專利名稱：自動化低體積切向流過濾工藝開發(fā)裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體上涉及切向流過濾系統(tǒng)，尤其涉及用于分離工藝分析和開發(fā)的自動化切向流過濾系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
為了凈化(如通過將顆粒或分子污染物去除)目的用隔膜對液體試樣進行過濾是一種充分開發(fā)的技術(shù)。為了這種目的，與隔膜表面相關(guān)的液體試樣流在多種情況下既可以具有基本上平行(即切向流)的特征也可以具有基本上法向(法向流)的特征。
在切向流過濾系統(tǒng)中，液體試樣的大部分隨著時間的推移而以基本上平行于隔膜表面的方向連續(xù)流動，而相當(dāng)少的一部分流動穿過隔膜。由于這種流的清掃和清洗特性阻止提前堵塞、阻塞和濃差極化，所以與相應(yīng)的法向流隔膜過濾系統(tǒng)相比，切向流過濾系統(tǒng)往往可獲得較高的通量和較高的通過量。由于具有這些優(yōu)點以及其它優(yōu)點，所以TFF系統(tǒng)通常主要用于工業(yè)化制藥工藝中的過濾。
在工業(yè)規(guī)模藥物過濾工藝的開發(fā)中，通常需要及時調(diào)查和量化工藝的某些重要參數(shù)，例如，工藝的隔膜特征、流通道構(gòu)造及動態(tài)、工藝的步驟次序以及允許的工作條件范圍。在藥物的開發(fā)中，及時性尤為重要，因為最終“批準(zhǔn)的”制造工藝通常依賴于其早期基礎(chǔ)，而且，工藝的參數(shù)可由如早期規(guī)章文件所“約束”。不能夠在工業(yè)規(guī)模工藝中足夠地調(diào)查過濾參數(shù)可危及產(chǎn)量、純度和隔膜耐久性等，從而延遲和/或阻止商品化。
傳統(tǒng)的TFF工藝開發(fā)方法要求冗長而重復(fù)的步驟，在用手工完成這些步驟時會花費大量的時間和精力。因此，需要有一種開發(fā)人員能夠在實驗室規(guī)模用來設(shè)計和運行TFF工藝的自動工藝開發(fā)裝置，而且，在這種開發(fā)過程中，這種裝置能夠自動收集和處理“按比例增加”主要工藝以進行工業(yè)規(guī)模運行所需的信息。
某些研究機構(gòu)已建立起了大型工程部門，在需要時，這些部門可按照客戶的要求設(shè)計自動化工藝開發(fā)系統(tǒng)。不過，與這些工作相關(guān)的費用通常會相當(dāng)高，而且，就我們看來，只有擁有大量內(nèi)部資源和專門技能的研究機構(gòu)才能夠成功地開發(fā)這樣的定制APDS系統(tǒng)。而且，這些系統(tǒng)往往是專用的，因此商業(yè)適用性也會受到很大限制。
在單TFF工藝開發(fā)裝置中提供更靈活、更通用、更廣泛的適用性是個問題。例如，容納大試樣體積范圍尤其值得關(guān)注，而且，與機械和工藝有關(guān)的問題在可接受的小范圍(即最小再循環(huán)體積)的沖擊下尤為突出。正如人們所熟知的那樣，早期工藝開發(fā)階段中的試樣體積往往僅以極少的數(shù)量提供，因此，有必要浪費這些極少量的體積。
不管現(xiàn)實中的需要，僅就前面所描述的事實而言，目前并沒有已知的自動化TFF開發(fā)裝置，這種裝置能夠廣泛地獲取有意義的數(shù)據(jù)，并且對最低試樣體積的要求也少于20ml。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種能夠?qū)?.5至5.0升批次的試樣液體濃縮到小于.02升的全自動小體積切向流過濾裝置，在過濾過程中，這種裝置能夠廣泛地采集并記錄可用于較大(工業(yè))規(guī)模的開發(fā)、判定和確認(rèn)的數(shù)據(jù)。這種自動工藝快速、經(jīng)濟、精確而且可以重復(fù)。
自動TFF工藝開發(fā)裝置包括具有相異多功能混合區(qū)的儲存器、切向流過濾模塊、用于綜合開發(fā)數(shù)據(jù)采集的電子數(shù)據(jù)處理網(wǎng)絡(luò)以及由泵、閥門、導(dǎo)管和傳感器所組成的“節(jié)流”組。除了其它的之外，提供前所未有的組合來選擇和/或按照用戶的要求設(shè)計和組裝這種裝置的器件，而且既有全自動操作和數(shù)據(jù)采集，又有相對較小的最低再循環(huán)體積。由于其自身的“模塊化”，這種裝置能夠容納具有(在需要時)“HPTFF”和“HRTFF”處理功能的“傳統(tǒng)”TFF分離工藝開發(fā)。
就上面所述的而言，本發(fā)明的主要目的是提供一種用于在實驗室規(guī)模按照最低試樣體積要求進行TFF分離工序并用于采集和記錄用于較大規(guī)模開發(fā)的數(shù)據(jù)的自動化切向流過濾裝置。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種用于按照最低試樣體積要求進行分離工序并用于采集和記錄進行這種工序有關(guān)的數(shù)據(jù)的獨立的、全集成的、設(shè)備齊全的自動化切向流過濾裝置。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種用于進行流體分離和采集與這種分離有關(guān)的工藝數(shù)據(jù)的自動化流體過濾裝置，這種裝置利用創(chuàng)造性地構(gòu)造的儲存器，這種儲存器具有連續(xù)的內(nèi)部體積，這種體積包括基本上呈圓柱形的上游外罩，這種上游外罩在下游端逐漸變細(xì)(或者以其它方式開始內(nèi)徑的降低)并進入相異混合區(qū)，這種相異混合區(qū)具有要比基本上呈圓柱形的上游外罩小得多的體積，并具有儲存器入口和出口以及位于該相異混合區(qū)內(nèi)或以其它方式在該相異混合區(qū)內(nèi)起作用的傳感器。
本發(fā)明的再一個目的是提供一種具有模塊化功能性器件的自動化切向流過濾裝置，這樣就便于拆卸、重新組裝和模塊化擴充。
本發(fā)明的再一個目的是提供一種結(jié)合創(chuàng)造性設(shè)計的儲存器的切向流過濾裝置，除了其它的之外，這種儲存器還具有小體積多功能混合區(qū)、渦流降低傳感器裝置和緊密衛(wèi)生密封墊圈。
結(jié)合附圖考慮的下面的描述能夠使對本發(fā)明的這些和其它目的的本質(zhì)有進一步的了解。


圖1至圖11提供了具有代表性的示范性圖示。有時將某些物品的相對位置、形狀和尺寸擴大以便于進行描述。為了清楚起見，將某些部件略去，如示于圖7中的電氣器件的布線。
