專利名稱：：調(diào)節(jié)生物樣品和/或化學(xué)樣品溫度的裝置及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種用于調(diào)節(jié)生物樣品和/或化學(xué)樣品的溫度的裝置，特別是調(diào)節(jié)處于液滴中的樣品的溫度的裝置。
背景技術(shù)：
：很多診斷、分析和制備過程包括受溫度變化影響的步驟。為獲得可再現(xiàn)且準(zhǔn)確的結(jié)果，需要持續(xù)控制反應(yīng)混合物(例如樣品)的溫度，并保持各反應(yīng)混合物內(nèi)溫度均一。另外，許多診斷、分析和制備過程均依賴酶，所述酶在特定溫度下能顯示出最佳性能。為獲得精確的溫度控制，通常需要提供反應(yīng)混合物與加熱或冷卻元件之間的緊密接觸。同時(shí)需要避免不同反應(yīng)混合物(例如樣品)之間的交叉污染。控制加熱以及保持溫度均一在過程中尤為重要，該過程的一個(gè)例子是利用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)進(jìn)行的核酸體外擴(kuò)增。通常PCR過程是熱循環(huán)過程，其中基本循環(huán)可分為三步(a)在約9094。C下分離DNA雙鏈；(b)冷卻到約5070°C，使特定引物結(jié)合到單鏈DNA而復(fù)性(退火)；以及(c)升溫到約7080。C，使用熱穩(wěn)定的DNA聚合酶使引物延伸(延伸)。PCR反應(yīng)中的溫度控制通常通過反饋電路系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)，而溫度均一則通過導(dǎo)熱高、塊材(例如銅)來獲得。除控制溫度和保持樣品內(nèi)溫度均一外，提供至少為5K/s(-5K/s)的加熱(冷卻)速率的樣品也是很重要的。利用受最大耗散功率和熱容限制的比例-積分-微分(PID)控制系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)高加熱速率。很難獲得高冷卻速率，并且大體積系統(tǒng)需要通過熱電元件(TEC，通常稱作Peltier元件)或其它方式(例如水)來強(qiáng)制冷卻。這些設(shè)備復(fù)雜且能耗大。因?yàn)橄到y(tǒng)體積大，所以它們的熱時(shí)間常數(shù)以分鐘計(jì)而不是以秒計(jì)。這導(dǎo)致PCR反應(yīng)的轉(zhuǎn)變時(shí)間變長，并且產(chǎn)生了不必要的副產(chǎn)物。高能耗還使制造電池控制式和便攜式PCR系統(tǒng)變得不可能。此外，反應(yīng)6管很大并且PCR混合液的所需量使得整個(gè)過程成本很高。而且，還必須離線(即，使用另一設(shè)備)檢測PCR產(chǎn)物，由此產(chǎn)生額外成本。雖然目前用于進(jìn)行PCR反應(yīng)的系統(tǒng)允許同時(shí)運(yùn)行多個(gè)樣品，但是它們不允許單獨(dú)控制不同樣品的溫度。因此當(dāng)需要將樣品放置在各種溫度循環(huán)條件下時(shí)，必須并行使用幾個(gè)系統(tǒng)。因此需要提供一種在PCR期間能同時(shí)單獨(dú)處理樣品的裝置?；瘜W(xué)、制藥學(xué)和生物
技術(shù)領(lǐng)域：
的設(shè)備小型化導(dǎo)致了微流體設(shè)備和微陣列的發(fā)展。因此，微PCR法(pPCR)得到發(fā)展，并有望成為芯片實(shí)驗(yàn)室或微全分析系統(tǒng)(pTAS)的核心部分?？纱_定兩種基本方法，一種是使溫度循環(huán)的固定式系統(tǒng)，另一種是具有三個(gè)不同溫度區(qū)的流動(dòng)式系統(tǒng)。為了改變PCR溶液的溫度，固定式系統(tǒng)使反應(yīng)室的溫度進(jìn)行循環(huán)。它們不需要運(yùn)送PCR樣品的泵壓系統(tǒng)或其它方式。流動(dòng)式系統(tǒng)通常具有三個(gè)恒溫區(qū)，樣品在此三個(gè)區(qū)之間移動(dòng)并因此改變溫度。雖然流動(dòng)式系統(tǒng)比固定式系統(tǒng)快，但是流動(dòng)式系統(tǒng)需要具有在不同溫度區(qū)之間執(zhí)行運(yùn)送的機(jī)械裝置。在每種情況下，都是加熱器與PCR系統(tǒng)整合，在僅僅完成一次測試后便丟棄設(shè)備以避免交叉污染是不經(jīng)濟(jì)的。固定式微PCR法近期的例子使用了平板芯片設(shè)備和虛擬反應(yīng)室(VRC)的構(gòu)成。VRC是通過用油包水基樣品制成的(Guttenberg,Z.等人，LabChip,2005,5,308-317)。由于不需要實(shí)體的蓋或微通道，因此設(shè)備制造只包括將薄膜加熱器和溫度傳感器沉積和印制在適當(dāng)?shù)幕咨稀Ｈ欢鱾€(gè)裝置對于一次性系統(tǒng)來說仍過于昂貴。小型化所產(chǎn)生的另一個(gè)挑戰(zhàn)是樣品之間交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。避免這種交叉污染的最安全方法是使用一次性系統(tǒng)。至少與樣品接觸的設(shè)備部件應(yīng)該是一次性的。迄今為止，已經(jīng)提出了很多不同的系統(tǒng)。但這些系統(tǒng)通常不能滿足上面列出的所有要求，并且它們相對比較昂貴。美國專利6,509,186中已公開具有由塑料片材制成的一次性部件的方法。通過熱壓可形成一套孔板，并將整套孔板放置在加熱器上。該系統(tǒng)使用了相對復(fù)雜的微制作工藝，并且需要定制一次性板。因此，仍需要制造具有下述特點(diǎn)的]iPCR，該iiPCR簡單、易于操作、并且價(jià)格便宜足以實(shí)現(xiàn)一次性。非常需要能任意整合為完整的^TAS系統(tǒng)的能力。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種用于調(diào)節(jié)化學(xué)樣品和/或生物樣品溫度的裝置和方法，所述裝置和方法能避免上述這些缺點(diǎn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)方面是提供一種用于調(diào)節(jié)化學(xué)樣品和/或生物樣品溫度的裝置。所述裝置包括至少一個(gè)溫度控制模塊。所述溫度控制模塊包括加熱器、熱導(dǎo)體和溫度傳感器。所述溫度控制模塊的加熱器用于通過熱導(dǎo)體與其上放置所述化學(xué)樣品和/或生物樣品的可移動(dòng)基底進(jìn)行熱交換。所述溫度控制模塊的溫度傳感器用于通過熱導(dǎo)體檢測和控制所述基底的溫度。所述裝置被設(shè)計(jì)成使所述基底位于所述溫度控制模塊之上以完全覆蓋所述溫度控制模塊。本發(fā)明的另一方面是提供一種調(diào)節(jié)化學(xué)樣品和/或生物樣品溫度的方法。所述方法包括提供一種用于調(diào)節(jié)化學(xué)樣品和/或生物樣品溫度的裝置。所述裝置包括至少一個(gè)溫度控制模塊。所述溫度控制模塊包括加熱器、熱導(dǎo)體和溫度傳感器。所述溫度控制模塊的加熱器用于通過熱導(dǎo)體與其上放置所述化學(xué)樣品和/或生物樣品的可移動(dòng)基底進(jìn)行熱交換。所述溫度控制模塊的溫度傳感器用于通過熱導(dǎo)體檢測和控制所述基底的溫度。所述裝置被設(shè)計(jì)成使所述基底位于所述溫度控制模塊之上以完全覆蓋所述溫度控制模塊。所述方法還包括設(shè)定用于加熱化學(xué)樣品和/或生物樣品的溫度值。所述方法還包括通過溫度傳感器測量熱導(dǎo)體的溫度。所述方法還包括只要所測溫度低于所設(shè)定的溫度值，就向所述熱導(dǎo)體供熱，由此加熱所述基底及所述化學(xué)樣品和/或生物樣品?？紤]不受本發(fā)明限制的實(shí)施例及附圖，并參照說明書中的詳細(xì)描述，可以更好地理解本發(fā)明，其中圖1示出了本發(fā)明裝置的實(shí)施方式的照片。溫度控制模塊焊接于印刷電路板(PCB)。在溫度控制模塊上有作為基底的正方形載玻片。樣品以液滴的形式放置在基底上。圖2是圖1所示的本發(fā)明裝置的另一張照片。溫度控制模塊(8)焊接于印刷電路板(PCB)?？梢詫⒖梢苿?dòng)基底放置在該裝置上?；?還可參照圖1)完全覆蓋溫度控制模塊。圖3A示出了本發(fā)明裝置的溫度控制模塊實(shí)施方式的剖面示意圖，所述溫度控制模塊由可移動(dòng)基底(1)覆蓋，樣品(2)位于可移動(dòng)基底(1)上?