專利名稱：用于檢測飲料中的藥物的方法和試劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的主題是一種用于防止暗中給予化學(xué)藥物的方法。
背景技術(shù)：
一些年來，違法者一直利用某些物質(zhì)的催眠性質(zhì)在人們不知覺的情況下對他們用藥。罪犯毫不猶豫地將藥劑加入受害者的飲料中以改變其行為或甚至使其完全失憶。一旦受害者喪失了全部意識，罪犯就能夠從他們處獲取利益:偷竊、強(qiáng)奪或敲詐錢財(cái)。而且，這種不考慮規(guī)定劑量的藥劑攝入可導(dǎo)致嚴(yán)重后果，特別是如果其與一定量的酒精一起吸收的話。該藥劑還可與受害者之前已經(jīng)攝入的其他藥物產(chǎn)生有害的相互作用。從現(xiàn)有技術(shù)的狀態(tài)來看，一種安眠藥，氟硝安定，已知因其易于溶解和感覺不到的特性而廣泛用于非法目的。已經(jīng)改變了該藥物的制劑以形成外面為綠色和里面為藍(lán)色的薄膜包衣的片劑并因此緩慢溶解而釋放藍(lán)顏色。然而，藍(lán)顏色僅在浸入液體一刻鐘后才可見；因此，如果受害人立即飲用他們的飲料，就不能夠發(fā)覺偷偷加入的安眠藥。從現(xiàn)有技術(shù)的狀態(tài)還已知文獻(xiàn)WO 2005/059541，其涉及用于檢測偷偷加入飲料中的藥物的試劑盒。然而，該系統(tǒng)僅保護(hù)擁有這種試劑盒的人。因此，關(guān)鍵地和迫切地需要找到一種在暗中給予化學(xué)藥物的情形下，不憑借檢測裝置或試劑盒就能夠即時(shí)檢測藥物的非法濫用的方法。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的主要目的是這樣一種方法，其利用包含至少一種使得能夠即時(shí)檢測非法加入飲料中的藥劑的化合物的藥劑。本發(fā)明還涉及該藥劑。本發(fā)明的目的是提供一種用于防止暗中給予化學(xué)藥物的新的方法。該目的通過用于防止暗中給予化學(xué)藥物的方法來實(shí)現(xiàn)，所述方法包括:-將包含活性物質(zhì)和至少0.05mg,優(yōu)選0.2_5mg,更優(yōu)選0.3_2mg的至少一種口服可接受的水溶性著色劑的固體藥劑溶解于飲料中，所述著色劑選自靛藍(lán)胭脂紅、赤蘚紅、亮藍(lán)FCF、α綠FG、固綠FCF、奎札因綠(quinzarin green) SS、橙I1、酒石黃和日落黃FCF,以及-通過飲料顏色的即時(shí)變化檢測所述藥劑。本發(fā)明涉及至少0.05mg,優(yōu)選0.2_5mg,更優(yōu)選0.3_2mg的至少一種水溶性著色劑在用于防止暗中給予化學(xué)藥物的固體藥劑中的用途，所述著色劑選自靛藍(lán)胭脂紅、赤蘚紅、亮藍(lán)FCF、α綠FG、固綠FCF、奎札因綠SS、橙I1、酒石黃和日落黃FCF。本發(fā)明還涉及用于防止暗中給予化學(xué)藥物的非薄膜包衣的固體藥劑，其包含活性物質(zhì)和至少0.05mg,優(yōu)選0.2-5mg,更優(yōu)選0.3_2mg的至少一種水溶性著色劑和藥學(xué)可接受的賦形劑，所述著色劑選自靛藍(lán)胭脂紅、赤蘚紅、亮藍(lán)FCF、α綠FG、固綠FCF、奎札因綠SS、橙I1、酒石黃和日落黃FCF。在本發(fā)明中，“非薄膜包衣的固體藥劑”應(yīng)理解為是指在其意圖用于與其溶解的介質(zhì)或與黏膜接觸的最外層表面不包括涂層的任何固體形式。因此，在片劑的情形中，后者將不包括外層包衣。但是，活性物質(zhì)在該片劑內(nèi)可存在于包衣顆粒中或以包衣顆粒的形式存在?！鞍抵薪o予化學(xué)藥物”應(yīng)理解為是指出于犯罪目的或惡意地在受害人不知覺的情況下給予精神活性物質(zhì)。發(fā)明詳沭構(gòu)成本發(fā)明的各種元素的詳細(xì)描述等同地適用于本發(fā)明的所有主題:方法、用途和組合物。