圖1示出了罐111，這種罐111用在根據(jù)本發(fā)明的實施例的自動化切向流過濾工藝開發(fā)裝置10中。
圖2示出了罐111的截面，該截面進一步地展示出超聲波液位傳感器168、罐基部102、相異混合區(qū)5和外套180的構(gòu)造的細(xì)節(jié)。
圖3示出了罐111的另一個截面，該截面正交于示于圖2中的截面并進一步地展示出噴氣口106以及前和后觀察孔140的構(gòu)造的細(xì)節(jié)。
圖4示出了罐111的俯視圖，該圖示出了罐蓋104的細(xì)節(jié)。
圖5示出了罐111的側(cè)視圖，除了其它的之外，該圖還示出了相對于相異混合區(qū)5的入口130的布置。
圖6示出了罐111的仰視圖。
圖7提供了根據(jù)本發(fā)明的一個實施例的自動化切向流過濾工藝開發(fā)裝置10的示意性流程圖。該實施例包括任選功能模塊。這些任選功能模塊用虛線示出并包括“高分辨率”切向流過濾(HETFF)模塊20、紫外線吸收模塊30和“高性能”切向流過濾(HPTFF)模塊40。
圖8示出了切向流過濾模塊200的分解圖，這種切向流過濾模塊200用在根據(jù)本發(fā)明的實施例的自動化切向流過濾工藝開發(fā)裝置10中。
圖9示出了替代切向流過濾模塊200a，模塊200a實質(zhì)上是單模塊的組合。
圖10示出了電子數(shù)據(jù)處理網(wǎng)絡(luò)7，這種電子數(shù)據(jù)處理網(wǎng)絡(luò)7用在根據(jù)本發(fā)明的實施例的自動化切向流過濾工藝開發(fā)裝置10中。
圖11是儲存器100的示意圖，該圖示出了相異混合區(qū)5的范圍。
具體實施例方式
本發(fā)明的自動化切向流過濾工藝開發(fā)裝置10可在前所未有的約20毫升的最低可靠再循環(huán)體積范圍內(nèi)進行操作并包括儲存器，這種儲存器具有相異混合區(qū)；切向流過濾模塊；多個導(dǎo)管，這些導(dǎo)管與該相異混合區(qū)和切向流過濾模塊一起限定流體工藝流，可通過這種流體工藝流進行液體取樣；多個泵、閥門和傳感器，這些泵、閥門和傳感器用于在液體試樣流動穿過該流體工藝流時驅(qū)動和調(diào)節(jié)液體試樣并采集與之相關(guān)的數(shù)據(jù)；電子數(shù)據(jù)處理網(wǎng)絡(luò)，這種電子數(shù)據(jù)處理網(wǎng)絡(luò)能夠接收、傳輸和記錄與這些泵、閥門和傳感器的運行相關(guān)的數(shù)據(jù)。
自動化TFF工藝開發(fā)裝置10能夠使在低流體試樣體積進行自動化工藝數(shù)據(jù)采集。為了這種目的，工藝開發(fā)裝置10具有前所未有的幾種功能上相互關(guān)聯(lián)的特性的組合的特征。這些特性包括但并不僅限于相異多功能混合區(qū)的使用、具有不大于20ml的最低體積要求的再循環(huán)流體工藝流的構(gòu)造以及專用電子數(shù)據(jù)處理網(wǎng)絡(luò)的集成。
位于這種裝置的儲存器的下游端的相異混合區(qū)配有一個或多個流體試樣傳感器，這樣就能夠使在極小的體積內(nèi)進行連續(xù)的數(shù)據(jù)采集。儲存器的入口和出口在相異混合區(qū)的定位連同裝置的導(dǎo)管和TFF模塊的適當(dāng)選擇和構(gòu)造能夠?qū)崿F(xiàn)這種低的最小再循環(huán)體積。專用電子數(shù)據(jù)處理網(wǎng)絡(luò)能夠?qū)崿F(xiàn)自動化，這種專用電子數(shù)據(jù)處理網(wǎng)絡(luò)特別構(gòu)造成收集和記錄數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)與一定廣泛程度的裝置的運行相關(guān)，這種廣泛程度足以以相當(dāng)大的規(guī)模確定受調(diào)查TFF工藝的行為。
這種工藝開發(fā)這種非常適用于大范圍TFF工藝的開發(fā)性調(diào)查并涉及0.5至2升的實驗室規(guī)模的體積。不過，鑒于管理機構(gòu)“準(zhǔn)予”這種工藝用于商業(yè)用途一般所要求的數(shù)據(jù)和文件記錄的數(shù)量，生物制藥過濾工藝的調(diào)查尤為重要。例如，以TFF為基礎(chǔ)的生物制藥工藝包括生物分子的濃縮、滲濾和/或還原；細(xì)胞的收獲和/或去除；以及生物分子溶液的熱原去除。
裝置的所有產(chǎn)品接觸面理想地用符合FDA的和/或經(jīng)過USP VI級測試的材料制成。裝置及其器件還應(yīng)與普遍使用的所有用于TFF的溶劑兼容，如(在50℃時的)1N NaOh、(在50℃時的)400ppm NaOCl、1.1％的磷酸、1.8％的乙酸、2M HCl、2M尿素、“氚核-X(triton-X)”(通過辛基苯酚與環(huán)氧乙烷的聚合所產(chǎn)生的非離子型洗滌劑，可從康涅狄格州Danbury市的聯(lián)合碳化物公司獲得)、“Tween”(一種聚山梨醇酯)、30％至50％的己二醇、30％至50％的丙二醇、0.07％的聚山梨醇酯20、0.01％至0.02％的聚山梨醇酯80、90％的乙醇、90％的甲醇、90％的異丙醇和25％的乙腈(w/v水)。
本發(fā)明的優(yōu)選實施例(a)具有與較大系統(tǒng)的容量相匹配的可縮放濃縮比和利用50cm2的TFF XL裝置將溶液濃縮到20ml的最終體積的能力；(b)具有在55℃時達60psi的壓力容量；(c)具有達55℃的加工溫度容量；(d)具有達全范圍的2％至3％的系統(tǒng)精度；(e)可驗證；以及(f)符合適用的公營和/或私營部門的標(biāo)準(zhǔn)和/或規(guī)章要求。
自動化切向流過濾工藝開發(fā)裝置10的主要器件是其創(chuàng)造性罐111，從某些方面來講，這種罐111的特征在于其相異混合區(qū)以及在罐111中提供的一個或多個試樣液體傳感器。罐111的理想構(gòu)造示于圖1至圖6。正如在這些圖中所示出的那樣，罐111的儲存器100的形狀基本上呈圓柱形、位于罐基部102上并且在其開放頂部由多功能罐蓋104所覆蓋。利用衛(wèi)生密封墊圈即蓋墊圈109和基部墊圈119在兩個接觸面均創(chuàng)新性地實現(xiàn)緊密密封?；?02向儲存器100提供穩(wěn)定的支撐。儲存器100還作為歧管，并相應(yīng)地設(shè)有整體形成的儲存器出口132。
