專利名稱：：一種藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物組合物，尤其是一種中藥組合物及其制備方法，屬中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：心絞痛是冠狀動脈暫時性痙攣，而引起心肌急劇的缺血、缺氧。臨床表現(xiàn)為肋骨后劇烈的、壓榨性疼痛，伴瀕死感。疼痛可放散至心前區(qū)及左上肢，常發(fā)生于情緒激動或活動時，持續(xù)一般為2～3分鐘，不超過15分鐘，經(jīng)休息或口服硝酸甘油可緩解。本病多見于男性，多數(shù)病人在40歲以上，常見的誘因有勞累、情緒激動等；如不及時救治，常會造成發(fā)病者的死亡。而早期的防治工作，對于減少該病的發(fā)病率和死亡率更為重要。在急救方面，硝酸甘油發(fā)揮了巨大作用，而如何將祖國醫(yī)學的精華應用到這一領(lǐng)域來，一直是個難題近年來。對中藥在心血管救治方面的研究，顯得意義重大。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種治療初發(fā)性勞累性心絞痛和穩(wěn)定性勞累性心絞痛的藥物組合物，該藥物組合物是由如下重量比的原料藥制成的川芎80～120份、蘇合香4～6份、冰片7～12份。優(yōu)選后的重量比為川芎100份、蘇合香5份、冰片10份。鑒于以上藥味的特性和應用所需，可以制成滴丸劑或噴霧劑。不論制成何種劑型，均要經(jīng)過如下工藝步驟取原料藥，將川芎粉碎成粗粉，用60～80％乙醇逆向浸漬，固液分離，藥液靜置，取上清液，下層藥液濾過，濾液與上清液合并，適時加入冰片、蘇合香混勻，在此基礎(chǔ)上就可以制成各種所需劑型。具體地講，噴霧劑可以這樣制備取原料藥，將川芎粉碎成粗粉，用75％乙醇2000ml逆向浸漬5次，固液分離，藥液靜置，取上清液，下層藥液濾過，濾液與上清液合并，加入冰片、蘇合香攪拌使溶解，靜置，濾過，加52％乙醇調(diào)整至所需總量，分裝，即得。滴丸劑可以這樣制備取原料藥，將川芎粉碎成粗粉，用75％乙醇2000ml逆向浸漬5次，固液分離，藥液靜置，取上清液，下層藥液濾過，濾液與上清液合并，減壓濃縮至相當密度為1.36～1.38(50℃)的稠膏。取聚乙二醇適量，置水浴上加熱熔融，依次加入川芎稠膏、聚山梨酯80、蘇合香及冰片，并用基質(zhì)調(diào)整至適量，密閉下攪拌均勻，保持溫度80℃，滴入液體石蠟中(1～5℃)，即得。在病人使用時，噴霧劑可以噴于患者口鼻腔，通過粘膜吸收達到快速起效的目的；滴丸劑則可含于舌下，也能過到迅速救治的效果，因而這二個劑型是發(fā)明人的首選劑型。但也不排除利用本發(fā)明的基本工藝，制成其他劑型的可能，這些可能均應在本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。為了控制本發(fā)明制劑的質(zhì)量，發(fā)明人還同時研究了其質(zhì)量控制方法，包括定性鑒別方法和含量測定方法。定性鑒別取本發(fā)明組合物制劑1～4g(ml)，加醋酸乙酯25ml，超聲處理10分鐘，放置，取醋酸乙酯液水浴蒸干，殘渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作為供試品溶液。另取川芎對照藥材1g，加75％乙醇5ml，超聲處理30分鐘，濾過，濾液作為對照藥材溶液。再取蘇合香對照藥材0.05g，加無水乙醇5ml使溶解，作為對照藥材溶液，照薄層色譜法試驗，吸取上述三種溶液各5μ1分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以正己烷-乙醚-冰醋酸(6∶1∶0.1)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與川芎對照藥材色譜相應的位置上，顯相同的淺藍色熒光斑點；噴以5％硫酸乙醇溶液，在105℃烘數(shù)分鐘，供試品色譜中，在與蘇合香對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的玫瑰紅色斑點。含量測定a.