表面增強(qiáng)拉曼光譜傳感器、傳感系統(tǒng)和方法
【專(zhuān)利摘要】表面增強(qiáng)拉曼光譜(SERS)傳感器、系統(tǒng)和方法使用相互作用的納米棒和獨(dú)立納米顆粒。該傳感器包括在第一端連接到基底上的至少兩個(gè)間隔開(kāi)的納米棒和獨(dú)立的納米顆粒。納米棒的第二端可移動(dòng)至彼此靠近并包括拉曼活性表面。該納米顆粒具有包括拉曼信號(hào)發(fā)生劑的官能化表面。納米顆粒與靠近的納米棒第二端之間的相互作用可檢出。該系統(tǒng)包括SERS傳感器、照射源和拉曼信號(hào)檢測(cè)器。該方法包括照射納米顆粒和納米棒與被分析物的相互作用并檢測(cè)被分析物對(duì)拉曼信號(hào)造成的影響。
【專(zhuān)利說(shuō)明】表面增強(qiáng)拉曼光譜傳感器、傳感系統(tǒng)和方法
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[0003]背景
未知物質(zhì)的檢測(cè)和識(shí)別(或至少分類(lèi))長(zhǎng)期受到極大關(guān)注并在近年來(lái)更為重要。特別有望用于精確檢測(cè)和識(shí)別的方法包括各種形式的光譜法，尤其是使用拉曼散射的方法。光譜法可用于使用通過(guò)電磁輻射(例如可見(jiàn)光)形式照射材料時(shí)產(chǎn)生的吸收光譜和發(fā)射光譜之一或兩者分析、表征和識(shí)別物質(zhì)或材料。通過(guò)照射材料產(chǎn)生的吸收和發(fā)射光譜測(cè)定該材料的光譜“指紋”。一般而言，光譜指紋是特定材料特有的，以利于識(shí)別該材料。最有力的光發(fā)射光譜技術(shù)包括基于拉曼散射的那些。
[0004]拉曼散射光譜學(xué)或簡(jiǎn)稱(chēng)為拉曼光譜學(xué)使用通過(guò)光子被照射的材料的內(nèi)部結(jié)構(gòu)非彈性散射產(chǎn)生的發(fā)射光譜或其光譜分量。通過(guò)非彈性散射產(chǎn)生的響應(yīng)信號(hào)(例如拉曼散射信號(hào))中所含的這些光譜分量有利于測(cè)定被分析物類(lèi)的材料特征，包括但不限于，識(shí)別該被分析物。表面增強(qiáng)拉曼散射(SERS)光譜學(xué)是一種使用拉曼活性表面的拉曼光譜學(xué)形式。SERS可顯著增強(qiáng)特定被分析物類(lèi)產(chǎn)生的拉曼散射信號(hào)的信號(hào)級(jí)或強(qiáng)度。
[0005]附圖簡(jiǎn)述
參照聯(lián)系附圖作出的下列詳述，更容易理解本文所述的原理的實(shí)例的各種特征，其中類(lèi)似標(biāo)號(hào)是指類(lèi)似結(jié)構(gòu)元件，且其中:
圖1圖解根據(jù)依照本文所述的原理的一個(gè)實(shí)例的表面增強(qiáng)拉曼光譜(SERS)傳感器的示意性透視圖。
[0006]圖2A-2C圖解根據(jù)依照本文所述的原理的一個(gè)實(shí)例通過(guò)與被分析物締合進(jìn)行表面增強(qiáng)拉曼光譜(SERS)傳感的示意圖。
[0007]圖3A-3C圖解根據(jù)依照本文所述的原理的另一實(shí)例通過(guò)被分析物解離進(jìn)行表面增強(qiáng)拉曼光譜(SERS)傳感的示意圖。
[0008]圖4圖解根據(jù)依照本文所述的原理的一個(gè)實(shí)例的表面增強(qiáng)拉曼光譜(SERS)傳感器系統(tǒng)的方框圖。
[0009]圖5圖解根據(jù)依照本文所述的原理的一個(gè)實(shí)例的表面增強(qiáng)拉曼光譜(SERS)傳感方法的流程圖。
[0010]圖6A圖解根據(jù)依照本文所述的原理的一個(gè)實(shí)例在圖5的方法的締合機(jī)制中使SERS傳感器暴露在被分析物中的流程圖。
[0011]圖6B圖解根據(jù)依照本文所述的原理的另一實(shí)例在圖5的方法的解離機(jī)制中使SERS傳感器暴露在被分析物中的流程圖。
[0012]某些實(shí)例具有其它特征，它們補(bǔ)充和代替上述附圖中圖解的特征。下面參照上述附圖詳述這些和其它特征。[0013]詳述 SERS可用于多種多樣的檢測(cè)和識(shí)別分析用途。但是，可能存在待檢測(cè)的被分析物類(lèi)，例如生物或化學(xué)物類(lèi)難以用SERS檢測(cè)的情況。例如，被分析物類(lèi)的量可能太小或太稀以致無(wú)法檢測(cè)，或被分析物類(lèi)的分子可能太大或太笨重以致無(wú)法捕獲以供檢測(cè)或無(wú)法制造具有幾納米尺寸間隙的拉曼“熱點(diǎn)”。依照本文所述的原理的實(shí)例提供大體積分子和微量的各種被分析物類(lèi)的檢測(cè)。
[0014]在一些實(shí)例中，提供SERS傳感器，其包含傳感基底，其包括在該基底上間隔開(kāi)的至少兩個(gè)納米棒。納米棒在第一端固定到基底上并在納米棒的第二端可移動(dòng)至彼此靠近。納米棒包括拉曼活性表面。該SERS傳感器進(jìn)一步包含在其表面上官能化的納米顆粒。納米顆粒的官能化表面促進(jìn)納米顆粒與納米棒之間的可檢出的相互作用，例如可能涉及被分析物或受被分析物影響的相互作用。
