用于分離血清或血漿的組合物以及用于檢查血液的容器本申請是申請?zhí)枮?00780019157.7，申請日為2007年5月25日，發(fā)明名稱為“用于分離血清或血漿的組合物以及用于檢查血液的容器”的發(fā)明專利申請的分案申請。技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及用于從血液中分離血清或血漿的組合物以及用于檢查血液的容器，更詳細(xì)地說，是利用血液成分的比重差從血液中分離血清或血漿的用于分離血清或血漿的組合物，以及用于檢查血液的容器。

背景技術(shù)：
以往，對于血液檢查等，強(qiáng)烈要求迅速地從血液中分離血清或血漿。通常，從血液中分離血清或血漿時(shí)，廣泛使用的是利用血細(xì)胞成分(比重約1.08)和血清或血漿(比重約1.03)的比重差的方法。而且，利用比重差分離血清或血漿時(shí)，為了迅速且確實(shí)地將血清或血漿與血細(xì)胞成分等分離，提出了各種比重調(diào)整為1.03～1.08范圍、更優(yōu)選調(diào)整為1.04～1.06范圍的用于分離血清或血漿的組合物。作為這樣的用于分離血清或血漿的組合物，下述專利文獻(xiàn)1中公開了一種比重差分離用組合物，該比重差分離用組合物含有作為環(huán)式烴類低聚物的加氫環(huán)戊二烯類石油樹脂和作為芳香族酯化物的酞酸酯。專利文獻(xiàn)1的發(fā)明可設(shè)定很精細(xì)的比重值，而且比重差分離劑的分離性能優(yōu)良，且不易因化學(xué)變化或吸濕而發(fā)生變質(zhì)。但是，專利文獻(xiàn)1記載的比重差分離用組合物中，構(gòu)成組合物的成分之間的相容性差，易分離出油狀成分。因此，會(huì)出現(xiàn)分離出的油狀成分浮在離心分離后的血清或血漿中的情況。即作為雜質(zhì)浮在血清或血漿中的上述油狀成分有時(shí)會(huì)堵塞采樣短管，或附著在電解質(zhì)傳感器的表面，有時(shí)會(huì)妨礙血液檢查。專利文獻(xiàn)1：特開平9-15238號公報(bào)

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供消除上述現(xiàn)有技術(shù)缺點(diǎn)的用于分離血清或血漿的組合物以及使用該組合物的用于檢查血液的容器，所述組合物含有環(huán)戊二烯類低聚物，且利用了血液成分的比重差來分離血清或血漿，其中，離心分離后沒有油狀成分浮在血清或血漿中。本發(fā)明的第1實(shí)施方式的用于分離血清或血漿的組合物含有偏苯三酸酯和/或均苯四酸酯，并且含有環(huán)戊二烯類低聚物。相對于100重量份環(huán)戊二烯類低聚物，優(yōu)選含有偏苯三酸酯和/或均苯四酸酯的比例為40～240重量份。本發(fā)明的第2實(shí)施方式的用于分離血清或血漿的組合物含有芳香族酯化物和環(huán)戊二烯類低聚物作為主要成分，并含有無機(jī)粉末和有機(jī)凝膠化劑作為觸變性賦予劑，其中，相對于100重量份環(huán)戊二烯類低聚物，有機(jī)凝膠化劑的量小于0.06重量份。本發(fā)明的用于檢查血液的容器包括容器主體、以及置于該容器主體內(nèi)的本發(fā)明的用于分離血清或血漿的組合物。下面，對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。本發(fā)明第1實(shí)施方式的用于分離血清或血漿的組合物中，含有偏苯三酸酯和/或均苯四酸酯、以及環(huán)戊二烯類低聚物作為必須成分。