本發(fā)明屬于骨修復(fù)生物材料和藥物緩釋載體制備技術(shù)領(lǐng)域，具體是一種制備介孔羥基磷灰石納米顆粒/二氧化鈦納米管陣列新型復(fù)合材料的方法。

背景技術(shù)：

在最近的幾十年里，納米材料在生物醫(yī)學(xué)研究、疾病診斷和治療方面的應(yīng)用吸引了越來(lái)越多人的興趣。然而，傳統(tǒng)的診斷和治療藥物(如藥物或基因)在臨床的應(yīng)用受限于其穩(wěn)定性差，副作用的幾率高,缺乏藥物動(dòng)力學(xué)研究，快速清除、高劑量和無(wú)特異性靶向。納米粒子被認(rèn)為是有用的加載診斷和治療藥物的納米載體。在過(guò)去幾十年里，納米材料已被用于治療癌癥、傷口和細(xì)菌感染。它們提高了藥物的療效，減少了副作用，許多納米材料如石墨烯，氧化物、碳納米管、金屬氧化物、水凝膠、樹(shù)枝狀大分子、脂質(zhì)體等常常用于藥物傳遞。盡管納米載體可以保護(hù)顯像劑免于酶的催化降解，但納米載體的毒性成了其生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的一個(gè)問(wèn)題。在過(guò)去的幾年里，無(wú)機(jī)納米材料因其優(yōu)異的穩(wěn)定性、高的生物分子負(fù)載量和表面易于接合生物分子，被廣泛的應(yīng)用于納米載體。

不同納米結(jié)構(gòu)的tio2材料的制備和應(yīng)用的研究得到了長(zhǎng)足的發(fā)展。人們采用不同方法制備不同的納米結(jié)構(gòu)，包括納米粒子、納米棒、納米纖維、納米層和納米管。其中，tio2納米管陣列具有許多優(yōu)點(diǎn)，是吸附藥物的良好載體。通過(guò)陽(yáng)極氧化法在鈦金屬表面構(gòu)建的高度有序的tio2納米管陣列，具有制備工藝相對(duì)簡(jiǎn)單、陣列高度有序、管徑可控、納米管與基底結(jié)合更加牢固等優(yōu)點(diǎn)。其本身納米級(jí)多孔形貌，適于多種細(xì)胞黏附和生長(zhǎng)。因此tio2納米管有序陣列作為內(nèi)置物表面修飾方法具有良好的應(yīng)用前景。

羥基磷灰石(ca10(po4)6(oh)2或ha)具有良好的生物相容性，獨(dú)特的機(jī)械性能，生物活性，以及和活骨組織形成化學(xué)鍵的優(yōu)秀能力，并且無(wú)毒性、非炎癥性質(zhì)。人們研究它的各種形態(tài)和表面性質(zhì)，將其作為藥物載體負(fù)載藥物甚至作為眼科內(nèi)置物使用。但較低的比表面積限制了它在許多條件下的進(jìn)一步應(yīng)用。介孔羥基磷灰石能夠在一定程度上克服這些缺點(diǎn)，并對(duì)骨頭細(xì)胞和組織有好的生物相容性和生物活性。negar等（int.j.pharm.,2016(509):159-167）以介孔羥基磷灰石為涂層，修飾在超順磁fe3o4納米粒子表面作為藥物傳輸載體。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于利用水熱法的原理，提供一種新的制備介孔羥基磷灰石納米顆粒/二氧化鈦納米管陣列新型復(fù)合材料的方法，其特征在于：以經(jīng)過(guò)預(yù)處理的鈦片為陽(yáng)極，以鉑片為陰極，通過(guò)陽(yáng)極氧化法在甘油/水體系的電解質(zhì)溶液中于鈦片表面形成二氧化鈦納米管陣列。將二氧化鈦納米管陣列置于介孔羥基磷灰石納米顆粒分散液中，并通過(guò)水熱法在二氧化鈦納米管陣列表面上修飾介孔羥基磷灰石納米顆粒，形成一種新型的介孔羥基磷灰石納米顆粒/二氧化鈦納米管陣列復(fù)合材料。

本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，所述的介孔羥基磷灰石納米顆粒/二氧化鈦納米管陣列新型復(fù)合材料的制備方法，其特征在于：包括如下步驟：1）以鈦片為陽(yáng)極，陽(yáng)極氧化制備二氧化鈦納米管陣列；2）用溶膠-凝膠法制備介孔羥基磷灰石納米顆粒；3）然后將二氧化鈦納米管陣列置于介孔羥基磷灰石納米顆粒分散液中水熱/溶劑熱反應(yīng)，在二氧化鈦納米管陣列表面修飾介孔羥基磷灰石納米顆粒。

