shí)，所有那些MR-TOF-SID-MR-TOF方案將大大得益于使用so-EI源代替標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)放式源。

參照?qǐng)D14，本公開(kāi)的實(shí)施例141包括MR-TOF串聯(lián)，具有外部so-EI源142和通過(guò)彎曲等時(shí)入口143和146耦合至MR-TOF分析器144的外部SID單元149。WO2013192161通過(guò)引用合并于此。

在操作中，除TIS門147上的非冗余采樣和SID脈沖發(fā)生的時(shí)間編碼延遲以外，在這里我們公開(kāi)了通過(guò)外部so-EI源142的頻繁脈沖發(fā)生的另一個(gè)維度的編碼-編碼。較高維度的編碼增加較高程度的非冗余度以及還允許較高工作比的串聯(lián)。

使用外部so-EI源142與開(kāi)放式源相比大大增大離子源的亮度。本公開(kāi)中公開(kāi)的空間再聚焦的新方案(參見(jiàn)，例如圖12-13)還提高M(jìn)R-TOF分析器與so-EI源的相容性。

參照?qǐng)D15，串聯(lián)MS的實(shí)施例151包括內(nèi)置到MR-TOF分析器33中的so-EI源2和碎裂單元152。so-EI源2由差動(dòng)抽吸壁包圍以及由泵2P抽空。如先前描述的以及在圖3中圖示的，源是傾斜的。實(shí)施例151與裝置3的差別在于使用碎裂單元152。為了減小氣體負(fù)載，包圍CID單元152的護(hù)罩連接至第一差動(dòng)抽吸級(jí)2P。護(hù)罩和CID單元152的離子光學(xué)方案被優(yōu)化用于提高離子傳輸。入口部分提供到單元中心上的局部空間聚焦以及出口部分提供發(fā)散包到近平行射束的轉(zhuǎn)換。

除所描述的示例性MS-MS系統(tǒng)以外，可以基于此處公開(kāi)的so-EI-MR-TOF組合系統(tǒng)構(gòu)建其它TOF-TOF串聯(lián)。這種系統(tǒng)通常包括下列組的若干元件：(i)定時(shí)離子選擇器，用于選擇越過(guò)離子源的母離子；(ii)so-EI源2后面的無(wú)柵離子鏡，用于將一次離子同時(shí)時(shí)間和空間聚焦到碎裂單元中；(iii)內(nèi)置到so-EI源2中的彎曲場(chǎng)加速器，用于將一次離子同時(shí)時(shí)間和空間聚焦到碎裂單元中；(iv)表面誘導(dǎo)解離SID單元，面向一次離子包；(v)表面誘導(dǎo)解離SID，相對(duì)于母離子包軌跡以滑動(dòng)角布置；(vi)具有在氣體壓力P下不到1cm的長(zhǎng)度L的短CID單元內(nèi)的碰撞誘導(dǎo)解離CID，被調(diào)節(jié)以將乘積P*L維持在1cm*mTor與5cm*mTor之間，與母離子的單次平均碰撞相對(duì)應(yīng)；(vii)碰撞誘導(dǎo)解離CID單元，通過(guò)選擇0.1cm²與0.3cm²之間的源開(kāi)口以布置在源2內(nèi)；(viii)越過(guò)碎裂單元的脈動(dòng)加速器；(ix)越過(guò)碎裂單元的空間聚焦透鏡；(x)越過(guò)碎裂單元的碎片離子包的后加速；(xi)越過(guò)碎裂單元的轉(zhuǎn)向裝置。

盡管本說(shuō)明書(shū)包括許多細(xì)節(jié)，但是這些不應(yīng)該看作對(duì)本公開(kāi)的范圍或者可以要求的范圍的限制，而是應(yīng)看作對(duì)本公開(kāi)特定實(shí)現(xiàn)特有的特性的描述。還可以在單個(gè)實(shí)現(xiàn)中的組合中實(shí)現(xiàn)本說(shuō)明書(shū)中描述的單獨(dú)實(shí)現(xiàn)的上下文中的某些特性。相反地，還可以單獨(dú)地在多個(gè)實(shí)現(xiàn)中或者在任何合適的子組合中實(shí)現(xiàn)單個(gè)實(shí)現(xiàn)的上下文中描述的各種特性。另外，盡管上面可能將特性描述為在某些組合中起作用并且甚至最初要求這樣，但是在一些情況下來(lái)自所要求的組合的一個(gè)或者多個(gè)特性可以從組合中刪除，并且所要求的組合可以指向子組合或者子組合的變型。

類似地，盡管在附圖中以特定順序?qū)Σ僮鬟M(jìn)行了描繪，但是這不應(yīng)該被理解為要求以所示特定順序或者連續(xù)順序執(zhí)行這種操作，或者執(zhí)行所有圖示的操作以實(shí)現(xiàn)期望結(jié)果。在某些環(huán)境中，多任務(wù)和并行處理可以是有利的。另外，上面描述的實(shí)施例中各種系統(tǒng)組件的分離不應(yīng)當(dāng)被理解為在所有實(shí)施例中需要這種分離，而應(yīng)當(dāng)理解所描述的程序組件和系統(tǒng)通?？梢栽趩蝹€(gè)軟件產(chǎn)品中集成在一起或者封裝到多個(gè)軟件產(chǎn)品中。

已經(jīng)描述了若干實(shí)現(xiàn)。盡管如此，應(yīng)當(dāng)理解可以在不背離本公開(kāi)精神和范圍的情況下作出各種修改。相應(yīng)地，其它實(shí)現(xiàn)在下列權(quán)利要求的范圍內(nèi)。例如，權(quán)利要求中敘述的動(dòng)作可以以不同順序執(zhí)行以及仍然實(shí)現(xiàn)期望結(jié)果。