作為上述環(huán)戊二烯類低聚物，沒有特別的限制，優(yōu)選使用軟化點(diǎn)為70～140℃的范圍，并且在25℃時(shí)的比重為1.00～1.10范圍的環(huán)戊二烯類低聚物。此外，為了能容易地調(diào)節(jié)用于分離血清或血漿的組合物的比重，更優(yōu)選上述環(huán)戊二烯類低聚物在25℃時(shí)的比重為1.04～1.10的范圍。作為可以使用的環(huán)戊二烯類低聚物，沒有特別的限制，例如可以列舉出環(huán)戊二烯類單體的聚合物，例如選自環(huán)戊二烯、二環(huán)戊二烯和環(huán)戊二烯的烷基取代衍生物等中的至少一種單體的聚合物的加氫物等。作為該環(huán)戊二烯類低聚物，可以使用Tournex(トーネックス)公司制造的商品名為ESCOREZ5000系列產(chǎn)品中所列舉的等級，即5380(軟化點(diǎn)為85℃，比重(25℃/4℃)為1.07)、5300(軟化點(diǎn)為105℃，比重(25℃/4℃)為1.07)、5320(軟化點(diǎn)為125℃，比重(25℃/4℃)為1.07)、5340(軟化點(diǎn)為137℃，比重(25℃/4℃)為1.07)、5400(軟化點(diǎn)為102℃，比重(25℃/4℃)為1.07)、ECR251(軟化點(diǎn)為103℃，比重(25℃/4℃)為1.07)等市售品。此外，還可以使用至少一種環(huán)戊二烯類的上述單體與選自苯乙烯、甲基苯乙烯、茚以及甲基茚等中的至少一種芳香族單體的共聚物的加氫物等。例如可使用ESCOREZ5000系列商品中所列舉的等級，即ECR227E(軟化點(diǎn)為125℃，比重(25℃/4℃)為1.06)、ECR235E(軟化點(diǎn)為130℃，比重(25℃/4℃)為1.06)、ECR231C(軟化點(diǎn)為105℃，比重(25℃/4℃)為1.05)、5690(軟化點(diǎn)為90℃，比重(25℃/4℃)為1.06)、5600(軟化點(diǎn)為102℃，比重(25℃/4℃)為1.05)等市售品。本發(fā)明的用于分離血清或血漿的組合物含有偏苯三酸酯和/或均苯四酸酯。本發(fā)明使用的偏苯三酸酯和/或均苯四酸酯與酞酸酯同屬于芳香族酯化物，只要是偏苯三酸的酯或均苯四酸的酯即可，沒有特別的限制。作為偏苯三酸酯或均苯四酸酯，例如可以列舉出偏苯三酸或均苯四酸的烷基酯，具體地，可列舉出偏苯三酸三正辛酯、偏苯三酸三異辛酯、偏苯三酸三異癸酯、均苯四酸四異辛酯等。作為上述偏苯三酸或均苯四酸的烷基酯的市售品，可以列舉出大日本油墨化學(xué)公司制造的商品名為MonocizerW-700(偏苯三酸三異辛酯，比重(25℃/25℃)為0.990，粘度(25℃)為220mPa·s)、MonocizerW-750(偏苯三酸三正辛酯，比重(25℃/25℃)為0.984，粘度(25℃)為93mPa·s)、MonocizerW-7010(均苯四酸四異辛酯，比重(25℃/25℃)為0.992，粘度(25℃)為460mPa·s)；或者新日本理化公司制造的商品名為Sansocizer(サンソサイザー)TOTM(偏苯三酸三異辛酯，比重(20℃/4℃)為0.990，粘度(30℃)為162mPa·s)、SansocizerTITM(偏苯三酸三異癸酯，比重(20℃/4℃)為0.975，粘度(30℃)為287mPa·s)等。上述偏苯三酸酯或均苯四酸酯與酞酸酯相比，由于分子內(nèi)有很多親油性的烷基，其與同為親油性的環(huán)戊二烯類低聚物組合時(shí)的相容性優(yōu)異。