；?1)與熱導(dǎo)體(3)接觸，熱導(dǎo)體(3)依次與多個(gè)加熱器(4)以及傳感器(5)接觸。圖3B示出了溫度控制模塊的另一實(shí)施方式的剖面示意圖。樣品為液滴，所述液滴包括內(nèi)相(6)和外相(7)?；?1)與同心熱導(dǎo)體(3)接觸，所述同心熱導(dǎo)體(3)依次與同心加熱器(4)和同心傳感器(5)接觸。圖4示出了本發(fā)明裝置的溫度控制模塊的另一實(shí)施方式的示意圖，詳見下文。加熱器(4)和傳感器(5)彼此同心，加熱器(4)包圍傳感器(5)。熱導(dǎo)體(3)包括通過連接件(10)連接的兩個(gè)同心部分和一定長度的桿狀部分(9)。圖5示出了溫度控制模塊的排列，其中成對的溫度控制模塊在與其上放置所述樣品的基底平面基本平行的平面內(nèi)彼此相對放置。成對的溫度控制模塊全部(圖5A、圖5C)或部分(圖5B、圖5D、圖5E)可以如反像一樣彼此相對。圖5F示出了成對的溫度控制模塊以不同于180。的角度彼此相對的實(shí)施方式。圖6A示出了使用ANSYS軟件進(jìn)行有限元分析(FEA)的結(jié)果，該結(jié)果表明上述四個(gè)溫度控制模塊溫度分別達(dá)到55°C(右)、72°C(上)、72°C(左)和94。C(下)的溫度均一性。圖6B示出了圖6A所示的本發(fā)明裝置的實(shí)施方式的紅外圖像，所述裝置包括焊接于PCB的四個(gè)加熱元件實(shí)施方式。圖6C示出了沿著圖6B中a…a'線的溫度輪廓線。溫度控制模塊之上的溫度偏差在土0.5。C內(nèi)。圖7示出了本發(fā)明裝置的單通道溫度控制模塊的電路示意圖。加熱器(4)和傳感器(5)是溫度控制模塊的一部分，而將其它設(shè)備位于外部的印刷電路板。圖8示出了使用本發(fā)明的裝置和方法，PCR期間的溫度/時(shí)間輪廓線。當(dāng)受PID系統(tǒng)控制時(shí)，加熱顯著更快，溫度從94。C降低到54。C僅需2秒。圖9示出了在示例性的PCR循環(huán)期間，由本發(fā)明裝置檢測的相對于時(shí)間的熒光信號。通過用72°C時(shí)的熒光信號(第一個(gè)箭頭)減去94。C時(shí)的熒光信號(第二個(gè)箭頭)，可繪出圖IO所示的實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)點(diǎn)。圖10示出了在50個(gè)PCR循環(huán)期間由本發(fā)明裝置檢測的相對于時(shí)間的熒光信號。實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)點(diǎn)通過用72。C時(shí)的熒光信號(圖9中的第一個(gè)箭頭)減去94。C時(shí)的熒光信號(圖9中的第二個(gè)箭頭)來獲得。本實(shí)施例中的循環(huán)閾值約為25。圖ll示出了使用本發(fā)明的裝置和方法獲得的微PCR斜率(畫，粗線)與使用MJResearch,Inc.的商購系統(tǒng)獲得的結(jié)果(，細(xì)線)的對比圖。圖12示出了拷貝數(shù)為10000的歸一化的熒光信號(■)與循環(huán)次數(shù)的曲線圖，用sigmoid函數(shù)進(jìn)行擬合(線)。圖13示出了由熔解曲線分析得到的熒光信號以及由sigmoid函數(shù)得到的近似值(參照下述實(shí)施例)，該sigmoid函數(shù)為測量數(shù)據(jù)(在下曲線，粗線)和sigmoid函數(shù)(在下曲線，細(xì)線)不易區(qū)分，表明所得PCR產(chǎn)物的純度。在上曲線示出了其導(dǎo)數(shù)的負(fù)值。圖14示出了毛細(xì)管電泳的流出曲線。該結(jié)果證實(shí)了PCR產(chǎn)物的純度。具體實(shí)施例方式10本發(fā)明提供一種用于調(diào)節(jié)生物樣品和/或化學(xué)樣品溫度的方法。所述方法用于任何樣品，特別是例如液滴等液體形式的樣品(參照下文)。樣品可以是任何來源。它可以來源于例如人、非人類動(dòng)物、植物、細(xì)菌、病毒、孢子、真菌或原生動(dòng)物、或來源于合成原料或生物原料的有機(jī)或無機(jī)材料，但不限于此。因此，選自下列任何樣品，所述樣品選自土壤樣品、空氣樣品、環(huán)境樣品、細(xì)胞培養(yǎng)物樣品、骨髓樣品、降雨樣品、沉降物樣品、污水樣品、地下水樣品、磨蝕樣品(abrasionsample)、考古學(xué)樣品、食物樣品、血液樣品、血清樣品、血漿樣品、尿樣品、糞便樣品、精液樣品、淋巴液樣品、腦脊髓液樣品、鼻咽清洗樣品、痰液樣品、口腔抹片樣品、咽喉抹片樣品、鼻抹片樣品、支氣管肺泡灌洗樣品、支氣管分泌物樣品、乳樣品、羊水樣品、活組織檢査樣品、癌樣品、腫瘤樣品、組織樣品、細(xì)胞樣品、細(xì)胞培養(yǎng)物樣品、細(xì)胞裂解液樣品、病毒培養(yǎng)物樣品、指甲樣品、毛發(fā)樣品、皮膚樣品、法醫(yī)樣品、感染樣品、醫(yī)院感染樣品、產(chǎn)品樣品、藥物制劑樣品、生物分子制備樣品、蛋白制劑樣品、脂質(zhì)制劑樣品、碳水化合物制劑樣品、太空樣品、地球外樣品或其任意組合，但不限于此。若有需要，可將各樣品預(yù)處理到任意程度。一個(gè)示例是，在用于本發(fā)明的設(shè)備之前，組織樣品可以被消化、勻漿或離心。所述樣品還可以制備成流體形式例如溶液。這些例子包括如下物質(zhì)的溶液或漿液核苷酸、多聚核苷酸、核酸、肽、多肽、氨基酸、蛋白質(zhì)、合成聚合物、生化組合物、有機(jī)化學(xué)組合物、無機(jī)化學(xué)組合物、金屬、脂質(zhì)、碳水化合物、組合化學(xué)產(chǎn)物、候選藥物分子、藥物分子、藥物代謝物或其任意組合，但不限于此。進(jìn)一步的例子包括金屬懸浮液、合金懸浮液及金屬離子溶液或其任意組合，以及細(xì)胞懸浮液、病毒懸浮液、微生物懸浮液、病原體懸浮液、放射性化合物的懸浮液或其任意組合，但不限于此?？梢岳斫獾氖?，樣品還可包括前述例子的任意組合。通常但非必需，所述樣品包括或希望包括目標(biāo)物或其前體物。例如目標(biāo)物可以是添加或包含在樣品中的細(xì)胞或分子，優(yōu)選將目標(biāo)物進(jìn)行加熱。另一個(gè)例子是，目標(biāo)物可以是已知的化合物或是理論上通過化學(xué)方法由前體化合物可獲得的化合物，所述化學(xué)方法在升高溫度時(shí)發(fā)生。在這種情況下，所述樣品可包括例如所述前體化合物的溶液。因此，目標(biāo)物或其前體物可具有任何性質(zhì)。所述物質(zhì)的例子包括核苷酸、寡核苷酸、多聚核苷酸、核酸、肽、多肽、氨基酸、蛋白質(zhì)、合成聚合物、生化組合物、有機(jī)化學(xué)組合物、無機(jī)化學(xué)組合物、脂質(zhì)、碳水化合物、組合化學(xué)產(chǎn)物、候選藥物分子、藥物分子、藥物代謝物、細(xì)胞、病毒、微生物或其任意組合，但不限于此。在目標(biāo)物例如是蛋白質(zhì)、多肽、肽、核酸、多聚核苷酸或寡核苷酸的實(shí)施方式中，所述目標(biāo)物可含有親和標(biāo)簽。親和標(biāo)簽的例子包括生物素、二硝基酚或毛地黃毒苷，但不限于此。對于目標(biāo)物是蛋白質(zhì)、多肽或肽的情況，親和標(biāo)簽進(jìn)一步的例子包括寡聚組氨酸、多聚組氨酸、免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域、麥芽糖結(jié)合蛋白、谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(GST)、鈣調(diào)蛋白結(jié)合肽(CBP)、FLAG'-肽、T7抗原決定簇(Ala-Ser-Met-Thr-Gly-Gly-Gln-Gln曙Met-Gly)、麥芽糖結(jié)合蛋白(MBP)、單純皰疹病毒糖蛋白D的序列Gln-Pro-Glu-Leu-Ala-Pro-Glu-Asp-Pro-Glu-Asp的HSV抗原決定簇、序列Tyr-Pro-Tyr-Asp-Val-Pro-Asp-Tyr-Ala的紅血球凝集素(HA)抗原決定簇和序列Glu-Gln-Lys-Leu-Ile-Ser-Glu-Glu-Asp-Leu的轉(zhuǎn)錄因子c-myc的"myc"抗原決定簇，但不限于此。對于目標(biāo)物是核酸、多聚核苷酸或寡核苷酸的情況，親和標(biāo)簽還可以是寡核苷酸標(biāo)簽。所述寡核苷酸標(biāo)簽例如可以用互補(bǔ)序列與固定化的寡核苷酸雜交。