專利名稱：用于制備和使用多重檢測中的大孔珠粒的方法和體系的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及特別可用于多重檢測的大孔粒子，以及這種粒子的制造方法和使用方法。
背景技術：
從20世紀50年代后期開始，一直在進行對大孔聚(苯乙烯-二乙烯基苯)微球的研究和開發(fā)。這些大孔微球具有與原子、離子和分子相互作用的能力。一般而言，大孔微球為孔徑尺寸超過約20nm的微球。這些大孔微球為多孔的事實造成了在大孔微球的內(nèi)部 “孔”以及外部表面上形成相互作用的獨特能力。大孔微球的許多應用集中于用作離子交換樹脂和用于液相色譜中。這些大孔微球的官能化導致它們用作分離介質(zhì)。苯乙烯/二乙烯基苯共聚物的內(nèi)部組成對于引入具有已知高交換能力的化合物和分子以及與具有已知高交換能力的化合物和分子反應是理想的。 還已發(fā)現(xiàn)大孔微球通過物理吸附感興趣的材料在生物應用中的用途，其通常使用反相離子交換色譜，但是其他方法也是可能的并已有記載。陽離子交換樹脂已通過用磺酸官能化大孔微球而制得，其可用于酸催化，并在文獻中充分記載。在制備大孔微球的一種方法中，合成通過使用惰性稀釋劑的懸浮聚合而完成。一旦聚合完成，除去惰性稀釋劑，多孔結構保持在聚合物粒子內(nèi)。在該方法中，制得的粒子相當大，但是多分散的。這些特性對于在色譜中使用(其中流動條件和填充效率是重要因素) 是不合意的。制備均勻聚合物大孔微球的另一方法采用種子乳液聚合以制備均勻的大孔微球。 該方法的一個變型采用線性聚苯乙烯與溶劑或非溶劑型稀釋劑并制得大孔微球，取決于線性聚合物是與溶劑還是與非溶劑組合，該大孔微球具有控制孔體積和比表面積的一些能力。然而，需要相對較高水平的交聯(lián)劑來產(chǎn)生具有高表面積的粒子。臨床樣本的分析在科學和醫(yī)學中是重要的。本領域已知多種確定樣本的定性和/ 或定量特性的檢測。通過一步檢測法檢測多種分析物或可分別識別一種或更多種分析物的特性是已知的，但其具有一些局限性，如通常需要較長時間以能夠檢測和分類多種分析物和在檢測中可獲得的低靈敏度(低信號)。在單個檢測過程中進行樣本的同時、多種詢問的能力稱為“多重”，且實施這種能力的方法為“多重檢測”。具有多重檢測能力的一種公知的現(xiàn)有技術為流式細胞術。流式細胞術為使用稱為流式細胞儀的儀器基于粒子的光學特性分析流體混合物中的特定粒子的光學技術。有關流式細胞術的背景信息可見于Siapiro/Tractical Flow Cytometry”，第三版(Alan R.LissJnc. 1995)；以及 Melamed 等人，“Flow Cytometry and Sorting”，第二版(Wiley-Liss 1990)，所述文獻通過引用的方式并入本文。流式細胞儀以流體動力學方式將粒子的流體懸浮體匯集成細流，使得粒子以基本上單一縱列(file)的形式流下該細流并通過檢查區(qū)域。當粒子流過檢查區(qū)域時，如激光束的聚焦光束照射粒子。當光與粒子相互作用時，流式細胞儀內(nèi)的光學檢測器測量光的某些特性。常用的流式細胞儀，如可購自Luminex Corporation of Austin, Texas的檢測體系可在一種或更多種波長下測量前向光散射(通常與照射中的粒子的折射率和尺寸相關)、 側向光散射(通常與粒子尺寸相關)和粒子熒光。這種多重檢測體系的另一實例為可購自Luminex Corporation of Austin,Texas 的xMAP 技術。所述xMAP技術使用一類染色粒子，在該染色粒子上可施加一種或更多種檢測特異性試劑(例如通過偶聯(lián)到粒子表面上的一種或更多種官能團)。粒子平臺采用通過熒光可區(qū)別的不同粒子組。例如，粒子組可通過熒光波長、熒光強度、在不同波長下的熒光強度比等而得以區(qū)別。