偏苯三酸酯或均苯四酸酯中，特別優(yōu)選使用比重、粘度在優(yōu)選范圍內(nèi)的偏苯三酸三正辛酯、偏苯三酸三異辛酯。相對于100重量份環(huán)戊二烯類低聚物，優(yōu)選以40～240重量份的比例混合上述偏苯三酸酯和/或均苯四酸酯。偏苯三酸酯和/或均苯四酸酯少于40重量份時(shí)，由于混合物的粘度過高，血清或血漿與血細(xì)胞成分分離時(shí)需要強(qiáng)的離心力。此外，偏苯三酸酯和/或均苯四酸酯超過240重量份時(shí)，要將配合物的比重調(diào)整為1.04以上需要充填大量的無機(jī)粉末，經(jīng)時(shí)屈服值增大，隔壁形成性有時(shí)會(huì)變差。相對于100重量份環(huán)戊二烯類低聚物，更優(yōu)選以70～150重量份的比例混合偏苯三酸酯和/或均苯四酸酯。本發(fā)明的用于分離血清或血漿的組合物中除含有上述必須成分以外，只要不影響本發(fā)明的目的，還可配合使用各種其它成分。作為這樣的其它成分，可以列舉出作為觸變性賦予劑的無機(jī)粉末或有機(jī)凝膠化劑、作為比重調(diào)節(jié)劑的無機(jī)粉末、作為用于調(diào)節(jié)凝膠化度的極性有機(jī)溶劑等。作為上述有機(jī)凝膠化劑，可列舉出二芐叉山梨糖醇、雙(對乙基芐叉)山梨糖醇、雙(對甲基芐叉)山梨糖醇等改性山梨糖醇。此外，作為上述無機(jī)粉末，結(jié)晶性或非結(jié)晶性粉末均可，例如可列舉出二氧化硅、陶土、膨潤土、氧化鋁、合成硅酸鹽化合物、硅藻土等微粉等。作為上述極性有機(jī)溶劑，可列舉出丙酮、二甲亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(N-MP)、乙二醇、丙二醇等。它們可以單獨(dú)使用任何一種，也可以適當(dāng)組合使用。本發(fā)明第2實(shí)施方式的用于分離血清或血漿的組合物含有芳香族酯化物和環(huán)戊二烯類低聚物作為主要成分，并含有無機(jī)粉末和有機(jī)凝膠化劑作為觸變性賦予劑，其中，相對于100重量份環(huán)戊二烯類低聚物，有機(jī)凝膠化劑的量小于0.06重量份。相對于100重量份環(huán)戊二烯類低聚物，有機(jī)凝膠化劑更優(yōu)選的濃度為小于0.04重量份，進(jìn)一步優(yōu)選的濃度為小于0.02重量份。芳香族酯化物、環(huán)戊二烯類低聚物、作為觸變性賦予劑的無機(jī)粉末及有機(jī)凝膠化劑等可以從上述列舉的化合物中選擇，相對于100重量份環(huán)戊二烯類低聚物，有機(jī)凝膠化劑濃度為0.06重量份以上時(shí)，室溫放置時(shí)有時(shí)會(huì)使粘性增加。其結(jié)果，在離心力大或離心溫度高時(shí)雖然不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的問題，但相反，當(dāng)離心力小或離心時(shí)的溫度低時(shí)，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)難以形成隔壁的情況。但是，相對于100重量份環(huán)戊二烯類低聚物，有機(jī)凝膠化劑濃度小于0.06重量份時(shí)，在發(fā)揮充分的觸變性的同時(shí)，令人驚異的是，還可將室溫放置時(shí)的粘性增加抑制在低水平，從而可以得到穩(wěn)定性非常高的用于分離血清或血漿的組合物。