[0015]在一些實(shí)例中，提供SERS傳感器系統(tǒng)，其包含SERS傳感器，所述傳感器包括納米棒傳感基底和官能化納米顆粒，并進(jìn)一步包括在納米棒第二端靠近時(shí)射向納米棒第二端的照射源和布置成從靠近的納米棒第二端附近檢測(cè)拉曼信號(hào)的拉曼信號(hào)檢測(cè)器。在一些實(shí)例中，提供SERS傳感方法，其包括使SERS傳感器暴露于被分析物，照射靠近的納米棒第二端以生成拉曼信號(hào)和檢測(cè)被分析物造成的對(duì)拉曼信號(hào)的影響。在一些實(shí)例中，SERS傳感器系統(tǒng)和方法可以用該SERS傳感器多路檢測(cè)(multiplexing)各種被分析物。
[0016]本文所用的冠詞“一”意在具有其在專(zhuān)利領(lǐng)域中的普通含義，S卩“一個(gè)或多個(gè)”。例如，“一納米顆?！笔侵敢粋€(gè)或多個(gè)納米顆粒，“該納米顆?！痹诒疚闹忻鞔_地是指“該納米顆?！?。此外，在本文中提到“頂部”、“底部”、“上部”、“下部”、“上”、“下”、“正面”、“背面”、“第一”、“第二”、“左”或“右”在本文中無(wú)意是限制性的。在本文中，除非明確地另行指明，術(shù)語(yǔ)“大約”在用于數(shù)值時(shí)通常是指加或減10%，或在所用測(cè)量技術(shù)的正常公差內(nèi)。本文中提供的任何數(shù)值范圍包括在所提供的范圍內(nèi)或之間的數(shù)值和范圍。此外，本文中的實(shí)例僅意在舉例說(shuō)明和用于論述目的，而非作為限制。
[0017]“納米棒”在本文中是指長(zhǎng)度(或高度)超過(guò)在垂直于長(zhǎng)度的平面中截取的納米級(jí)橫截面尺寸的大于數(shù)倍(例如長(zhǎng)度大于寬度的大約2倍)的細(xì)長(zhǎng)納米級(jí)結(jié)構(gòu)。一般而言，納米棒的長(zhǎng)度遠(yuǎn)大于納米棒寬度或橫截面尺寸。在一些實(shí)例中，長(zhǎng)度超過(guò)橫截面尺寸(或?qū)挾?大于4倍或10倍。例如，寬度可以為大約130納米(nm)，高度可以為大約500納米。在另一實(shí)例中，納米棒底部的寬度可以為大約20納米至大約200納米，長(zhǎng)度可以為大于大約
0.5微米(μ m)。在一些實(shí)例中，納米棒是大致柱形,橫截面具有曲線或多面(faceted )周邊。在另一實(shí)例中，納米棒可以是底部寬度為大約100納米至大約500納米且長(zhǎng)度或高度為大約1.5至幾微米的錐體。在一些實(shí)例中，該納米棒是撓性的；在另一些實(shí)例中，納米棒是剛性或半剛性的，只要相鄰納米棒的自由端可以如下文進(jìn)一步描述的那樣移動(dòng)至彼此靠近。
[0018]“納米顆粒”在本文中是指具有基本類(lèi)似尺寸的長(zhǎng)度、寬度和深度的納米級(jí)結(jié)構(gòu)。例如，納米顆粒的形狀可以是圓形、橢圓體或多面圓形或橢圓體、或立方體、五邊形或六邊形等。納米顆粒的尺寸可以為大約5納米至大約200納米，例如直徑。在一些實(shí)例中，納米顆粒直徑可以在大約50納米至大約100納米,或大約25納米至大約100納米,或大約100納米至大約200納米,或大約10納米至大約150納米,或大約20納米至大約200納米的范圍內(nèi)。再如本文中所定義，“納米顆粒”不同于下面提到的“納米顆粒催化劑”或“催化劑納米顆?！焙图{米顆粒層或涂層。特別地，如本文定義的“納米顆?！笔亲杂傻幕颡?dú)立于納米棒，而如本文所述的納米顆粒催化劑和納米顆粒層或涂層各自被認(rèn)為是納米棒的組成部分，其具有不同于“納米顆?！钡墓δ?。
[0019]圖1圖解根據(jù)本文描述的原理的一個(gè)實(shí)例的SERS傳感器100的示意性透視圖。SERS傳感器100包含具有官能化表面132的納米顆粒130和具有被在基底表面上間隔開(kāi)的至少兩個(gè)相鄰納米棒120占據(jù)的表面的傳感基底110。納米顆粒130獨(dú)立于納米棒120并與納米棒120相互作用。在一些實(shí)例中，在基底110表面上可能有2或3或4或5或6等等的倍數(shù)的間隔開(kāi)的納米棒120。此外，間隔開(kāi)的納米棒120可能在基底表面上分成多組至少兩個(gè)相鄰的納米棒。圖1為舉例和為簡(jiǎn)化說(shuō)明，圖解四個(gè)這樣的相鄰納米棒120。
[0020]使用各種技術(shù)在基底表面上制造納米棒120，包括但不限于，三維印制法、壓花、化學(xué)氣相沉積(CVD)生長(zhǎng)法、蝕刻和卷到卷法(roll-to-roll process)。在一些實(shí)例中，納米線生長(zhǎng)可能使用氣-固(V-S)生長(zhǎng)法和溶液生長(zhǎng)法之一。在另一些實(shí)例中，可通過(guò)定向或受激自組織技術(shù)，例如但不限于，聚焦離子束(FIB)沉積和激光誘發(fā)的自組裝實(shí)現(xiàn)生長(zhǎng)。在另一實(shí)例中，可以使用蝕刻法，例如但不限于反應(yīng)性離子蝕刻制造納米棒，以除去周?chē)牧希粝录{米棒。
[0021]各納米棒120在第一端固定或連接到基底110上，并具有自由或未連接的第二相反端122。納米棒120的第二端122具有如本文的附圖中舉例顯示的圓形(圓頂形)、基本扁平或基本尖頭(pointed tip)(這兩種都未顯示)的端頭(tip)。例如，納米棒120可具有由用于形成納米棒120的方法(例如VLS生長(zhǎng))天然產(chǎn)生的端頭。在另一些實(shí)例中，可以進(jìn)一步加工該端頭以賦予納米棒120的第二端122特定形狀。例如，可以使用例如化學(xué)-機(jī)械拋光弄平該端頭?！凹忸^”是指端頭從納米棒120的橫截面尺寸向第二端122的終點(diǎn)逐漸縮窄。該終點(diǎn)通常在向上通往該終點(diǎn)的端頭表面之間具有相對(duì)較銳的拐角(angle ofinflection)。