多功能罐蓋104可通過夾子108的提供而附到罐111并因此而將罐111閉合。優(yōu)選夾子108為環(huán)夾類型，但也可使用其它附著裝置(如螺釘、夾頭和類似的夾具)。多功能罐蓋104設(shè)有多個功能性器件，如噴氣口106、超聲波液位傳感器168、環(huán)境溫度傳感器169和通風(fēng)孔190。
如圖11所示，罐111的儲存器100具有連續(xù)的內(nèi)體積，這種連續(xù)的內(nèi)體積包括基本上呈圓柱形的上游外罩，這種上游外罩在下游端逐漸變細(xì)(或者以其它方式開始內(nèi)徑的降低)并進入相異混合區(qū)5?；旌蠀^(qū)5具有比基本上呈圓柱形的外罩小得多的“SFS”體積并作為儲存器入口130、儲存器出口132和至少一個工藝流傳感器(如160或165)所定位的位置。出于粗略的非數(shù)值量化的目的，對示于圖11中的混合區(qū)5的非常小的SFS體積與儲存器100中“相等的”、“較小的”和“極小的”體積水平“E”、“S”和“FS”進行比較。
在罐111中提供通風(fēng)孔190能夠使對罐111的內(nèi)儲存器100的壓力進行控制和保持。在一種運行模式(即稱為“放氣”的程序)中，將通風(fēng)孔190關(guān)閉，以允許系統(tǒng)10的壓力增強并因此而涌出以消耗堵在系統(tǒng)中的過多的液體。
安裝在罐蓋104中的其它三個器件共同操作以精確地確定罐111的內(nèi)儲存器100的液位，這三個器件中位于中間的一個是超聲波液位傳感器168。通過發(fā)出超聲波信號并監(jiān)測反射信號，傳感器168可用于確定液位。超聲波液位傳感器在現(xiàn)有技術(shù)中是熟知的。優(yōu)選的傳感器可從Cosense公司得到，該公司的地址是紐約州11788哈博市(Hauppauge)Ricefield巷155號。
由于除了其它因素之外，聲音還由它所穿過的介質(zhì)的溫度所產(chǎn)生，所以將環(huán)境溫度傳感器169安裝在非常接近于超聲波液位傳感器的位置。環(huán)境溫度傳感器160連續(xù)地捕獲溫度讀數(shù)，且數(shù)據(jù)從環(huán)境溫度傳感器160發(fā)送到系統(tǒng)10的數(shù)據(jù)處理網(wǎng)絡(luò)7，將這些數(shù)據(jù)在數(shù)據(jù)處理網(wǎng)絡(luò)7與超聲波數(shù)據(jù)一起進行因數(shù)分解，以更精確地確定液位。
如果蒸汽在儲存器100中聚積，那么凝結(jié)就可在超聲波液位傳感器168上形成，從而導(dǎo)致亂真讀數(shù)。為了避免這種現(xiàn)象，將噴氣口106像圖3所示出的那樣安裝在非常接近于超聲波液位傳感器168的位置。噴氣口106朝著傳感器168的表面引導(dǎo)氣流(如穿過它的噴管)，這樣就去除和/或避免傳感器168上的凝結(jié)。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，用于捕獲、傳輸和記錄工藝信息的傳感器中的至少一個位于儲存器的底部區(qū)域中(見圖2和圖3中的混合區(qū)5)。更優(yōu)選的是，將兩個傳感器(即pH傳感器和電導(dǎo)傳感器)安裝在這個區(qū)域之中。優(yōu)選pH傳感器160是Wedgewood 1600-1200-00型儀表，且優(yōu)選溫度/電導(dǎo)儀表165是Wedgewood BT-724型儀表，這兩種儀表均可從Wedgewood技術(shù)公司得到，該公司的地址是加利福尼亞州94070 San Carios市工業(yè)路3000號。pH傳感器160和溫度/電導(dǎo)儀表165由傳感器附著板120(利用螺帽121和122)和傳感器附著板124(利用螺帽125和126)保持在相對于儲存器100的適當(dāng)位置中。
一個或多個儲存器傳感器的特別安裝對于低流體再循環(huán)體積的實現(xiàn)是很重要的。如圖1至圖6所示，兩個傳感器的功能性探測端均突入儲存器100的相異混合區(qū)5中，這樣就允許儲存器100中的大多數(shù)試樣流體排出，而留下足夠的流體用于分析和數(shù)據(jù)采集。
相異混合區(qū)5可設(shè)有用于將流體混合的磁攪拌器150，這樣就產(chǎn)出更加均勻的試樣，可從這種均勻的試樣中采集數(shù)據(jù)。磁攪拌器150在混合區(qū)5中的操作可導(dǎo)致渦流的形成，這種渦流的形成有可能阻礙低的再循環(huán)體積的實現(xiàn)。通過將傳感器的功能性探測端(即pH傳感器160的球管161和溫度/電導(dǎo)儀表165的探針166)突入混合區(qū)中，就可以產(chǎn)生阻止、分裂或以其它方式抑止渦流的形成的物理阻礙。
為了從視覺上檢查混合區(qū)的內(nèi)部操作，罐111設(shè)有前和后觀察孔140F和140R。這些觀察孔基本上是穿過罐111的孔道且用玻璃或其它透光材料制成，操作人員可通過這些觀察孔從視覺上檢查試樣液體。視覺檢查在位于混合區(qū)5的罐111的底部的位置以一種區(qū)域為目標(biāo)，更大量的罐操作通常在該區(qū)域出現(xiàn)，而且導(dǎo)致故障(或其它操作性問題)的可預(yù)見的系統(tǒng)事件也可有可能局限在這個區(qū)域。因此，可以檢查如兩個傳感器的功能性探測端、磁攪拌器的運行、試樣液體的狀態(tài)和透明度以及在試樣液體接近于臨界最大排出液位時的試樣液位。雖然人的視覺檢查是最可能使用的觀察方式，但也可以采用機械分析。例如，人們可使用光電設(shè)備，如分光光度計，這種光電設(shè)備的使用可有利于由前和后觀察孔140F和140R所提供的清楚的視線，而且，在這種情況下，也可使用附著裝置和光學(xué)元件。
為了保持和控制系統(tǒng)溫度，罐111設(shè)有圍繞儲存器100的外套180。參看圖2，外套180限定內(nèi)部區(qū)域188，流體可穿過內(nèi)部區(qū)域188從流體入口186流動并從流體出口189流出。在示于圖2的實施例中，外套180并不覆蓋相異混合區(qū)5。為了確保流體完全在儲存器周圍流動并因此而優(yōu)化用于熱交換的接觸區(qū)域，將螺旋形隔板182繞在儲存器上，這樣就確保冷卻/加熱流體在流出流體出口189之前在儲存器100的外表面周圍呈螺旋狀。流體可以是氣體或液體，既可以提前加熱也可以提前冷卻，而且也可以增壓。典型的流體是水、合成導(dǎo)熱液體、氧、氮、“氟利昂”和類似的流體。對于生物制藥來講，水是目前所優(yōu)選的流體。
