專利名稱：用于分析樣本的設備、裝置和方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及用于分析樣本的設備。
此外，本發(fā)明涉及用于分析樣本的裝置。
本發(fā)明還涉及分析樣本的方法。
背景技術(shù)：
生物傳感器可以是用于檢測分析物的設備，該設備將生物成分與物 理化學檢測器部件或物理檢測器部件結(jié)合起來。
由Chiou, PY、 Ohto, AT、 Wu, MC于2005年在《自然》第436
巻第370 — 372頁發(fā)表的"Massively parallel manipulation of single cells
and microparticles using optical imaging，，公開了 一種光學圖像驅(qū)動的介電
電泳技術(shù)，該技術(shù)允許在光導電表面上獲得電場的高分辨率圖案化以便 操作單個的粒子。
由Dholakia, K于2005年在《自然材料》第4巻第579 ~ 580頁發(fā) 表的"Optoelectronic tweezers"公開了 一種祐j殳影到光導電層上的低功率 光圖像可以在大區(qū)域上建立非均勻的電場，并且允許在沒有導線和電極 的情況下對粒子進行操作和分類。
WO 2000/14515公開了一種在透明襯底上包括多個測試部位的生物 分子分析儀，每個測試部位具有附著于該測試部位的探針分子?？蓪ぶ?光源的陣列被定位成與相應的測試部位光學對準。包含樣本分子的溶液 被定位成與所述多個測試部位接觸。具有多個光電檢測器的檢測器陣列 被定位成與所述可尋址光源的陣列光學對準， 一個光電檢測器相應于一 個光源，并且濾光器置于所述檢測器陣列和所述多個測試部位之間，以 便吸收來自光源的光并將來自測試部位的光傳送到該檢測器陣列。
然而，由于尋址生物傳感器所依照的尋址方案復雜，因此常規(guī)生物 傳感器的成本可能較高
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供能以廉價的方式制造的樣本分析系統(tǒng)。 為了達到以上限定的目的，提供了根據(jù)獨立權(quán)利要求所述的用于分 析樣本的設備、用于分析樣本的裝置和分析樣本的方法。
根據(jù)本發(fā)明的一個示例性實施例，提供了用于分析樣本的設備，該 設備包括射束敏感結(jié)構(gòu)，該射束敏感結(jié)構(gòu)適于使得射束敏感結(jié)構(gòu)的一部 分的電特性通過撞擊到該射束敏感結(jié)構(gòu)的所述部分上的射束局部地改 變，并且所述設備還包括適于容納樣本的樣本容納單元，其中所述射束 敏感結(jié)構(gòu)和所述樣本容納單元被設置成使得所述射束敏感結(jié)構(gòu)的所述部
本的分析特性。； 、$ '、 ， 、 、； 、，
根據(jù)本發(fā)明的另 一個示例性實施例，提供了用于分析樣本的裝置， 該裝置包括具有前述特征的設備以及射束生成單元，該射束生成單元適 于產(chǎn)生撞擊到該設備的所述射束敏感結(jié)構(gòu)的所述部分上的射束。
根據(jù)本發(fā)明的又一個示例性實施例，提供了分析樣本的方法，該方
法包括將射束撞擊(引導)到射束敏感結(jié)構(gòu)的一部分上，該射束敏感
結(jié)構(gòu)適于使得該射束敏感結(jié)構(gòu)的所述部分的電特性通過所述撞擊射束局
部地改變；在樣本容納單元中提供所述樣本；以及設置所述射束敏感結(jié) 構(gòu)和所述樣本容納單元，使得所述射束敏感結(jié)構(gòu)的所述部分的電特性的 局部改變局部地改變在該樣本容納單元的相應部分中的樣本的分析特性。
在本申請的上下文中，術(shù)語"樣本"特別地可以表示任何待分析的固 態(tài)、液態(tài)或氣態(tài)物質(zhì)，或者它們的組合。例如，所述物質(zhì)可以是液體或 懸浮液，另外尤其是生物物質(zhì)。這樣的物質(zhì)可以包括蛋白質(zhì)、多肽、核 酸、脂質(zhì)(lipid)、碳水化合物或全細胞(full cell)等。
術(shù)語"射束敏感結(jié)構(gòu)，，特別地可以表示任何材料，特別是層狀的材料， 該材料在射束敏感結(jié)構(gòu)的電特性方面具有選擇性地受到撞擊射束的影響 的特性。換言之，當射束碰撞射束敏感結(jié)構(gòu)的一部分時，該被照射的部 分的電行為不同于該射束敏感結(jié)構(gòu)的未被照射的部分的電行為。
術(shù)語"電特性，，特別地可以表示歐姆電阻(或電導率)、阻抗、電容、 感應率等。特別地，當光照射光電導體時，可以減小所述歐姆電阻。
術(shù)語"分析特性"特別地可以表示與(流體)樣本的分析相關的特性，說
比如物理特性(例如電荷引起的吸引或排斥，或聚集)、化學特性(例 如pH值)、生物特性(例如生物活性)等。
術(shù)語"射束"特別地可以表示橫向有限的具有特定傳播方向的光子束 或粒子束或聲波束。這樣的射束可以是光束、電子束、聲束、超聲束。 唯一的要求在于，所述射束應能啟動與射束敏感結(jié)構(gòu)的相互作用，該相 互作用在特性上改變了該射束敏感結(jié)構(gòu)的電特性。
術(shù)語"射束生成單元"特別地可以表示射束源，比如激光器或X射線 管或超聲波聲源或電子源。
所述"襯底"可以由任何合適的材料制成，所述材料比如玻璃、塑料 或半導體。根據(jù)一個示例性實施例，可能有利的是提供對于射束部分地 或(基本上)完全地透射的襯底。例如，當使用光束時，玻璃襯底可以 是一種合適的選擇。因此，術(shù)語"襯底"可以用于一般地定義位于感興趣 的層或感興趣的部分以下的用于層的元件。此外，所述"襯底，，可以是任 何其他在其之上形成層(例如玻璃層或金屬層)的基底。根據(jù)本發(fā)明的 一個示例性實施例，射束可以用于如此照射相應的射束敏感層，使得撞