通常，熒光變化可通過將不同染料和/或熒光團引入粒子中和/ 或偶聯(lián)至粒子表面來整合。在一些實施方式中，粒子組可另外通過尺寸和/或形狀來區(qū)別。 在任何情況下，具有可區(qū)別的載體粒子的粒子平臺通常是有利的，因為其利用流體基動力學使數(shù)種不同的分析物與檢測特異性試劑結合。通常，每一種不同的粒子組可具有偶聯(lián)至其上的不同試劑。不同試劑可選擇性地與流體樣品中的不同分析物反應。換言之，每一種不同的試劑可與樣品中的一種分析物反應，但可以基本上不與樣品中的任何其他分析物反應。在一些情況中，可使一種或更多種另外的可檢測試劑與一種或更多種分析物反應。所述一種或更多種另外的試劑可通過熒光 (例如熒光波長、熒光強度等)進行檢測(并有可能進行區(qū)別)。除了提高的反應動力學之外，多重檢測平臺的使用有利地允許使用者簡單地將一種或更多種粒子亞組加入樣品所暴露的群中，或者將一種或更多種粒子亞組從樣品所暴露的群中除去，從而改變在研究之中的分析物。上述技術和方法不能在定量的單個或多重生物檢測體系中利用大孔微球。Tuncel 等人，“Electron microscopic observation of uniform macroporous particles. I. Effect of seed latex type and diluent, "Journal of Applied Polymer Science，第 71 卷，第 14 期，1999，第 2271-2290 頁；Ugelstad 的美國專利 No. 4，459，378 ；和 El-Aasser ^A "Synthesis and Characterization of Monodisperse Porous Polymer Particles, "Journal of Polymer Science =Part A，第 30 卷，1992，第 235-244 頁描述了合成大孔微球的方法。美國專利 No. 7，141,431 ；5, 981, 180 ；6，632，526 ；6, 733,812 ； 7, 241, 883和7，274，316描述了用于多重生物檢測的各種體系和方法。美國專利 No. 6，773，812描述了磁響應珠粒的制造和使用方法。本文引用的所有文獻以引用方式并入本文，如同由法律或規(guī)定所允許的最大程度上地在本文中完全闡述那樣。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明使得能夠在多重檢測中使用大孔粒子并提供其制備和使用方法。這種大孔微球可通過如種子乳液、分散聚合、微乳液(mini-emulsion)、懸浮聚合的方法以及本領域技術人員公知的其他常規(guī)技術制得。廣義而言，本文的大孔粒子具有多個大孔，其中粒子可例如通過包含一種或更多種熒光染料或者借助尺寸差異或光散射性質(zhì)而彼此區(qū)別開來。在寬泛的形式中，進行多重檢測的方法包括提供一組珠粒，其中至少一些珠粒是大孔的，其中所述珠?？蓞^(qū)分為至少兩類。多重檢測的方法包括將所述珠粒暴露于兩種或更多種感興趣的分析物，并確定哪類珠粒受所述感興趣的分析物的影響。通常，根據(jù)本發(fā)明的制備大孔珠粒的方法起始于提供種粒子，將所述種粒子與單體和交聯(lián)劑混合以使該種粒子溶脹。例如通過加熱、超聲、產(chǎn)生自由基或其他公知的引發(fā)聚合的常規(guī)方法聚合經(jīng)溶脹的粒子。然后用合適的溶劑洗滌這些粒子以暴露大孔。優(yōu)選地， 僅使用低水平的交聯(lián)劑(例如< 15% )，這使得染料或其他區(qū)別材料(如磁性材料)更易于引入。本發(fā)明的大孔珠?？芍苽錇橛糜诙嘀貦z測中是獨特地可區(qū)別的?？稍诹Ｗ有纬蛇^程中引入可區(qū)別的熒光染料。或者，熒光染料可在粒子形成之后與粒子締合。