本發(fā)明涉及一種連續(xù)的顆粒可控制備技術，特別是涉及一種基于超聲輔助連續(xù)反溶劑膜滲析過程的顆粒可控制備方法及裝置。

背景技術：

作為獲取產(chǎn)品的關鍵環(huán)節(jié)，顆粒制備技術的改進和發(fā)展一直是研究熱點，尤其是在制藥領域。實驗與臨床研究發(fā)現(xiàn)藥物粒徑、形貌及多晶型等微結構對藥效具有至關重要的影響；將藥物活性成分負載于載材中制備為藥物輸送系統(tǒng)，可降低藥物毒副作用、提高藥物的穩(wěn)定性和實現(xiàn)藥物控緩釋及靶向輸送。

藥物顆粒制備方法主要有介質研磨法、高壓均質法及溶析法等。介質研磨法主要是把研磨介質、分散介質、穩(wěn)定劑及藥物一起加入研磨室中，藥物顆粒在剪切力及研磨介質運動所產(chǎn)生的擠壓力作用下變小，研磨后的混懸液經(jīng)過干燥后制備出微納米顆粒，該法制備過程中可能會有介質脫落帶來的污染，影響藥物產(chǎn)品質量；高壓均質法主要是在高速氣流和強剪切力作用下，使得藥物顆粒粒徑減小的技術，可用于制備納米乳和納米混懸劑，但受溫度影響較大，因此不適用于對溫度敏感的藥物。

溶析法主要是把水難溶性藥物溶解于易和水混溶的有機溶劑中，然后將此溶液加入到反溶劑中去，進而形成顆粒沉淀，該法操作過程簡單、易于大規(guī)模生產(chǎn)，但形成的晶體顆粒粒徑分布寬、易團聚。同時，傳統(tǒng)的制備方法所得產(chǎn)品的粒徑均一性較差、藥物包埋率較低，而且在實際生產(chǎn)過程中廣泛采用間歇操作進行顆粒制備，由于制備過程缺乏有效的控制技術，容易導致不同批次的產(chǎn)品質量不一樣。因此，開發(fā)產(chǎn)品性能可控的連續(xù)顆粒制備技術具有重要意義。

當前研究主要針對常用制備方法中的缺點，不斷改進和完善顆粒制備過程，但這些方法存在產(chǎn)品適用面窄、質量較低和難于工業(yè)化等問題。例如，中國發(fā)明專利申請CN102046518A公開了產(chǎn)生納米顆粒的裝置和方法，及輸運和反應系統(tǒng)的過程強化。該發(fā)明提供了利用微反應器技術來獲得進料流組分間微觀/或分子水平上的所需混合和相互作用的裝置、系統(tǒng)和方法。該方法雖可以實現(xiàn)顆粒產(chǎn)品的連續(xù)化生產(chǎn)，但由于操作壓力高、溫度變化大和單次作用產(chǎn)物顆粒尺寸難于控制等局限，嚴重影響其在熱敏性藥物制備過程的應用。中國發(fā)明專利申請CN1973844A公開了一種制備微粉化藥物晶體的方法，該法采用反溶劑沉淀技術，具有工藝簡單、成本低的優(yōu)點，但該法所得產(chǎn)品顆粒粒徑不均、粒度分布較寬，產(chǎn)品質量較低；中國發(fā)明專利申請CN104225607A公開了一種玉米醇溶蛋白微球的制備方法及制備用超聲內置透析裝置，該方法雖能制備分散性良好的顆粒產(chǎn)品，但存在反應時間長、生產(chǎn)效率低等缺點，難以在工業(yè)上進行產(chǎn)業(yè)化。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明目的是針對現(xiàn)有顆粒制備技術的顆粒團聚、粒徑不均以及間歇制備過程調控的缺點，提供一種操作簡單、顆粒分散性好、粒徑可控、粒度分布窄的連續(xù)顆粒制備方法。

本發(fā)明另一目的是提供實現(xiàn)上述方法的顆粒制備裝置。

本發(fā)明通過采用動態(tài)透析膜技術控制反溶劑結晶，同時引入超聲技術促進顆粒分散控制，從而獲得連續(xù)化生產(chǎn)的、具有良好分散性、粒徑均一可控的藥物或載藥顆粒。本發(fā)明結合滲析技術與超聲技術，在膜組件連續(xù)滲析制備顆粒的過程集成超聲技術，利用超聲空化作用強化反溶劑成核結晶過程，同時減緩膜分離過程的濃度極化現(xiàn)象，從而促進均勻可控的結晶生長，同時該超聲作用也有利于減少了結晶顆粒的團聚現(xiàn)象，有效提高產(chǎn)品分散特性。