電特性,一尤其是i導率。、因此:可以使得用射i (例如光束)對s底尋
址成為可能，由此允許忽略常規(guī)上提供于襯底中的(例如作為集成電路 部件的)昂貴的電尋址部件。所述襯底可能需要很少的接觸導線，或者 如果包括了光伏層，則完全不需要導線。因此，所述襯底可以以較少的 努力制造，并且由于可以容易地并且高精度地控制光束(或其他種類的 射束，如電子束)，因而可以非常有效地制定尋址方案。因此，性能和 資源可以從(生物傳感器的)襯底轉(zhuǎn)移到外部控制單元，從而允許提供 非必需的部件。因此，可以廉價地制造所述非必需的部件，而多用途部 件(例如外部尋址設備)可以包括較昂貴的部件。
常規(guī)地，快速無機光電導體材料可以與(高頻)交流電流結(jié)合使用， 以促進中性粒子的介電電泳。與此相反，本發(fā)明的示例性實施例實現(xiàn)了 有機光電導體，該有機光電導體可以被設計成在其對于光束的照射的電 響應方面緩慢得多。換言之，與傳統(tǒng)的無機光電導體相比，當有機光電 導體被照射時，其電導率的相應變化可以持續(xù)明顯更長的時間。在響應 太快的情況下，所施加的電壓僅在照射期間存在。光源和電壓必須在任何位置上同時存在，以便在所述位置將電壓耦合到樣本體積中。相對較 慢的響應特性允許有機光電導體正確地工作以便尋址生物芯片的若干部 分，甚至用一個光源同時尋址生物芯片上的多個位置。根據(jù)本發(fā)明的示
地、甚至用短的光學光脈沖來改變樣本中的電壓。這允許實現(xiàn)若干應用， 比如帶電分子的運輸。此外，由于濕處理可以用有機光電導體材料來進 行，因此有機光電導體材料是相對廉價的。另外，對這樣的有機光電導
體定界(bound)的電極可以用直流電壓驅(qū)動，這與交流電壓相比可能更 加簡單。
因此，可以通過永久的導電線去除驅(qū)動粒子，并且可以使得昂貴的 光刻不是必需的。在需要的地方，可以建立臨時的"虛擬"電極結(jié)構(gòu)。由 于可以以小的截面積提供射束，因此可以使得電極結(jié)構(gòu)的尺寸減小成為 可能。這可以允許在微流體設備中在電作用力的影響下操作粒子，例如 DNA、細胞、蛋白質(zhì)等。在這樣的流體設備中，可以通過入口提供樣本， 并且可以通過出口將樣本排出。在入口和出口之間，可以提供流體結(jié)構(gòu) (例如在襯底中形成的通道、閥、龍頭等)。
筒(cartridge)進行光學尋址。根據(jù)本發(fā)明的一個示例性實施例，提供了 用于顯著降低供分子診斷中使用的生物芯片或片上實驗室 (lab-on-a-chip)的價格的方法，該方法包括將尋址芯片的方法與低成本 的樣本載體分離開來。樣本載體不必包含任何有源電子部件(例如晶體 管)，而是可以包含用于從筒/生物芯片分析儀(例如臺式機器或手持設 備)中接收光學信號的裝置。在樣本載體中的光學接收器可以是非結(jié)構(gòu) 化的有機光電導體層的形式，該有機光電導體層的電阻可以通過光調(diào)制 設備(例如掃描激光器)的照射局部地降低。依賴于時間的電壓圖案可 以通過光電導體的照射從筒分析儀光學寫入到樣本載體中。此電壓分布 圖可以用于電動地操作(例如運送、混合)帶電生物粒子或用于任何需 要空間變化的電壓圖案的其他裝置。
所述射束還可以用于對具有負的電阻溫度系數(shù)的層進行加熱。所述 層的材料可以選自包括氧化錳、氧化鎳、氧化鈷、氧化鐵、氧化銅、氧 化鈦、半導體材料和摻雜的半導體材料的組?？赡芟Ｍ蠈嶒炇彝彩怯煤罂蓷壍模缫员苊鈽颖镜慕徊嫖廴?。
存在多個可以以;[艮低的成本獲得的生物化學測試。例如，妊娠的檢 測可以通過檢測尿液中的特定蛋白質(zhì)來實現(xiàn)。雖然存在其他的可能比這 更昂貴的診斷測試，但是通常來說用后可棄的筒應當盡可能的廉價。盡 管與傳統(tǒng)的檢驗(assay)相比，將部件集成到一個襯底上可以降低成本， 但是由于在襯底上限定結(jié)構(gòu)所需的處理量的原因，仍將保持高的代價。 如果可以減少或者完全避免掩模步驟的數(shù)目，那么這將有利地降低用后 可棄物的成本。
根據(jù)本發(fā)明的一個示例性實施例，可以將有機光電導體層合并到樣 本載體中，以允許檢測來自筒分析儀(例如臺式機器、手持讀取器/設備) 的光學信號。該光學信號可以局部地減小筒中的有機光電導體的電阻， 并且可以導致通過所施加的光圖案定義的電壓圖案。該電壓圖案可以在 樣本(例如流體)隔間/通道中建立電場，其可以用于與生物粒子的運動 相關的各種裝置中。
接下來，將解釋所述設備的其他示例性實施例。然而，這些實施例 也同樣適用于本發(fā)明的裝置和方法。
所述設備可以包括襯底，其中所述射束敏感結(jié)構(gòu)可以(直接地或中 間具有一個或多個中間層地)形成于該襯底上。例如，所述襯底可以具 有平坦的表面，在該表面上可以沉積或施加射束敏感結(jié)構(gòu)(例如光電導 體)的層。這可以允許實現(xiàn)使用標準沉積過程的簡單而廉價的配置，所 述標準沉積過程例如化學氣相沉積(CVD)、原子層沉積(ALD)、濺 射或者在濕處理情況下的旋轉(zhuǎn)/噴涂/印刷。
所述射束敏感結(jié)構(gòu)可以是形成于所述襯底之上的非圖案化層。換言 之，該射束敏感結(jié)構(gòu)可以是連續(xù)層。這允許在單個沉積過程中沉積射束 敏感結(jié)構(gòu)或射束敏感層，而無需隨后執(zhí)行昂貴的圖案化處理，如光刻和 蝕刻。
可替代地，所述射束敏感結(jié)構(gòu)可以是形成于所述襯底之上的圖案層。 通過圖案化該射束敏感層，可以改善系統(tǒng)的空間分辨率。這樣的圖案化 可以通過使用單個光刻和蝕刻過程來執(zhí)行，并且因此可以以合理的努力 來實現(xiàn)?？商娲?，所述圖案化可以作為用于經(jīng)過濕處理的層的印刷處 理的結(jié)果而被實現(xiàn)。所述襯底對于所述射束而言可以是透明的。特別地，該襯底可以是 光學透明的并且例如由玻璃或塑料制成。當所述襯底是透明的時候，所 述射束可以透過該襯底，而基本上未被減弱或吸收。