[0022]在一些實(shí)例中，納米棒120可以在第二端122的端頭包含催化劑納米顆粒，例如由于用于形成納米棒120的方法(例如催化VLS生長(zhǎng))。在這些實(shí)例中，第二端122處的催化劑納米顆?！蕉^與納米棒120合為一體。“合為一體”是指納米棒120成形為在其〗而頭處存在納米顆粒催化劑(即納米顆粒催化劑在本文中被認(rèn)為是納米棒的一部分)。納米顆粒催化劑材料的實(shí)例包括，但不限于，金-硅合金和硅化鈦(TiSi2)tj在一些實(shí)例中，納米顆粒催化劑可以是進(jìn)一步提供納米級(jí)表面粗糙度以增強(qiáng)納米棒120的拉曼活性表面的拉曼活性材料。
[0023]在一些實(shí)例中，納米棒120由具有充足撓性以沿其長(zhǎng)度彎曲的材料制成。在一些實(shí)例中，納米棒120可包含具有足以彎曲的撓性的無(wú)機(jī)材料。在另一些實(shí)例中，納米棒120包含具有足以彎曲的撓性的聚合材料。納米棒材料的撓性足以彎曲以使相鄰的間隔開(kāi)的納米棒120的第二端122移動(dòng)至彼此靠近?！翱拷笔侵讣{米棒第二端122移動(dòng)至彼此的O至大約10納米內(nèi)，或彼此的O至大約15納米內(nèi)，或彼此的距離足以在被照射源照射時(shí)集中拉曼信號(hào)。例如，一個(gè)或多個(gè)相鄰納米棒120的納米棒第二端122可能在靠近時(shí)接觸。此外，例如，當(dāng)靠近時(shí)，納米棒第二端橫穿照射源的光路。因此，納米棒成組或成群以足以使該組中的納米棒第二端移動(dòng)彼此靠近的距離彼此間隔開(kāi)。
[0024]在一些實(shí)例中，納米棒120的足夠撓性的聚合材料包括，但不限于，聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、硅氧烷、聚碳酸酯、光敏抗蝕劑材料、納米印制抗蝕劑材料和其它熱塑性聚合物和包含單體、低聚物、聚合物中的一種或多種的紫外線(UV)固化材料或任何這些的組合。在另一些實(shí)例中，納米棒120的足夠撓性的無(wú)機(jī)材料包括，但不限于，硅、氧化硅、氮化硅、氧化鋁、金剛石、金剛石類(lèi)碳、鋁、銅和任何這些無(wú)機(jī)材料的組合。在一些實(shí)例中，納米棒120可包含聚合材料和如上定義的具有足夠撓性的無(wú)機(jī)材料的組合。
[0025]在一些實(shí)例中，傳感基底110由剛性或半剛性材料制成，包括但不限于，玻璃、聚合物、硅、陶瓷、金屬和金屬氧化物。在另一些實(shí)例中，傳感基底110可以由相對(duì)撓性的材料制成或包含撓性材料層，納米棒120接合到其上。例如，基底的撓性材料或基底上的撓性材料可以是響應(yīng)外部施加的刺激改變尺寸、形狀和體積(例如比體積)中的一種或多種的刺激響應(yīng)材料。特別地，如本文中定義，刺激響應(yīng)材料暴露在外加刺激下時(shí)的尺寸、形狀或體積的變化足以使相鄰納米棒120的第二端122在間隔構(gòu)造(無(wú)活性)與靠近(活性構(gòu)造)之間移動(dòng)。在刺激響應(yīng)材料或撓性基底的存在下，納米棒120可以是撓性、剛性或半剛性的。刺激的實(shí)例包括但不限于，pH、溫度、電磁場(chǎng)、吸著物、吸著物中的物質(zhì)濃度和各種特定的化學(xué)觸發(fā)因素?！拔铩蓖ǔＪ潜淮碳ろ憫?yīng)材料通過(guò)例如吸收、吸附或吸收和吸附的組合吸納的任何材料。在一些實(shí)例中，吸著物是水、水溶液和有機(jī)材料之一。在一些實(shí)例中，刺激響應(yīng)材料可包含水凝膠或類(lèi)似的超吸收聚合物(SAP)。水凝膠的實(shí)例包括，但不限于，交聯(lián)聚丙烯酰胺和聚丙烯酸酯。
[0026]在一些實(shí)例中，納米棒120可利用各種機(jī)制(包括但不限于例如微毛細(xì)管力、范德華相互作用、電荷、電磁力、機(jī)械力、溫度和pH)中的一種或多種移動(dòng)至靠近和分開(kāi)。移動(dòng)至靠近和分開(kāi)在一些實(shí)例中可逆，而在另一些實(shí)例中，該移動(dòng)可以相對(duì)不可逆。例如，納米棒可以由兩種不同的材料制成，它們各自具有不同的熱膨脹速率以使相鄰納米棒隨溫度可逆彎曲至彼此靠近。在另一實(shí)例中，由納米棒周?chē)娜軇┱舭l(fā)造成的微毛細(xì)管力使相鄰納米棒例如通過(guò)彎曲移動(dòng)至靠近，而溶劑的再引入可使納米棒第二端分開(kāi)。
[0027]在一些實(shí)例中，納米棒120包含拉曼活性表面(未顯示)。拉曼活性表面可以為整個(gè)納米棒120上的拉曼活性材料涂層至集中在納米棒120的第二端122處的涂層。根據(jù)本文中的定義，拉曼活性材料是在拉曼光譜學(xué)過(guò)程中促進(jìn)拉曼散射和拉曼散射信號(hào)的生成或發(fā)射的材料。拉曼活性材料包括，但不限于，金、銀、鉬和其它貴金屬以及鋁和銅和任何這些金屬的組合，例如合金或?qū)有问?。例如，拉曼活性表面可包含具有大約I納米至大約50納米金覆蓋層的大約10納米至大約100納米厚的銀層的多層結(jié)構(gòu)。在一些實(shí)例中，拉曼活性表面可包含具有銀覆蓋層的金層。在一些實(shí)例中，通過(guò)物理氣相沉積法，如電子束蒸發(fā)、熱蒸發(fā)或?yàn)R射形成拉曼活性表面。拉曼活性材料不僅在納米棒端頭上形成，還可沉積(land)在納米棒的側(cè)壁上和沒(méi)有固定或連接納米棒的基底上。