各親和標(biāo)簽可位于目標(biāo)物內(nèi)或連接于目標(biāo)物的任何部位。一個(gè)示例是，可操作地將親和標(biāo)簽融合到前述任意示例性蛋白質(zhì)的氨基端或羧基端。本發(fā)明的裝置包括至少一個(gè)溫度控制模塊。有些實(shí)施方式中，該裝置包括至少兩個(gè)溫度控制模塊。另外一些實(shí)施方式中，該裝置包括多個(gè)溫度控制模塊。當(dāng)該裝置包括一個(gè)以上的溫度控制模塊時(shí)，它們通常彼此絕熱。這種絕熱通過用導(dǎo)熱性差的材料(例如塑料、木材、玻璃、石英、水、空氣或陶瓷等)將溫度控制模塊隔開來實(shí)現(xiàn)。有些實(shí)施方式中，通過空氣絕熱很有利，因?yàn)樵O(shè)備中可不引入另外的材料。若需要，該裝置還可包括另一種溫度控制方式，例如冷卻模塊。作為附加方式或替代方式，溫度控制模塊可包括冷卻器，該冷卻器例如能用于與熱導(dǎo)體進(jìn)行熱交換。在許多實(shí)施方式中，當(dāng)需要在約等于或高于室溫的溫度下處理樣品時(shí)，沒有冷卻器也可方便地使樣品從較高溫度冷卻到較低溫度，例如從94°C降到55°C。可以很容易地將本發(fā)明的裝置設(shè)計(jì)成可從熱導(dǎo)體和樣品散熱以提供快速的冷卻速率(例如參照圖8)。溫度控制模塊、或多個(gè)溫度控制模塊中的至少一個(gè)、以及有些實(shí)施方式中這些溫度控制模塊的每一個(gè)均基于包括加熱器和溫度傳感器的直接加熱系統(tǒng)。所述加熱系統(tǒng)還包括熱導(dǎo)體。加熱器用于與熱導(dǎo)體進(jìn)行熱交換，因此能加熱該熱導(dǎo)體。作為一個(gè)示例，加熱器可與熱導(dǎo)體接觸。在溫度傳感器的控制下，加熱器能將熱導(dǎo)體加熱到所需溫度并/或?qū)釋?dǎo)體保持在所需溫度值。另外，如下所述，使加熱器欲加熱的熱導(dǎo)體的溫度值降低，通常能有效地達(dá)到降低熱導(dǎo)體溫度的目的，可將其定義為"冷卻"。通常將溫度傳感器設(shè)置成例如通過直接接觸能與熱導(dǎo)體進(jìn)行熱交換。熱導(dǎo)體可由能夠?qū)岬娜魏尾牧现瞥?。熱?dǎo)體例如可包括金屬、半導(dǎo)體、金剛石、碳納米管或富勒烯化合物。適宜的金屬的例子包括銀、銅、鋁、鋅、金、鈦、鐵、鉛、鎳、銥和鎘，但不限于此。適宜的半導(dǎo)體的兩個(gè)示例是硅和鍺。熱導(dǎo)體的兩個(gè)典型例子是熱導(dǎo)率分別為410Wm"K"禾B157Wrr^K-1的銀和硅。加熱器、傳感器和熱導(dǎo)體可以為任何形狀并且可以相對于彼此以任意取向進(jìn)行設(shè)置。有些實(shí)施方式中，將加熱器和熱導(dǎo)體設(shè)置在熱導(dǎo)體的同一表面上(還可參照下文)。這些實(shí)施方式的有些方案中，將加熱器和傳感器設(shè)置為彼此直接相鄰。本發(fā)明的裝置還能容納可移動(dòng)基底。當(dāng)將基底放置在本發(fā)明的裝置上時(shí)，該裝置會(huì)由此用作例如培養(yǎng)箱。如下所述，該裝置還可用作反應(yīng)器。能適合本發(fā)明裝置容納的基底可由任意所需材料制成。通常，所述材料至少在某種程度上能夠?qū)帷＿@類例子包括硅、玻璃和塑料，但不限于此。還可優(yōu)選選擇由不與樣品發(fā)生不希望的反應(yīng)的材料形成的基底。同樣可優(yōu)選選擇由這樣的材料形成的基底，所述材料由不影響、延遲或阻止在樣品內(nèi)發(fā)生所需反應(yīng)或不影響、延遲或阻止與樣品發(fā)生所需反應(yīng)。一個(gè)示例是，已知硅(但不是氧化硅或氧氮化硅)抑制PCR反應(yīng)。只要本發(fā)明的裝置能容納基底，該基底可以具有任何形狀和幾何結(jié)13構(gòu)。所述形狀例如可以是凹圓形或凸圓形。一個(gè)實(shí)施方式中，所述至少一個(gè)表面基本上是平的。若需要，基底可包括孔。該孔例如可通過蝕刻或激光鉆孔獲得。有些實(shí)施方式中，所述基底可容納于裝置的腔內(nèi)。為了進(jìn)行所需過程或阻止不希望的反應(yīng)發(fā)生，可優(yōu)選選擇基底的材料和/或形狀。有些實(shí)施方式中，可優(yōu)選選擇例如有助于使樣品鋪展以提供與表面具有最大接觸并有助于快速加熱的材料。而其它實(shí)施方式中，為了阻止液體蒸發(fā)，可優(yōu)選向樣品提供例如低的浸潤性。有些實(shí)施方式中，可以提供基底材料組成不同于基底其余部分材組成的表面。有些實(shí)施方式中，可以對基底表面進(jìn)行修飾。例如，當(dāng)樣品是親水性液體或包含在親水性液體(例如水溶液)中時(shí)，若需要獲得最小的鋪展和蒸發(fā)，則基底可以是疏水性的或親油性的。有些實(shí)施方式中，各疏水性基底可選自聚硅氧垸、塑料、表面修飾的玻璃、表面修飾的石英、表面修飾的金屬及其復(fù)合材料。通常通過處理來改變固體表面性質(zhì)從而獲得表面修飾。所述處理可包括各種方式，例如機(jī)械方式、熱方式、電學(xué)方式或化學(xué)方式等。一個(gè)例子是，塑料材料表面通過用稀鹽酸或稀硝酸處理可變成親水性的。另一個(gè)例子是，通過氧或空氣等離子體的氧化可使聚二甲基硅氧烷(PDMS)表面變成親水性的。如Kim等(2003ECIConferenceonHeatExchangerFoulingandCleaning:FundamentalsandApplications[2003]，Vol.RPl，107114)所記載，在反應(yīng)氣體存在下，通過離子輻射也可使疏水性聚合物(例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚四氟乙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯和聚碳酸酯)的表面變成親水性的。通過將硅浸入H20/H202/NH4OH中，可使其變成親水性的。此外，通過涂敷親水性聚合物或通過使用表面活性劑處理，任何疏水性表面的表面性質(zhì)均可變成親水性的。化學(xué)表面處理的例子包括與下列物質(zhì)接觸，這些物質(zhì)包括六甲基二硅氮垸、三甲基氯硅烷、二甲基二氯硅垸、丙基三氯硅垸、四乙氧基硅院、環(huán)氧丙氧基丙基三甲氧基硅垸、3-氨基丙基三乙氧基硅垸、2-(3,4-環(huán)氧基環(huán)己基)乙基三甲氧基硅烷、3-(2，3-環(huán)氧基丙氧基)丙基三甲氧基硅垸、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、，(3,4-環(huán)氧基環(huán)己基)乙基三甲氧基硅烷、聚(甲基丙烯酸甲酯)或聚甲基丙烯酸酯共聚物、氨基甲酸乙酯、聚氨基甲酸乙酯、氟代聚丙烯酸酯、聚(甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯)、聚(二甲基丙烯酰胺)、聚[N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺](PHPMA)、a-磷酸膽堿-鄰-(N,N-二乙基二硫代氨基甲?；?十一垸基寡(N,N-二甲基丙烯酰胺)-寡-ST嵌段共寡聚物(oligoDMAAm-oligo-STblockco-oligomer)(參照例如Matsuda，T等，Biomaterials，(2003)，24，4517-4527)、聚(3,4-環(huán)氧基-l-丁烯)、3,4-環(huán)氧基-環(huán)己基甲基丙烯酸甲酯、2,2-雙[4-(2，3-環(huán)氧基丙氧基)苯基]丙烷、3,4-環(huán)氧基-甲基丙烯酸環(huán)己酯、(3'，4'-環(huán)氧基環(huán)己基甲基)-3,4-環(huán)氧基環(huán)己基甲酸酯、己二酸二-(3,4-環(huán)氧基環(huán)己基甲基)酯、雙酚A(2,2-雙-(對-(2，3-環(huán)氧基丙氧基)苯基)丙垸)或2,3-環(huán)氧基-1-丙醇。將化學(xué)樣品和/或生物樣品放置在基底上。當(dāng)所選的基底材料是導(dǎo)熱性相對較差的材料時(shí)(包括具有相當(dāng)絕緣性能的材料)，基底可具有較薄的厚度。兩個(gè)示例是，可使用玻璃片或硅橡膠薄墊。圖3A和3B示出了薄的可移動(dòng)基底的兩個(gè)示例。當(dāng)將可移動(dòng)基底放置在本發(fā)明裝置上時(shí)，它能與熱導(dǎo)體進(jìn)行熱交換。加熱器用于通過熱導(dǎo)體與基底進(jìn)行熱交換。