材料如染料分子、納米粒子、液晶、量子點、RF-發(fā)送器、放射性材料、磁響應材料或其他類似材料的引入可產(chǎn)生能夠以多重形式使用的粒子。也預期可通過將識別碼蝕刻進微球中而標記這些微球。 可在本發(fā)明中使用形成可區(qū)別的粒子的這些和其他方法。在本發(fā)明的描述中熒光將用作區(qū)別特性的例子，但對于本領域技術人員而言應當顯而易見的是，區(qū)別一個粒子與另一個粒子的任意特性(如使用磁響應粒子)與本發(fā)明都是相容的。有利地，染色的大孔珠粒具有顯著提高的表面積，這在多重檢測過程中提高了信號。在一個特別優(yōu)選的形式中，可使一種或更多種官能團引入染色的大孔珠粒中。有利地，在大孔珠粒的大孔和外部表面區(qū)域之間可存在不同的部分。即，大孔和外部的區(qū)別可在于官能團的存在與否，或者存在不同的官能團。


圖1為使用掃描電子顯微鏡拍攝的根據(jù)本發(fā)明的大孔粒子的圖像；圖2為使用透射電子顯微鏡拍攝的根據(jù)本發(fā)明的大孔粒子的圖像；圖3為說明制備加入官能團的大孔粒子的優(yōu)選方法的流程圖；以及圖4為說明使用封端劑制備具有官能團的大孔粒子的替代方法的流程圖。優(yōu)選實施方案的描述盡管本文針對“微球”或“粒子”描述了實施方案，應了解本文所述的體系和方法還可以與粒子、聚苯乙烯珠粒、微粒、納米點、納米粒子、納米殼、珠粒、微珠、乳膠粒子、 乳膠珠粒、熒光珠粒、熒光粒子、著色粒子、著色珠粒、有機物、非有機物或本領域已知的任意其他離散物質(zhì)一起使用。微球可用作分子反應的媒介。適當?shù)牧Ｗ拥膶嵗诿绹鴮＠?No. 5，736，330 ；5，981，180 ；6，057，107 ；6，268，222 ；6，449，562 ；6，514，295 ；6，524，793 和 6，528，165中說明和描述，其以引用方式并入本文，如同它們在本文中完全闡述那樣。本文所述的體系和方法可以與這些專利中描述的任意微球或粒子一起使用。術語“粒子”和“微球”和“珠?！痹诒疚闹锌苫Q使用。此外，與本文所述的體系和方法相容的粒子類型包括具有與粒子結合或與粒子締合的熒光材料的粒子?？捎糜诒疚乃龅姆椒ê腕w系中的粒子類型包括具有引入至粒子核內(nèi)的一種或更多種熒光染料或熒光性染料的粒子。還包括具有直接與粒子表面偶聯(lián)的熒光染料或熒光粒子以提供分類熒光(即用于確定粒子身份或粒子所屬的亞組而測得和使用的熒光發(fā)射)的粒子。用于使熒光染料與這種粒子締合的方法在美國專利No. 6，268，222 和6，649，414中說明和描述，所述專利以引用方式并入本文，如同它們在本文中完全闡述那樣。可用于本文所述的方法和體系中的粒子還包括當暴露于一種或更多種適當光源時其本身將顯示出一種或更多種熒光信號的粒子。此外，可制備粒子，使得在激發(fā)時，粒子顯示出一種或更多種熒光信號，每種所述熒光信號可單獨使用或組合使用以確定粒子身份。如下文所述，圖像數(shù)據(jù)處理可包括粒子的分類，特別是對于多分析物流體而言更是如此，以及與粒子結合的分析物的量的確定。本文所述的方法通常包括分析粒子的一幅或多幅圖像，以及處理由圖像測得的數(shù)據(jù)以確定粒子的一種或更多種特性，例如但不限于表示在多種檢測波長下粒子的熒光發(fā)射量級的數(shù)值。粒子的一種或更多種特性的隨后處理可根據(jù)美國專利No. 5，736，330 ； 5，981，180 ；6，449，562 ；6，524，793 ；6，592，822 和 6，939，720 中描述的方法進行，所述專利以引用方式并入本文，如同它們在本文中完全闡述那樣。在一個實例中，在美國專利 No. 5，981，180中描述的技術可以在多重方案中與本文所述的熒光測量一起使用，其中粒子被分類為用于分析單個樣品中的多種分析物的亞組。