高效液相色譜法測定川芎中阿魏酸的含量色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-0.1％冰醋酸(27∶73)為流動相；檢測波長為320nm，柱溫40℃，理論板數(shù)按阿魏酸峰計算應不低于2500。對照品溶液的制備取阿魏酸對照品適量，精密稱定，加流動相制成每1ml約含20μg的對照品溶液，即得。供試品溶液的制備取本發(fā)明組合物制劑1～4g(ml)，精密稱定(量取)，置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇-甲酸(95∶5)50ml，稱定重量，超聲(100W，50kHz)處理30分鐘，放冷，再稱定重量，用甲醇-甲酸(95∶5)補足減失的重量，于冰箱中冷凍4小時，取出，立即濾過，取續(xù)濾液以微孔濾膜(0.45μm)濾過，作為供試品液。測定法分別精密吸取供試品液、對照品溶液各10μl注入液相色譜儀，測定，即得。b.氣相色譜法測定冰片的含量色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗0.32mm×30m彈性石英毛細管柱；柱溫130℃。理論板數(shù)按龍腦峰計算應不低于14000，龍腦峰和內(nèi)標峰的分離度應符合要求。校正因子測定取萘適量，精密稱定，加醋酸乙酯制成每1ml含2mg的溶液，作為內(nèi)標溶液。另取冰片對照品適量，精密稱定，加醋酸乙酯制成每1ml含2mg的溶液，作為對照品溶液。精密量取對照品溶液4ml和內(nèi)標溶液2ml，置10ml量瓶中，加醋酸乙酯稀釋至刻度，搖勻，吸取1μl，注入氣相色譜儀，計算校正因子。供試品溶液的制備取本發(fā)明組合物制劑0.2～1g(ml)，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加醋酸乙酯25ml，超聲(100W，50kHz)處理20min，放冷，濾過，取續(xù)濾液，備用。測定法精密量取供試品溶液5ml和內(nèi)標溶液2ml，置10ml量瓶中，加醋酸乙酯稀釋至刻度，搖勻，吸取1μl，注入氣相色譜儀，測定，即得。本發(fā)明藥物制劑具有活血化瘀，行氣止痛。用于初發(fā)性勞累性心絞痛和穩(wěn)定性勞累性心絞痛的心血瘀阻證候，癥見心胸刺痛，胸悶不舒，心悸氣短。發(fā)明人還根據(jù)其功能主治，從對急性心肌缺血的影響等方面對其藥效學進行了研究。受試藥物按照本發(fā)明最優(yōu)技術(shù)方案制備的本品制劑1批，含33.83mg生藥/粒的滴丸。速效救心丸天津第六中藥制藥廠，50mg/粒，批號040301。試驗藥物均在實驗前以蒸餾水配制成1ml/kg的溶液。動物健康成年雜種犬15只，體重13.56±1.35kg，雌雄兼用，由瀏陽牧業(yè)有限公司提供。昆明種小鼠，雌雄各半，18～22g，由山東醫(yī)科大學實驗動物中心提供。主要儀器SC-3型電動人工呼吸機，上海醫(yī)療設(shè)備廠；二導生理記錄儀，上海光電醫(yī)用電子儀器有限公司生產(chǎn)。實驗方法取15只雜種犬分3組，犬以戊巴比妥鈉(30mg/kg)靜脈麻醉，右側(cè)臥位固定于手術(shù)臺上氣管插管，連接SC-3型電動人工呼吸機。分離頸外靜脈，雙向插管以備采血。在左側(cè)第四肋間開胸，暴露心臟，剪開心包，做心包床；分離冠狀動脈左前降支中段，穿線以備結(jié)扎，造成實驗性急性心肌缺血模型，縫置多點(21點)固定式心外膜電極連二導生理記錄儀描記心外膜心電圖。結(jié)扎冠脈后30min進行記錄作為藥前對照值。沿腹部正中線開腹，分離十二指腸，插管以備給藥，并于藥后30，60，120，180min分別記錄21個標測點的心外膜心電圖。以ST段升高大于2mv作為判斷標準，計算心肌缺血的范圍(ST段升高的總點數(shù)N-ST)和心肌缺血的程度(ST段升高的總mv數(shù)∑-ST)。