同樣，溫度傳感器用于通過熱導(dǎo)體來檢測和控制基底的溫度。因此，在溫度傳感器的控制下，加熱器能將基底加熱到所需溫度并/或?qū)⒒妆３衷谒铚囟戎?。在圖3A和3B所示的那些實(shí)施方式中，例如盡管玻璃或橡膠基底是導(dǎo)熱性差的導(dǎo)體，但它們也適合將熱從熱導(dǎo)體傳到樣品。有些實(shí)施方式中，除了絕熱外，選擇低導(dǎo)熱性的基底也是有利的，因?yàn)檫@可以提供使一個(gè)溫度控制元件與另一個(gè)溫度控制元件的隔絕熱的另一方式。將本發(fā)明的裝置設(shè)計(jì)為將可移動(dòng)基底位于所述溫度控制模塊之上的方式。本文所用的術(shù)語"之上"和"之下"，是指將本發(fā)明的裝置以下述方式保持在一個(gè)位置，即將基底放置在所述裝置上，并且一旦放置在該裝置上，單靠重力就能夠確保該基底的穩(wěn)定。在此位置，通?？蓪⒀b置放置在平的表面上。有些實(shí)施方式中，在此位置，加熱器位于熱導(dǎo)體之下。有些實(shí)施方式中，加熱器和傳感器均位于熱導(dǎo)體之下。有些實(shí)施方式中，加熱器包括表面，所述表面設(shè)置成與可移動(dòng)基底平面基本平行，在該可移動(dòng)基底平面上放置樣品。有些實(shí)施方式中，加熱器包括表面，所述表面設(shè)置成與基底平面基本平行，在該基底15平面上放置樣品。有些實(shí)施方式中，加熱器和傳感器均包括表面，所述表面設(shè)置成與基底平面基本平行，在該基底平面上放置樣品。這些實(shí)施方式的有些方案中，加熱器和傳感器均包括設(shè)置在共同平面內(nèi)的表面。該共同平面與基底平面基本平行，在該基底平面上放置樣品。這些實(shí)施方式的任意一個(gè)中，加熱器、傳感器或兩者可位于熱導(dǎo)體之下。這些實(shí)施方式的任意一個(gè)中，特別是對于加熱器和傳感器均包括設(shè)置在共同平面內(nèi)的表面的實(shí)施方式，加熱器或傳感器可以是同心的。有些實(shí)施方式中，加熱器和傳感器均為同心的。加熱器和傳感器中的一個(gè)或兩個(gè)或其一部分，例如可以是空心圓環(huán)、空心矩形、空心三角形、空心正方形或任意空心的或任意寡面體(oligoedron)的形狀(例如參照圖5的例子)。例如Guttenberg等已公開了包含正方形元件的溫度控制模塊(參照下文)。這些實(shí)施方式的一個(gè)中，加熱器和傳感器均為同心，并且加熱器包圍傳感器。另一實(shí)施方式中，加熱器和傳感器均為同心，并且傳感器包圍加熱器。一個(gè)實(shí)施方式中，如圖3B中的剖面圖所示，加熱器和傳感器均為同心，并且設(shè)置在同心的熱導(dǎo)體之下。應(yīng)該注意的是，所述實(shí)施方式中，加熱器、傳感器和熱導(dǎo)體包括中空區(qū)，從而使它們均各自成對出現(xiàn)。有些實(shí)施方式中，熱導(dǎo)體或其一部分具有用于與傳感器和/或加熱器形狀相配的形狀。當(dāng)傳感器和加熱器例如是具有空心的同心正方形或同心圓形時(shí)，熱導(dǎo)體可以為相應(yīng)的具有空心的同心正方形或同心圓形的形狀。當(dāng)熱導(dǎo)體的一部分用于與傳感器和/或加熱器的形狀相配時(shí)，它可包括具有任意所需形狀的其它附加部分。一個(gè)示例是，它可包括桿狀部分。例如當(dāng)用于與傳感器和/或加熱器形狀相配的熱導(dǎo)體的一部分具有圓形輪廓時(shí)，熱導(dǎo)體可以是圓環(huán)形狀。圖4示出了示例性實(shí)施方式，其中熱導(dǎo)體包括由連接件連接的兩個(gè)同心部分。這些同心部分的內(nèi)部與同心傳感器和同心加熱器直接接觸，加熱器包圍傳感器。熱導(dǎo)體還包括桿狀部分。因此它為雙圓環(huán)形。導(dǎo)熱性取決于熱導(dǎo)體的材料、桿狀部分的長度和同心部分的截面。熱容取決于雙圓環(huán)體積(參照圖4)和樣品體積。在所述裝置包括一個(gè)以上溫度控制模塊的實(shí)施方式中，每個(gè)溫度控制模塊均可包括設(shè)置在共同平面內(nèi)的表面。該共同平面可與基底平面基本平行，在該基底平面上放置樣品。這些實(shí)施方式的有些方案中，尤其是當(dāng)加熱元件具有相同尺寸時(shí)，還可將溫度控制模塊作為整體設(shè)置為位于共同平面內(nèi)。這些實(shí)施方式中的任意一個(gè)中(例如當(dāng)至少兩個(gè)溫度控制模塊均包括設(shè)置在共同平面內(nèi)的表面時(shí))，溫度控制模塊可以在各平面(例如與基底平面基本平行的平面)內(nèi)彼此相對。如圖5所示，裝置例如可包括兩對、三對、四對、五對或更多對溫度控制模塊。每對中的兩個(gè)溫度控制模塊可在與基底平面(即放置樣品的平面)基本平行的平面內(nèi)彼此相對。例如圖2示出了(還可參照圖5)各排列的一個(gè)例子。圖1示出了用蓋玻片作為基底并將樣品放置在其上的相應(yīng)設(shè)置。圖1所示樣品是每個(gè)體積為lpl的水基液滴，并直接放置在溫度控制模塊之上的基底上，所述溫度控制模塊位于基底的另一面上。所示出的實(shí)施方式中的水滴用5pl礦物油覆蓋。例如如圖5E和圖5F所示，可以成行設(shè)置溫度控制元件，類似于例如多孔板上孔的排列。將這樣的幾行組合起來可提供具有例如32個(gè)、48個(gè)或96個(gè)可單獨(dú)控制的溫度控制元件的裝置。因此，本發(fā)明的裝置可用于在多孔的格局中進(jìn)行各自的生物和/或化學(xué)反應(yīng)(還可參照下文)，由此顯著推進(jìn)了本領(lǐng)域的現(xiàn)狀，目前本領(lǐng)域的現(xiàn)狀只允許對多元檢測的所有樣品施加共同的溫度輪廓線。還可按照可移動(dòng)基底完全覆蓋溫度控制模塊的方式設(shè)計(jì)本發(fā)明的裝置。在該裝置包括一個(gè)以上溫度控制模塊的實(shí)施方式中，可移動(dòng)基底可以完全覆蓋該裝置所有的溫度控制模塊。本發(fā)明還提供一種調(diào)節(jié)化學(xué)樣品和/或生物樣品溫度的方法，所述樣品例如是包含在液滴中的樣品。所述方法包括提供如上所述的裝置。所述方法還包括提供用于加熱所述化學(xué)樣品和/或生物樣品的預(yù)設(shè)溫度值。例如可以將該溫度值儲(chǔ)存在與加熱器相連接的外部設(shè)備內(nèi)。所述方法還包括通過溫度傳感器測量熱導(dǎo)體的溫度。例如可將所測溫度值傳到外部設(shè)備，在該外部設(shè)備中，將所測溫度與預(yù)設(shè)溫度值進(jìn)行比較。此外，所述方法還包括只要所測溫度低于所設(shè)定的溫度值，則通過加熱器向熱導(dǎo)體供熱。由此加熱基底及化學(xué)樣品和/或生物樣品。此外，可選擇一個(gè)以上的預(yù)設(shè)溫度值，而且可以使時(shí)間段與各個(gè)溫度值相關(guān)聯(lián)。因此，可提前設(shè)定預(yù)定的具有任意所需長度的加熱與不加熱的時(shí)間間隔的時(shí)間表，隨后使用本發(fā)明的方法來實(shí)施。一個(gè)示例是，使用本發(fā)明的方法可實(shí)施如上所述的PCR循環(huán)過程(還可參照以下實(shí)施例)(還可參照圖8)。應(yīng)該理解的是，還可選擇時(shí)間間隔，在該時(shí)間間隔期間，溫度逐漸升高或降低。可通過例如隨時(shí)間逐漸增大或降低預(yù)設(shè)溫度值(并因此增大或降低進(jìn)行的供熱)來實(shí)現(xiàn)時(shí)間間隔的選擇。如上所示，有些實(shí)施方式中，本發(fā)明的裝置包括一個(gè)以上溫度控制模塊。因此，各裝置均可用于本發(fā)明的方法中。這些實(shí)施方式的有些方案中，該裝置的溫度控制模塊彼此絕熱(參照上文)。這些實(shí)施方式中，可在裝置的每個(gè)溫度控制模塊處設(shè)定用于加熱化學(xué)樣品和/或生物樣品的各自的溫度值。因此，這些實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法可包括為每個(gè)溫度控制模塊設(shè)定各自的溫度值。如上所述，通常設(shè)定用于加熱化學(xué)樣品和/或生物樣品的溫度值，可將所述樣品放置在各溫度控制模塊之上的基底上。因此，可選擇多個(gè)樣品，使用同一裝置單獨(dú)、同時(shí)、或在重疊時(shí)間范圍內(nèi)對其進(jìn)行加熱。因此，對任何所需數(shù)量的這些樣品(例如對各個(gè)樣品和每個(gè)樣品)，可提供各自的加熱和/或不加熱的時(shí)間間隔。