優(yōu)選儲存器100會具有約0.5至2.0升的容量、會配有前面所描述的冷卻外套和磁攪拌器并且會構(gòu)造成允許從試樣液體儲存器100完全排出。
優(yōu)選磁攪拌器的速度由電子數(shù)據(jù)處理網(wǎng)絡(luò)7設(shè)定到恒定的速度或者進行調(diào)節(jié)以回應(yīng)于由磁攪拌器的自動控制功能所設(shè)定的試樣液位。優(yōu)選這種自動控制的操作指令在確立時考慮到儲存器100的特別設(shè)計特征，以有助于避免或減少低液位時的渦流的形成。
雖然在工作期間將試樣液體限制在儲存器100之中，但在一般的實踐中，儲存器100并不是試樣液體的出發(fā)點或原點。而分配到系統(tǒng)10中的典型的流體源是多容器液體試樣分配器。這種分配器的示例在圖7中示范性地示出。如圖7所示，多容器試樣分配器700最終連接到儲存器100。多容器試樣分配器700包括多溶液容器V1至V8，每個多溶液容器由電子可控閥門所控制且能夠根據(jù)所進行的特別分離用途的工藝參數(shù)用流體的不同溶液填充或加載。因此，例如，可用去離子水、清潔溶液、緩沖溶液和生物化學(xué)試樣溶液的交替溶液來填充容器V1至V8。這些溶液在數(shù)據(jù)處理網(wǎng)絡(luò)7根據(jù)預(yù)編程方案的電子控制下獨立分配或混合分配。
如圖7所示，工藝開發(fā)裝置10采用切向流過濾模塊200，切向流過濾模塊200包括進給口210、保留出口212、滲透出口220、另一個滲透出口222和隔膜250。適當(dāng)?shù)母裟ぐㄓ镁燮蚁?PVDF)、聚砜、聚醚砜、聚芳砜、再生纖維素、聚酰胺、聚丙烯、聚乙烯、聚四氟乙烯、乙酸纖維素、聚丙烯腈、乙烯共聚物、聚酰胺(如“尼龍6”或“尼龍66”)、聚碳酸酯、PFA、它們的合成物或類似的材料形成的超濾、微孔、納濾或反滲透過濾器。
也可采用其它的切向流過濾模塊構(gòu)造，如現(xiàn)有技術(shù)中已知的構(gòu)造。幾種類型的構(gòu)造在專利文件中描述和/或公開，如于2000年4月25公告的發(fā)明人為R.D.van Reis的美國專利No.6,054,051、于1988年8月2日公告的發(fā)明人為J.F.Pacheco等人的美國專利No.4,761,230、于1992年3月17日公告的發(fā)明人為A.A.Lombardi等人的美國專利No.5,096,582、于1993年10月26日公告的發(fā)明人為R.D.van Reis的美國專利No.5,256,294、于1996年6月11日公告的發(fā)明人為A.Z.Gollan的美國專利No.5,525,144。這些類型的構(gòu)造現(xiàn)在仍可從商業(yè)上得到，如“Pellicon XL”和“Pellicon 2”TFF濾芯(可從位于馬薩諸塞州01730Bedford市的Millipore公司得到)以及“Centramate”、“Centrasette”、“Maximate”和“Maximate-Ext”TFF濾芯(可從位于紐約州11548East Hills市的Pall公司得到)。對于本發(fā)明來講，優(yōu)選的切向流過濾模塊是屬于“線性標(biāo)度”族(即在其整個成員產(chǎn)品的范圍具有線性恒定的過濾參數(shù)比)的可從商業(yè)上得到的實驗室規(guī)模的模塊，而且，將這些模塊設(shè)計成降低內(nèi)部或“停頓”體積，例如，TFF濾芯的Millipore的“Pellicon”族的“Pellicon XL 50”。
圖8示出了制造常規(guī)切向流過濾模塊的一種方法。隔膜過濾模塊70用模塊72和107以及進給隔離片層74形成并包括兩個滲透出口76和78、進給入口80和保留出口82。模塊72由端帽84、滲透篩86和隔膜88形成。在第一個步驟中，將端帽84、滲透篩86和隔膜88置入模中并預(yù)密封，以形成第一過壓成形元件90。然后將過壓成形元件90放置在第二模中，且將塑料合成物模制在過壓成形元件90周圍以形成第二過壓成形元件72，該第二過壓成形元件72包括保留出口82、進給入口80和端帽91。端帽91具有容納端口76、78、80和82的孔83、85、87和89。進給隔離片74通過在篩74的周圍模制肋片90而形成。模塊107也以與形成模塊72相同的方式由端帽105、滲透篩86和隔膜83形成。用例如粘合劑、溶劑粘合、超聲焊接或類似的方式提供適當(dāng)?shù)拿芊?，以確保滲透并不與進給或保留混合起來，而允許滲透流和保留流的形成。適當(dāng)?shù)拿芊夂铣晌锸窃诮Y(jié)構(gòu)上兼容的低降質(zhì)熱塑聚合物的合成物，包括基于填充或未填充聚丙烯、聚乙烯、PFA(全氟烷氧基)、PVDF、聚砜、聚醚砜、聚芳砜、聚酰胺、聚碳酸酯、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物(ABS)、聚酯和它們的混合的合成物。
參看圖9，圖中所示出的兩個過濾模塊110和112由進給連接管114、保留連接管116以及滲透連接管118和26相互連接。來自系統(tǒng)10的進給穿過連接管118和26最終進入模塊110和112。穿過連接管116和24將保留物從模塊110和112除去。穿過連接管26、28、118和25將滲透物從模塊110和112除去。示于圖9中的設(shè)備提供比利用單過濾模塊的設(shè)備增加的過濾容量。
通過兩個或更多TFF模塊的使用而實現(xiàn)的增加的過濾容量可提供多種優(yōu)點，對于某些用途來講，這些優(yōu)點可抵消繼而發(fā)生的、伴隨的和以其它形式未緩和的該裝置的最低再循環(huán)體積中的增加，即，與每個附加模塊的內(nèi)部體積之和相應(yīng)的增加。為了對這種增加的過濾容量的評價有所幫助，在下面的表格中提供了用于幾種多TFF模塊構(gòu)造的過濾數(shù)據(jù)。

在表格中，m2指基于泵容量的系統(tǒng)隔膜表面容量，“A”篩指適于低粘度和稀薄用途的流通道構(gòu)造，“B”篩指適于低至中粘度用途的流通道構(gòu)造，且“C”篩指適于高粘度和高產(chǎn)品濃度的流通道構(gòu)造。
正如在示于圖7中的自動化切向流過濾工藝開發(fā)裝置10所展示出的那樣，提供(或以其它方式出現(xiàn))導(dǎo)管400的集合，以建立用于試樣液體到各種各樣的系統(tǒng)器件和子模塊或在這些器件和子模塊之間的循環(huán)和/或流動的通路或路徑。雖然這些導(dǎo)管的數(shù)量、模式和復(fù)雜度會隨著系統(tǒng)器件和子模塊的數(shù)量而變化，但在本發(fā)明的基本實施例中，這些導(dǎo)管400與儲存器100(即儲存器100的相異混合區(qū)5)和切向流過濾模塊200至少限定流體工藝流，從這種工藝流中采集液體試樣，這種工藝流從儲存器100流動，進入切向流過濾模塊200并返回儲存器100。