根據(jù)本發(fā)明的固體藥劑包含活性物質(zhì)和至少一種使得能夠即時(shí)檢測非法加入飲料中的所述固體藥劑的水溶性著色劑。整合到藥劑中的著色劑使得能夠?qū)ζ渲幸朐撍巹┑娘嬃现?。由于該著色劑可使所有類型的飲料著色，不管飲料是透明的還是不透明的(除了非常深的飲料如咖啡或可口可樂以外)，因此該著色劑特別有用。水溶性著色劑根據(jù)本發(fā)明的第一方面，可用于本發(fā)明的水溶性著色劑是可溶于至少部分包含水的任何液體中且藥學(xué)可接受的著色劑。這種著色劑可選自如下:靛藍(lán)胭脂紅或E 132、赤蘚紅或E 127、亮藍(lán)FCF、a綠FG、固綠FCF、奎札因綠SS、橙I1、酒石黃和日落黃FCF。著色劑以足夠的量存在以使得色彩強(qiáng)度足以被裸眼察覺并且可以在將該藥劑加入飲料中后的前幾秒鐘顯現(xiàn)出來。因此，著色劑在藥劑中以至少0.05mg,優(yōu)選0.2-5mg,更優(yōu)選0.3-2mg的比例存在。當(dāng)著色劑是靛藍(lán)胭脂紅時(shí)，立即從該藥劑中釋放藍(lán)色，例如如果飲料為無色飲料如水或檸檬汽水，則使飲料著色為藍(lán)色，或如果飲料為黃色飲料如橙汁，則使飲料著色為綠色。赤蘚紅，另一種著色劑，使飲料著色為紅色。在本發(fā)明中，“即時(shí)”應(yīng)理解為是指在將藥劑加入飲料后少于一分鐘，優(yōu)選少于30秒，更優(yōu)選少于15秒內(nèi)發(fā)生的飲料感官特性的變化。例如在本發(fā)明的情況中，外觀或顏色變化發(fā)生在少于30秒，優(yōu)選少于15秒內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，還可將術(shù)語“即時(shí)”定義為在將藥劑加入飲料并攪拌后少于一分鐘、優(yōu)選少于30秒,更優(yōu)選少于15秒內(nèi)發(fā)生的飲料感官性質(zhì)的變化?！皵嚢琛睉?yīng)理解為是指液體處于運(yùn)動(dòng)中的情景，例如通過吸管、調(diào)羹或通過容器的移動(dòng)。根據(jù)本發(fā)明的不同的具體實(shí)施方式
以及除了上述的使得能夠?qū)诫s的飲料著色的著色劑以外，還可通過固體藥劑中選自以下的至少一種化合物的存在來實(shí)現(xiàn)飲料中活性物質(zhì)的檢測:-遮光劑，和/或-熒光劑，和/或-漂浮顆粒，和/或- 口中可感知的顆粒，和/或-泡騰微顆粒。
在本發(fā)明的情況中，所述化合物可單獨(dú)或組合地結(jié)合到固體藥劑中。例如，可制備包含著色劑以及漂浮顆粒的藥劑，或可提供實(shí)際上包含著色劑和上述化合物的混合物的固體藥劑。有利地，固體藥劑包含至少一種著色劑和漂浮顆粒和/或口中可感知的顆粒和/或泡騰微顆粒。摭光劑遮光劑是可能使得飲料渾濁的無機(jī)化合物。這些化合物可以是硅酸鹽(如硅酸鎂、硅酸鋁(特別是高嶺土)、硅酸鎂鋁、硅酸鈣)、二氧化鈦及它們的混合物。這些化合物通常以至少15mg,優(yōu)選15-100mg,更優(yōu)選20_60mg,以及進(jìn)一步優(yōu)選25_40mg的量存在。在低于15mg時(shí)，不透明性可能更難以用裸眼檢測。遮光劑可能使得其中引入藥劑的飲料渾濁。因此，飲料不僅變顏色，而且變渾濁，這進(jìn)一步吸引想要該飲料的人的注意并因此有助于覺察到不希望的活性物質(zhì)。這些試劑對于使透明和清澈的飲料，如水、白葡萄酒、蘋果汁，以及烈酒，如伏特力口、白朗姆酒渾濁特別有用。在將藥劑引入到所述飲料中并優(yōu)選攪拌后前幾秒，飲料的不透明外觀出現(xiàn)，同時(shí)伴隨著顏色的變化。熒光劑固體藥劑還可以包含至少0.1mg,優(yōu)選至少Img,更優(yōu)選0.2_5mg,進(jìn)一步優(yōu)選