所述襯底可以是旋轉(zhuǎn)盤。根據(jù)這樣的配置，該襯底可以是可旋轉(zhuǎn)的， 這可以允許所述射束生成單元(例如以射束的一維陣列的形式)保持空 間固定，并且可以移動該襯底以對其進行掃描?？商娲?，可以考慮被 配置成在與盤旋轉(zhuǎn)方向成一定角度的方向上進行掃描的單個射束。然后， 通過旋轉(zhuǎn)所述盤并且通過將光束引導到該可旋轉(zhuǎn)盤上，旋轉(zhuǎn)盤的環(huán)可被 選擇為具有不同于周圍部分的電特性?？商娲兀ㄟ^脈沖地產(chǎn)生射束， 僅盤表面的較小部分將被選擇為具有不同于周圍部分的電特性。
所述設備可以包括位于所述襯底和所述射束敏感結(jié)構(gòu)之間的導電結(jié) 構(gòu)，其中該導電結(jié)構(gòu)對于射束而言可以是透明的。這樣的導電結(jié)構(gòu)可以 允許將電信號(例如供電電壓)提供給所述射束敏感結(jié)構(gòu)，例如以影響
樣本的帶電粒子。 一個這樣的透光導電結(jié)構(gòu)的實例為ITO (氧化銦錫)。
所述射束敏感結(jié)構(gòu)可以適于使得所述射束敏感結(jié)構(gòu)的所述部分的歐
姆電阻(R)被撞擊到所述射束敏感結(jié)構(gòu)的該部分上的射束局部地改變。 通過改變歐姆電阻或電導率，射束敏感結(jié)構(gòu)和樣本室兩端的分壓可以選 擇性地用于操作這樣的空間中的帶電粒子。這樣的粒子可以是DNA分子 或者可以是蛋白質(zhì)。因此，可以根據(jù)由光束限定的掃描方案來使這樣的 粒子運動。
所述射束敏感結(jié)構(gòu)可以適于使得所述射束敏感結(jié)構(gòu)的所述部分的電 特性被射束局部地(也就是說，僅在被照射的部分中)改變，其中該射 束可以是電磁輻射束、光束、電子束或者機械波束。根據(jù)一個示例性實 施例，可以使用光束，該光束例如由激光器或發(fā)光二極管(LED)生成。 這樣做的優(yōu)點在于，生成了具有足夠高的強度的單色和空間有限的射束。 然而，可替代地，還可以將電子束、質(zhì)子束或任何其他帶電粒子束引導 到表面上以便局部地改變電導率。
所述射束敏感結(jié)構(gòu)可以是光電導體，尤其是有機光電導體。術(shù)語"光 電導體"特別地可以表示在光輻射的影響下改變其歐姆電阻值或電導率
值的材料。這樣的材料的實例是三硝基藥酮或PVK (聚乙烯?？ㄟ蚧|(zhì)) 中的二鋰酞菁(dilithium phthalocyanine )。然而，也可以使用其他材料。所述設備(尤其是所述襯底)可以不包括任何有源電子部件。術(shù)語"有 源電子部件"特別地可以表示任何有源地控制電路特征的電子構(gòu)件(例如 單片集成的電子構(gòu)件)，比如晶體管、邏輯門等。所述襯底可以不包括 任何這樣的電子部件，從而能以低的成本制造該襯底，這使得所述設備 特別適合于用后可棄的系統(tǒng)。這些電子部件的 一部分或全部可以從可光 學尋址的設備中轉(zhuǎn)移到可更長時間地使用的外部掃描單元。因此，可以 以經(jīng)濟的方式制造所述系統(tǒng)。
所述設備可以包括電壓供應單元(例如電壓源)，該電壓供應單元
適于在射束敏感結(jié)構(gòu)和對電極(counter electrode)之間施加電壓，其中 所述樣本容納單元可以置于射束敏感結(jié)構(gòu)和對電極之間。因此，樣本室 可以位于射束敏感結(jié)構(gòu)和對電極之間的間隙中。通過這樣的幾何配置， 可以在樣本室中生成電場，該電場被撞擊射束敏感結(jié)構(gòu)的射束選擇性地 改變。換言之，當沒有射束時，電壓降基本上全部發(fā)生在射束敏感層上 方。在另一個其中射束正撞擊射束敏感結(jié)構(gòu)的配置中，電壓降可以基本 上全部發(fā)生在樣本中，從而通過相應的電場影響樣本的帶電成分。這可 以允許在樣本室中移動、聚集、積聚或排斥這樣的帶電粒子。因此，所 述設備可以用作某種分子運輸設備。
如果施加到所述設備的電壓以高頻振蕩，那么不帶電的粒子可以通 過介電電泳來操作。由于相對穩(wěn)定的電壓降可以允許實現(xiàn)例如分子或細 胞運輸?shù)膽?，因此與將交流電流(AC)或交流電壓施加到所述設備相 比，可以優(yōu)選地將直流電流(DC)或直流電壓施加到所述設備。
所述設備可以包括將樣本容納單元與射束敏感結(jié)構(gòu)分離開來的生物 相容性涂層。術(shù)語"生物相容性"特別地可以表示涂層的材料性質(zhì)，即涂 層材料不損害作為樣本而被分析的生物分子或系統(tǒng)。這樣的涂層的實例 為水凝膠，例如聚丙烯酰胺。當有機光電導體層(該有機光電導體層是 射束敏感結(jié)構(gòu)的一個示例性實施例)本身是由生物相容性材料制成的時 候，可以省略這樣的涂層。
所述設備可以適用于包括以下功能的組中的至少一個感測(例如 生物的)粒子(即定性地或定量地檢測粒子的存在)，執(zhí)行片上實驗室 的應用，執(zhí)行電泳，執(zhí)行樣本運輸(也就是說在設備內(nèi)使粒子運動)， 執(zhí)行樣本混合(也就是說混合兩種或多種成分，例如用于觸發(fā)化學反應)，細胞溶解(lyse),樣本清洗，樣本純化(例如蛋白質(zhì)純化)，啟動聚合 酶鏈反應(PCR)或者執(zhí)行雜化分析(也就是說啟動待檢測的分子和固 定的捕獲分子之間的相互作用)。
接下來，將解釋所述裝置的其他示例性實施例。然而，這些實施例 也同樣適用于所述設備和所述方法。