對所使用的導(dǎo)管類型沒有特別的限制?？赡艿膶?dǎo)管類型包括，例如，剛性管、柔性管道和在該裝置10的其它器件(如裝置10的閥門和泵)中形成的途經(jīng)和通道或者是該裝置10的其它器件所固有的途經(jīng)和通道。典型地來講，用在工藝開發(fā)裝置10中的多個導(dǎo)管會包括多種導(dǎo)管類型的混合。在優(yōu)選實施例中，所使用的多個導(dǎo)管是具有約0.100英寸(0.254cm)的內(nèi)徑的柔性無生物活性合成聚合體管道。
雖然試樣液體設(shè)計用于在系統(tǒng)操作期間在儲存器100和切向流過濾模塊200之間循環(huán)和再循環(huán)，但為了隨時根據(jù)需要收回試樣和/或收集產(chǎn)品，將工藝開發(fā)裝置10構(gòu)造成“開放”系統(tǒng)。根據(jù)這些路線，將適當(dāng)?shù)臋C構(gòu)結(jié)合進來，以能夠?qū)⒃嚇訌牧黧w工藝流中除去。這些機構(gòu)的位置和設(shè)計并不特別嚴(yán)格。無論如何，為了圖示的目的，參看圖7，在該圖中，在切向流過濾模塊200之前和之后戰(zhàn)略性地提供預(yù)TFF試樣收集器810和后TFF收集器812，以允許將相對較小體積的試樣液體從流體工藝流中除去，以進行隨后的分析和/或處理。
在圖7所示出的實施例中，將收集器810和812特別構(gòu)造在一起并且與系統(tǒng)10的電子數(shù)據(jù)處理網(wǎng)絡(luò)配合，以允許使用者對試樣液體的釋放能詳細(xì)說明的(相對較小的)體積進行編程。為了除去較大體積的試樣液體，系統(tǒng)10設(shè)有預(yù)TFF出口820和后TFF出口822。雖然預(yù)TFF出口820和后TFF出口822也處于該裝置的電子數(shù)據(jù)處理網(wǎng)絡(luò)之下，但與預(yù)TFF試樣收集器810和后TFF收集器812相反，預(yù)TFF出口820和后TFF出口822的“體積不能詳細(xì)說明”。
多個閥門位于沿著或以其它方式接近于流體工藝流的位置，以調(diào)節(jié)穿過這些閥門的流體試樣的流動。在工作時，穿過閥門的液流會取決于閥門處于“打開”還是“關(guān)閉”狀態(tài)，或者在某些情況下的中間狀態(tài)。
在示于圖7中的自動化切向流過濾系統(tǒng)中，采用兩種類型的電子控制內(nèi)嵌電磁閥，即(a)僅能夠處于“打開”或“關(guān)閉”狀態(tài)的閥門(如可從Nreasearch公司獲得的電磁隔膜閥，該公司位于新澤西州07006 West Caldwell市)和(b)能夠處于完全“打開”位置和完全“關(guān)閉”位置之間的狀態(tài)范圍的閥門(如可按比例控制的電磁閥，這種電磁閥也可從Nreasearch公司獲得)。
“打開和關(guān)閉”類型的閥門有一個基本的規(guī)定功能，即，這些閥門控制流體工藝是否沿著下游導(dǎo)管進一步地進行和進行到何種程度。比例閥也具有這種功能，但由于這種類型的閥門具有保持中間“打開”狀態(tài)的容量，所以它們還具有影響流體工藝流的下游和上游壓力的功能。這種功能對閥門318的操作具有特別重要的意義，尤其是這種閥門的容納橫跨膜的壓差的能力，這些橫跨膜的壓差通常伴隨TFF類隔膜模塊(如TFF模塊200)的使用。
無論是何種類型，就其布置、結(jié)構(gòu)和操作而言，每個閥門均應(yīng)以降低或優(yōu)選消除工藝開發(fā)裝置10中所稱的“閉塞空間體積”的眼光來進行考慮。
下面的表格列出了用在示于圖7的系統(tǒng)10中的某些閥門的類型(即“比例”或“”)和基本功能。

在上面的表格中所確定的所有閥門均配有用于由系統(tǒng)10的數(shù)據(jù)處理網(wǎng)絡(luò)進行的“打開/關(guān)閉”模擬控制的電開啟裝置。除了閥門318之外，在上面的表格中所確定的所有閥門在裝置10中都“通常關(guān)閉”，即除非由該裝置10的數(shù)據(jù)處理網(wǎng)絡(luò)開啟并因此而推進到“打開”狀態(tài)，這些閥門都保持在“關(guān)閉”狀態(tài)。也可以采用其它類型的閥門，如氣動操作閥門。
正如所指出的那樣，多個泵位于沿著或以其它方式接近于該裝置的流體工藝流的位置，以驅(qū)動液體試樣流動穿過該裝置。雖然優(yōu)選采用泵，但也可以采用其它的用于驅(qū)動試樣液體穿過流體工藝流的電子可控裝置。
在示于圖7中的自動化TFF系統(tǒng)中，基本上采用兩種類型的“內(nèi)嵌”泵，即，高壓正位移(HPPD)泵和螺線管執(zhí)行隔膜泵。也可以采用其它的泵構(gòu)造，如壓電傳動、聲傳動、熱氣動驅(qū)動和靜電驅(qū)動等?？赡軙杏玫牧黧w微型泵裝置在如以下專利中公開和/或提出和/或提及于1994年8月16日公告的發(fā)明人為R.F.Sutton等人的美國專利No.5,338,164、于1990年7月3日公告的發(fā)明人為J.G.Smits的美國專利No.4,938,742、于2001年9月4日公告的發(fā)明人為A.Prosperetti等人的美國專利No.6,283,718和于1998年6月2日公告的發(fā)明人為H.VanLintel的美國專利No.5,759,015。
螺線管執(zhí)行隔膜泵(即泵520和522)是自吸微點滴螺線管執(zhí)行微型泵，這些泵能夠為高純度或積極流體的分配提供非金屬惰性流體路徑。這種泵可從Bio-Chem Valve公司獲得，該公司位于新澤西州07005Boonton市。
高壓正排量(HPPD)泵的操作使液體試樣的受驅(qū)流并不隨著回壓而不可接受地波動。在圖7中，這種泵等級的成員為HPPD泵510、HPPD泵512、HPPD泵514和HPPD泵516。所優(yōu)選的HPPD泵是如在1999年1月26日公告的發(fā)明人為D.S.Bensley等人的美國專利No.5,863,187中所公開的旋轉(zhuǎn)往復(fù)式泵，這種泵可從Ivek公司獲得，該公司位于佛蒙特州05150 North Springfield市。為了降低這種裝置的最小再循環(huán)體積，應(yīng)將HPPD泵構(gòu)造成消除或以其它方式減小可收集流體的所稱的“閉塞空間”。