0.3-2mg的量的熒光劑。該熒光劑可以是熒光素及其衍生物或靛青綠。在紫外光存在下以及黑暗中，熒光劑在所有類型的飲料中都是可見的。這使得可能通過從摻雜的飲料中發(fā)射的熒光揭示包含熒光劑的藥劑，這種熒光劑特別可用于當(dāng)受害者處于易于將外物加入飲料中的黑暗空間中時(shí)警示受害者。有利地，變?yōu)榘l(fā)熒光的摻雜飲料比包含具有著色劑但不含熒光劑的藥劑的摻雜飲料更易于識別，從而使得可能立即警示受害者。漂浮顆粒和口中可感知的顆粒藥劑可包含漂浮顆粒和/或口中可感知的顆粒。這些顆粒是包含不溶性的或通過不溶性聚合物涂覆或通過脂質(zhì)材料涂覆變得在水或醇溶液中不溶的空白載體的微顆粒。微顆粒變得在水或醇溶液中不溶的微顆粒理解為是由覆蓋有至少一層不溶于水或醇溶液的材料的溶于水或醇溶液中的材料構(gòu)成的空白載體，且不溶于水或醇溶液的材料的作用是限制或?qū)嶋H上防止所述介質(zhì)向載體的核心滲透。不溶于水或醇溶液中的空白載體有利地包含至少一種選自以下的疏水性賦形劑:纖維素、纖維素衍生物(微晶纖維素)、磷酸鹽衍生物(鈣磷酸鹽)、二氧化硅和硅酸鹽衍生物(硅酸鎂、硅酸鋁及其混合物)和巴西棕櫚蠟。在本發(fā)明的情況中，還可使用可溶于水或醇溶液中的空白載體。可溶性空白載體可包含至少一種選自以下的賦形劑:淀粉、蔗糖、多元醇如甘露醇和乳糖以及它們的混合物。重要的是通過用以下任一的涂層覆蓋可溶性空白載體而使其變得在水或醇溶液中不可溶:
-包含至少一種疏水性聚合物和可能的惰性填充劑和/或增塑劑和/或表面活性劑的聚合物性質(zhì)的涂層，-或包含至少一種脂質(zhì)材料的脂質(zhì)性質(zhì)的涂層。在本發(fā)明的情況中，不溶性空白載體也可由至少一種上述的涂層覆蓋，條件是這不會(huì)不利地增加顆粒的密度。涂層比表示構(gòu)成涂層的干物質(zhì)量相對于涂覆前微顆粒的總質(zhì)量(作為干物質(zhì))的t匕。該涂層比為0.1% -50% m/m，優(yōu)選為2% -30% m/m,以及更優(yōu)選為5% -40% m/m。該涂層比使得所得到的顆粒具有小于將引入所述顆粒的飲料的密度，優(yōu)選地密度小于1，使得其保持在將引入其中的飲料的表面上。這樣的顆粒被稱為漂浮顆粒。聚合物凃?qū)?用于確保微顆粒的不溶性的疏水性聚合物選自以下產(chǎn)品:非水溶性纖維素衍生物、(甲基)丙烯酸共聚物衍生物、聚醋酸乙烯酯衍生物和它們的混合物。更優(yōu)選地，疏水性聚合物選自以下產(chǎn)品:乙基纖維素、醋酸丁酸纖維素、醋酸纖維素、以商品名Eudragit 銷售的A型和B型銨基甲基丙烯酸酯共聚物，特別是聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸三甲基銨基乙基酯)家族的Eudragit㊣RS 30D、Eudragit NE 30D、Eudragit RL 30D、Eudragit RS PO和Eudragit RL PO、聚醋酸乙烯酯以及它們的混合物。疏水性聚合物的量為涂層干重的50-100%，優(yōu)選為70-100%。惰性填充劑可以疏水性涂層聚合物干重的0-50% m/m，優(yōu)選0_20% m/m,更優(yōu)選5-20% m/m的比例存在。均勻分布于涂層中的惰性填充劑選自，特別是滑石、無水膠體二氧化硅、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯和它們的混合物。當(dāng)通過水性途徑形成涂層時(shí)，可將增塑劑以疏水性涂層聚合物干重的0% -50%m/m,優(yōu)選2% -25% m/m的比例添加到涂層分散體中。增塑劑特別選自以下產(chǎn)品:甘油及其酯(優(yōu)選選自以下亞組:中鏈甘油三酯、乙?；视王ァ斡仓岣视王?