使用包括至少兩個(gè)彼此絕熱的溫度控制模塊的裝置的實(shí)施方式中，還可單獨(dú)測量每個(gè)溫度控制模塊的熱導(dǎo)體的溫度。該測量通常通過各溫度控制模塊的溫度傳感器進(jìn)行。這些實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法還可包括只要所測溫度低于所設(shè)定的溫度值，則向每個(gè)溫度控制模塊的熱導(dǎo)體單獨(dú)供熱。由此對每個(gè)基底單獨(dú)進(jìn)行加熱，結(jié)果也對放置在其上的化學(xué)樣品和/或生物樣品單獨(dú)進(jìn)行加熱。因而，對于每個(gè)溫度控制模塊，可以獨(dú)立選擇一個(gè)以上的不同于任何其它溫度控制模塊的預(yù)設(shè)溫度值，并且各個(gè)時(shí)間段可與每個(gè)溫度控制模塊的各個(gè)溫度值相關(guān)聯(lián)。因此，使用本發(fā)明的方法，可以在每個(gè)溫度控制模塊處單獨(dú)執(zhí)行預(yù)定的具有任意所需長度的加熱與不加熱的時(shí)間間隔的時(shí)間表。一個(gè)示例是，在同一裝置的多個(gè)溫度控制模塊上可進(jìn)行獨(dú)立的PCR循環(huán)過程。18提供所述裝置的本發(fā)明方法的有些實(shí)施方式中，包括提供基底。將可容納于裝置的基底(如前所述)放置在溫度控制模塊之上，以使該基底完全覆蓋所述溫度控制模塊。提供裝置還可包括提供化學(xué)樣品和/或生物樣品，并將所述樣品放置在基底上?？梢匀魏畏绞教峁悠贰Ｒ粋€(gè)示例是，當(dāng)樣品是液滴時(shí)，通過移液管或自動(dòng)分配器可將樣品分配到基底上。如上所示，樣品可以是液滴或?qū)悠钒谝旱沃?。有些?shí)施方式中，本發(fā)明的方法包括提供各液滴。只要液滴能放置在基底上，那么該液滴可以具有任意所需的體積。因此，加熱模塊可選擇具有相應(yīng)的尺寸。設(shè)計(jì)用于加熱液滴的溫度控制模塊例如可為幾毫米或?yàn)槲⒚准壔蚣{米級的尺寸。若需要，即便在包括許多溫度控制模塊的實(shí)施方式中，本發(fā)明的裝置也可以是便攜式的裝置。液滴可包括其它物質(zhì)，例如磁吸性物質(zhì)等。一個(gè)示例是，有些實(shí)施方式中，磁吸性粒子可包含在液滴中。這些粒子能夠吸引目標(biāo)物。有些實(shí)施方式中，可將磁吸性粒子功能化為對目標(biāo)物具有特異親和力從而捕獲目標(biāo)物，因此將其作為一種結(jié)合方式。有些實(shí)施方式中，液滴包括內(nèi)相和外相，其中外相例如作為膜包圍內(nèi)相。這些實(shí)施方式中，外相的液體通常與內(nèi)相的液體不混溶。各相可使用任何液體。當(dāng)液滴包含不混溶的兩相時(shí)，一相通常由極性液體(例如水、乙醇、丙酮、N,N-二甲基-甲酰胺或硝基甲垸)形成，而另一相由非極性液體(例如苯、己烷、二噁烷、四氫呋喃或乙醚等)形成。樣品可以與其它物質(zhì)混合，所述的其它物質(zhì)例如溶解于樣品中或懸浮于樣品中，或例如在同一液體中與樣品一起被提供。一個(gè)示例是，含水樣品可包括一種或多種緩沖化合物。本領(lǐng)域使用了很多緩沖化合物，也可以用它們進(jìn)行本文所述的各種處理。緩沖劑的例子包括下列鹽溶液，即磷酸鹽、碳酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、巴比妥酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、馬來酸鹽、卡可酸鹽、硼酸鹽、N-(2-乙酰氨基)-2-氨基-乙垸磺酸酯(也稱為ACES)、N-(2-羥乙基)-吡嗪-N'-2-乙烷磺酸(也稱為HEPES)、4-(2-羥乙基)-l-吡嗪-丙垸磺酸(也稱為HEPPS)、吡嗪-l,4-雙(2-乙烷磺酸)(也稱為PIPES)、2-[三(羥甲基)-甲基氨基]-l-乙垸磺酸(也稱為TES)、2-環(huán)己基氨基-乙烷磺酸(也稱為CHES)及N-(2-乙酰氨基)-亞氨基二乙酸鹽(也稱為ADA),但不限于此。任何反離子均可以用于這些鹽；示例可以是銨、鈉及鉀。緩沖劑的其它例子包括三乙醇胺、二乙醇胺、乙基胺、三乙基胺、氨基乙酸、甘氨酰甘氨酸、組氨酸、三(羥甲基)氨基甲垸(也稱為TRIS)、雙(2-羥乙基)-亞氨基-三(羥甲基)甲烷(也稱為雙TRIS)及N-[三(羥甲基)-甲基]-氨基乙酸(也稱為TRICINE)，僅舉幾個(gè)為例，并不限于此。緩沖劑可以是這些緩沖化合物的水溶液或適宜的極性有機(jī)溶劑的溶液。流體滴的相中所包含物質(zhì)的其它例子包括進(jìn)行化學(xué)或生物處理所用的試劑、催化劑和反應(yīng)物，但不限于此。一個(gè)示例是，為保持細(xì)胞或蛋白質(zhì)處于完整狀態(tài)，可以加入鹽、底物或洗滌劑。另一個(gè)示例是，可需要螯合化合物例如來防止有機(jī)體接觸痕量的其它有毒鹽或提高化學(xué)反應(yīng)收率?？梢宰鳛闃悠诽砑觿┑牧硪粋€(gè)例子包括磁吸性粒子(如上所述)。從上述可以理解的是，該添加的物質(zhì)可包括在液滴中。當(dāng)液滴包括一個(gè)以上的相時(shí)，該物質(zhì)例如可包括在與樣品同樣的相中或包括在不同的相中。有些實(shí)施方式中，加熱生物樣品可以引發(fā)、恢復(fù)或中止過程的加速。因此，有些實(shí)施方式中，加熱各樣品的方法包括進(jìn)行生物和/或化學(xué)處理。各處理的一個(gè)示例是化學(xué)反應(yīng)?；瘜W(xué)反應(yīng)的例子包括化學(xué)合成、化學(xué)降解、酶催化合成、酶催化降解、化學(xué)修飾、酶催化修飾、與結(jié)合分子的相互作用以及其任意組合，但不限于此。酶催化合成的例子包括蛋白合成、核酸合成、肽合成、藥物化合物合成以及其任意組合，但不限于此?？墒褂酶郊拥脑O(shè)備協(xié)助或監(jiān)測該處理。各種光學(xué)檢測系統(tǒng)的使用(例如光電二極管(PD)、光電倍增器(PMT)、光子計(jì)數(shù)探測器(PCM)、分光光度計(jì)以及電荷耦合器件(CCD))，使得并行、實(shí)時(shí)監(jiān)測這些生物化學(xué)反應(yīng)得以進(jìn)行。—個(gè)示例是，樣品可包括核酸分子，并且加熱化學(xué)樣品和/或生物樣品可以是聚合酶鏈反應(yīng)("PCR"，還可參照上文)。實(shí)時(shí)檢測可給出熒光信號對以循環(huán)次數(shù)表示的反應(yīng)時(shí)間的擴(kuò)增圖(參見圖12)。熒光增加到基線以上表明檢測到積聚的擴(kuò)增產(chǎn)物。當(dāng)固定的熒光閾值設(shè)定于20基線以上時(shí)，熒光信號會(huì)在某個(gè)時(shí)間點(diǎn)跨過該閾值。因?yàn)闀r(shí)間以循環(huán)次數(shù)表示，得到所謂的循環(huán)閾值(Ct)次數(shù)(或值)。該次數(shù)越小，擴(kuò)增圖中的各熒光曲線越向左，其對應(yīng)于起始模板的更高濃度。更高的ct次數(shù)對應(yīng)于起始模板的更低濃度。本文所用的術(shù)語"核酸分子"是指任何可能構(gòu)型的任意核酸，例如單鏈的核酸、雙鏈的核酸或其組合。核酸包括例如DNA分子(例如cDNA或染色體DNA)、RNA分子(例如mRNA)、用核苷酸類似物或用核酸化學(xué)產(chǎn)生的DNA類似物或RNA類似物、以及PNA(肽核酸)。DNA或RNA可以來源于染色體或是被合成的，而且可以是單鏈或雙鏈的。在本發(fā)明的方法中通常使用RNA分子或DNA分子，但這不是必需的。該核酸可以是例如mRNA、cRNA、合成RNA、染色體DNA、cDNA合成的DNA、DNA與RNA的共聚物、寡聚核苷酸等。各核酸還可包括非天然的核苷酸類似物和/或可被連接到親和標(biāo)簽或標(biāo)記物上(參照上文)。許多核苷酸類似物是已知的，并且可用于本發(fā)明方法所用的核酸和寡聚核苷酸。核苷酸類似物是包含例如在堿基、糖或磷酸根部分修飾的核苷酸。一個(gè)示例是，已知用2'F、2'0-Me或2'H殘基取代siRNA的2'-OH殘基能改善各RNA的體內(nèi)穩(wěn)定性。堿基部分的修飾包括下述堿基的天然修飾和合成修飾A、C、G和T/U、不同的嘌呤堿基或嘧啶堿基(例如尿嘧啶-5-基、次黃嘌呤-9-基和2-氨基腺嘌呤-9-基)、以及非嘌呤或非嘧啶的核苷酸堿基。其它核苷酸類似物作為通用堿基。所述通用堿基包括3-硝基吡咯和5-硝基吲哚。所述通用堿基能與其它任意堿基形成堿基對。