[0028]在一些實(shí)例中，拉曼活性表面包含具有可增強(qiáng)拉曼散射的納米級(jí)表面粗糙度(例如通常用金屬涂布)的層。納米級(jí)表面粗糙度通常由所述層表面上的納米級(jí)表面形貌提供?？梢栽诶缋钚圆牧蠈拥某练e(例如金沉積)過(guò)程中自發(fā)產(chǎn)生納米級(jí)表面粗糙度。在另一實(shí)例中，有意引發(fā)表面粗糙度(例如使用激光束)。在一些實(shí)例中，拉曼活性表面包含涂布納米棒表面的納米顆粒層。例如，可以使用金納米顆粒單層涂布納米棒120和制造拉曼活性表面。納米顆粒層可提供例如增強(qiáng)拉曼散射的納米級(jí)粗糙度。在一些實(shí)例中，納米棒上的拉曼活性材料可以是具有圓形邊緣的“冰球”形狀。根據(jù)本文中的原理，納米棒第二端122，尤其在靠近時(shí)，充當(dāng)納米天線以集中照射場(chǎng)，以例如增強(qiáng)拉曼散射信號(hào)的強(qiáng)度。相比于下面進(jìn)一步描述的納米顆粒130,在此實(shí)例中涂布納米棒的納米顆粒層與納米棒120合為一體或是納米棒120的組成部分。
[0029]在一些實(shí)例中，納米棒120進(jìn)一步包含官能化表面，特別是在納米棒第二端122上。在一些實(shí)例中，官能化表面包含具有選擇性或特異性連接或締合能力的部分127。部分127的連接或締合能力如下文進(jìn)一步描述對(duì)被分析物或另外連接部分呈選擇性。因此，納米棒120的官能化表面促進(jìn)在納米棒第二端122靠近時(shí)可檢出的與被分析物或其它連接部分的相互作用。在一些實(shí)例中，納米棒120的官能化表面進(jìn)一步包含也如下文進(jìn)一步描述的構(gòu)造成阻礙非特異性結(jié)合到納米棒120上(包括結(jié)合到第二端122上)的阻滯劑(blockingagent) 129。
[0030]SERS傳感器100進(jìn)一步包含獨(dú)立于或不與納米棒120合為一體的具有官能化表面132的納米顆粒130。納米顆粒130可以由包括但不限于金屬、半導(dǎo)體、量子點(diǎn)、電介質(zhì)和這些的組合的材料制成。例如，納米顆粒130可以由金屬涂布的聚合物顆粒制成。納米顆粒130的官能化表面132包含拉曼信號(hào)發(fā)生劑以生成拉曼散射信號(hào)或‘拉曼信號(hào)’。在一些實(shí)例中，拉曼信號(hào)發(fā)生劑是拉曼染料135?？捎米骼盘?hào)發(fā)生劑的拉曼染料的實(shí)例包括，但不限于，花青染料，例如Cy3和Cy5、若丹明6G、4_巰基苯、4_硝基苯硫醇、苯基衍生物和吡唳基衍生物。
[0031]在一些實(shí)例中，納米顆粒130的官能化表面132進(jìn)一步包含具有選擇性或特異性連接或締合能力的部分137。部分137的連接或締合能力對(duì)被分析物或納米棒120上的連接部分127呈選擇性。因此，納米顆粒130的官能化表面132促進(jìn)在納米棒第二端122彼此靠近時(shí)可檢出的納米顆粒130與納米棒122之間的相互作用。在一些實(shí)例中，拉曼染料135可連接到選擇性連接部分137而非納米顆粒表面132上。在此實(shí)例中，該連接可以是化學(xué)鍵，其中連接的部分-拉曼染料物類(lèi)為納米顆粒130提供拉曼信號(hào)發(fā)生劑和與被分析物或連接部分127的選擇性連接能力。圖1舉例圖解納米顆粒130的官能化表面132上的連接部分137和單獨(dú)的拉曼染料135。
[0032]在一些實(shí)例中，納米顆粒130和納米棒120的官能化表面進(jìn)一步包含構(gòu)造成獨(dú)立地阻礙非特異性結(jié)合到納米棒120和納米顆粒130上的各自的阻滯劑129，139。阻滯劑的實(shí)例包括，但不限于，聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚丙烯酸(PAA)、聚丙烯酸馬來(lái)酸(PAMA)和任何這些的組合。阻滯劑的其它實(shí)例包括，但不限于，牛血清白蛋白(BSA)、酪蛋白、牛乳、聚-L-賴(lài)氨酸、硫代磷酸寡聚脫氧核苷酸(PS-ODN)、Tween-20,Triton X-100、魚(yú)膠或全血清和其中一種或多種的任何組合。特別地，納米棒120表面上和納米顆粒130表面上的各自的阻滯劑129，139促進(jìn)可檢出的在被分析物存在下傳感器100的納米顆粒130與納米棒120之間的相互作用。
[0033]根據(jù)本文中的原理，納米顆粒130與納米棒120之間的相互作用涉及締合或解離。在一些實(shí)例中，該相互作用是締合。在例如締合中，納米顆粒130上的連接部分137構(gòu)造成與特定的被分析物選擇性締合。在特定的被分析物存在下，納米顆粒連接部分137結(jié)合或以其它方式締合到特定的被分析物，例如被分析物的特異性結(jié)合位點(diǎn)上。例如，被分析物可選自核酸、蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂質(zhì)、病毒、病毒副產(chǎn)物、細(xì)菌、細(xì)菌副產(chǎn)物、其它有毒有機(jī)物及其副產(chǎn)物、毒素、有毒物、藥物、化學(xué)品、它們的任何部分或其中一種或多種的組合。納米顆粒130暴露在包含特定被分析物的環(huán)境中導(dǎo)致被分析物與納米顆粒130之間經(jīng)由納米顆粒連接部分137締合。因此，形成被分析物-納米顆粒復(fù)合物。根據(jù)被分析物，該環(huán)境可以是流體，例如氣體環(huán)境或液體環(huán)境。在一些實(shí)例中，包含納米顆粒130和被分析物的液體溶液可以是緩沖溶液(即被分析物共軛溶液)。