、三醋酸甘油酯、三丁酸甘油酯)、鄰苯二甲酸酯(優(yōu)選選自以下亞組:鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯和鄰苯二甲酸二辛酯)、檸檬酸酯(優(yōu)選選自以下亞組:檸檬酸乙?；□?、檸檬酸乙酰基三乙酯、檸檬酸三丁酯和檸檬酸三乙酯)、癸二酸酯(優(yōu)選選自以下亞組:癸二酸二乙酯和癸二酸二丁酯)、己二酸酯、壬二酸酯、苯甲酸酯、氯丁醇、聚乙二醇、植物油、富馬酸酯(優(yōu)選富馬酸二乙酯)、馬來酸酯(優(yōu)選馬來酸二乙酯)、草酸酯(優(yōu)選草酸二乙酯)、琥珀酸酯(優(yōu)選琥珀酸二丁酯)、丁酸酯、鯨蠟醇的酯、丙二酸酯(優(yōu)選丙二酸二乙酯)、蓖麻油(后者是特別優(yōu)選的)以及它們的混合物。更優(yōu)選地，增塑劑選自以下產(chǎn)品:乙?；瘑胃视王ィ貏e是Myvacet 9_45、檸檬酸三乙酯(TEC)、癸二酸二丁酯、三醋精以及它們的混合物。表面活性劑任選以增塑劑干重的0-30% m/m，優(yōu)選0-20% m/m，以及更優(yōu)選5_15%m/m的比例存在于涂層中。表面活性劑優(yōu)選選自以下產(chǎn)品:脂肪酸的堿金屬或堿土金屬鹽(優(yōu)選十二烷基硫酸鈉和多庫酯鈉)、聚乙氧基化油(優(yōu)選聚乙氧基化氫化蓖麻油)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚乙氧基化脫水山梨糖醇酯、聚乙氧基化蓖麻油衍生物、硬脂酸鹽(優(yōu)選鈣、鎂、鋁或鋅的硬脂酸鹽)、聚山梨酸酯、硬脂基富馬酸鹽(優(yōu)選鈉鹽)、山崳酸甘油酯、苯扎氯銨、乙酰基三甲基銨溴化物、鯨蠟醇以及它們的混合物。脂質(zhì)涂層:也可通過用脂質(zhì)材料涂覆來包被微顆粒。根據(jù)本發(fā)明的脂質(zhì)材料特別選自以下產(chǎn)品:棕櫚酰硬脂酸甘油酯、蠟、聚氧化甘油酯(polyoxyl-glyceride)和山箭酸甘油酯。脂質(zhì)材料的量是涂層干重的50-100%，優(yōu)選80-100%。選擇脂質(zhì)材料的量以使得所得到的顆粒的密度小于其將引入其中的飲料的密度，優(yōu)選小于I的密度，從而顆粒保持在將引入其中的飲料的表面上。漂浮顆粒的總直徑(空白載體，必要時(shí)任選地涂覆)為50-500μπι，優(yōu)選為200-500 μ m,以便在口中不可感覺并確保對于患者的一定舒適性。另一方面，在口中可感覺的顆粒的總直徑大于500μπι，優(yōu)選大于1mm，以便可由嘴唇感覺和尤其被味蕾感覺到。漂浮顆粒和在口中可感知的那些顆粒的直徑由干式激光粒度測量(Malvern激光粒度計(jì):Mastersizer 2000)測定?？傮w有利地，可在口中感知的所述顆粒是漂浮顆粒。包含在藥劑中的漂浮顆粒和/或在口中可感知的顆粒的量至少為25mg，優(yōu)選40mgo優(yōu)選地，漂浮的和/或在口中可感知的顆?？赏ㄟ^至少一種如下著色劑著色:靛藍(lán)胭脂紅、赤蘚紅、亮藍(lán)FCF、α綠FG、固綠FCF、奎札因綠SS、橙I1、酒石黃、日落黃FCF，和/或可通過選自熒光素及其衍生物和靛青綠的熒光劑的方式被賦予熒光。有利地，活性物質(zhì)還可用至少一種上述的著色劑著色，以便防止活性物質(zhì)與漂浮的和/或口中可感知的顆粒之間的可能的分選。還有利地，漂浮的和/或口中可感知的顆粒適合用于所有類型的飲料。從將藥劑引入飲料中起，漂浮顆粒立即上升到飲料的表面并裸眼可見。這些顆粒保持在液體表面上至少5分鐘且優(yōu)選至少4小時(shí)，更優(yōu)選至少12小時(shí)。在口中可感知的顆粒還可以是漂浮顆粒。在受害者攝入第一 口摻雜飲料時(shí)這些顆?？杀皇芎φ吡⒓床煊X。泡塍微顆粒固體藥劑還可包含泡騰微顆粒。泡騰微顆粒包含當(dāng)存在蘇打水或啤酒類型的酸性飲料時(shí)產(chǎn)生泡騰的堿性賦形劑。根據(jù)第一方面，微顆粒包含涂覆有堿性試劑顆粒的空白載體(可溶的、不溶的或變得不溶的)，所述堿性試劑選自碳酸氫鈉、碳酸鈣或它們的混合物。堿性試劑的量至少大于5mg,優(yōu)選大于IOmg以及更優(yōu)選大于20mg。當(dāng)將含有泡騰微顆粒的藥劑加入酸性飲料中時(shí)，與存在的酸接觸的堿性試劑的顆粒產(chǎn)生裸眼可見的泡騰。根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施方式