例如為了獲得獨(dú)特的性能(例如增加的雙螺旋穩(wěn)定性)，堿基修飾經(jīng)?？膳c例如糖修飾(例如2'-0-甲氧基乙基)結(jié)合。有些實(shí)施方式中，可以使用本發(fā)明的裝置和方法測定目標(biāo)物的熱穩(wěn)定性或目標(biāo)物與其它物質(zhì)之間的結(jié)合復(fù)合物的熱穩(wěn)定性。本發(fā)明的方法可以與下列分析和制備方法組合使用，例如等電聚焦法、色譜法、電色譜法、電動(dòng)色譜法和電泳法等。電泳法的例子例如自由流電泳法(FFE)、聚丙烯酰胺凝膠電泳(PAGE)、毛細(xì)管區(qū)帶或毛細(xì)管凝膠電泳。組合使用這些方法可包括共同的基底。一個(gè)例子是，可以使用等電聚焦法在小的表面上，例如微芯片上進(jìn)行蛋白質(zhì)分離。然后可以使用本發(fā)明裝置和方法加熱各表面例如進(jìn)行化學(xué)和/或生物反應(yīng)。為了易于理解本發(fā)明并付諸實(shí)踐，通過以下不受限制的實(shí)施例來說明具體實(shí)施方式。實(shí)施例有限元分析通過ANSYS版本9.0的有限元分析(FEA)軟件來模擬單圓環(huán)結(jié)構(gòu)和雙圓環(huán)結(jié)構(gòu)，所述單圓環(huán)結(jié)構(gòu)由四個(gè)加熱器組成，其中每個(gè)加熱器均通過梁連接于基底，所述雙圓環(huán)結(jié)構(gòu)具有位于內(nèi)圓環(huán)的加熱器和傳感器(圖4)。使用對硅的實(shí)常數(shù)為450|im以及對玻璃的實(shí)常數(shù)為17(Him的SHELL-57殼單元。將模型的一般邊界條件設(shè)為芯片周邊溫度為25°C并且使足夠幅度的熱通量在四個(gè)圓環(huán)形狀結(jié)構(gòu)內(nèi)散發(fā)，從而將它們的溫度設(shè)定為94°C、72°C和55°C。對于單圓環(huán)結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)沿著梁軸具有最大的熱量梯度分布。沿圓環(huán)結(jié)構(gòu)也有熱量梯度分布，該熱量梯度分布使得在所關(guān)注的區(qū)域內(nèi)具有1°C的相對高的溫度不均一性。通過導(dǎo)熱性至少為內(nèi)圓環(huán)一半的兩個(gè)梁來連接具有雙圓環(huán)結(jié)構(gòu)的兩個(gè)圓環(huán)。這使得內(nèi)圓環(huán)內(nèi)溫度均一。圖6示出了雙圓環(huán)結(jié)構(gòu)的模擬結(jié)果，說明溫度達(dá)到了均一。熱量幾乎完全通過懸臂散發(fā)，支持了預(yù)想的區(qū)與區(qū)之間的串?dāng)_將最小化。該設(shè)計(jì)允許彼此獨(dú)立地控制所有四個(gè)區(qū)域的溫度，因此可以同時(shí)運(yùn)行四個(gè)不同的PCR方案。將為獲得所述裝置而使用的芯片設(shè)計(jì)成具有與標(biāo)準(zhǔn)LCC-68插座相同的焊盤結(jié)構(gòu)，以使芯片能被插入常規(guī)測試插座中來測定裝置熱學(xué)參數(shù)。因?yàn)橄啾扔诤穸燃s3mm的標(biāo)準(zhǔn)LCC芯片，該設(shè)備的厚度只有0.45mm，所以為了得到較好的電連接，在芯片上加上塑料框架來彌補(bǔ)其較小的厚度。制作制作設(shè)備所用的基本的基底是常規(guī)的4"硅晶片。通過等離子體增強(qiáng)化學(xué)氣相沉積(PECVD)沉積lum的氧化硅層。用Si02膜作為硅與隨后的金屬膜之間的電絕緣體。通過電子束蒸鍍來沉積具有薄的鉻22粘接層的250nm的金層，總方塊電阻為0.11Q/口。使用2pm厚的AZ7220正性光刻膠對所述的Au/Cr層制作光刻圖形以形成加熱器、傳感器、電外引線和觸板。使用常規(guī)蝕刻溶液來蝕刻兩種金屬使用KI/l2來蝕刻金、使用基于(NH4)2Ce(N03)6的溶液來蝕刻鉻。在蝕刻上述金屬夾層后，使用丙酮?jiǎng)冸x光刻膠，并使用l(Him厚的AZ4620光刻膠進(jìn)行第二步光刻。選擇厚的光刻膠作為用于硅蝕刻的掩模，所述硅蝕刻通過深度反應(yīng)離子蝕刻(DRIE)穿透硅晶片的整個(gè)厚度。所述光刻膠除了防止硅被DRIE蝕刻外，還保護(hù)金線。首先用7:1氧化物蝕刻緩沖液(BOE)蝕刻氧化硅以使硅裸露，然后進(jìn)行DRIE(BoschProcess,例如參照美國專利5498312)。隨著芯片切割線的形成，DRIE工藝產(chǎn)生了一些獨(dú)立的芯片，不需切成相對容易損壞的MEMS結(jié)構(gòu)。最后的工藝步驟是使用Piranha溶液(H2S04/H202)清潔上述獨(dú)立的芯片，使用去離子(DI)水沖洗上述獨(dú)立的芯片，以及通過氮?dú)饬鱽砀稍锷鲜霆?dú)立的芯片。裝置表征在不同溫度下，在探針臺(CascadeMicrotech,Inc.)上探測設(shè)備來檢測所制作的設(shè)備的電學(xué)參數(shù)。使用Agilent4156C半導(dǎo)體參數(shù)分析儀來測量電阻器的值。電阻器的電阻值R與溫差A(yù)T的關(guān)系可由簡化方程式表示R=R0(l+aAT)(1)其中，R。是標(biāo)稱溫度下的電阻值，而ot是材料的電阻溫度系數(shù)(TCR)。這兩個(gè)參數(shù)都來自于測量數(shù)據(jù)(參照表1)。一旦計(jì)算出R。和其它值，就將芯片焊接于PCB，從而測量芯片的熱學(xué)參數(shù)。通過微分熱平衡方程來表示任意系統(tǒng)的熱學(xué)行為HdAT"t+GAT=AP(2)其中，H是系統(tǒng)的熱容，而G是系統(tǒng)的熱導(dǎo)，AT是溫度變化，t是時(shí)間，以及AP是系統(tǒng)內(nèi)耗散功率的變化。在此之前，已發(fā)表了獲得用于紅外檢測的測輻射熱儀的熱學(xué)參數(shù)的脈沖方法(Neuzil，P,Mei,T.,AppliedPhysicsLetters,2002，80，1838-1840)。因?yàn)闇y輻射熱儀表現(xiàn)的特性類似于PCR設(shè)備，所以使用相同的測試方法。評估中的傳感器與三個(gè)外接電阻器一起形成惠斯通平衡電橋。它通過持續(xù)時(shí)間為lms且電壓幅值為5V的脈沖來供能，并且每秒重復(fù)1個(gè)脈沖。將幅值在0V和1V之間的直流(DC)電壓信號疊加到上述脈沖上。由溫度對時(shí)間的導(dǎo)數(shù)計(jì)算出設(shè)備的熱容H。施加DC電壓引起的高于環(huán)境的溫度增加是熱導(dǎo)G的函數(shù)。通過直接測量系統(tǒng)的時(shí)間常數(shù)t(等于H/G)可驗(yàn)證所得的H值和G值。表1列出了所有測得的和計(jì)算得到的電學(xué)參數(shù)和熱學(xué)參數(shù)。表l:PCR反應(yīng)室的電學(xué)參數(shù)和熱學(xué)參數(shù)，所有數(shù)值均在23。C的環(huán)境溫度下測得。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>溫度分布為了電連接和機(jī)械連接芯片，使用類似于倒裝焊的技術(shù)將芯片焊接于印刷電路板(PCB)。所述焊接形成了PCR設(shè)備和PCB之間的電連接和機(jī)械連接(參照圖2)。如下文所述，將裝置連接于溫度控制電子器件(參照圖7)。將各加熱器的溫度設(shè)定為約65°C、85°C和94°C，并且采集波長8~12pm的紅外(IR)圖像。照相機(jī)的溫度分辨率為O.IK的噪聲等效溫差(參照圖6)。如圖6所示，整個(gè)加熱器的溫度偏差小于1°C，因此所述設(shè)備很適合用于進(jìn)行例如PCR操作。控制系統(tǒng)通過調(diào)節(jié)加熱功率來控制高于環(huán)境的溫度。本文采用了脈寬調(diào)制(PWM)原理。該原理通過將功率脈沖的占空比(dutycycle)調(diào)制為顯著短于系統(tǒng)時(shí)間常數(shù)來控制平均耗散功率。PWM為數(shù)字式的，并且易于通過由個(gè)人電腦(PC)控制的LabVIEW數(shù)據(jù)采集(DAQ)卡來實(shí)施。芯片溫度傳感器的值用于閉式反饋模式。實(shí)施比例-積分-微分(PID)方法來實(shí)現(xiàn)快速加熱。LabVIEW卡6014-E提供的最大電流只有8.5mA，該電流不足以將PCR芯片加熱到所需溫度。于是，通過集成電路IR2121(InternationalRectifiers,Inc.)