[0034]此外，在締合中，納米棒第二端122上的連接部分127構(gòu)造成對(duì)上述相同被分析物呈選擇性，盡管該選擇性是針對(duì)相同被分析物上不同的單獨(dú)結(jié)合位點(diǎn)或與相同被分析物的不同的單獨(dú)結(jié)合機(jī)制。當(dāng)暴露于例如溶液中的被分析物-納米顆粒復(fù)合物時(shí)，納米棒第二端122上的連接部分127在被分析物上的與納米顆粒130的結(jié)合位置不同的位置中結(jié)合或以其它方式締合到相同被分析物上。當(dāng)納米棒第二端122彼此靠近時(shí)，可檢出傳感基底110的納米棒120與被分析物-納米顆粒復(fù)合物之間的相互作用。例如，相互作用的納米顆粒130上的拉曼染料135構(gòu)造成生成拉曼散射信號(hào)，靠近的納米棒第二端122增強(qiáng)該信號(hào)。因此，被分析物本身不需要根據(jù)本文所述的原理產(chǎn)生用于檢測(cè)的拉曼散射信號(hào)。
[0035]在一個(gè)實(shí)例中，被分析物是或包含前列腺特異抗原(PSA)。納米棒120上的連接部分127和納米顆粒130上的連接部分137可以分別是抗小鼠PSA和抗羊PSA，或反之亦然。在另一實(shí)例中，被分析物是或包含抗生蛋白鏈菌素或抗生物素蛋白。在此實(shí)例中，連接部分137和127可以各自是分別與被分析物締合的生物素。
[0036]在解離中，納米顆粒130上的連接部分137構(gòu)造成與傳感基底110的納米棒120的第二端122上的連接部分127選擇性締合。納米顆粒連接部分137結(jié)合或以其它方式締合到納米棒連接部分127上。納米棒第二端122靠近，并在納米棒-納米顆粒復(fù)合物上可檢出由納米顆粒130上的拉曼染料135生成的拉曼散射信號(hào)。此外在解離中，使納米棒-納米顆粒復(fù)合物的傳感基底110暴露于要檢測(cè)的特定被分析物。該特定被分析物選擇性侵襲(例如溶解或裂解)納米顆粒連接部分137、納米棒連接部分127和連接部分127，137的連接類(lèi)型(例如鍵)中的一種或多種以選擇性分開(kāi)或解離傳感基底110上的納米顆粒130與納米棒120之間的締合。換言之，連接部分137、連接部分127和部分127，137之間的連接類(lèi)型之一被構(gòu)造為特定被分析物的特異性靶。該特定被分析物的存在改變(即解離)納米顆粒130與納米棒120之間的相互作用，這可通過(guò)該解離對(duì)納米顆粒拉曼染料135生成的拉曼散射信號(hào)的影響檢出。該影響在于，拉曼散射信號(hào)與被分析物從彼此靠近的納米棒第二端122解離的納米顆粒130數(shù)成比例地降低。
[0037]根據(jù)本文中的原理，納米棒120和納米顆粒130上各自的連接部分127，137被構(gòu)造成與特定被分析物或另一連接部分137，127選擇性或特異性結(jié)合、締合或以其它方式相互作用。各自的相互作用可以獨(dú)立地為例如共價(jià)鍵合、離子鍵合、非共價(jià)鍵合、氫鍵合和偶極-偶極相互作用中的一種或多種。
[0038]例如，納米顆粒130可帶有作為特異性結(jié)合對(duì)的成員的連接部分137。特異性結(jié)合對(duì)的實(shí)例包括，但不限于,受體-配體、抗體-抗原、酶-活性位點(diǎn)關(guān)鍵部位、DNA-RNA,DNA-蛋白質(zhì)、RNA-蛋白質(zhì)、互補(bǔ)核酸對(duì)和這些中的一種或多種的組合。例如，特異性受體-配體結(jié)合對(duì)的受體可以作為連接部分137在納米顆粒表面132上官能化(或者，可以使用特異性受體-配體結(jié)合對(duì)的配體)。示例性受體連接部分137被構(gòu)造成與特異性配體，即特異性結(jié)合對(duì)的另一成員結(jié)合。在一些實(shí)例中，該特異性配體可以是要檢測(cè)的被分析物，或要檢測(cè)的被分析物的一部分或副產(chǎn)物(即靶物類(lèi))。納米棒第二端122上的連接部分127特異性地和單獨(dú)地與要用SERS傳感器100通過(guò)締合檢測(cè)的特異性配體被分析物類(lèi)結(jié)合。
[0039]在這些實(shí)例的另一些中，特異性結(jié)合對(duì)的特異性配體或其相關(guān)部分可以是納米棒第二端122上的連接部分127。納米顆粒130上的受體部分137和納米棒第二端122上的特異性配體部分127在SERS傳感基底110上締合。在這些實(shí)例中，要檢測(cè)的被分析物或靶物類(lèi)特異性和特有地溶解或切斷納米顆粒130上的受體部分137與納米棒120上的特異性配體部分127之間的連接的一些方面，這如上所述用SERS傳感器100通過(guò)解離檢測(cè)。
[0040]可裂解連接部分127，137之間的連接的一些方面的被分析物類(lèi)包括，但不限于，例如脂肪酶(對(duì)于含脂質(zhì)的連接部分)、淀粉酶(對(duì)于含淀粉酶、淀粉和麥芽糊精的連接部分)、蛋白酶(對(duì)于含蛋白質(zhì)的連接部分)和核酸酶(對(duì)于含核酸的連接部分)中的一種或多種。