，泡騰微顆粒可以是涂覆的。涂層具有充分的滲透性以在至少三十分鐘到一小時(shí)內(nèi)允許釋放泡騰劑的顆粒。涂層包含纖維素衍生物、乙烯基衍生物或丙烯酸衍生物家族的至少一種不溶性聚合物。其可包含增塑劑和/或表面活性劑?？赏ㄟ^添加可溶的成孔劑如纖維素的可溶性衍生物、聚維酮或崩解劑來使其具有滲透性。包含在藥劑中的泡騰微顆粒的量至少為25mg，優(yōu)選40mg。
優(yōu)選地，泡騰微顆?？赏ㄟ^選自以下的至少一種著色劑著色:靛藍(lán)胭脂紅、赤蘚紅、亮藍(lán)FCF、α綠FG、固綠FCF、奎札因綠SS、橙I1、酒石黃和日落黃FCF，和/或可通過選自熒光素及其衍生物和靛青綠的熒光劑的方式被賦予熒光。因此，在引入包含所述微顆粒的藥劑后，會(huì)在飲料的表面上出現(xiàn)泡騰?；罴镔|(zhì)本發(fā)明適合用于任何改變患者的意識狀態(tài)的活性物質(zhì)。更具體地，活性物質(zhì)選自:抗焦慮藥(例如苯二氮萆類)、安眠藥、鎮(zhèn)靜藥和止痛藥(例如阿片類)?？菇箲]藥是一類精神藥物，優(yōu)選選自阿普唑侖、溴西泮、利眠寧、氯巴占、氯硝西泮、氯噻西泮、氯氮萆、地西泮、艾司唑侖、氟硝西泮、勞拉西泮、氯甲西泮、咪達(dá)唑侖、硝西泮、去甲西泮、奧沙西泮、普拉西泮、替馬西泮、四氫西泮、三唑侖、氯氮平、奧氮平、哌侖西平、唑吡坦、佐匹克隆、扎來普隆、甲丙氨酯和依替福辛。阿片樣物質(zhì)優(yōu)選選自阿芬太尼、阿尼利定、布托啡諾、卡芬太尼、可待因、二乙酰嗎啡(海洛因)、右丙氧芬、腦啡肽、內(nèi)啡肽、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、美沙酮、嗎啡、納布啡、羥考酮、羥嗎啡酮、戊唑辛、陪替丁(哌替啶)、丙氧酚、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲馬多和丁丙諾啡。根據(jù)本發(fā)明的特定方面，存在于藥劑中的活性物質(zhì)是固體形式。根據(jù)具體實(shí)施方式
，活性物質(zhì)還可通過至少一種著色劑著色，著色劑可以是上述之一，和/或可以通過添加突光劑例如上述的突光劑被賦予突光。根據(jù)另一實(shí)施方式，活性物質(zhì)可被涂覆到漂浮和/或在口中可感知的顆粒上。飲料在本申請中，術(shù)語飲料用于指冷飲料和熱飲料，例如水、蘇打水、葡萄酒(紅葡萄酒、白葡萄酒或淡紅葡萄酒)、啤酒(棕色啤酒或淡啤酒)、利口酒、烈酒(如伏特加、朗姆酒、白蘭地、龍舌蘭酒、威士忌)、雞尾酒、果汁(如橙汁或葡萄汁)、汽水(如可口可樂或檸檬水)、咖啡、茶或藥茶。這些飲料是指示性的而決非限制性的。在本發(fā)明中，包含藥劑可引入其中的飲料的容器具有3厘升和I升之間的容量。制各討稈根據(jù)活性物質(zhì)的形式，其可以是微晶、微顆粒的形式或形成懸浮液中或涂覆到空白載體上。當(dāng)活性物質(zhì)被涂覆到空白載體上時(shí)，活性物質(zhì)是水性或有機(jī)溶劑中的溶液或懸浮液的形式。還可添加粘合劑、稀釋劑和/或防靜電劑?？瞻纵d體可以是任何化學(xué)上和藥學(xué)上惰性的賦形劑，特別是以晶體或無定形形式存在。作為例子，可舉出糖的衍生物如乳糖或蔗糖、水解淀粉(麥芽糊精)或還可舉出纖維素?；旌衔锶缯崽呛偷矸刍蚧诶w維素的混合物也可用于制備球形空白載體?；钚晕镔|(zhì)還可通過本身已知的方法制成微顆粒形式，例如是擠出-滾圓、在穿孔的渦輪式混合器中、在流化床中涂覆活性物質(zhì)以及其他。在“Remington，spharmaceutical Sciences,第 16 版，1980 年,Mack Pub 1.C0.0fEaston, PA, USA”中給出的通過干或濕法造粒制備微顆粒的各種方法可用于本發(fā)明中?；钚晕镔|(zhì)可用基于希望的釋放類型(即時(shí)、受控或延遲)或其掩味性質(zhì)選擇的聚合物涂覆。