上述步驟1）的陽(yáng)極氧化制備二氧化鈦納米管陣列的方法為：以鈦片為陽(yáng)極，鉑片為陰極，在含氟的甘油/水體系的電解質(zhì)溶液中，以陽(yáng)極氧化30~70v，電解液溫度為20~50℃條件下陽(yáng)極氧化2~24h。

上述步驟2）的介孔羥基磷灰石納米顆粒溶膠-凝膠法制備方法為：以十六烷基三甲基溴化銨為模板劑，以（nh4）2hpo4為磷源，以ca(no3)2?4h2o為鈣源，用氨水調(diào)ph值為10，攪拌2~4h，陳化24~48h，交替用乙醇和蒸餾水離心洗滌，在-50℃下冷凍干燥48h，于500~600℃溫度下煅燒4~6h，即得介孔羥基磷灰石納米顆粒。

所述的二氧化鈦納米管陣列置于介孔羥基磷灰石納米顆粒分散液中水熱反應(yīng)步驟為：將二氧化鈦納米管陣列置于介孔羥基磷灰石納米顆粒的分散液中，并在100~150℃溫度下水熱1~9h處理。

所述的二氧化鈦納米管陣列置于介孔羥基磷灰石納米顆粒分散液中溶劑熱反應(yīng)步驟為：將二氧化鈦納米管陣列置于介孔羥基磷灰石納米顆粒的乙醇分散液中，并在100~150℃溫度下水熱1~9h處理。

上述含氟的甘油/水體系的電解質(zhì)溶液采用含氟化銨0.20~0.60wt%的甘油/水體系的電解質(zhì)溶液，所述的甘油/水體系中的甘油與水的質(zhì)量比是9:1。

本發(fā)明的上述復(fù)合材料的制備方法制得介孔羥基磷灰石納米顆粒/二氧化鈦納米管陣列新型復(fù)合材料。

具體地說(shuō)，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案，步驟為：

1）鈦片預(yù)處理：將鈦片打磨至光滑，并在hf和hno3的混合酸溶液中刻蝕10~30s，用蒸餾水淋洗，50℃烘干。

2）二氧化鈦納米管陣列的制備：以預(yù)處理好的鈦片為陽(yáng)極，鉑片為陰極，在含氟化銨0.20~0.60wt%的甘油/水體系的電解質(zhì)溶液中進(jìn)行陽(yáng)極氧化2~24h，氧化電壓為30~70v，電解液溫度為20~50℃即得二氧化鈦納米管陣列。

3）介孔羥基磷灰石納米顆粒的制備：以十六烷基三甲基溴化銨為模板劑，以（nh4）2hpo4為磷源，以ca(no3)2?4h2o為鈣源，用氨水調(diào)ph值為10，攪拌2~4h，陳化24~48h，交替用乙醇和蒸餾水離心洗滌，在-50℃下冷凍干燥48h，于500~600℃溫度下煅燒4~6h，即得介孔羥基磷灰石納米顆粒。

4）水熱/溶劑熱制備：將陽(yáng)極氧化的鈦基體置于介孔羥基磷灰石納米顆粒的分散液中進(jìn)行水熱反應(yīng)，然后取出鈦基體，用蒸餾水淋洗，烘干即得復(fù)合材料；或?qū)㈥?yáng)極氧化的鈦基體置于介孔羥基磷灰石納米顆粒的乙醇分散液中進(jìn)行溶劑熱反應(yīng)，然后取出鈦基體，用蒸餾水淋洗，烘干即得復(fù)合材料。

本發(fā)明所述的水熱/溶劑熱制備反應(yīng)步驟中，是將陽(yáng)極氧化處理后的鈦基體置于分散液中，在100~150℃溫度下水熱1~9h。其中分散液是指將介孔羥基磷灰石納米顆粒分別分散在蒸餾水和乙醇中。

本發(fā)明采用上述方案得到的復(fù)合材料具有以下特點(diǎn)：介孔羥基磷灰石納米顆粒深入二氧化鈦納米管陣列內(nèi)部，結(jié)合強(qiáng)度高；tio2納米管陣列表面修飾介孔羥基磷灰石納米顆粒后，能夠較快的誘導(dǎo)沉積磷灰石，具有良好的生物活性，同時(shí)，復(fù)合材料表面的多孔性，有利于骨細(xì)胞的生長(zhǎng)和黏附；介孔羥基磷灰石納米顆粒修飾在二氧化鈦納米管陣列上，可以負(fù)載一些藥物分子，作為藥物緩釋的載體。