[0041]圖2A-2C圖解在根據(jù)本文所述的原理的一個(gè)實(shí)例中用于傳感被分析物的締合機(jī)制。在圖2A中的示意性側(cè)視圖中，使包含許多上述官能化納米顆粒130的拉曼報(bào)告溶液暴露在被分析物202中。對(duì)被分析物202呈特異性的一些納米顆粒連接部分137與被分析物202結(jié)合或締合以形成被分析物-納米顆粒復(fù)合物的被分析物-共軛溶液。在圖2B中的示意性側(cè)視圖中，使納米棒120的傳感基底110暴露于被分析物-共軛溶液。對(duì)被分析物-納米顆粒復(fù)合物中的被分析物202的單獨(dú)的結(jié)合位點(diǎn)呈特異性的一些納米棒連接部分127在納米棒第二端與被分析物-納米顆粒復(fù)合物結(jié)合或締合以形成納米棒-被分析物-納米顆粒復(fù)合物。圖2C圖解蒸發(fā)被分析物-共軛溶液中的溶劑的結(jié)果的示意性透視圖。通過(guò)溶劑蒸發(fā)使傳感器100的納米棒120的第二端靠近以檢測(cè)被納米棒120捕獲并集中在納米棒第二端處的來(lái)自被分析物-納米顆粒復(fù)合物的官能化納米顆粒130的拉曼信號(hào)。
[0042]圖3A-3C圖解在根據(jù)本文所述的原理的一個(gè)實(shí)例中用于傳感被分析物的解離機(jī)制。在圖3A的示意性側(cè)視圖中，使包含許多上述官能化納米顆粒130的拉曼報(bào)告溶液暴露于包含納米棒120的上述傳感基底110。納米棒連接部分127和納米顆粒連接部分137彼此呈特異性，例如它們可以是特異性結(jié)合對(duì)的成員。拉曼報(bào)告溶液中的納米顆粒130與納米棒120結(jié)合或締合。在圖3B的示意性透視圖中，使拉曼報(bào)告溶液中的溶劑蒸發(fā)以使納米棒第二端靠近，納米顆粒130集中在傳感器100的納米棒第二端處。使傳感器100暴露于特異性侵襲連接部分127，137之間的連接或連接部分127，137之一的被分析物202，以最終從傳感基底110的納米棒120上解離納米顆粒130，這可作為來(lái)自納米顆粒130 (由于其從靠近的納米棒第二端上釋放)上的拉曼染料的拉曼信號(hào)的降低檢出。圖3C圖解通過(guò)特異性被分析物202將連接部分127，137之間的連接切斷成一個(gè)或多個(gè)碎片而從納米棒第二端122上解離納米顆粒130的一個(gè)實(shí)例的放大示意性側(cè)視圖。
[0043]圖4圖解根據(jù)本文所述的原理的一個(gè)實(shí)例的SERS傳感器系統(tǒng)400的方框圖。SERS傳感器系統(tǒng)400根據(jù)納米顆粒與傳感基底上的納米棒的相互作用，利用來(lái)自納米顆粒的官能化表面的拉曼散射信號(hào)412檢測(cè)被分析物。系統(tǒng)400包含SERS傳感器410，其基本與上文對(duì)SERS傳感器100描述的相同。系統(tǒng)400進(jìn)一步包含照射源420和拉曼信號(hào)檢測(cè)器430。
[0044]照射源420射向SERS傳感器410的傳感基底，照射源420特別構(gòu)造成照射傳感基底上的相鄰納米棒的彼此靠近的第二端或端頭，這也如上文對(duì)SERS傳感器100描述。照射源420可發(fā)射照射信號(hào)422，包含具有刺激官能化納米顆粒表面發(fā)射拉曼散射信號(hào)412的頻率的電磁(EM)輻射束(例如光束或光信號(hào))。在一些實(shí)例中，照射源420可包含激光，照射信號(hào)422可包含激光束。在另一些實(shí)例中，照射源420可以是用于生成EM輻射的其它裝置(例如發(fā)光二極管或白熾燈光源)。在一些實(shí)例中，除非或直到納米棒第二端彼此靠近，否則納米棒第二端不橫穿來(lái)自照射源420的照射束。
[0045]布置拉曼信號(hào)檢測(cè)器430以從彼此靠近的納米棒第二端的附近檢測(cè)拉曼信號(hào)。特別地，構(gòu)造拉曼信號(hào)檢測(cè)器430以接收與SERS傳感器410的傳感基底上的靠近的納米棒第二端相關(guān)的由納米顆粒的官能化表面生成的拉曼散射信號(hào)412。在一些實(shí)例中，構(gòu)造拉曼信號(hào)檢測(cè)器430以檢測(cè)在被分析物存在下從傳感基底的納米棒上解離納米顆粒時(shí)拉曼散射信號(hào)412的變化(例如降低)。
[0046]在未圖示的一些實(shí)例中，SERS傳感器系統(tǒng)400進(jìn)一步包含官能化納米顆粒組。各納米顆粒組在各組的納米顆粒表面上用不同于其它納米顆粒組的拉曼染料和相應(yīng)的第一連接部分官能化。一組中的拉曼染料與其它組的區(qū)別在于具有與來(lái)自其它組的拉曼信號(hào)不同的拉曼信號(hào)，以區(qū)分這些組。在一些實(shí)例中，各組中的第一連接部分的區(qū)別在于特異性締合到不同被分析物或傳感基底的不同納米棒上。在另一些實(shí)例中，各組中的第一連接部分的區(qū)別在于對(duì)不同被分析物呈特異性的解離。一組中的拉曼染料和相應(yīng)的第一連接部分對(duì)特定的被分析物呈特異性。該特異性將各自的拉曼散射信號(hào)與特定的被分析物相關(guān)聯(lián)。
[0047]在一些實(shí)例(也未圖示)中，SERS傳感器系統(tǒng)400在傳感基底上進(jìn)一步包含納米棒組。各納米棒組在納米棒上包含與其它納米棒組不同的第二連接部分。第二連接部分的區(qū)別在于特異性締合到不同被分析物或納米顆粒組的不同第一連接部分上。在另一些實(shí)例中，各組中的第二連接部分的區(qū)別在于對(duì)不同被分析物呈特異性的解離。根據(jù)這些實(shí)例的SERS傳感器系統(tǒng)400提供的特異性有利于用單一 SERS傳感器410多路檢測(cè)各種不同的被分析物。