接著活性物質(zhì)與至少一種著色劑，可能地與可防止暗中給予化學(xué)藥物的另一化合物，以及與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑組合。本發(fā)明適合于任何藥劑。根據(jù)有利的實(shí)施方式，本發(fā)明涉及用于防止暗中給予化學(xué)藥物的固體非薄膜包衣的藥劑，所述藥劑包含活性物質(zhì)和至少0.05mg，優(yōu)選0.2-5mg,更優(yōu)選0.3到2mg的至少一種水溶性著色劑，所述著色劑選自靛藍(lán)胭脂紅、赤蘚紅、亮藍(lán)FCF、α綠FG、固綠FCF、奎札因綠SS、橙I1、酒石黃和日落黃FCF，所述著色劑使得能夠立即改變所述固體非薄膜包衣藥劑加入其中的飲料的顏色。特別地，這種藥劑可以是選自非包衣的片劑如常規(guī)片齊U、含片、舌下片、咀嚼片、泡騰片、分散片、口腔分散片、用于扁囊或膠囊的粉末以及薄膜的口服劑型。本發(fā)明更特別地可用于即時(shí)釋放的藥物組合物，因?yàn)樽锓赶胍M可能快速地獲得喪失警惕的效果。但是，它可適應(yīng)于控制釋放的形式。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道如何根據(jù)藥劑和希望的釋放類型來改變制劑。用于本發(fā)明的固體非薄膜包衣藥物組合物中的藥學(xué)可接受的賦形劑是常規(guī)使用的賦形劑。例如可列舉如下:-粘合劑:例如纖維素衍生物如HPMC(特別是Pharmacoat 603和Pharmacoat⑧606級)、或羥丙基纖維素或羥乙基纖維素、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮衍生物(特別是PVP K 30級)、聚乙二醇衍生物(特別是分子量為600-7000的聚乙二醇，特別是如PEG4000和PEG 6000，以及它們的混合物)以及乙烯基衍生物(如聚乙烯醇)；-稀釋劑:例如可溶性稀釋劑(如乳糖或甘露醇)以及纖維素衍生物(如微晶纖維素)；-防腐劑:例如對羥基苯甲酸酯類，以及抗氧化劑(如抗壞血酸);-增溶劑:例如泊洛沙姆和環(huán)糊精；-崩解劑:例如交聚維酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；-甜味劑:如阿司帕坦和乙酰舒泛鉀；-潤滑劑:硬脂酸鎂、硬脂基富馬酸鈉和棉籽油；-調(diào)味劑:如薄荷、檸檬、黑櫻桃香料等；-表面活性劑:脂肪酸的堿金屬或堿土金屬鹽、十二烷基硫酸鈉和多庫酯鈉、聚乙氧基化油(優(yōu)選聚乙氧基化氫化蓖麻油、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚乙氧基化脫水山梨糖醇酯、聚乙氧基化蓖麻油衍生物)、硬脂酸鹽(優(yōu)選硬脂酸的鈣、鎂、鋁或鋅鹽)、聚山梨醇酯、硬脂基富馬酸鹽(優(yōu)選鈉鹽)、山崳酸甘油酯、苯扎氯銨、乙酰基三甲基溴化銨、鯨蠟醇以及它們的混合物；以及-助流劑:例如二氧化硅、滑石以及它們的混合物。在本發(fā)明的情況中，口腔分散片應(yīng)理解為是指“與唾液接觸不到40秒內(nèi)在口中崩解的多顆粒片劑”。根據(jù)具體實(shí)施方式
，本發(fā)明涉及基于賦形劑和具有固有壓片特性的涂覆的活性物質(zhì)顆粒的混合物的這樣的片劑。賦形劑相對于涂覆的活性物質(zhì)的混合比例為0.4到6重量份，優(yōu)選I到4重量份。賦形劑的混合物包含:-崩解試劑或崩解劑，-具有粘合性質(zhì)的可溶性稀釋劑，