依賴于有機(jī)凝膠化劑濃度的粘性增加或?qū)⒄承栽黾右种圃诘退降脑蛏胁磺宄?，考慮其原因可能是：在與無機(jī)粉末的共存狀態(tài)下，有機(jī)凝膠化劑的極性基團(tuán)與無機(jī)粉末表面的羥基之間相互作用，以此為基礎(chǔ)的觸變機(jī)制與分別單獨(dú)存在的情況下的觸變機(jī)制之間的關(guān)系以某一濃度為界限而發(fā)生變化。此外，芳香族酯化物優(yōu)選偏苯三酸酯和/或均苯四酸酯。通過使用偏苯三酸酯和/或均苯四酸酯，不僅可以將粘性增加控制在低水平，還可抑制油狀物質(zhì)從組合物中分離。因此，分離后的油狀成分不會(huì)漂浮在離心分離后的血清或血漿中，也就是說，不會(huì)產(chǎn)生油狀成分堵塞分析裝置的采樣短管，也不會(huì)產(chǎn)生油狀成分附著在電解質(zhì)傳感器表面而妨礙血液檢查的情況。本發(fā)明的用于檢查血液的容器的特征是：在容器主體內(nèi)裝有本發(fā)明的用于分離血清或血漿的組合物，此時(shí)，對于容器主體的形狀沒有特別的限制。例如，如圖1所示，可以使用目前的用于分離血清或血漿的能夠利用栓體2密封的有底管狀容器等各種形狀的容器主體1。此外，在圖1中，容器主體內(nèi)部裝有用于分離血清或血漿的組合物3。另外，對于構(gòu)成容器主體的材料也沒有特別的限制，可使用由玻璃或合成樹脂等制成的用于檢查血液的容器。更優(yōu)選由具有透明性的容器形成用于檢查血液的容器，因?yàn)榭梢詮耐獠客ㄟ^目視容易地確認(rèn)被分離的血清或血漿。使用本發(fā)明的用于分離血清或血漿的組合物從血液中分離血清或血漿時(shí)，例如在上述用于檢查血液的容器的底部裝入用于分離血清或血漿的組合物，然后將作為檢測物的血液裝入容器內(nèi)。然后通過離心分離裝置進(jìn)行離心分離。通過離心分離，血液中的固體成分沉淀于下方，作為上清液得到血清或血漿。用于分離的組合物在兩者的中間形成隔壁。此外，分離血漿時(shí)，可以預(yù)先在血液和/或用于檢查血液的容器內(nèi)添加乙二胺四乙酸酯的鉀鹽或鈉鹽等以往公知的阻凝劑。此外，采集血清時(shí)，可以不使用阻凝劑而進(jìn)行離心分離；或者也可以在添加了二氧化硅或硅藻土這樣的無機(jī)粉末、凝血酶這樣的絲氨酸蛋白酶等以往公知的促凝劑來代替阻凝劑的用于檢查血液的容器中采集血液，使其凝固后，再進(jìn)行離心分離。發(fā)明的效果本發(fā)明第1實(shí)施方式的用于分離血清或血漿的組合物含有偏苯三酸酯和/或均苯四酸酯以及環(huán)戊二烯類低聚物作為必須成分，由于偏苯三酸酯和/或均苯四酸酯與環(huán)戊二烯類低聚物的相容性良好，即使長時(shí)間保存也不易分離。因此，即使使用裝有長時(shí)間保存的本發(fā)明的用于分離血清或血漿的組合物的用于檢查血液的容器進(jìn)行血清或血漿分離時(shí)，離心分離后的血清或血漿中也不易漂浮油狀成分。此外，本發(fā)明第2實(shí)施方式的用于分離血清或血漿的組合物含有芳香族酯化物和環(huán)戊二烯類低聚物作為主要成分，并含有無機(jī)粉末和有機(jī)凝膠化劑作為觸變性賦予劑，并且相對于100重量份環(huán)戊二烯類低聚物，有機(jī)凝膠化劑濃度小于0.06重量份，因此，室溫放置時(shí)的粘性長時(shí)間保持穩(wěn)定，可以長時(shí)間維持隔壁形成性能。以往，在上述油狀成分漂浮的情況下，分離后通過采樣短管采取血清或血漿時(shí)，有時(shí)短管吸嘴被油狀成分堵塞，或者電解質(zhì)傳感器表面被油狀成分污染。