(一種高速的MOSFET/IGBT驅(qū)動(dòng)器)將該卡與PCR芯片連接。其能夠輸出1A大的、脈沖頻率達(dá)到10kHz的電流，該電流能夠向PCR芯片供能。溫度傳感器與兩個(gè)固定電阻器和一個(gè)可調(diào)電阻器一起形成惠斯通電橋。將溫度傳感器輸出連接于固定增益為10的INA143US(Burr-Brown,Inc.)差分放大器。使用與控制IR2121所用的卡相同的卡，將差分放大器的輸出與LabView軟件連接。圖7示出了放置在PCB面板上的一個(gè)通道的完整示意圖。完整的PCB由連接到四個(gè)PCR的四條獨(dú)立的并行通道組成。對裝置進(jìn)行校正，使其溫度精度高于0.5°C。在裝有Fluorinert77的控溫浴中進(jìn)行所述的設(shè)備校正。用焊接于緊鄰PCR設(shè)備的PCB上的、校正后在50~100°C范圍內(nèi)精度為0.1°C的溫度傳感器TSic(IST-AG,Watwill，瑞士)來測量設(shè)備溫度。所有四個(gè)通道的輸出值均儲(chǔ)存在LabVIEW配置文件中，并用于反饋測量。將顯微鏡的蓋玻片放置在PCR芯片上。將具有1pL樣品和5pL油的虛擬反應(yīng)室(VRC)分配到加熱器上(參照圖1)。上述過程精確地證實(shí)加熱器溫度，但沒有證實(shí)PCR樣品本身的溫度，其可能不同于加熱器溫度。如下文所述，用熔解曲線分析(Rutledge，R.G.，NudeidAcidsResearch(Methodson-line),2004，32，el78)確定樣品溫度。發(fā)現(xiàn)樣品溫度比94°C的加熱器溫度低兩度，并因此改正了配置文件。25熱循環(huán)為了獲得快速加熱響應(yīng)，執(zhí)行自校正程序以優(yōu)化控制器的PID值，同時(shí)熱時(shí)間常數(shù)和環(huán)境溫度決定冷卻速率。根據(jù)表1列出的熱學(xué)參數(shù)，由于94。C至55。C的溫度變化是94。C與室溫25。C之間溫差的約56n/0，因此預(yù)計(jì)設(shè)備的冷卻時(shí)間應(yīng)為一秒至兩秒。這將使系統(tǒng)得到-20&-1~-40&-1的快速冷卻速率，大大超過了所需的最小冷卻速率-5"人所得PCR的熱輪廓線如圖8所示，其中變性(94°C)15秒、退火(55°C)15秒和延伸(72°C)30秒。熒光檢測對應(yīng)于早期使用的系統(tǒng)(Dasgupta,P.K.等人，Anal.Chim.Acta,2003，500，337-364;Cady，N.C.等人，SensorsandActuatorsB:Chemical,2005，107,332-341)，使用具有FITC激發(fā)/檢測塊的汞燈，通過將增益設(shè)定為約5x104的光電倍增管(PMT)(HamamatsuH5784-20)來檢測熒光響應(yīng)。將PCR芯片放置在固定在光學(xué)臺上的ZeissAxiotechVario顯微鏡下。為了提高光學(xué)檢出限，用黑布遮蓋整個(gè)測量設(shè)備以阻止進(jìn)入PMT的環(huán)境光的量。用示波鏡進(jìn)行測量并儲(chǔ)存PMT信號幅度值。裝置測試(a)表面制作如Guttenberg等人所述(LabChip,2005,5,308-317)，VRC系統(tǒng)所用的玻璃表面必須是疏水的和疏油的。測試幾種不同的氟化硅烷溶液和制備方法。隨后選擇的涂敷操作包括在3:1H2S04/H202混合物中清潔所述玻璃，然后用DI水洗滌。接著，將玻璃與含有Gelest,Inc.的1mL硅烷[(十七氟代-l，l,2,2-四氫癸基)三甲氧基硅垸]的燒杯一起放置在室溫下的真空烘箱(YieldEngineering,Inc.生產(chǎn)的YES-15E)中。然后將烘箱抽真空，使余壓達(dá)到1托以下，使烘箱溫度升到150°C，同時(shí)繼續(xù)抽吸。蒸發(fā)硅烷并與玻璃表面反應(yīng)。25個(gè)小時(shí)后，停止抽吸，用氮?dú)馀趴蘸嫦洳暮嫦渲腥〕鲚d玻片。使用接觸角系統(tǒng)(DataphysicsGmbH制造的ModelOCA30)通過接觸角法檢驗(yàn)表面處理的結(jié)果。水滴的接觸角為110°,而礦物油(Sigmalnc.)滴的接觸角為70°。(b)樣品制備使用編碼人甘油醛3-磷酸脫氫酶(GAPDH)基因的208個(gè)堿基對片段(MaximBiotech,Inc.)的940個(gè)模板拷貝作為檢測載體。5'-CTCATTTCCTGGTATGACAACGA-3'(SEQIDNO:1)用作正向引物，而5'-GTCTACATGGCAACTGTGAGGAG陽3'(SEQIDNO:2;ResearchBiolabs，Inc.)用作反向引物。除兩處例外之外，按照制造商(Qiagen,Inc.)建議的方法，將PCR混合物制備成50pl儲(chǔ)備液。兩處例外是將SYBRGreen(Invitrogen,Inc.)稀釋到最終濃度為1:10000，加入牛血清白蛋白(CarlRoth，Inc.)使最終濃度為1%。(c)實(shí)時(shí)PCR結(jié)果將上述制備的PCR儲(chǔ)備液分成兩部分，其中l(wèi)pl儲(chǔ)備液用于PCR芯片，剩余儲(chǔ)備液用于常規(guī)的熱循環(huán)儀(MJResearch,Inc.)作為參比。對于兩個(gè)實(shí)驗(yàn)，均用5pL礦物油(Sigma,Inc.)覆蓋PCR混合物。熱循環(huán)條件如下94。C下5分鐘(預(yù)變性)，然后進(jìn)行50個(gè)如下的循環(huán)，每個(gè)循環(huán)為94°C下1分鐘(變性)、58°C下1分鐘(退火)和72°C下1分鐘(延伸)，最后一步是72°C下10分鐘。該P(yáng)CR循環(huán)中，每個(gè)熱步驟為1分鐘，長于正常的熱步驟。然而，這樣能保證在每一步驟中，系統(tǒng)達(dá)到熱平衡，且酶催化反應(yīng)得以完全進(jìn)行。此時(shí)，這要比優(yōu)化每一步驟使PCR系統(tǒng)快速進(jìn)行更為重要。為進(jìn)行熔解曲線分析(Rutledge，R.G.,如前所述)，將樣品冷卻到65。C保持1分鐘，然后以加熱速率為0.01Ks"持續(xù)升溫到95°C。在此操作期間，同時(shí)記錄熒光信號(參照圖9、圖10)以及溫度傳感器值。下一步是在72°C延伸階段結(jié)束期間，計(jì)算熒光信號的平均值。為了從PCR循環(huán)中采集熒光輸出信號，使用Fortrana制作一個(gè)短程序。程序輸入?yún)?shù)是圖9第一個(gè)箭頭所示的第一個(gè)數(shù)據(jù)塊的中值、數(shù)據(jù)間隔長度和間隔數(shù)。然后，程序?qū)碜蚤g隔的信號取平均并與所有50個(gè)循環(huán)的循環(huán)數(shù)關(guān)聯(lián)。為了獲得從72。C的PCR輸出信號將要減去的背景信號，對94。C的熒光信號(如圖9中的第二個(gè)箭頭所示)重復(fù)相同的過程。用sigmoid函數(shù)來估計(jì)被減去的的數(shù)據(jù)集其中A^A2是歸一化常數(shù)，參數(shù)Xo代表拐點(diǎn)的位置，以及k決定在拐點(diǎn)處的最大斜率。使用從10個(gè)至百萬個(gè)拷貝數(shù)變化的不同濃度的模板來運(yùn)行PCR方案。繪制所計(jì)算的參數(shù)X。相對于模板數(shù)之間的關(guān)系，顯示PCR標(biāo)準(zhǔn)曲線(參照圖11、圖12)。如上所示，在PCR設(shè)備熱循環(huán)后，為了測定PCR產(chǎn)物的純度，進(jìn)行熔解曲線分析(Fixman,M,Freire，J.J.，Biopolymers，1977,16，2693-2704;Wilkening,S.，Bader,A.，J.ofBiomoleculartechniques,2004，15，107-111;Lyon,E.等人，ClinicalChemistry,2001，47，844-850)(參照圖13)。使用修正后的sigmoidal函數(shù)來估計(jì)熒光信號其中，Ao、八2和A3以及Xo和k與方程式(3)中的含義相同。擬合誤差顯示測量數(shù)據(jù)與擬合曲線之間只有很小的差異，說明只有一個(gè)PCR產(chǎn)物，副產(chǎn)物的量有限。通過毛細(xì)管電泳結(jié)果驗(yàn)證了產(chǎn)物的純度(參見圖14)。C4p—-yX4—A)權(quán)利要求1.