-潤滑劑，-可能地，滲透劑、甜味劑和香料，-使得可以防止暗中給予化學(xué)藥物的著色劑，-以及可能地至少一種使得可能防止暗中給予化學(xué)藥品的化合物，其選自遮光劑、熒光劑、漂浮顆粒、口中可感知的顆粒和/或泡騰微顆粒。崩解劑和可溶試劑相對于片劑質(zhì)量的比例，前者為I到15%重量，優(yōu)選2到7%重量，后者為30-90%重量，優(yōu)選40到70%重量。具有粘合性質(zhì)的可溶性稀釋劑由少于13個(gè)碳原子的多元醇構(gòu)成，其為顆粒平均直徑為100-500微米的可直接壓片的產(chǎn)物的形式，或?yàn)轭w粒平均直徑小于100微米的粉末的形式，這種多元醇優(yōu)選選自:甘露醇、木糖醇、山梨醇和麥芽糖醇，山梨醇不可單獨(dú)使用。崩解劑選自特別包括以下的組:本領(lǐng)域中稱為交聯(lián)甲羧纖維素的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮及其混合物。通過這種崩解劑的選擇和比例，當(dāng)片劑保存于溫度高至至少30°C的密封包裝中時(shí)其保持對于正常片劑處理?xiàng)l件可接受的硬度。優(yōu)選用于這種賦形劑混合物中的潤滑劑選自硬脂酸鈉硬脂基富馬酸鈉、硬脂酸、微粉化聚乙二醇(微粉化Macrogol 6000)及它們的混合物。其可以以相對于片劑的總質(zhì)量0.05-2 %的比例使用。作為滲透劑，使用特別地選自包括具有對水性溶劑的高親和力的二氧化硅，例如以商標(biāo)名Syloid更為人所知的沉淀二氧化硅、麥芽糊精、1-環(huán)糊精及其混合物的組的化合物。滲透劑使得能夠產(chǎn)生促進(jìn)唾液滲透并因此有助于片劑的較好崩解的親水性網(wǎng)絡(luò)。記載于FR 2785538、WO 0027357、FR 2679451、WO 93/01805、FR 2766089、WO00/51568、FR 2790387、WO 03/039520和FR2831820中的用于口腔分散片劑的各種化合物
和制備方法可用于本發(fā)明中。以下，特別地通過僅用于說明的實(shí)施例詳細(xì)說明本發(fā)明。
實(shí)施例實(shí)施例1制備含有5mg唑吡坦并具有如下組成的口腔分散片:
權(quán)利要求
1.一種用于防止暗中給予化學(xué)藥物的方法，包括: -將固體藥劑溶解于飲料中，所述藥劑含有活性物質(zhì)和至少0.05mg,優(yōu)選0.2-5mg,更優(yōu)選0.3-2mg的至少一種水溶性著色劑，所述著色劑選自靛藍(lán)胭脂紅、赤蘚紅、亮藍(lán)FCF、α綠FG、固綠FCF、奎札因綠SS、橙I1、酒石黃和日落黃FCF，以及 -檢測以飲料顏色的即時(shí)變化為特征的所述藥劑。
2.如權(quán)利要求1所述的用于防止暗中給予化學(xué)藥物的方法，其特征在于，所述活性物質(zhì)選自抗焦慮藥、安眠藥、鎮(zhèn)靜藥或止痛藥。
3.如權(quán)利要求1或2所述的用于防止暗中給予化學(xué)藥物的方法，其特征在于，所述藥劑還包含遮光劑，所述遮光劑選自:硅酸鹽如硅酸鎂、硅酸鋁、硅酸鈣和硅酸鎂鋁、二氧化鈦及它們的混合物。
4.如權(quán)利要求3所述的用于防止暗中給予化學(xué)藥物的方法，其特征在于，所述藥劑包含至少15mg,優(yōu)選15-100mg,更優(yōu)選20_60mg,以及進(jìn)一步優(yōu)選25_40mg的遮光劑。
5.如權(quán)利要求1-4任一所述的用于防止暗中給予化學(xué)藥物的方法，其特征在于，所述藥劑還包含熒光劑，所述熒光劑選自:熒光素或其衍生物、靛青綠以及它們的混合物。