所述裝置可以包括控制單元，該控制單元適于根據(jù)預定的樣本分析 協(xié)議來控制射束生成單元。這樣的控制單元可以是例如微處理器或CPU (中央處理單元)，并且可以允許中心地控制對所述設備和/或射束生成 單元的操作。樣本分析協(xié)議可以例如通過輸入接口由用戶定義?？商娲?地，這樣的樣本分析協(xié)議可以是能以預定方式對樣本進行分析的自動過 程。例如，在片上實^r室的應用中，控制單元可以中心地控制所有在這 樣的片上實驗室中待執(zhí)行的單獨的過程。這可以包括混合成分，沿著 襯底運輸成分，將成分積聚為襯底的特定部分等。
所述射束生成單元可以適于掃描射束敏感結(jié)構(gòu)。例如，可以使用可 掃描的激光器，其允許在空間有限的射束中產(chǎn)生高的光強。通過掃描所 述射束，射束敏感結(jié)構(gòu)的導電部分也可以空間移動，這允許將任何期望 的空間尋址模式應用到所述樣本。
所述射束生成單元可以適于生成具有可變強度的射束。通過改變強 度，也可以改變電導率值。這可以允許改變施加在樣本中的帶電粒子上 的作用力的幅度和極性。例如，通過改變電壓的極性，可以產(chǎn)生吸引力 或排斥力。這可以允許在每個期望的方向上高效地運輸分子。
所述射束生成單元可以適于生成具有多個不相鄰的射束部分的射
子射束^t式的光束。這可以允"^改進分子運動方案、^^間并復。 、 所述裝置可以包括射束圖案化構(gòu)件，該射束圖案化構(gòu)件置于射束生 成單元和射束敏感結(jié)構(gòu)之間，并且適于圖案化所述射束。根據(jù)這樣的配 置，可以使用任何常規(guī)的激光束或類似物，其然后被具有透明和不透明 部分的圖案化構(gòu)件圖案化。
所述裝置可以包括射束聚焦構(gòu)件，該射束聚焦構(gòu)件置于射束生成單 元和射束敏感結(jié)構(gòu)之間，并且適于聚焦或平移所述射束。這樣的射束聚 焦構(gòu)件可以是透鏡，例如具有變焦透鏡的透鏡。這樣的透鏡可以是液晶透鏡，可以是流體透鏡，或者可以是固體透鏡。
本發(fā)明的上述方面和其他的方面根據(jù)以下描述的實施例的實例是清 楚明白的，并且參照這些實施例的實例進行解釋。


下面將參照實施例的實例更加詳細地描述本發(fā)明，但是本發(fā)明并不 限于這些實例。
圖1示出了根據(jù)本發(fā)明的一個示例性實施例的裝置。
圖2為根據(jù)本發(fā)明的一個示例性實施例的用于對生物粒子光學尋址 的光學尋址設備的截面示意圖。
圖3示出了根據(jù)本發(fā)明一個示例性實施例的設備和樣本的截面示意圖。
圖4示出了僅存在4艮少的光的情況下，當把電壓施加到圖3的電極 時所發(fā)生的情況。
圖5示出了當把電壓施加到圖3的電極并且光被照射時所發(fā)生的情 況，其導致了帶電粒子的運動。
圖6至圖8示出了一系列圖像，這些圖像示出在被施加的電場的影 響下DNA的遷移，其中暗帶是DNA減少的區(qū)域，而亮帶是DNA增加 的區(qū)域。
圖9示意性地示出了作為時間函數(shù)的激光強度，其中在此操作期間 激光束的中心是固定的。
圖10示出了產(chǎn)生的二維電場分布圖，該電場分布圖可由圖9的過程獲得。
圖11示出了用以生成徑向電場的蔭罩的圖案。
圖12為通過在光電導體上方掃描激光束而使帶電粒子運動的示意圖。
圖13示出了光電導體表面上的電位島(potential island)的定義。 圖14示出了樣本的照片，該樣本被沿著頁面長軸的線性電極陣列圖 案化(電極被水凝膠覆蓋)。
具體實施方式
附圖中的圖示是示意性的。在不同的附圖中，用相同的附圖標記表 示相似或相同的元件。
以下將參照圖1解釋根據(jù)本發(fā)明的一個示例性實施例的分析樣本的
裝置150。
裝置150包括用于分析樣本的設備100,該設備將在下文中予以更 詳細的描述。此外，提供了形成射束生成單元的激光器或LED 110,用 于生成撞擊到設備100的光電導體層101的一部分130上的光束102。
更詳細地，設備100包括作為射束敏感結(jié)構(gòu)的光電導體層101，其 適于使得光電導體層101的被照射的部分130的電導率被撞擊到光電導 體層101的對應部分130上的光束102局部地改變。
此外，提供了樣本容納單元103,尤其是樣本室，用于容納樣本， 例如待分析的生物樣本。在當前的方案中，示出了樣本的帶電粒子113。 帶電粒子113可以是DNA分子，如果所述DNA分子與凈皮固定在涂層或 固定化層108的表面上的捕獲分子114是互補的，那么所述DNA分子可 以通過雜化與捕獲分子114結(jié)合。
從圖1可知，射束敏感結(jié)構(gòu)101和樣本容納單元103 ;故設置成使得 光電導體層101的部分130的電導率的局部改變局部地改變了在樣本容 納單元103的相應部分140中的樣本的分析。換言之，當激光器110發(fā) 射光束102并且此光束102撞擊到光電導體層101的部分130上時，與 層101的周圍部分相比，局部地降低了在此特定部分130中的歐姆電阻。
當電壓供應單元106現(xiàn)在生成待施加到導電層201(該導電層祐 沒置 在襯底104和光電導體130之間)和對電極107之間的電壓時，那么局 部地在與^皮照射部分130相應的部分140中，此電壓的電壓降尤其發(fā)生 在空間指定的部分140中。更特別地，在光束102中的光電導體101的 表面具有明確限定的電壓，但是在此區(qū)域以下的體積140不必像圖1的 示意圖中所繪制的那樣是"垂直的"。實際上，在樣本區(qū)域140中的體積 將更像鐘形。因此，產(chǎn)生電吸引力(或電排斥力，這取決于電壓的極性 和帶電分子113的電荷類型)以吸引分子113積聚到相應的區(qū)域140中， 并由此接近捕獲分子114。因此，可促進雜化事件的啟動，以加速分析。