結(jié)果見下表1對心外膜電極心肌缺血程度(mv)的影響<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="709">組別劑量(mg/kg)給藥前給藥后30min60min120min180min生理鹽水等體積272.50±88.10309.60±101.36△△340.78±103.58△△373.15±119.09△△344.19±118.49△△陽性藥6.4302.12±46.45262.44±46.57△△219.12±45.69**△△171.04±62.49△△140.00±43.39△△本品制劑9.0260.50±55.15160.58±27.88#△△120.22±21.35#△△89.78±24.73*△△69.71±21.24*△△</table></tables>與生理鹽水組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與陽性藥組，#P＜0.05，##P＜0.01；與自身前后比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。結(jié)果表明，本品制劑能明顯減輕心肌缺血度，且起效迅速，藥效持續(xù)時間也長，陽性藥亦抗急性心肌缺血的作用，但其作用速度及持續(xù)時間均不及本品制劑。表2對心外膜電極N-ST的影響<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="705">組別劑量(mg/kg)給藥前給藥后30min60min120min180min生理鹽水等體積19.80±0.4520.00±0.0020.00±0.0020.00±0.0020.00±0.00陽性藥6.420.00±0.0020.00±0.0020.00±0.0019.20±0.8418.20±1.92*△本品制劑9.020.00±0.0019.20±0.8418.40±1.14*△17.40±0.88**△△16.00±1.14#△△</table></tables>與生理鹽水組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與陽性藥組，#P＜0.05，##P＜0.01；與自身前后比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。結(jié)果表明，本品制劑能明顯縮小犬急性心肌缺血范圍，且與陽性藥相比藥效較好。具體實施例方式實施例一處方川芎1000g蘇合香50g冰片100g制法以上三味，川芎粉碎成粗粉，用75％乙醇2000ml逆向浸漬5次，固液分離，藥液靜置，取上清液，下層藥液濾過，濾液與上清液合并，加入冰片、蘇合香攪拌使溶解，靜置，濾過，加52％乙醇調(diào)整總量至1000ml，分裝，即得。實施例二處方川芎1000g蘇合香50g冰片100g制法以上三味，川芎粉碎成粗粉，用75％乙醇2000ml逆向浸漬5次，固液分離，藥液靜置，取上清液，下層藥液濾過，濾液與上清液合并，減壓濃縮至相當密度為1.36～1.38(50℃)的稠膏。取聚乙二醇適量，置水浴上加熱熔融，依次加入川芎稠膏、聚山梨酯80、蘇合香及冰片，并用基質(zhì)調(diào)整至總量為666.7g，密閉下攪拌均勻，保持溫度80℃，滴入液體石蠟中(1～5℃)，即得。實施例三上述本發(fā)明組合物制成的滴丸劑的質(zhì)量控制方法鑒別取滴丸2g，加醋酸乙酯25ml，超聲處理10分鐘，放置，取醋酸乙酯液水浴蒸干，殘渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作為供試品溶液。另取川芎對照藥材1g，加75％乙醇5ml，超聲處理30分鐘，濾過，濾液作為對照藥材溶液。再取蘇合香對照藥材0.05g，加無水乙醇5ml使溶解，作為對照藥材溶液，照薄層色譜法試驗，吸取上述三種溶液各5μl分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以正己烷-乙醚-冰醋酸(6∶1∶0.1)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與川芎對照藥材色譜相應的位置上，顯相同的淺藍色熒光斑點；噴以5％硫酸乙醇溶液，在105℃烘數(shù)分鐘，供試品色譜中，在與蘇合香對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的玫瑰紅色斑點。含量測定a.高效液相色譜法測定川芎中阿魏酸的含量色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-0.1％冰醋酸(27∶73)為流動相；檢測波長為320nm，柱溫40℃，理論板數(shù)按阿魏酸峰計算應不低于2500。