6.如權(quán)利要求5所述的用于 防止暗中給予化學(xué)藥物的方法，其特征在于，所述藥劑包含至少0.1mg,優(yōu)選至少Img,更優(yōu)選0.2_5mg,進(jìn)一步優(yōu)選0.3_2mg的突光劑。
7.如權(quán)利要求1-6任一所述的用于防止暗中給予化學(xué)藥物的方法，其特征在于，所述藥劑包含漂浮顆粒和/或口中可感知的顆粒。
8.如權(quán)利要求7所述的用于防止暗中給予化學(xué)藥物的方法，其特征在于，所述漂浮顆粒和/或口中可感知的顆粒是微顆粒，所述微顆粒是不溶性的或者通過涂覆脂質(zhì)材料或通過涂覆不溶性聚合物變成不溶性的。
9.如權(quán)利要求7或8所述的用于防止暗中給予化學(xué)藥物的方法，其特征在于，所述顆粒的直徑為50-500 μ m,優(yōu)選200-500 μ m，和/或大于500 μ m。
10.如權(quán)利要求7-9任一所述的用于防止暗中給予化學(xué)藥物的方法，其特征在于，所述藥劑包含至少25mg,優(yōu)選40mg的漂浮和/或口中可感知的顆粒。
11.如權(quán)利要求1-10任一所述的用于防止暗中給予化學(xué)藥物的方法，其特征在于，所述藥劑包含泡騰微顆粒。
12.至少0.05mg、優(yōu)選0.2-5mg、更優(yōu)選0.3_2mg的至少一種水溶性著色劑在藥劑中用于防止暗中給予化學(xué)藥物的用途，所述著色劑選自靛藍(lán)胭脂紅、赤蘚紅、亮藍(lán)FCF、α綠FG、固綠FCF、奎札因綠SS、橙I1、酒石黃和日落黃FCF。
13.一種用于防止暗中給予化學(xué)藥物的非薄膜包衣固體藥劑，包含活性物質(zhì)、至少0.05mg,優(yōu)選0.2-5mg,更優(yōu)選0.3_2mg的至少一種水溶性著色劑和至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑，所述著色劑選自靛藍(lán)胭脂紅、赤蘚紅、亮藍(lán)FCF、α綠FG、固綠FCF、奎札因綠SS、橙I1、酒石黃和日落黃FCF。
14.如權(quán)利要求13所述的藥劑，其特征在于，所述藥劑是常規(guī)片劑、含片、舌下片、咀嚼片、泡騰片、分散片或口腔分散片、用于扁囊或膠囊的粉劑或薄膜的形式。
15.如權(quán)利要求14所述的藥劑，其特征在于，所述藥劑是含有至少一種包衣的活性物質(zhì)、至少一種著色劑和賦形劑混合物的口腔分散片，所述著色劑選自靛藍(lán)胭脂紅、赤蘚紅、亮藍(lán)FCF、α綠FG、固綠FCF、奎札因綠SS、橙I1、酒石黃和日落黃FCF ;所述賦形劑混合物包括: -崩解劑， -具有粘合性質(zhì)的可溶性稀釋劑， -潤滑劑， -可能地，滲透劑、甜味劑和香料， -以及可能地，至 少一種使得能夠防止暗中給予化學(xué)藥物的化合物，所述化合物選自遮光劑、熒光劑、漂浮顆粒、口中可感知的顆粒、泡騰微顆粒以及它們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種防止化學(xué)藥品投放的方法，所述方法包括將藥劑加入飲料溶液中，所述藥劑含有活性物質(zhì)和至少0.05mg，優(yōu)選0.2-5mg，更優(yōu)選0.3-2mg的至少一種水溶性著色劑，所述著色劑選自靛藍(lán)胭脂紅或E132、赤蘚紅或E127、亮藍(lán)FCF、α綠FG、固綠FCF、奎札因綠SS、橙II、酒石黃和日落黃FCF；檢測所述藥劑，所述檢測特征在于飲料顏色的即時(shí)變化；本發(fā)明還涉及所述著色劑用于防止化學(xué)藥物投放的用途，以及還涉及含有所述著色劑的非薄膜包衣的固體藥劑。
文檔編號G01N31/22GK103119435SQ201180033420
公開日2013年5月22日 申請日期2011年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月6日
發(fā)明者C·埃里, P·孔塔曼, E·迪波 申請人:埃迪制藥公司