用于多重檢測的微球的必需特性是其可獨特地區(qū)別的能力。實現(xiàn)其的一種特別有效的方法是使用摻雜有染料分子或可用作識別劑的粒子的適當溶劑使包含聚合物的多孔珠粒溶脹。為了成功用于定量多重生物檢測(其中珠粒本身可通過它們的熒光信號進行識別)，珠粒必須通過適合于所用的特定聚合物以及染料分子本身的溶劑進行溶脹。這可通過略微交聯(lián)所述珠粒與如二乙烯基苯、二甲基丙烯酸乙二醇酯等的單體(例如通過使用含有 <約25%交聯(lián)劑，優(yōu)選<約15%交聯(lián)劑的溶液)來實現(xiàn)。相反，用于制備大孔珠粒的現(xiàn)有方法利用高水平的交聯(lián)劑(例如>25%)以提供色譜法所需的高表面積和剛性。盡管一些溶脹在這些條件下仍可發(fā)生，但其遠遠低于制備含有足夠水平的熒光染料分子的珠粒以生成適用于多重檢測的可行的大孔珠粒所需的程度。在一方面，本發(fā)明通過有效增加珠粒的表面積而提高了多重檢測體系中的信號和檢測。優(yōu)選采用改進的種子乳液技術合成根據(jù)本發(fā)明的大孔粒子。這涉及可溶性聚合物的種粒子的合成。優(yōu)選的方法使用通過任意合適的方法(包括但不限于分散聚合、乳液聚合和懸浮聚合)制得的種粒子。將溶脹劑引入種粒子中以促進溶脹。一旦制得種粒子，隨后將所述種粒子分散到合適的溶液中，所述溶液可含有能夠乳化合適單體的表面活性劑和/ 或穩(wěn)定劑。在本發(fā)明的一種方法中，單步種子乳液聚合使用線性聚苯乙烯種粒子作為大孔珠粒制備中的惰性稀釋劑。所述方法采用低水平的交聯(lián)劑；少于15%的二乙烯基苯或任意其他合適的交聯(lián)劑。通過在乳液聚合步驟中包含特定比例的一種或更多種熒光染料，產(chǎn)生借助于其中所含的熒光標記物單獨編碼的粒子。轉向附圖，圖3(a)_(e)顯示了制備大孔粒子的一種方法，所述大孔粒子具有結合至其上的官能團以促進分析物質(zhì)偶聯(lián)至粒子。根據(jù)本發(fā)明，這種粒子特別可用于進行多重檢測。(a)將種粒子6與具有混入其中的官能團載體(例如丙烯酸、甲基丙烯酸以提供羧基)的單體8 (例如苯乙烯、二乙烯基苯)以及水、表面活性劑和自由基引發(fā)劑混合，-任選地引入熒光染料、磁響應材料或其他粒狀材料；(b)使種粒子溶脹；(c)施加熱以引發(fā)聚合；(d)將聚合粒子10暴露于相同或不同的官能團12的載體以形成在粒子10的外部；
(e)在溶劑中洗滌粒子-溶劑洗去未交聯(lián)形成孔14的種子聚合物。為了制備本發(fā)明的大孔粒子，包含種粒子6的線性聚合物必須具有足夠的分子量，如本領域所公知地那樣，從而適于制得具有大孔結構的最終粒子10。該參數(shù)通常經(jīng)由操控單體8的聚合速率或通過使用鏈轉移劑而得以動力學控制。聚合速率可通過使用自由基產(chǎn)生的不同方法或通過自由基引發(fā)劑本身的性質(zhì)，或通過操控反應的加熱分布來改變。圖1、2和3所示的大孔粒子10由多種單體和共聚單體合成。通常，利用苯乙烯、 二乙烯基苯和其他共聚單體(如丙烯酸、甲基丙烯酸和多種其他單體)。這些的更全面但非窮舉的清單可見于美國專利No. 7，141，431。優(yōu)選地，單體單元移動至線性聚合物中被分散于能夠穩(wěn)定單體和線性聚合物的合適溶劑中。單體經(jīng)過溶劑，并使線性聚合物溶脹至其體積的20-30倍和150倍或更大。施加能量源，最通常為熱(優(yōu)選方法)，其產(chǎn)生自由基級聯(lián) (cascade)并產(chǎn)生新的聚合物?？墒褂帽绢I域技術人員已知的其他聚合引發(fā)方法。在優(yōu)選的粒子制備方法中，單體還含有足夠的交聯(lián)劑，所述交聯(lián)劑一旦聚合就生成交聯(lián)的新的聚合物網(wǎng)絡。所述新的聚合物與線性聚合物基本上不相容，并在之后除去線性聚合物。