[0048]圖5圖解根據(jù)本文所述的原理的一個(gè)實(shí)例的SERS傳感方法500的流程圖。SERS傳感方法500包括提供510許多間隔開(kāi)并將第一端連接到基底上的納米棒。這些許多納米棒各自具有與納米棒的第一端相反的自由第二端。在一些實(shí)例中，納米棒相對(duì)易彎曲以使相鄰納米棒的第二端可移動(dòng)至彼此靠近。在一些實(shí)例中，基底是或包含有利于相鄰納米棒的第二端移動(dòng)至彼此靠近的撓性材料或刺激響應(yīng)材料。納米棒包含例如集中在第二端處或作為包括第二端在內(nèi)的整個(gè)或一部分納米棒長(zhǎng)度上的涂層的拉曼活性表面。此外，納米棒第二端的表面用連接部分官能化。在一些實(shí)例中，在基底上提供510的納米棒與上述SERS傳感器100的傳感基底110上的納米棒120基本相同。
[0049]SERS傳感方法500進(jìn)一步包含提供520許多官能化納米顆粒。該納米顆粒在它們的表面上官能化以直接或間接與納米棒相互作用但在其它方面獨(dú)立于納米棒。在一些實(shí)例中，納米顆粒用拉曼信號(hào)發(fā)生劑，例如拉曼染料和對(duì)被分析物或在納米棒第二端上官能化的連接部分呈特異性的連接部分官能化。在一些實(shí)例中，提供520的官能化納米顆粒與上述SERS傳感器100的官能化納米顆粒130基本相同。此外，分別提供510，520的在基底上的納米棒和納米顆粒形成與上述SERS傳感器100基本相同的SERS傳感器。
[0050]SERS傳感方法500進(jìn)一步包括使SERS傳感器的納米顆粒和納米棒暴露于被分析物530。圖6A圖解根據(jù)依照本文所述的原理的一個(gè)實(shí)例在SERS傳感方法500的締合機(jī)制中使SERS傳感器暴露于被分析物530a的流程圖。在締合中，使SERS傳感器暴露包括530a使獨(dú)立的納米顆粒暴露于531被分析物以形成在溶液中的被分析物-納米顆粒復(fù)合物；和使在溶液中的被分析物-納米顆粒復(fù)合物暴露于納米棒533以形成在溶液中的納米棒-被分析物-納米顆粒復(fù)合物。暴露530a進(jìn)一步包括使納米棒第二端移動(dòng)至靠近535。例如，可以從溶液中蒸發(fā)溶劑以使相鄰納米棒的第二端之間靠近535。在另一些實(shí)例中，可以改變溫度、PH和其它物理或化學(xué)參數(shù)中的一種或多種以使第二端靠近535。
[0051]圖6B圖解根據(jù)依照本文所述的原理的另一實(shí)例在SERS傳感方法500的解離機(jī)制中使SERS傳感器暴露于被分析物530b的流程圖。在解離中，使SERS傳感器暴露530b包括使獨(dú)立的納米顆粒暴露532于納米棒以形成納米棒-納米顆粒復(fù)合物；使納米棒第二端移動(dòng)至靠近534 ;和使納米棒-納米顆粒復(fù)合物在第二端靠近的情況下暴露于被分析物536。例如，可以利用溶劑蒸發(fā)、溫度改變、pH改變和其它物理或化學(xué)變化中的一種或多種使相鄰納米棒的第二端之間靠近534。
[0052]再參照?qǐng)D5，SERS傳感方法500進(jìn)一步包含照射540靠近的納米棒第二端，這有效照射納米顆粒與納米棒第二端之間的相互作用以生成拉曼信號(hào)。在締合中，照射540的相互作用包括獨(dú)立的納米顆粒和納米棒第二端都在納米棒-被分析物-納米顆粒復(fù)合物中選擇性締合到被分析物上(即納米顆粒與納米棒之間的間接相互作用)。在解離中，照射540的相互作用包括獨(dú)立的納米顆粒和靠近的納米棒第二端在納米棒-納米顆粒復(fù)合物中選擇性地互相締合(即納米顆粒與納米棒之間的直接相互作用)且被分析物選擇性地從納米棒上解離納米顆粒。
[0053]SERS傳感方法500進(jìn)一步包括檢測(cè)550被分析物對(duì)來(lái)自官能化納米顆粒的拉曼散射信號(hào)造成的影響。在締合中，對(duì)拉曼散射信號(hào)的影響是由于納米顆粒與納米棒之間與被分析物的相互作用(即間接相互作用)而生成拉曼散射信號(hào)。在解離中，對(duì)拉曼散射信號(hào)的影響是降低由于納米顆粒與納米棒之間的相互作用(即直接相互作用)而生成的拉曼散射信號(hào)。生成的拉曼散射信號(hào)的降低歸因于在被分析物存在下解離該直接相互作用。
[0054]因此，已經(jīng)描述了使用帶有納米棒的傳感基底和獨(dú)立于納米棒的官能化納米顆粒的SERS傳感器、SERS傳感器系統(tǒng)和SERS傳感方法的實(shí)例。應(yīng)該理解的是，上述實(shí)例僅例示代表本文所述的原理的許多具體實(shí)例中的一些。清楚地，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易設(shè)計(jì)出許多其它布置而不背離如下列權(quán)利要求界定的范圍。
【權(quán)利要求】
1.表面增強(qiáng)拉曼光譜(SERS)傳感器，其包含: 包含至少兩個(gè)間隔開(kāi)的納米棒的傳感基底，所述納米棒在第一端連接到傳感基底，所述納米棒的第二端可移動(dòng)至彼此靠近，所述納米棒包含拉曼活性表面；和 具有包含拉曼信號(hào)發(fā)生劑的官能化表面的納米顆粒，所述納米顆粒獨(dú)立于所述納米棒，所述納米顆粒與靠近的納米棒第二端之間的相互作用可檢出。
2.權(quán)利要求1的SERS傳感器，其中所述拉曼信號(hào)發(fā)生劑包含拉曼燃料，被分析物的存在對(duì)所述相互作用和對(duì)來(lái)自拉曼染料的拉曼散射信號(hào)具有可檢出的影響。