對于其中進行調(diào)查的試樣液體具有豐富的大量蛋白質(zhì)含量的某些生物制藥用途來講，可導(dǎo)致這些蛋白質(zhì)的無意的和并不希望的變性(即蛋白質(zhì)多肽組分的物理構(gòu)象的損失)的力和環(huán)境均應(yīng)避免和/或減少。通常在某些泵的操作中尤其是在氣體/液體界面(參看如氣泡)出現(xiàn)的機械剪力已鏈接到蛋白質(zhì)變性，因此，應(yīng)在裝置10的泵510至522的選擇、制造和結(jié)合至減少和/或避免。
正如所指出的那樣，多個傳感器位于沿著或以其它方式接近于流體工藝流的位置，每個傳感器能夠采集它們各自的感測區(qū)域中液體試樣的數(shù)據(jù)。理想地采集的數(shù)據(jù)類型是涉及進行調(diào)查的切向流過濾工藝和與向上的線性標(biāo)度有關(guān)的數(shù)據(jù)且一般包括但并不僅限于溫度、pH、壓力、濃度、流速、傳導(dǎo)性、流速和類似的數(shù)據(jù)?？梢圆捎媚軌虿杉@些數(shù)據(jù)的任何探測器、探針、儀表和類似的感測裝置。本領(lǐng)域中熟練的技術(shù)人員會明白將這些感測裝置結(jié)合在本裝置中的目的和方法。處了其它的之外，這種結(jié)合還會涉及與數(shù)據(jù)處理網(wǎng)絡(luò)7的連通性的建立。
優(yōu)選的傳感器集合在示于圖7中的自動化TFF裝置10中揭示。特別地，除了與儲存器100相關(guān)而使用的傳感器之外，裝置10的傳感器包括進給壓力傳感器602、保留壓力傳感器604、上過濾壓力傳感器606、過濾流儀表608、下過濾壓力傳感器610和過濾UV儀表612。下面的表格提供了每個傳感器的制造商和功能性數(shù)據(jù)。

正如所指出的那樣，自動化切向流過濾工藝開發(fā)裝置10設(shè)有電子數(shù)據(jù)處理網(wǎng)絡(luò)，這種電子數(shù)據(jù)處理網(wǎng)絡(luò)用于接收、處理和記錄與如裝置的泵、閥門和傳感器有關(guān)的數(shù)據(jù)以及來自外部源(即用戶輸入)的數(shù)據(jù)，并且用于將信號(或其它電子指令)傳輸?shù)饺邕@些泵、閥門和傳感器。所記錄的在切向流過濾工藝實施時(在裝置的“實驗室規(guī)?！?所收集的數(shù)據(jù)應(yīng)足夠地廣泛以確定(如通過算法外推法)非常大的規(guī)模時的切向流過濾工藝的實施。數(shù)據(jù)處理網(wǎng)絡(luò)會包括布置成實現(xiàn)裝置的器件的電子連通性和控制的電路、布線、用戶界面、數(shù)據(jù)存儲介質(zhì)、至少一個CPU和其它電子器件。
如圖10所示，數(shù)據(jù)處理網(wǎng)絡(luò)7可包括連接到工業(yè)可編程邏輯控制器(PLC)99，可編程邏輯控制器99本身連接到電子可控TFF硬件13(如系統(tǒng)10的泵、閥門、罐儀器和傳感器)。可編程邏輯控制器實質(zhì)上是能夠電子接收、處理和傳輸電子數(shù)據(jù)的設(shè)備專用計算機板或器件。可編程邏輯控制器99用“原始”數(shù)據(jù)進行操作并具有嵌入操作軟件。計算機86與可編程邏輯控制器99連通并在某種程度上控制可編程邏輯控制器99。較高水平的運算分配給計算機86。計算機86可設(shè)有用于采集外部信息的輸入裝置(如鍵盤)和用于信息的外部分配的輸出裝置(如監(jiān)控器、打印機、網(wǎng)絡(luò)端口、可拆卸磁或閃存介質(zhì)驅(qū)動器等)。
雖然優(yōu)選計算機86通過可編程邏輯控制器99間接地與TFF硬件13連通，但更直接的連通也是可能的。不過，可編程邏輯控制器99的使用在計算機86的更容易置換或替代方面以及在控制器的選擇中能夠具有更大的可變性方面提供優(yōu)點。
目前所優(yōu)選的用在計算機86中的軟件在共同轉(zhuǎn)讓的美國專利申請No.10/264,924中進行了描述，該美國專利申請的申請人是L.Karmly，B.Wolk和C.Petersen，于2002年10月4日遞交，發(fā)明名稱為“化學(xué)工藝機器編程系統(tǒng)(Chemical Process Machine ProgrammingSystem)”。
優(yōu)選計算機86是“筆記本”類型的個人計算機，除了其它的之外，還向這種計算機提供鼠標(biāo)(或其它用戶界面)。用標(biāo)準(zhǔn)RJ45 100Mbps以太網(wǎng)接線將筆記本PC連接到PLC 99。優(yōu)選用于裝置硬件的用戶(操作人員)界面以用戶方便的水平位于裝置硬件的前側(cè)上。優(yōu)選電源和電子連通插頭可從裝置硬件側(cè)訪問，例如，利用具有蓋的凹入盒，以保持“國際電氣制造業(yè)協(xié)會(Nema)”額定值。如果電流額定值足夠，優(yōu)選將裝置10構(gòu)造成接受用于國際連通性的標(biāo)準(zhǔn)PC電源線。優(yōu)選系統(tǒng)的控制軟件在bar和psi之間“可進行用戶轉(zhuǎn)換”。
優(yōu)選電子數(shù)據(jù)處理網(wǎng)絡(luò)7包括公共控制平臺(CCP)(可從位于馬薩諸塞州Bedford市的Millipore公司得到)，這種CCP符合OPC且能夠使系統(tǒng)易與其它控制平臺通過界面連接，而無需定制的編程。CCP將生物制藥凈化序列中的所有操作都連接到單自動化、數(shù)據(jù)采集和分批報告系統(tǒng)。利用用于所有分離要求的單控制系統(tǒng)極大地提高可靠性并降低操作人員培訓(xùn)和系統(tǒng)確認(rèn)的成本。
優(yōu)選所提供的系統(tǒng)顯示屏顯示當(dāng)前的處理狀態(tài)，包括閥門位置、泵的參數(shù)和當(dāng)前有效的流通路。所有的傳感器信息用數(shù)字和圖形格式實時顯示。對操作參數(shù)和設(shè)定的點值的改變易于通過訪問適當(dāng)?shù)南吕讲藛芜M行。過程報警、方法狀態(tài)和實時趨勢在處理大綱下面單獨顯示。
優(yōu)選泵/發(fā)動機速度性能彈性應(yīng)超過1至20的調(diào)節(jié)比。保留和滲透流儀表在極少傳導(dǎo)流體時完全起作用。傳送的液位在具有WFI和在罐中的攪動時精確。
優(yōu)選系統(tǒng)10設(shè)有用于保持的泵運行時間計數(shù)器。