更精確地，設備100包括玻璃襯底104,在該玻璃襯底上形成了電極 層201,并且在該電極層上形成了光電導體層101。在該實施例中，光電導體層101是形成于玻璃襯底104上的非圖案化的連續(xù)層。由于襯底104 是由玻璃制成的，所以該襯底對于光束102是透明的，從而允許使用光 束102的基本上全部的強度以改變部分130中的電導率。
由于設備100的選定部分130的光學尋址是通過外部電磁輻射源110 限定的，因而可以在不使用任何有源集成電路部件(例如場效應晶體管) 的情況下制造襯底104。這可以允許以低的成本來制造設備100。
電壓供應單元106適于在導電層201和對電極107(該對電極可以由 ITO制成，所述ITO即氧化銦錫，其是一種導電和透光的材料)之間提 供電壓(例如60伏特)。樣本容納單元103是在光電導體層101和對電 極107之間的體積。對電極107不一定必須位于包含光電導體101的襯 底的正對面。所述對電極可以位于遠端或者甚至和光電導體101 —樣集 成在相同的襯底104上(盡管優(yōu)選地不被光電導體材料覆蓋)。
可選地，可以在層101上提供生物相容性涂層108，其將樣本容納單 元103與射束敏感結(jié)構(gòu)101分離開來。這可以允許檢測甚至敏感的生物 分子而沒有測量或樣本劣化的危險。盡管未在圖1中示出，但是如果需 要的話，對電極107也可以被生物相容性涂層覆蓋。生物相容性層108 可以是水凝膠材料，通過紫外線的交聯(lián)或抗生蛋白鏈菌素-生物素鍵 (linkage)，雜化部位可以容易地結(jié)合到該水凝膠材料中。
當激光器110照射設備100的部分130時，并且當電壓供應單元106 在電極IOI、 107之間同時施加電壓時，樣本兩端的電壓降僅發(fā)生在樣本 室103的中心部分140中，在該中心部分中，由圖1可知，大部分待檢 測的分子113因此^f皮積聚起來。這可以允許促進一方面接近于選定部分 130的捕獲分子114與另一方面的分子113之間的特定的相互作用。這可 以允許加速測量。
孔徑131被提供，該孔徑確保由激光器110生成的光束102在橫向 上限于特定的空間擴展。此外，示出了也可由CPU 111控制的透鏡112, 該透鏡可以具有可調(diào)節(jié)的焦距。這可以允許根據(jù)特定測量的要求精確地 調(diào)節(jié)系統(tǒng)150的光學特性。此外，所述系統(tǒng)可以適于使得射束可以相對 于樣本進行掃描。
接下來，將更詳細地解釋根據(jù)本發(fā)明的 一 個示例性實施例的可光學 尋址的筒200的設計。所述結(jié)構(gòu)是簡單的并在圖2中以示意性的截面示出。
首先，透明導體(例如透明導電氧化物，如ITO)的連續(xù)層201沉 積在透明(例如玻璃)襯底104上。其次，非結(jié)構(gòu)化的光電導體材料101 沉積(例如三硝基藥酮或PVK中的二鋰酞菁)到ITO上(優(yōu)選地，所述 光電導體是生物相容的)。在樣本載體202 (該樣本載體可以與襯底104 整體地形成)的頂部(內(nèi))表面上，沉積了第二導電層107。該第二導電 層也可以是透明的，但可替代地，可以使用不透明的導體(例如金屬)。 實際上，常常優(yōu)選的是，使所述電極之一由反射金屬制成。如果照射通 過底部襯底，那么在頂部襯底的內(nèi)側(cè)上的電極應當是金屬。這將把未#: 吸收的光反射回去并第二次穿過所述光電導體，并且增大了光電導體的 有效靈敏度。反之，如果照射來自頂部，那么在底部襯底上的光電導體 下方的反射電極也將增大該光電導體的有效靈敏度。
在一個簡單的實施例中(見下文)，所有的層都是非結(jié)構(gòu)化的，并
且因此不需要光刻。從而樣本載體202可以是成本極低的。優(yōu)選地，光 電導體101被設計成當其被照射時具有比液體(樣本)的電阻低得多的 電阻，并且當其未被照射時具有比液體(樣本)的電阻高得多的電阻。 這意味著當電壓V被施加在頂部導體107和底部導體201之間時(僅有 兩個電氣接觸就可以是足夠的)，所施加的電壓V將落在光電導體101 上(未被照射時)或者落在樣本上(被照射時)。如果樣本包含帶電粒 子113,例如DNA或蛋白質(zhì)(其不在它們的等電點上)，那么樣本上的 電壓降可以建立電場，根據(jù)粒子113電荷和電場的極性，該電場可以聚 集或排斥粒子113。
可以將生物相容性涂層或生物相容性涂層的疊層(未在圖2中示出) 施加到光電導體101的頂部上和/或頂部導體107上。生物相容性涂層的 特性(例如厚度、傳導率)可以使得該涂層基本上不影響所提出的光學 尋址的原理，即該生物相容性涂層上的電壓降不應阻止在濕樣本(例如 流體)上獲得期望的電壓降。這可以通過水凝膠層來滿足。
在下文中，將解釋根據(jù)本發(fā)明一個示例性實施例的帶電粒子113的 光學尋址。
為了示出可以利用照射光電導體101的構(gòu)思使帶電粒子113運動， 對非生物粒子進行實驗，在該實驗中，疊層設計與圖2中的略有不同。從圖3所示的設備300的截面可知，所研究的系統(tǒng)不具有兩個垂直 的電極，而是具有兩個水平的電極301、 302。圖3中也示出了樣本303。
在圖4中，施加在兩個電極301、 302之間的電壓為60 V，但光電導 體101暴露在很少的光下，因此(基本上)所有的電壓都落在光電導體 101上。因此，粒子通過布朗運動散布在整個體積中。
然而，當照射光電導體101時，電壓落在樣本303上，并且?guī)д?的粒子向保持在地電位(OV)的電極運動，參見圖5。
這說明了光尋址可用于操作帶電粒子。
接下來，將解釋DNA的由電引起的運動。
用熒光染料標記DNA片段(大腸桿菌(E. coli)),并將所述DNA 片段放置在如圖3所示的相同的樣本結(jié)構(gòu)中，但該結(jié)構(gòu)沒有光電導體層 101。將電壓施加到電極上，并且觀察DNA粒子113的運動。這可以在 圖6至圖8中被觀察到，其中在每幅圖像之間，電壓的極性被反轉(zhuǎn)。