對照品溶液的制備取阿魏酸對照品適量，精密稱定，加流動相制成每1ml約含20μg的對照品溶液，即得。供試品溶液的制備取重量差異檢查項下丸劑適量研細，稱取1.5g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇-甲酸(95∶5)50ml，稱定重量，超聲(100W，50kHz)處理30分鐘，放冷，再稱定重量，用甲醇-甲酸(95∶5)補足減失的重量，于冰箱中冷凍4小時，取出，立即濾過，取續(xù)濾液以微孔濾膜(0.45μm)濾過，作為供試品液。測定法分別精密吸取供試品液、對照品溶液各10μl注入液相色譜儀，測定，即得。本品每單位量含川芎以阿魏酸(C10H10O4)計，不得少于0.0168mg。上述單位量是指含相當0.03833g原藥材的成品藥劑量。b.氣相色譜法測定冰片的含量色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗HP-10.32mm×30m彈性石英毛細管柱；柱溫130℃。理論板數(shù)按龍腦峰計算應不低于14000，龍腦峰和內(nèi)標峰的分離度應符合要求。校正因子測定取萘適量，精密稱定，加醋酸乙酯制成每1ml含2mg的溶液，作為內(nèi)標溶液。另取冰片對照品適量，精密稱定，加醋酸乙酯制成每1ml含2mg的溶液，作為對照品溶液。精密量取對照品溶液4ml和內(nèi)標溶液2ml，置10ml量瓶中，加醋酸乙酯稀釋至刻度，搖勻，吸取1μl，注入氣相色譜儀，計算校正因子。供試品溶液的制備取重量差異項下的本品適量，研碎，取0.4g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加醋酸乙酯25ml，超聲(100W，50kHz)處理20min，放冷，濾過，取續(xù)濾液，備用。測定法精密量取供試品溶液5ml和內(nèi)標溶液2ml，置10ml量瓶中，加醋酸乙酯稀釋至刻度，搖勻，吸取1μl，注入氣相色譜儀，測定，即得。本品每單位量含冰片以龍腦(C10H18O)和異龍腦(C10H18O)的總量計，不得少于3mg。上述單位量是指含相當0.03833g原藥材的成品藥劑量。權(quán)利要求1.一種藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由下述重量比的原料藥制成的川芎80～120份蘇合香4～6份冰片7～12份。2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于各原料藥的重量比為川芎100份蘇合香5份冰片10份。3.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于可以將其制備成滴丸劑、噴霧劑。4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包含如下提取精制過程取原料藥，將川芎粉碎成粗粉，用60～80％乙醇逆向浸漬，固液分離，藥液靜置，取上清液，下層藥液濾過，濾液與上清液合并，加入冰片、蘇合香使混勻，將此溶液制成所需劑型。5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于可以通過如下步驟制成噴霧劑取原料藥，將川芎粉碎成粗粉，用75％乙醇2000ml逆向浸漬5次，固液分離，藥液靜置，取上清液，下層藥液濾過，濾液與上清液合并，加入冰片、蘇合香攪拌使溶解，靜置，濾過，加52％乙醇調(diào)整至所需總量，分裝，即得。6.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于可以通過如下步驟制成滴丸劑取原料藥，將川芎粉碎成粗粉，用75％乙醇2000ml逆向浸漬5次，固液分離，藥液靜置，取上清液，下層藥液濾過，濾液與上清液合并，減壓濃縮至50℃時相當密度為1.36～1.38的稠膏；取聚乙二醇適量，置水浴上加熱熔融，依次加入川芎稠膏、聚山梨酯80、蘇合香及冰片，并用基質(zhì)調(diào)整至適量，密閉下攪拌均勻，保持溫度80℃，滴入低溫液體石蠟中，即得。7.