優(yōu)選TFF 200模塊上的進給和保留端口之間的差動壓力信息由數(shù)據(jù)處理網(wǎng)絡(luò)所使用，以控制再循環(huán)泵的速度。這種方法有助于在處理期間確保保持適當(dāng)?shù)膲毫?，且在處理期間如果濃度增加時，泵速自動降低?；蛘?，進給速度可以是受控參數(shù)。
優(yōu)選提供模擬液位控制，以在與電子數(shù)據(jù)處理網(wǎng)絡(luò)配合時能夠具有恒定的體積滲濾，以最佳地使用滲析液并高效地去除小分子種。液位控制還可用于允許對大于裝置10的儲存器100的體積容量的試樣液體批次進行處理。這可以通過從較大的輔助儲存器通過選擇閥傳遞進料來實現(xiàn)。
優(yōu)選裝置10在回應(yīng)于由電子數(shù)據(jù)處理網(wǎng)絡(luò)7在超過預(yù)先確定的“高”限報警設(shè)定值時所傳送的信號時會發(fā)出報警(或者以其它方式向系統(tǒng)的操作人員提供警告)。電子數(shù)據(jù)處理網(wǎng)絡(luò)7還可以構(gòu)造成在如超過“高-高”安全限制時關(guān)閉裝置10，但在這種方式中，某些“高-高”安全限制可能會需要保護，以免斷開、失去能力或以其它方式受到損害。優(yōu)選報警一直保持有效，直到得到確認(rèn)且故障條件得到了改正。
可使自動化切向流過濾裝置10具有模數(shù)功能性塊的集合的特征，這些模數(shù)功能性塊圍繞核心功能性單元(即僅組成直接負(fù)責(zé)進行基本的自動化切向流過濾工藝的器件的單元)。每個模數(shù)功能性塊的易于訪問、替代和置換導(dǎo)致商業(yè)上和功能性靈活性，并允許用于通過如加上其它的(任選的)功能性模塊來進行的擴展的范圍。這些任選功能性模塊中的某些在圖7中用虛線粗略地示出，即“高分辨率”切向流過濾(HRTFF)模塊20、紫外線吸收模塊30和“高性能”切向流過濾(HPTFF)模塊40。
高分辨率切向流過濾(HRTFF)通常用于在用微孔隔膜進行凈化期間改進可溶性蛋白質(zhì)與如懸浮固體的分離以及在用超濾模塊進行病毒全過濾期間改進可溶性蛋白質(zhì)與病毒的分離。HRTFF一般采用安裝在滲透端口的第二泵(參看泵514)以使通量和橫跨膜控制成為可能。在沒有HRTFF功能的情況下，某些分離可能會由于如隔膜極化(即進給溶液中的物質(zhì)聚集在隔膜的表面上或表面附近)或隔膜污損而導(dǎo)致差的分離分辨率。雙泵HRTFF系統(tǒng)可避免或減少這種情況的出現(xiàn)。在本發(fā)明中，HRTFF模塊20包括過濾泵514和支撐導(dǎo)管400以及與數(shù)據(jù)處理網(wǎng)絡(luò)7的連通性。
紫外線吸收模塊30用于流體工藝流的光度分析，并且對于評定蛋白質(zhì)的濃度特別有用。在本發(fā)明中，紫外線吸收模塊30包括紫外線傳感器612和支撐導(dǎo)管400以及與數(shù)據(jù)處理網(wǎng)絡(luò)7的連通性。
高性能切向流過濾”(HPTFF)通常用于產(chǎn)生可達含有類似地確定尺寸的種的蛋白質(zhì)混合物1000倍的凈化因素。這在傳統(tǒng)的基于尺寸排斥的隔膜工藝中通常是不可能的。HPTFF技術(shù)采用圍繞蛋白質(zhì)的離子云的尺寸和厚度中的差異。通過改變試樣溶液的pH和離子強度來處理這種厚度。例如，具有64,000kD的分子量的蛋白在適當(dāng)?shù)木彌_液環(huán)境中可表現(xiàn)為300,000至400,000kD分子。HPTFF技術(shù)的進一步的細(xì)節(jié)可查閱如Biotech，Bioeng.，56，71-82，1997；S.Saksena等人，Biotech，Bioeng.，43，960-968，1994；R van Reis等人，J.Membrane Sci.，129，19-29，1997；S.Nakao等人，Desalination，70，191-205，1988；于1993公告的發(fā)明人為R.van Reis的美國專利No.5,256,294和于1996公告的發(fā)明人為R.van Reis的美國專利No.5,490,937。
自動化切向流過濾裝置10通過結(jié)合所稱的“協(xié)流(co-flow)”環(huán)路和控制自動改變中心自動化TFF條件和操作參數(shù)，以允許HPTFF凈化技術(shù)的實施?！皡f(xié)流”裝置包括“協(xié)流”泵512、“協(xié)流”閥門334、低過濾壓力傳感器610和支撐導(dǎo)管400以及與數(shù)據(jù)處理網(wǎng)絡(luò)7的連通性。。“協(xié)流”環(huán)路和控制提供編程沿著TFF模塊200的長度的恒定的橫跨膜的壓力(TMP)的能力。這對于處理溶液來講是重要的，這種容易的分子保留受到TMP的影響。在某些情況下，以較高TMP的操作可降低隔膜的保留容量，但在其它情況下增加小種的保留，這種小種的目的是經(jīng)過隔膜。
除了任選模塊20、30和40之外，自動化切向流過濾系統(tǒng)10還包括所稱的“濾芯沖擊”部件，這種部件能夠使具有所稱的“在適當(dāng)位置清潔”能力。優(yōu)選通過利用CIP程序來清潔系統(tǒng)10，以將細(xì)菌污染物的水平降低到低于1CFU/ml。
示例示例1電子構(gòu)造成具有前面所描述的電子數(shù)據(jù)處理網(wǎng)絡(luò)的自動化TFF工藝開發(fā)裝置按照圖7和下面的表格所列進行結(jié)構(gòu)上的構(gòu)造


自動化TFF工藝開發(fā)裝置通過利用相對較小的試樣體積來提供具有良好數(shù)據(jù)采集的一致操作。正如在表格中所指明的那樣，最少的再循環(huán)體積小于20ml。