在此時形成交聯(lián)的大孔粒子。大孔粒子10可通過使用成孔劑而獲得。這些成孔劑主要由可引入可溶脹的聚合物粒子的溶劑和非溶劑組成。在聚合步驟過程中，由于新形成的交聯(lián)聚合物相與成孔劑之間的不相容性，二者分離。在聚合完成之后，通過引入能夠溶解成孔劑的溶劑而除去成孔劑，并獲得多孔結構。除了使用溶劑和非溶劑作為可行的成孔劑之外，線性或非線性聚合物可在適當條件下用于獲得相同的效果。更具體而言，當種粒子具有合適的分子量時，種粒子本身可用作成孔劑，如上所述。在本發(fā)明的另外的方面中，磁性和/或非磁性材料可與粒子締合以便于粒子處理。這些材料的一些實例為鐵的氧化和鐵、鈷、錳的絡合物，金納米粒子和其他材料。對于磁性種類，它們可為鐵磁性、順磁性或超順磁性?；蛘?，可使用本領域技術人員公知的許多其他物質(zhì)。這些材料可以多種方式與粒子締合。在一種方法中，所述材料可懸浮于單體混合物本身中。在聚合后，所述材料整合到粒子中。在另一方法中，可將單獨的鹽引入完成的粒子中，然后可原位形成所需的絡合物。又一可能性是用所需絡合物涂布完成的粒子。引入這種材料的另一種方法是通過在適當?shù)娜軇┤缢臍溥秽?、氯仿、二氯甲烷、苯或甲苯中使完成的粒子溶脹。所述材?例如磁性材料)首先用促進遷移的有機材料(如油酸)涂布。這可能的原因之一是由于在本文優(yōu)選實施方案中所用的低水平的交聯(lián)劑(通常<約25%，優(yōu)選< 15% )。該低水平的交聯(lián)劑使得珠粒在很大程度上溶脹，從而允許材料的引入。一旦磁性和/或非磁性材料已經(jīng)與粒子締合，則所述材料可用另外的聚合物再涂布(overcoat)。在本發(fā)明的大孔珠粒的整個表面上分布的表面化學生成在其上進行偶聯(lián)化學的理想基材。偶聯(lián)可通過吸附至珠粒表面或者共價偶聯(lián)珠粒表面上的反應性基團而實現(xiàn)。描述了用于制備在外部表面和內(nèi)部孔表面上具有不同官能團的大孔珠粒的方法。有時有利的是，改變?nèi)苊泦误w以包含可能具有特定興趣的部分。這些的一些實例為羧酸酯、胺、亞胺、硫酸酯和其他。在線性聚合物的溶脹過程中加入含有特定官能團的物質(zhì)，通常為單體。本發(fā)明的大孔粒子的一個特別的優(yōu)點在于提供在粒子的孔結構內(nèi)含有與外表面上的官能團不同的官能團的粒子。表1列出了可使用的常見官能團，但本領域技術人員會理解表1是非窮舉的，而僅僅是示例性的。
有機化合物中的常見官能團
權利要求
1.適用于多重檢測中的多個粒子，其包含一組具有低水平的交聯(lián)劑的所述粒子，該一組粒子具有多個大孔并結合一種或更多種熒光染料，且可區(qū)別于其他所述粒子。
2.根據(jù)權利要求1所述的多個粒子，其中所述一組粒子中的至少一些是磁響應的。
3.根據(jù)權利要求1所述的多個粒子，其中所述一組粒子具有不同尺寸。
4.根據(jù)權利要求1所述的多個粒子，其中所述一組粒子具有與所述其他粒子不同的光散射性質(zhì)。
5.多個大孔粒子，所述大孔粒子具有大于約20nm的孔，其中所述粒子的外部表面區(qū)域具有與所述孔的內(nèi)部不同的部分。
6.根據(jù)權利要求5所述的多個大孔粒子，其中所述孔具有第一官能團，而所述表面區(qū)域具有第二官能團。
7.根據(jù)權利要求5所述的多個大孔粒子，其中所述孔不具有官能團，而所述表面區(qū)域具有官能團。
8.根據(jù)權利要求5所述的多個大孔粒子，其中所述孔具有官能團，而所述表面區(qū)域不具有官能團。
9.根據(jù)權利要求5所述的多個大孔粒子，其中每個所述粒子具有可區(qū)別的熒光發(fā)射。
10.一種進行多重檢測的方法，其包括如下步驟提供一組珠粒，其中至少一些珠粒為大孔的并包含一種或更多種熒光染料，其中所述珠粒能夠區(qū)別為至少兩類；將所述珠粒暴露于兩種或更多種感興趣的分析物；以及確定哪類珠粒受所述感興趣的分析物的影響。