3.權(quán)利要求2的SERS傳感器，其中所述被分析物選自核酸、蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂質(zhì)、病毒、病毒副產(chǎn)物、細(xì)菌、細(xì)菌副產(chǎn)物、其它有毒有機(jī)物及其副產(chǎn)物、毒素、有毒物、藥物、化學(xué)品、它們的任何部分和其中一種或多種的組合。
4.權(quán)利要求1的SERS傳感器，其中納米顆粒的官能化表面進(jìn)一步包含第一連接部分，所述納米棒進(jìn)一步包括在納米棒第二端上的第二連接部分，第一連接部分和第二連接部分促進(jìn)納米顆粒與納米棒第二端之間的相互作用。
5.權(quán)利要求4的SERS傳感器，其中所述相互作用包括納米顆粒與納米棒第二端之間的直接相互作用或納米顆粒與納米棒第二端之間的間接相互作用，被分析物的存在被構(gòu)造成促進(jìn)所述間接相互作用或解離所述直接相互作用。
6.權(quán)利要求1的SERS傳感器，其中所述納米棒和所述納米顆粒的官能化表面各自進(jìn)一步包含連接部分和阻礙非特異性結(jié)合到納米顆粒和納米棒的阻滯劑，所述相互作用包括納米顆粒上的連接部分選擇性結(jié)合到被分析物以形成被分析物-納米顆粒復(fù)合物，和納米棒第二端上的連接部分選擇性結(jié)合到被分析物-納米顆粒復(fù)合物的被分析物以生成可檢出的拉曼信號(hào)。
7.權(quán)利要求1的SERS傳感器，其中所述納米棒和所述納米顆粒的官能化表面各自進(jìn)一步包含連接部分和阻礙非特異性結(jié)`合到納米顆粒和納米棒上的阻滯劑，所述相互作用包括納米顆粒上的連接部分和納米棒上的連接部分只要不存在被分析物就互相締合，被分析物從納米棒上選擇性解離納米顆粒的作用，所述解離可作為由所述相互作用生成的拉曼信號(hào)的降低檢出。
8.表面增強(qiáng)拉曼光譜(SERS)傳感器系統(tǒng)，其包含: SERS傳感器，其包括包含間隔開(kāi)的納米棒的傳感基底，所述納米棒在第一端連接到傳感基底，所述納米棒的第二端可移動(dòng)至彼此靠近，所述納米棒包含拉曼活性表面；和獨(dú)立于所述納米棒以與靠近的納米棒第二端相互作用以生成拉曼信號(hào)的官能化納米顆粒； 射向靠近的納米棒第二端的照射源；和 布置成從靠近的納米棒第二端附近檢測(cè)拉曼信號(hào)的拉曼信號(hào)檢測(cè)器。
9.權(quán)利要求8的SERS傳感器系統(tǒng)，其中所述官能化納米顆粒在納米顆粒表面上包含拉曼染料和第一連接部分，所述納米棒在納米棒第二端上進(jìn)一步包括第二連接部分，第一連接部分和第二連接部分促進(jìn)納米顆粒與納米棒之間的相互作用，其由拉曼染料生成拉曼信號(hào)。
10.權(quán)利要求9的SERS傳感器系統(tǒng)，其中第一連接部分和第二連接部分與被分析物的不同的相互作用位點(diǎn)特異性互補(bǔ)以使被分析物締合到官能化納米顆粒和納米棒第二端，且其中在照射源的光路中所述連接部分與所述被分析物的締合生成可被拉曼信號(hào)檢測(cè)器檢出的拉曼信號(hào)。
11.權(quán)利要求9的SERS傳感器系統(tǒng)，其中第一連接部分和第二連接部分互相特異性互補(bǔ)以使官能化納米顆粒在照射源的光路中締合到納米棒第二端上，且其中被分析物的存在從納米棒上選擇性解離官能化納米顆粒，所述官能化納米顆粒與納米棒的解離降低了可被拉曼信號(hào)檢測(cè)器檢出的拉曼信號(hào)。
12.權(quán)利要求8的SERS傳感器系統(tǒng)，進(jìn)一步包括官能化納米顆粒組，各納米顆粒組在納米顆粒表面上用不同于其它納米顆粒組的拉曼染料和相應(yīng)的第一連接部分官能化，不同的拉曼燃料具有不同的拉曼信號(hào)，不同的相應(yīng)第一連接部分特異性締合到不同被分析物或納米棒以使各自的拉曼信號(hào)與特定被分析物相關(guān)聯(lián)。
13.權(quán)利要求12的SERS傳感器系統(tǒng)，進(jìn)一步包括在傳感基底上的納米棒組，各納米棒組在納米棒上包含與其它納米棒組不同的第二連接部分，不同的所述第二連接部分特異性締合到不同被分析物或不同的相應(yīng)第一連接部分上以多路檢測(cè)不同被分析物。
14.表面增強(qiáng)拉曼光譜(SERS)傳感方法，其包括: 提供間隔開(kāi)的納米棒，所述納米棒在第一端連接到基底，所述納米棒的第二端可移動(dòng)至彼此靠近，所述納米棒包含拉曼活性表面； 提供獨(dú)立于所述納米棒的納米顆粒，所述納米顆粒是官能化的； 使所述納米顆粒和所述納米棒暴露于被分析物； 照射所述納米顆粒與所述 靠近的納米棒第二端之間的相互作用以生成拉曼信號(hào)；和 檢測(cè)被分析物對(duì)拉曼信號(hào)造成的影響。
15.權(quán)利要求14的方法，其中照射的相互作用包括 納米顆粒和納米棒第二端都選擇性締合到被分析物或納米顆粒和納米棒第二端直接互相締合，所述被分析物從納米棒上選擇性解離直接締合的納米顆粒，和 其中檢測(cè)對(duì)拉曼信號(hào)的影響包括檢測(cè)拉曼信號(hào)的生成和/或檢測(cè)生成的拉曼信號(hào)的降低。
【文檔編號(hào)】G01J3/44GK103620358SQ201180071935
【公開(kāi)日】2014年3月5日 申請(qǐng)日期:2011年5月20日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月20日
【發(fā)明者】A.金, 李智勇 申請(qǐng)人:惠普發(fā)展公司，有限責(zé)任合伙企業(yè)