雖然通過參考某些特別的實施例對本發(fā)明進行了討論，但受益于本說明書中所列出的教導(dǎo)的本領(lǐng)域中熟練的技術(shù)人員可對本發(fā)明進行多種修改。例如，經(jīng)過修改的實施例可包括但并不僅限于以下所列能夠操作如切向流過濾模塊的適配器歧管，這種切向流過濾模塊三個“Pellicon XL”型TFF濾芯，這種濾芯包括綜合滲透管件；具有擴展批處理記錄部件的數(shù)據(jù)處理網(wǎng)絡(luò)，這種批處理記錄部件包括用于TFF濾芯批號的數(shù)據(jù)場和釋放數(shù)據(jù)(如整體和隔膜水通量數(shù)據(jù))；數(shù)據(jù)處理網(wǎng)絡(luò)，從外部源接收數(shù)據(jù)的裝置是數(shù)據(jù)讀出裝置，或者包括數(shù)據(jù)讀出裝置，這種數(shù)據(jù)讀裝置用于讀出機讀數(shù)據(jù)，這些機讀數(shù)據(jù)在如TFF濾芯標(biāo)簽和/或包裝上編碼，這種數(shù)據(jù)讀出裝置包括磁帶閱讀器、條形碼閱讀器、光學(xué)掃描儀和類似的裝置，機讀數(shù)據(jù)包括記錄在或印在介質(zhì)上的數(shù)字編碼信息、高密度和低密度2D和3D條形碼、光學(xué)記錄和類似的信息；能夠采集、記錄和處理與系統(tǒng)維護和校準(zhǔn)有關(guān)的信息的數(shù)據(jù)處理網(wǎng)絡(luò)，這些信息包括如要求維護和校準(zhǔn)的器件、服務(wù)日期(過去和將來)、泵運行數(shù)據(jù)計數(shù)信息和“在適當(dāng)位置清潔”計數(shù)信息；功能性子模塊，這種模塊用于進行自確認(rèn)測試并在自確認(rèn)測試過程中生成OQ測試文件，從這些文件中產(chǎn)生對原始的工廠進行的確認(rèn)測試的比較性分析，且其后的用戶進行的確認(rèn)測試結(jié)果可產(chǎn)生與系統(tǒng)性能隨著時間的信息；以及一次性使用的管件列。這些和類似的修改認(rèn)為包括在由所附的權(quán)利要求書所列出的本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種自動化切向流過濾工藝開發(fā)裝置，所述裝置用于以低的最小再循環(huán)體積進行實驗室規(guī)模的切向流過濾工藝，并且采集進行這種工藝的工藝開發(fā)數(shù)據(jù)，這種工藝開發(fā)裝置包括(a)儲存器，所述儲存器適于容納流體試樣并具有儲存器入口和儲存器出口，所述儲存器具有連續(xù)的內(nèi)部體積，所述體積包括基本上呈圓柱形的上游外罩，所述外罩在下游端逐漸變細(xì)進入相異混合區(qū)，所述相異混合區(qū)具有比基本上呈圓柱形的上游外罩小得多的體積，所述儲存器入口和儲存器出口位于所述相異混合區(qū)內(nèi)；(b)切向流過濾模塊，所述切向流過濾模塊具有在所述流體試樣流動通過所述進給入口進入所述切向流過濾模塊時能夠?qū)⑺隽黧w試樣分離成保留流和滲透流的進給入口、保留出口、滲透出口和隔膜；(c)多個導(dǎo)管，所述導(dǎo)管與所述相異混合區(qū)和過濾模塊一起限定流體工藝流，通過所述工藝流采集所述流體試樣，其中，所述流體工藝流從所述相異混合區(qū)流動進入所述過濾模塊并再循環(huán)回到所述相異混合區(qū)，其中，所述流體工藝流的最小再循環(huán)體積不大于20毫升；(d)多個泵和閥門，所述泵和閥門用于驅(qū)動和調(diào)節(jié)所述流體試樣流穿過所述流體工藝流；(e)多個傳感器，所述傳感器用于采集流體試樣流過所述流體工藝流時的流體試樣數(shù)據(jù)，所述多個傳感器中的至少一個的功能性探測端位于所述相異混合區(qū)內(nèi)；以及(f)電子數(shù)據(jù)處理網(wǎng)絡(luò)，所述電子數(shù)據(jù)處理網(wǎng)絡(luò)能夠至少進行與所述泵、閥門和傳感器的操作有關(guān)的數(shù)據(jù)的接收、傳送、處理和記錄，其中，在切向流過濾工藝以實驗室規(guī)模實施時所收集的記錄數(shù)據(jù)足夠地廣泛以確定非常大的規(guī)模時的切向流過濾工藝的實施。
2.如權(quán)利要求1所述的自動化切向流過濾工藝開發(fā)裝置，其特征在于所述多個傳感器中的至少一個的功能性探測端足夠地伸入所述相異混合區(qū)中，以在實質(zhì)上中斷渦流的形成。
3.如權(quán)利要求2所述的自動化切向流過濾工藝開發(fā)裝置，其特征在于兩個傳感器的功能性探測端位于所述相異混合區(qū)內(nèi)，兩個傳感器中的第一個是pH傳感器，第二個是連通性傳感器。
4.如權(quán)利要求1所述的自動化切向流過濾工藝開發(fā)裝置，其特征在于還包括一個或多個替代工藝流通道，所述工藝流通道匯集到所述流體工藝流中，其中，對所述替代工藝流通道的流體訪問可由用戶選擇，且所述流體工藝流包括每個用戶選擇的替代工藝流通道。
5.如權(quán)利要求4所述的自動化切向流過濾工藝開發(fā)裝置，其特征在于所述替代工藝流通道包括HRTFF(高分辨率切向流過濾)環(huán)路，所述HRTFF環(huán)路包括用戶操作的第二泵，所述第二泵位于所述切向流過濾模塊與所述儲存器之間的滲透流中；所述HRTFF環(huán)路能夠在所述第二泵啟動時影響分離分辨率。
6.如權(quán)利要求4所述的自動化切向流過濾工藝開發(fā)裝置，其特征在于所述替代工藝流通道包括HPTFF(高性能切向流過濾)環(huán)路，在選擇之后，所述HPTFF環(huán)路能夠通過向所述滲透流提供協(xié)流通道而沿著所述隔膜的長度影響橫跨膜壓力，所述滲透流由所述協(xié)流通道再循環(huán)到所述切向流過濾模塊中，所述HPTFF環(huán)路的協(xié)流通道包括至少一個協(xié)流泵和協(xié)流壓力傳感器。
7.如權(quán)利要求1所述的自動化切向流過濾工藝開發(fā)裝置，其特征在于傳感器包括匯集到所述流體工藝流的滲透流中的紫外線傳感器。
全文摘要
一種自動化工藝開發(fā)裝置，這種裝置提供靈活性和精度，以用于切向流過濾(tff)工藝的調(diào)查性開發(fā)，并用于以開發(fā)較大的商業(yè)規(guī)模工藝的眼光評價實驗室規(guī)模的切向流過濾工藝的工藝參數(shù)。這種裝置可以小于20毫升的再循環(huán)體積進行操作并包括具有相異混合區(qū)的儲存器；切向流過濾模塊；限定流體工藝流的導(dǎo)管，通過工藝流采集流體試樣；驅(qū)動泵和調(diào)節(jié)液體試樣流穿過流體工藝流的閥；在流體試樣流動穿過流體工藝流時采集液體試樣的數(shù)據(jù)的傳感器；以及能夠接收、傳送、處理和記錄與泵、閥門和傳感器的操作有關(guān)的數(shù)據(jù)的電子數(shù)據(jù)處理網(wǎng)絡(luò)，所記錄的數(shù)據(jù)足夠地廣泛以確定非常大的規(guī)模時的切向流過濾工藝的實施。
文檔編號G01N1/28GK101022875SQ200580028956
公開日2007年8月22日 申請日期2005年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月27日
發(fā)明者C·彼得森, B·沃爾克 申請人:米利波爾有限公司