在圖6至圖8中，黑線矩陣是像素結(jié)構(gòu)，而厚的水平亮帶和暗帶分 別是DNA增加和減少的區(qū)域。該結(jié)果說明可以通過電場來操作帶電生物 粒子(例如PCR溶液中的DNA)。
圖6至圖8中左上部的暗斑(dark patch )是樣本故障(sample fault)。 圖6至圖8中的網(wǎng)格結(jié)構(gòu)是由封裝層產(chǎn)生的。相關的結(jié)構(gòu)是在圖6至圖8 中從左到右跨越樣本的以直線方式延伸并且在左側(cè)(El)和右側(cè)(E2) 上連接的電極。在所描述的這個實施例中，所述電極是梳狀的相互交叉 的電極。有一點在于(這在圖6至圖8中確實難以看見)，熒光粒子的 強度可能在E1 (圖7)和E2 (圖8)的線上是最高的。
根據(jù)本發(fā)明的一個示例性實施例，提供了用于將帶電粒子拉向襯底 的方法，該方法包括捕獲分子(例如DNA鏈(DNA strand)、抗體)， 并且因此增大目標分子與捕獲分子接觸和雜化的機會。這可以簡單地通 過將光源(激光光斑)保持在捕獲分子所處的恒定位置上來實現(xiàn)。由于 光電導體層的電阻的局部下降，這引起垂直場的出現(xiàn)，并且給定正確的 電壓極性，這將導致具有給定電荷的分子被吸引到表面上。通過使電壓 反向，鍵合的分子的嚴格性(stringency)可以通過改變電壓或光強來測 試。在這個實施例中，粒子僅感受到垂直場分量，因此不存在水平聚焦 效應。甚至還可以使用被用于激發(fā)熒光信號的相同激光束以激活光電導體，從而使該垂直力下降。如果實現(xiàn)了這點，那么可以有利地使用具有
大的斯托克斯位移(Stokes shift)的熒光標記，并且選擇不吸收熒光信號 的光電導體。
根據(jù)本發(fā)明的 一 個示例性實施例，帶電粒子的水平聚焦可以通過各 種方法來實現(xiàn)。 一種方法是將具有可變焦距(例如液晶或流體聚焦) 的透鏡放置在激光束中。所述透鏡應被設置成使得射束在激光器打開時 被聚焦，并且然后激光器被關閉。接著，所述透鏡在激光器被再次打開 之前離焦并且重新^L聚焦。
圖9中示出了這樣的實施例，并且其不斷地重復。它導致在光電導 體表面上的電壓的圓形分布以及指向激光束中心的場分布，參見圖10。 由于此電場分布的原因，粒子將向中心遷徙，(分子)捕獲部位可能位 于該中心處。
根據(jù)本發(fā)明的一個示例性實施例，可以釆用均勻光源通過內(nèi)置蔭罩 將粒子水平地聚焦，而不是使激光束離焦。這可能需要圖案化樣本載體 中的光學阻斷層。可以使用光刻來圖案化該光學阻斷層，或?qū)⒃摴鈱W阻 斷層印刷到襯底上。
這樣的層的形狀可以見諸圖11，并且基本上該形狀具有如下效果 通過改變孔徑1100建立用于光電導體的光劑量的徑向變化。不透明的部 分用附圖標記1101來表示。由于當向中心移動時，直徑也可以變化，因 此不透明的部分不一定必須與孔徑1100的數(shù)量一致，如圖11所示，孔 徑1100的數(shù)量在徑向上是變化的。
該實施例的優(yōu)點在于，不再需要能夠局部地調(diào)制光源，并且因此可 以使用側(cè)光或背光(或其他導光的幾何結(jié)構(gòu))。
根據(jù)本發(fā)明的一個示例性實施例，不使用蔭罩，而是可替代地，像 素化光源(例如OLED顯示器)可以位于分析儀中以生成光圖案，該光 圖案將入射到筒中的光電導體上。這可能需要將GRIN透鏡放置在顯示 器和筒之間，以避免視差。所述光圖案可以通過軟件重新限定。
根據(jù)本發(fā)明的一個示例性實施例，如果激光束的分辨率允許并且可 以掃描該激光束，那么通過掃描激光以及對激光幅度或駐留時間(dwell time)進行調(diào)制，可以簡單地寫入光分布圖以及因此電壓分布圖，以使 光電導體在聚焦區(qū)域的中心處比在邊緣處暴露得更多。這也可以產(chǎn)生徑向場以及導致粒子的運動。
在前面的實施例中，已經(jīng)描述了可以如何聚焦或使帶電粒子運動(在 垂直方向上)。然而，可能同樣令人感興趣的是能夠使粒子橫向地從一 個位置運動到另一個位置。這樣的運動已在上文中做了說明，并且在那 種情況下是通過圖案化被保持在不同電位上的水平電極實現(xiàn)的。通過將 電壓直接施加到樣本體積中和/或通過照射光電導體，將建立橫向電場， 其導致粒子運輸。這兩種構(gòu)思都需要將不同的電位施加到電極，并且因 此需要許多電連接和光刻。然而，當使用掃描激光時，可以避免上述需 要。
在這樣的情況下，可以使用圖2中示意性示出的樣本，即沒有結(jié)構(gòu) 化的電極表面。當帶電粒子要從位置A運動到位置B時(如圖12所示)， 那么應當從A到B掃描激光，并且在激光跟蹤路徑期間，激光的強度應 當變化。對于來自光電導體的線性響應的情況，那么激光強度(或脈沖 時段)應當線性地變化，以給出從A到B的均勻場分布。由于較長的RC 時間，此場分布通常將在掃描之后保持0.5秒到l秒的時段，并且這對于 運輸粒子而言可能是足夠的。然而，如果不是這樣的情況，那么掃描可 能要重復進行。當在A和B之間運動時，激光強度的梯度也可能為0。 在這種情況下，光電導體必須對光強的變化做出快速的響應，以便允許 粒子跟隨激光束。
路徑A-B不必是一條直線，它獨立于樣本載體和系統(tǒng)。該路徑僅 由可被軟件控制的激光束的路徑確定。因此，對于不同的檢驗它可被不 同地編程。這也可以通過^f象素化光源來實現(xiàn)。
在前面的實施例中，帶電粒子基本上是被激光束"牽引"的。然而， 可以僅定義光電導體表面上的不同電壓的區(qū)域，以及允許粒子在引起的 電場的作用下運動到這些相關的區(qū)域。
例如，考慮圖13，可以在樣本的區(qū)域A和B上掃描激光。當在區(qū)域 A的上方時，激光功率可以是全功率，并且因此使整個區(qū)域A與底部電 極形成等電位。區(qū)域A于是為例如15V。在區(qū)域B中，激光功率可能是 半功率，并且因此區(qū)域B在較低的電壓上(例如7.5 V)。這些"虛擬電 極"之間的電位差會導致粒子的運動。