一種用于調(diào)節(jié)化學(xué)樣品和/或生物樣品溫度的裝置，所述裝置包括至少一個(gè)溫度控制模塊，其中所述溫度控制模塊包括加熱器、熱導(dǎo)體和溫度傳感器，其中所述加熱器用于通過所述熱導(dǎo)體與其上放置所述化學(xué)樣品和/或生物樣品的可移動(dòng)基底進(jìn)行熱交換，其中所述溫度傳感器用于通過所述熱導(dǎo)體檢測和控制所述基底的溫度，以及其中所述裝置被設(shè)計(jì)成使所述基底位于所述溫度控制模塊之上以完全覆蓋所述溫度控制模塊。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的裝置，其中所述加熱器包括被設(shè)置為與其上放置所述樣品的所述基底平面基本平行的表面。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的裝置，其中所述傳感器包括被設(shè)置為與其上放置所述樣品的所述基底平面基本平行的表面。4.根據(jù)權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述加熱器和所述傳感器均包括設(shè)置在共同平面內(nèi)的表面，其中所述平面與其上放置所述樣品的所述基底平面基本平行。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的裝置，其中所述的加熱器和傳感器是同心的。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的裝置，其中所述加熱器包圍所述傳感器。7.根據(jù)權(quán)利要求16中任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述熱導(dǎo)體包括選自金屬、半導(dǎo)體、金剛石、碳納米管和富勒烯化合物的材料。8.根據(jù)權(quán)利要求17中任一項(xiàng)所述的裝置，所述裝置包括至少兩個(gè)溫度控制模塊，其中所述至少兩個(gè)溫度控制模塊彼此絕熱。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的裝置，其中所述至少兩個(gè)溫度控制模塊均包括設(shè)置在共同平面內(nèi)的表面，所述共同平面與其上放置所述樣品的所述基底平面基本平行。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的裝置，其中所述兩個(gè)溫度控制模塊在與其上放置所述樣品的所述基底平面基本平行的所述平面內(nèi)彼此相對。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的裝置，所述裝置包括兩對溫度控制模塊，其中每對中的兩個(gè)溫度控制模塊在與其上放置所述樣品的所述基底平面基本平行的所述平面內(nèi)彼此相對。12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的裝置，所述裝置包括多個(gè)溫度控制模塊。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的裝置，其中每個(gè)溫度控制模塊與其它每個(gè)溫度控制模塊絕熱。14.—種調(diào)節(jié)化學(xué)樣品和/或生物樣品溫度的方法，所述方法包括..提供一種用于調(diào)節(jié)化學(xué)樣品和/或生物樣品溫度的裝置，所述裝置包括至少一個(gè)溫度控制模塊，其中所述溫度控制模塊包括加熱器、熱導(dǎo)體和溫度傳感器，其中所述加熱器用于通過所述熱導(dǎo)體與其上放置所述化學(xué)樣品和/或生物樣品的可移動(dòng)基底進(jìn)行熱交換，其中所述溫度傳感器用于通過所述熱導(dǎo)體檢測和控制所述基底的溫度，以及其中所述裝置被設(shè)計(jì)成使所述基底位于所述溫度控制模塊之上以完全覆蓋所述溫度控制模塊，設(shè)定用于加熱所述化學(xué)樣品和/或生物樣品的溫度值，通過所述溫度傳感器測量所述熱導(dǎo)體的溫度，只要所測溫度低于所設(shè)定的溫度值，就向所述熱導(dǎo)體供熱，由此加熱所述基底及所述化學(xué)樣品和/或生物樣品。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述化學(xué)樣品和/或生物樣品包含在液滴中。16.根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的方法，其中所述用于調(diào)節(jié)化學(xué)樣品和/或生物樣品溫度的裝置包括至少兩個(gè)溫度控制模塊，其中所述至少兩個(gè)溫度控制模塊彼此絕熱。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中在每個(gè)溫度控制模塊上設(shè)定用于加熱所述化學(xué)樣品和/或生物樣品的單獨(dú)的溫度值，以及其中通過每個(gè)溫度控制模塊的所述溫度傳感器單獨(dú)測量每個(gè)溫度控制模塊的所述熱導(dǎo)體的溫度，以及其中只要所測溫度低于所設(shè)定的溫度值，就向每個(gè)溫度控制模塊的所述熱導(dǎo)體供熱，由此對每個(gè)基底及所述化學(xué)樣品和/或生物樣品單獨(dú)進(jìn)行加熱。18.根據(jù)權(quán)利要求1417中任一項(xiàng)所述的方法，其中提供一種用于調(diào)節(jié)化學(xué)樣品和/或生物樣品溫度的裝置，所述方法包括提供基底，將所述基底放置在所述溫度控制模塊之上，以完全覆蓋所述溫度控制模塊，提供化學(xué)樣品和/或生物樣品，以及將所述化學(xué)樣品和/或生物樣品放置在所述基底上。19.根據(jù)權(quán)利要求14~18中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述樣品選自土壤樣品、空氣樣品、環(huán)境樣品、細(xì)胞培養(yǎng)物樣品、骨髓樣品、降雨樣品、沉降物樣品、太空樣品、地球外樣品、污水樣品、地下水樣品、磨蝕樣品、考古學(xué)樣品、食物樣品、血液樣品、血清樣品、血漿樣品、尿樣品、糞便樣品、精液樣品、淋巴液樣品、腦脊髓液樣品、鼻咽清洗樣品、痰液樣品、口腔抹片樣品、咽喉抹片樣品、鼻抹片樣品、支氣管肺泡灌洗樣品、支氣管分泌物樣品、乳樣品、羊水樣品、活組織檢査樣品、指甲樣品、毛發(fā)樣品、皮膚樣品、癌樣品、腫瘤樣品、組織樣品、細(xì)胞樣品、細(xì)胞裂解液樣品、病毒培養(yǎng)物樣品、法醫(yī)樣品、感染樣品、醫(yī)院感染樣品、產(chǎn)品樣品、藥物制劑樣品、生物分子制備樣品、蛋白制劑樣品、脂質(zhì)制劑樣品、碳水化合物制劑樣品、核苷酸溶液、多聚核苷酸溶液、核酸溶液、肽溶液、多肽溶液、氨基酸溶液、蛋白質(zhì)溶液、合成聚合物溶液、生化組合物溶液、有機(jī)化學(xué)組合物溶液、無機(jī)化學(xué)組合物溶液、脂質(zhì)溶液、碳水化合物溶液、組合化學(xué)產(chǎn)物溶液、候選藥物分子溶液、藥物分子溶液、藥物代謝物溶液、細(xì)胞懸浮液、病毒懸浮液、微生物懸浮液、金屬懸浮液、合金懸浮液、金屬離子溶液及其任意組合。20.根據(jù)權(quán)利要求14~19中任一項(xiàng)所述的方法，其中加熱所述化學(xué)樣品和/或生物樣品包括進(jìn)行化學(xué)處理和/或生物處理。21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述樣品包括核酸分子，所述化學(xué)處理和/或生物處理是聚合酶鏈反應(yīng)。全文摘要本發(fā)明提供一種用于調(diào)節(jié)化學(xué)樣品和/或生物樣品溫度的裝置及使用該裝置的方法。所述裝置包括至少一個(gè)溫度控制模塊。所述溫度控制模塊包括加熱器、熱導(dǎo)體和溫度傳感器。所述溫度控制模塊的加熱器用于通過熱導(dǎo)體與其上放置所述化學(xué)樣品和/或生物樣品的可移動(dòng)基底進(jìn)行熱交換。所述溫度控制模塊的溫度傳感器用于通過熱導(dǎo)體檢測和控制所述基底的溫度。所述裝置被設(shè)計(jì)成使所述基底位于所述溫度控制模塊之上以完全覆蓋所述溫度控制模塊。文檔編號G01N33/487GK101548185SQ200780005686公開日2009年9月30日申請日期2007年2月14日優(yōu)先權(quán)日2006年2月17日發(fā)明者于爾根·皮珀?duì)?帕維爾·諾伊茨爾,謝錚鳴申請人:新加坡科技研究局