附圖說(shuō)明

圖1為本發(fā)明具體實(shí)施例1中陽(yáng)極氧化得到的二氧化鈦納米管陣列的表面微觀形貌圖。

圖2為本發(fā)明具體實(shí)施例1中二氧化鈦納米管陣列經(jīng)水熱在水熱條件下沉積介孔羥基磷灰石納米顆粒的表面微觀形貌圖。

圖3a為本發(fā)明具體實(shí)施例2中二氧化鈦納米管陣列經(jīng)溶劑熱反應(yīng)沉積介孔羥基磷灰石納米顆粒的表面的微觀形貌圖。

圖3b為本發(fā)明具體實(shí)施例2中二氧化鈦納米管陣列經(jīng)溶劑熱反應(yīng)沉積介孔羥基磷灰石納米顆粒的截面的微觀形貌圖。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

以鈦金屬為基底，用金相砂紙打磨至光滑，于丙酮中超聲清洗并在4wt%hf-5mol/lhno3的混合酸溶液中刻蝕，用蒸餾水淋洗并超聲，50℃烘干。以預(yù)處理好的鈦片為陽(yáng)極，鉑片為陰極，以0.50wt%nh4f+10wt%h2o+丙三醇為電解質(zhì)溶液，所述的甘油（丙三醇）與水的質(zhì)量比是9:1，在60v電壓下陽(yáng)極氧化24h后，取出，用蒸餾水淋洗，空氣中晾干，即得二氧化鈦納米管陣列，微觀形貌圖如圖1所示，納米管排列緊密，規(guī)整，管徑約為210nm。

將0.05%的十六烷基三甲基溴化銨溶于50ml蒸餾水，加入3.96g（nh4）2hpo4，攪拌2h，用25wt%氨水調(diào)ph值為10。將11.83gca(no3)2?4h2o溶于50ml蒸餾水，用25wt%氨水調(diào)ph值為10，在劇烈攪拌的條件下，逐滴緩慢滴入上述溶液中，攪拌4h，陳化24h，用乙醇和蒸餾水洗滌，在-50℃下冷凍干燥48h，于550℃煅燒6h，得到介孔羥基磷灰石納米顆粒樣品。

精確稱取一定量的介孔羥基磷灰石納米顆粒，加入一定量的蒸餾水配置成濃度為1.0×10^-2（wt%）的分散液，將二氧化鈦納米管陣列——鈦基體置于上述分散液中于150℃條件下水熱反應(yīng)1h，取出二氧化鈦納米管陣列——鈦基體，用蒸餾水淋洗，50℃烘干，即得復(fù)合材料，其表面形貌如圖2所示，納米管表面覆蓋了一層介孔羥基磷灰石顆粒，管徑變小。

實(shí)施例2

以鈦金屬為基底，用金相砂紙打磨至光滑，于丙酮中超聲清洗并在4wt%hf-5mol/lhno3的混合酸溶液中刻蝕，用蒸餾水淋洗并超聲，50℃烘干。以預(yù)處理好的鈦片為陽(yáng)極，鉑片為陰極，以0.50wt%nh4f+10wt%h2o+丙三醇為電解質(zhì)溶液，所述的甘油（丙三醇）與水的質(zhì)量比是9:1，在60v電壓下陽(yáng)極氧化24h后，取出，用蒸餾水淋洗，空氣中晾干，即得二氧化鈦納米管陣列，微觀形貌圖如圖1所示，納米管排列緊密，規(guī)整，管徑約為210nm。

將0.05%的十六烷基三甲基溴化銨溶于50ml蒸餾水，加入3.96g（nh4）2hpo4，攪拌2h，用25wt%氨水調(diào)ph值為10。將11.83gca(no3)2?4h2o溶于50ml蒸餾水，用25wt%氨水調(diào)ph值為10，在劇烈攪拌的條件下，逐滴緩慢滴入上述溶液中，攪拌4h，陳化24h，用乙醇和蒸餾水洗滌，在-50℃下冷凍干燥48h，于550℃煅燒6h，得到介孔羥基磷灰石納米顆粒樣品。

精確稱取一定量的介孔羥基磷灰石納米顆粒，加入一定量的乙醇配置成濃度為6.0×10^-2（wt%）的分散液，將二氧化鈦納米管陣列——鈦基體置于上述分散液中于120℃條件下溶劑熱反應(yīng)9h，取出鈦基體，用蒸餾水淋洗，50℃烘干，即得復(fù)合材料，其表面形貌如圖3a所示，表面覆蓋了一層介孔羥基磷灰石納米顆粒，孔徑變小，從其截面圖3b可以看出，介孔二氧化硅納米顆粒已深入納米管內(nèi)部。

上述的具體實(shí)施方式是對(duì)本發(fā)明申請(qǐng)的進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但本發(fā)明權(quán)利要求保護(hù)的范圍并不局限于實(shí)施方式中所描述的范圍，凡采用同效變形等的技術(shù)方案，均落在本發(fā)明權(quán)利要求的保護(hù)范圍。