實際上，這可能對于電泳(自由溶液或凝膠)是合適的，因為所述設備不再限制為在槽(bath)的末端處具有兩個(物理電極)，在其之間 具有線性電場。根據(jù)感興趣的物種(species),可以指定任何電場分布。 如果希望得到高分辨率的電壓分布圖，那么可能有利的是橫向地結(jié) 構(gòu)化光電導體，以防止過多的水平傳導。這可以包括一個掩模步驟，以 將光電導體劃分為隔離島的陣列?？商娲兀梢栽诠怆妼w的表面上 限定電極。
由于僅存在兩個電壓接觸這一事實，因此對于其中使用了旋轉(zhuǎn)盤的 盤上實驗室(labondisk)而言，必要的光學尋址也是有吸引力的?？梢?對所述盤制作兩個滑動接觸，并且通過激光，可以限定電壓分布圖。
圖14示出了樣本的照片，該樣本被沿著頁面長軸的線性電極陣列圖 案化(電極被水凝膠覆蓋)。在電極A (-ve)和B ( +ve )之間已經(jīng)施加 了直流電壓。已經(jīng)在電極上方放置了含有熒光標記的大腸桿菌DNA的樣 本，并且從圖中可見，DNA在電極B上方聚集。
應當指出的是，措詞"包括"不排除其他的元件或特征，并且"一"或 "一個"不排除多個。結(jié)合不同實施例所描述的元件也可以加以組合。
還應當指出的是，權(quán)利要求中的附圖標記不應解釋為限定了權(quán)利要
求的范圍。
權(quán)利要求
1.一種用于分析樣本的設備(100)，該設備(100)包括射束敏感結(jié)構(gòu)(101)，其適于使得射束敏感結(jié)構(gòu)(101)的一部分的電特性被撞擊到該射束敏感結(jié)構(gòu)(101)的所述部分上的射束(102)局部地改變；樣本容納單元(103)，其適于容納所述樣本；其中所述射束敏感結(jié)構(gòu)(101)和所述樣本容納單元(103)被設置成使得所述射束敏感結(jié)構(gòu)(101)的所述部分的電特性的局部改變局部地改變所述樣本容納單元(103)的相應部分中的樣本的分析特性；其中所述射束敏感結(jié)構(gòu)(101)包括有機光電導體。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的設備(100),包括襯底(104),其中所述射束敏感結(jié)構(gòu)(101 )形成在該襯底(104)上。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的設備(100),其中所述射束敏感結(jié)構(gòu)(101)是形成在所述村底(104)上的非圖 案化層。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的設備(100),其中所述射束敏感結(jié)構(gòu)(101)是形成在所述襯底(104)上的圖案 化層。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的設備(100), 其中所述襯底(104)對于所述射束(102)而言是透明的。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的設備(100), 其中所述襯底(104)是旋轉(zhuǎn)盤。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的設備(200)，包括導電結(jié)構(gòu)(201 ),該導電結(jié)構(gòu)(201 )被提供在所述襯底(104) 和所述射束敏感結(jié)構(gòu)(101)之間。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的設備(200 ),其中所述導電結(jié)構(gòu)(201)對于所述射束(102)而言是透明的。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的設備(200 ), 其中所述導電結(jié)構(gòu)(201)是連續(xù)層。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的設備(200)，其中所述導電結(jié)構(gòu)(201)被結(jié)構(gòu)化，使得所述結(jié)構(gòu)化的導電結(jié)構(gòu)(201)的不同部件可以與不同的電壓連接。
11. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的設備(100),其中所述射束敏感結(jié)構(gòu)(101 )適于使得該射束敏感結(jié)構(gòu)(101 )的 所述部分的歐姆電阻被撞擊到該射束敏感結(jié)構(gòu)(101)的所述部分上的 射束(102)局部地改變。
12. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的設備(100),其中所述射束(102)是包括電磁輻射束、光束、粒子束、電子束 和機械波束的組中的 一個。
13. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的設備(100),包括具有負的電阻溫度系 數(shù)的層。
14. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的設備(100), 其中所述襯底(104)不包括任何有源電子部件。
15. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的設備(100)， 包括集成在所述襯底(104)上的光伏電池。
16. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的設備(100),包括對電極(107)并且包括電壓供應單元(106),該電壓供應單 元(106)適于將電壓，尤其是直流電壓，施加在所述導電結(jié)構(gòu)(201) 和所述對電極(107)之間，其中所述樣本容納單元(103)位于所述射 束敏感結(jié)構(gòu)(101)和所述對電極(107)之間。
17. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的設備(100),包括生物相容性涂層(108)，該生物相容性涂層(108)纟皮設置用 于將所述樣本容納單元(103)與所述射束敏感結(jié)構(gòu)(101)分離開來。
18. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的設備(100), 適用作用后可棄的設備。
19. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的設備(100)，適用作包括以下設備的組中的至少一種傳感器設備、生物傳感器 設備、生物芯片、片上實驗室、電泳設備、樣本運輸設備、樣本混合設 備、細胞溶解設備、樣本清洗設備、樣本純化設備、聚合酶鏈反應設備 和雜化分析設備。
20. —種分析樣本的裝置(150),該裝置(150)包括 根據(jù)權(quán)利要求l所述的設備(100),射束生成單元(110),其適于生成撞擊到所述設備(100)的射束敏感結(jié)構(gòu)(101)的所述部分上的射束(102)。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的裝置(150)，包括控制單元(111 ),該控制單元(111 )適于根據(jù)預定的樣本分 析協(xié)議來控制所述射束生成單元(110)。
22. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的裝置(150),其中所述射束生成單元(110)適于根據(jù)預定的樣本分析協(xié)議來掃 描所述射束敏感結(jié)構(gòu)(101 )。
23. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的裝置(150)，其中所述射束生成單元(IIO)適于生成具有可變強度的射束(102)。
24. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的裝置(150),其中所述射束生成單元(110)適于生成具有多個不相鄰的射束部 分的射束(102)。
25. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的裝置(150),包括射束圖案化構(gòu)件，該射束圖案化構(gòu)件位于所述射束生成單元 (110)和所述射束敏感結(jié)構(gòu)(101)之間，并且適于圖案化所述射束 (102),以便使其具有多個不相鄰的射束部分。
26. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的裝置(150),包括射束聚焦構(gòu)件(112),該射束聚焦構(gòu)件(112)位于所述射束 生成單元(110)和所述射束敏感結(jié)構(gòu)(101)之間，并且適于聚焦所述 射束(101 )。
27. —種分析樣本的方法，該方法包括將射束(102)撞擊到射束敏感結(jié)構(gòu)(101 )的一部分上，該射束敏 感結(jié)構(gòu)(101 )適于使得所述射束敏感結(jié)構(gòu)(101 )的所述部分的電特性 被所述撞擊射束(101 )局部地改變；在樣本容納單元(103)中提供所述樣本；設置所述射束敏感結(jié)構(gòu)(101)和所述樣本容納單元(103),使得 所述射束敏感結(jié)構(gòu)(101)的所述部分的電特性的局部改變局部地改變 所述樣本容納單元(103)的相應部分中的樣本的分析特性；其中所述射束敏感結(jié)構(gòu)(101)包括有機光電導體。
28. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，包括包含以下步驟的組中的至少一項在所述射束敏感結(jié)構(gòu)(101) 的所述部分的被局部改變的電特性的影響下使所述樣本的帶電粒子 (113)沿著預定的軌跡運動，以及在所述射束敏感結(jié)構(gòu)(101)的所述 部分的被局部改變的電特性的影響下積聚所述樣本的帶電粒子(113)。
全文摘要
一種用于分析樣本的設備(100)，該設備(100)包括射束敏感結(jié)構(gòu)(101)，其適于使得射束敏感結(jié)構(gòu)(101)的一部分的電特性被撞擊到該射束敏感結(jié)構(gòu)(101)的所述部分上的射束(102)局部地改變；樣本容納單元(103)，其適于容納所述樣本；其中所述射束敏感結(jié)構(gòu)(101)和所述樣本容納單元(103)被設置成使得所述射束敏感結(jié)構(gòu)(101)的所述部分的電特性的局部改變局部地改變所述樣本容納單元(103)的相應部分中的樣本的分析；其中所述射束敏感結(jié)構(gòu)(101)包括有機光電導體。
文檔編號G01N33/53GK101558303SQ200780042716
公開日2009年10月14日 申請日期2007年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月16日
發(fā)明者M·F·吉利斯, M·T·約翰遜, M·W·G·龐杰 申請人:皇家飛利浦電子股份有限公司