相比之下，按照本發(fā)明，可以確實(shí)地抑制上述油狀成分混入血清或血漿中，因此采樣短管不易產(chǎn)生故障，而且電解質(zhì)傳感器表面不易產(chǎn)生污染。因此，通過使用本發(fā)明的用于分離血清或血漿的組合物，可以確實(shí)地從血液中得到潔凈的血清或血漿。本發(fā)明的用于檢查血液的容器由于裝有上述本發(fā)明的用于分離血清或血漿的組合物，因此在將血液采集到該用于檢查血液的容器中進(jìn)行離心分離而得到血清或血漿時(shí)，可以確實(shí)地抑制油狀成分混入到血清或血漿中。附圖說明[圖1]圖1是本發(fā)明的用于檢查血液的容器的一個(gè)例子的縱向剖面圖。符號說明1…容器主體2…栓體3…用于分離血清或血漿的組合物具體實(shí)施方式以下，通過列舉本發(fā)明的具體實(shí)施例和比較例，對本發(fā)明進(jìn)行說明。需要說明的是，本發(fā)明并不限于以下實(shí)施例。實(shí)施例和比較例中使用的材料如下所示。1)環(huán)戊二烯類低聚物：Tournex公司制造，商品名：ECR251，軟化點(diǎn)103℃，比重(25℃/4℃)1.072)環(huán)戊二烯類低聚物：Tournex公司制造，商品名：5690，軟化點(diǎn)90℃，比重(25℃/4℃)1.063)環(huán)戊二烯類低聚物：Tournex公司制造，商品名：E5380，軟化點(diǎn)85℃，比重(25℃/4℃)1.074)環(huán)戊二烯類低聚物：Tournex公司制造，商品名：ECR231C，軟化點(diǎn)105℃，比重(25℃/4℃)1.055)苯二甲酸酯：比較例中使用。大日本油墨化學(xué)工業(yè)公司制造，商品名：MonocizerDOP(苯二甲酸二辛酯)，比重(20℃/20℃)0.986，粘度(20℃)80mPa·s6)偏苯三酸酯：大日本油墨化學(xué)工業(yè)公司制造，商品名：MonocizerW-700(偏苯三酸三異辛酯)，比重(25℃/25℃)0.990，粘度(25℃)220mPa·s7)偏苯三酸酯：大日本油墨化學(xué)工業(yè)公司制造，商品名：MonocizerW-750(偏苯三酸三正辛酯)，比重(25℃/25℃)0.984，粘度(25℃)93mPa·s8)有機(jī)凝膠化劑：二芐叉山梨糖醇(DBS)、新日本理化公司制造，商品名：GELALLD(ゲルオールD)9)極性有機(jī)溶劑：N-甲基吡咯烷酮(N-MP)，試劑級10)粉末二氧化硅：比表面積250m2/g的非結(jié)晶性粉末二氧化硅，Tokuyama(トクヤマ)公司制造，商品名：REOLOSIL(レオロシル)DM30S11)粉末二氧化硅：平均粒徑約3μm的結(jié)晶性二氧化硅粉末，試劑級12)甲醇改性硅油：DowCoringToray(トーレ·ダウコーニング)公司制造，商品名：SF842713)聚乙烯基吡咯烷酮：PVP-K30，試劑級14)均苯四酸酯：大日本油墨化學(xué)工業(yè)公司制造，商品名：MonocizerW-7010(均苯四酸四異辛酯)，比重(25℃/25℃)0.992，粘度(25℃)460mPa·s15)粉末二氧化硅：比表面積170m2/g的非結(jié)晶性粉末二氧化硅，日本Aerosil(アエロジル)公司制造，商品名：AerosilR97416)粉末二氧化硅：比表面積200m2/g的非結(jié)晶性粉末二氧化硅，日本Aerosil公司制造，商品名：Aerosil200CF<用于分離血清或血漿的組合物的制作>實(shí)施例和比較例中使用的配合成分的種類、以及以環(huán)戊二烯類低聚物為100重量份時(shí)各配合成分的配合比例(單位為重量份)如下述表1、表2以及表3所示。