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物的制劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于該方法包含如下定性鑒別方法取本發(fā)明組合物制劑少量，加醋酸乙酯25ml，超聲處理10分鐘，放置，取醋酸乙酯液水浴蒸干，殘渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作為供試品溶液；另取川芎對照藥材1g，加75％乙醇5ml，超聲處理30分鐘，濾過，濾液作為對照藥材溶液；再取蘇合香對照藥材0.05g，加無水乙醇5ml使溶解，作為對照藥材溶液，照薄層色譜法試驗，吸取上述三種溶液各5μl分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以6∶1∶0.1的正己烷-乙醚-冰醋酸為展開劑，展開，取出，晾干，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與川芎對照藥材色譜相應的位置上，顯相同的淺藍色熒光斑點；噴以5％硫酸乙醇溶液，在105℃烘數(shù)分鐘，供試品色譜中，在與蘇合香對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的玫瑰紅色斑點。8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于該方法還含有如下定量方法中的一種或二種a.照高效液相色譜法測川芎中阿魏酸的含量色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；27∶73的乙腈-0.1％冰醋酸為流動相；檢測波長為320nm，柱溫40℃，理論板數(shù)按阿魏酸峰計算應不低于2500；對照品溶液的制備取阿魏酸對照品適量，精密稱定，加流動相制成每1ml約含20μg的對照品溶液，即得；供試品溶液的制備取本發(fā)明組合物制劑少量，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入95∶5的甲醇-甲酸50ml，稱定重量，超聲處理30分鐘，放冷，再稱定重量，用95∶5的甲醇-甲酸補足減失的重量，于冰箱中冷凍4小時，取出，立即濾過，取續(xù)濾液以0.45μm微孔濾膜濾過，作為供試品液；測定法分別精密吸取供試品液、對照品溶液各10μl注入液相色譜儀，測定，即得。b.氣相色譜法測定冰片的含量色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗0.32mm×30m彈性石英毛細管柱；柱溫130℃；理論板數(shù)按龍腦峰計算應不低于14000，龍腦峰和內(nèi)標峰的分離度應符合要求；校正因子測定取萘適量，精密稱定，加醋酸乙酯制成每1ml含2mg的溶液，作為內(nèi)標溶液；另取冰片對照品適量，精密稱定，加醋酸乙酯制成每1ml含2mg的溶液，作為對照品溶液；精密量取對照品溶液4ml和內(nèi)標溶液2ml，置10ml量瓶中，加醋酸乙酯稀釋至刻度，搖勻，吸取1μl，注入氣相色譜儀，計算校正因子；供試品溶液的制備取本發(fā)明組合物制劑少量，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加醋酸乙酯25ml，超聲處理20min，放冷，濾過，取續(xù)濾液，備用；測定法精密量取供試品溶液5ml和內(nèi)標溶液2ml，置10ml量瓶中，加醋酸乙酯稀釋至刻度，搖勻，吸取1μl，注入氣相色譜儀，測定，即得。9.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物在制備治療初發(fā)性勞累性心絞痛和穩(wěn)定性勞累性心絞痛的心血瘀阻證候，癥見心胸刺痛，胸悶不舒，心悸氣短等癥藥物中的應用。全文摘要本發(fā)明公開了一種藥物組合物，確切地說是一種中藥組合物，屬中藥領(lǐng)域。該藥物組合物是由一定重量比的川芎、蘇合香、冰片等原料藥，由特殊工藝制備而得，對于心絞痛有著較好的治療作用。同時，本發(fā)明還公開了該藥物組合物的制備方法和質(zhì)量控制方法。文檔編號G01N30/00GK1868496SQ20051020029公開日2006年11月29日申請日期2005年5月24日優(yōu)先權(quán)日2005年5月24日發(fā)明者高淑英申請人:北京凱瑞創(chuàng)新醫(yī)藥科技有限公司