11.根據(jù)權利要求10所述的方法，其中許多所述大孔珠粒能夠通過磁響應來區(qū)別。
12.根據(jù)權利要求10所述的方法，其中許多所述大孔珠粒具有孔，所述孔具有與所述孔之外的外部表面區(qū)域不同的部分。
13.根據(jù)權利要求12所述的方法，其中所述孔具有第一官能團，而所述外部表面區(qū)域具有第二官能團。
14.一種制備大孔珠粒的方法，其包括a.提供具有多個聚合物鏈的種粒子；b.將所述種粒子與包含小于約25%的交聯(lián)劑的單體混合物混合；c.使所述種粒子溶脹；d.引發(fā)經(jīng)溶脹的所述粒子的聚合；e.在溶劑中洗滌經(jīng)溶脹的所述粒子以露出大孔；以及f.在步驟a-e中的一個或更多個步驟過程中引入可區(qū)別的特性。
15.根據(jù)權利要求14所述的方法，其中所述種粒子通過分散聚合、乳液聚合或懸浮聚合制得。
16.根據(jù)權利要求15所述的方法，其中所述聚合通過加熱經(jīng)溶脹的所述粒子而引發(fā)。
17.一種通過包括如下步驟的方法制得的大孔珠粒a.提供具有多個聚合物鏈的種粒子；b.將所述種粒子與含有小于約25%的交聯(lián)劑的溶液混合；c.使所述種粒子溶脹；d.引發(fā)經(jīng)溶脹的所述粒子的聚合；e.在溶劑中洗滌經(jīng)溶脹的所述粒子以露出大孔；以及f.在步驟a-e中的一個或更多個步驟過程中引入可區(qū)別的特性。
18.—種多重檢測，其使用如下物質(zhì)進行(a)大孔珠粒，其中至少一些所述大孔珠粒具有孔，所述孔具有與外部表面不同的部分，以及(b)選自如下的其他所述珠粒i.無孔珠粒； .具有與(a)的尺寸不同的珠粒；iii.具有不同熒光信號的珠粒；和iv.通過具有不同磁特性而可區(qū)別的珠粒。
19.根據(jù)權利要求17所述的珠粒，還包括在所述洗滌步驟之前或之后任選地使官能團改性。
20.根據(jù)權利要求17所述的珠粒，其中將所述種粒子與單體和交聯(lián)劑混合以使所述種粒子溶脹。
21.根據(jù)權利要求20所述的珠粒，其中小于15%的溶液為交聯(lián)劑。
22.根據(jù)權利要求17所述的珠粒，其中所述可區(qū)別的特性為一種或更多種熒光染料。
23.根據(jù)權利要求17所述的珠粒，其中所述可區(qū)別的特性為一種或更多種磁性粒子。
24.根據(jù)權利要求19所述的珠粒，還通過引入作為第一活性基團的共聚單體而將所述粒子官能化。
25.根據(jù)權利要求M所述的珠粒，還使第二活性基團偶聯(lián)至所述珠粒表面。
26.根據(jù)權利要求25所述的珠粒，還除去生孔材料以露出含有所述第一活性基團的孔。
27.根據(jù)權利要求M所述的珠粒，其中在除去生孔材料之后，引入封端劑以將所述第一活性基團保留在所述孔中。
28.根據(jù)權利要求14所述的方法，其中小于15%的混合物為交聯(lián)劑。
29.根據(jù)權利要求14所述的方法，其中所述可區(qū)別的特性為一種或更多種熒光染料。
30.根據(jù)權利要求14所述的方法，還在所述洗滌步驟之前或之后使官能團改性。
全文摘要
公開了大孔珠粒和制備與使用這種大孔珠粒的方法，其中所述珠粒對于在多重檢測中的用途是可區(qū)別的。優(yōu)選地，所述珠?？赏ㄟ^兩種或更多種獨特的熒光染料來區(qū)別，且至少一些珠粒是磁響應的。在一種優(yōu)選的形式中，一些大孔珠粒具有與外部表面具有不同部分的內(nèi)部孔，使得殊粒具有粘附的不同官能團。
文檔編號G01N33/52GK102265155SQ200980144541
公開日2011年11月30日 申請日期2009年11月10日 優(yōu)先權日2008年11月10日
發(fā)明者多恩·錢德勒, 本·邁茲, 詹森·貝德雷 申請人:盧米耐克斯公司