在130～140℃加熱攪拌的偏苯三酸酯、苯二甲酸酯或均苯四酸酯中，按照表1～表3所示配合比例使環(huán)戊二烯類低聚物以及根據(jù)需要添加的有機(jī)凝膠化劑溶解后，冷卻至約25℃的室溫，制作用于分離血清或血漿的組合物。此外，有機(jī)凝膠化劑溶解在用于調(diào)整凝膠化度的極性有機(jī)溶劑中使用。配合粉末二氧化硅(非結(jié)晶性)時(shí)，冷卻至室溫后，用行星式混合器使粉末二氧化硅攪拌分散。實(shí)施例和比較例中使用的配合成分的種類和配合比例、以及對實(shí)施例和比較例得到的用于分離血清或血漿的組合物的比重(25℃/4℃)的測定結(jié)果如下述表1、表2以及表3所示。<裝有用于分離血清或血漿的組合物的用于檢查血液的容器的制作>對于實(shí)施例和比較例的各種用于分離血清或血漿的組合物，分別制作20支用于檢查血液的容器。在20支7mL容量的聚對苯二甲酸乙二醇酯制成的試管的底部，各裝入約1.5g的上述用于分離血清或血漿的組合物，然后向試管內(nèi)壁面以約20mg/支的比例噴霧作為血液促凝劑的下述水懸濁液，干燥后制作用于檢查血液的容器，所述水懸濁液包含2重量％粉末二氧化硅(平均粒徑約3μm，結(jié)晶性)、2重量％甲醇改性硅油和2重量％聚乙烯吡咯烷酮。<評價(jià)>在制作的20支用于檢查血液的容器中，將10支用于檢查血液的容器在約25℃的室溫下保存1周。剩下的10支用于檢查血液的容器在約25℃的室溫下保存3個(gè)月。經(jīng)上述保存后，在各用于檢查血液的容器中，以3mL/支的比例采取志愿者的新鮮人血液，血液凝固后，對實(shí)施例1～42以及比較例1的樣品在1300G(約25℃，5分鐘)下進(jìn)行離心分離。目視觀察因離心分離而形成的由分離劑隔壁隔開的血清和血餅成分的分離狀態(tài)(隔壁形成性)、有無溶血以及有無油狀成分漂浮。此外，若在該時(shí)間點(diǎn)隔壁形成不完全，則可進(jìn)一步在1600G(約25℃，5分鐘)下進(jìn)行進(jìn)一步的離心分離，重復(fù)與前述同樣的肉眼觀察。此外，對實(shí)施例27～42，在900G(約15℃，5分鐘)下進(jìn)行離心分離。目視觀察因離心分離而形成的由分離劑隔壁隔開的血清和血餅成分的分離狀態(tài)(隔壁形成性)、有無溶血以及有無油狀成分漂浮。此外，若在該時(shí)間點(diǎn)隔壁形成不完全，則可進(jìn)一步在1100G(約15℃，5分鐘)下進(jìn)行進(jìn)一步的離心分離，重復(fù)與前述同樣的目視觀察。實(shí)施例以及比較例的用于分離血清或血漿的組合物的評價(jià)結(jié)果如下述表4、表5以及表6所示。對于使用了作為苯二甲酸酯的MonocizerDOP的比較例的用于分離血清或血漿的組合物，在約25℃的室溫下保存3個(gè)月的用于檢查血液的容器中，在1600G下離心分離后觀察到油狀成分。另一方面，在實(shí)施例1～34的用于分離血清或血漿的組合物中，在任意保存條件均無油狀成分。另一方面，在實(shí)施例27～42中，發(fā)現(xiàn)在15℃、900～1100G的低溫和低離心力下，相對于100重量份環(huán)戊二烯類低聚物，有機(jī)凝膠化劑濃度超過0.06重量份時(shí)，室溫放置3個(gè)月后存在隔壁形成性降低的傾向，有機(jī)凝膠化劑濃度小于0.06重量份時(shí)，隔壁形成性穩(wěn)定。