本發(fā)明目的通過如下技術方案實現(xiàn)：

超聲輔助連續(xù)反溶劑膜滲析過程的顆?？煽刂苽溲b置，包括第一密封容器、第一蠕動泵、第二蠕動泵、第二密封容器、膜組件、夾套式超聲發(fā)生器、第三密封容器、第四密封容器和反溶劑凈化回收器；第一密封容器與第一蠕動泵連接，第一蠕動泵與膜組件殼程下端接口連接，第四密封容器與膜組件殼程上端接口連接；第二密封容器與第二蠕動泵連接，第二蠕動泵與膜組件管程下端接口連接，第三密封容器與膜組件管程上端接口連接，夾套式超聲發(fā)生器置于膜組件外周，反溶劑凈化回收器分別與第二容器和第一密封容器連接；

所述膜組件中的中空纖維膜束形成管狀結構，構成膜組件的管程，中空纖維束與膜組件殼體之間的空間構成膜組件的殼程。

為進一步實現(xiàn)本發(fā)明目的，優(yōu)選地，所述膜組件為截留分子量4000～20000Da，運行壓力小于0.3MPa，使用溫度為10～45℃。

優(yōu)選地，所述膜組件為中空纖維滲析膜組件，采用1500根內徑為1.0mm、平均壁厚為0.24mm、長度為320mm的中空纖維束，截留分子量為10000～20000Da。

優(yōu)選地，所述第一密封容器、第二密封容器、第三密封容器、第四密封容器和反溶劑凈化回收器均為常壓閉口不繡鋼儲槽。

優(yōu)選地，所述第一蠕動泵和第二蠕動泵采用可調式恒流泵，流率范圍為0.2～50mL/min。

應用所述裝置的基于超聲輔助連續(xù)反溶劑膜滲析過程的顆?？煽刂苽浞椒ǎㄈ缦虏襟E：

(1)配制溶劑、反溶劑及原料溶液；溶劑放置在第二密封容器；反溶劑放置在第一密封容器；

(2)反溶劑通過第一蠕動泵進入膜組件的殼程；溶劑經(jīng)過第二蠕動泵通入膜組件的管程；

(3)啟動夾套式超聲發(fā)生器，功率控制為500～2500W；連續(xù)測定第三密封容器的溶劑的體積分數(shù)，體積分數(shù)趨于一致后，膜組件內部濃度達到穩(wěn)態(tài)，第二密封容器的溶劑進樣完畢后，把步驟(1)配制的原料溶液置于第二密封容器，經(jīng)過第二蠕動泵通入膜組件的管程，原料溶液中的溶劑和殼程的反溶劑在中空纖維膜兩側濃度差的推動下分別向膜兩側滲透，反溶劑進入管程與原料溶液混合，原料溶液過飽和析出形成微球，于第三密封容器收集原料微球混懸液，直至原料溶液進料完畢；

(4)第四密封容器收集膜組件殼程出口的混合溶劑；

(5)將步驟(3)所述混懸液過濾濃縮，冷凍干燥，獲得產(chǎn)品；混合溶劑進行純化回收利用。

優(yōu)選地，步驟(5)所述冷凍干燥的時間為12～36h，冷阱溫度低于-50℃；所述管程和殼程流量分別為1.5～3.0mL/min和4.6～7.7mL/min。

優(yōu)選地，所述混合溶劑的純化回收為精餾分離，其塔頂獲得高純度溶劑，塔底產(chǎn)物為再利用的反溶劑。

優(yōu)選地，所述原料溶液的原料包括藥物活性成分和載材；溶劑為能同時溶解藥物活性成分和載材，且對載材的溶解度遠大于藥物活性成分；所述反溶劑為與溶劑完全互溶，但不溶解原料。

優(yōu)選地，所述溶劑為乙醇體積分數(shù)為50～80％的乙醇-水體系；所述反溶劑為超純水或低乙醇含量的水；所述藥物為醇溶性藥物，包括姜黃素、阿奇霉素或乙酰水楊酸；所述載材為醇溶蛋白，包括玉米醇溶蛋白或小麥醇溶蛋白。

膜滲透技術常用于分離純化，以單向滲透為主，主要應用于食品飲料的濃縮、提純以及回收；生物制品的精制和提純；石油化工廢水、印染紡織廢水、金屬及電子加工廢水等分離純化處理。膜滲透技術使用過程中，膜組件容易出現(xiàn)濃差極化現(xiàn)象，在達到平衡狀態(tài)時，膜表面形成溶質濃度分布邊界層，從而對溶劑的透過起阻礙作用。利用普通中空纖維膜組件進行反溶劑結晶，難以調控晶體顆粒大小，尺寸較大的顆粒容易堵塞中空纖維膜絲，損壞膜組件，同時膜組件容易出現(xiàn)濃差極化現(xiàn)象，影響傳質過程。

本發(fā)明膜滲透技術主要通過雙向滲透實現(xiàn)反溶劑結晶，不僅能實現(xiàn)原料溶液中溶劑的快速分離，還能通過滲透往原料溶液中加入反溶劑，從而使原料溶液迅速達到過飽和度，加快原料溶液的成核速率。本發(fā)明通過加入超聲發(fā)生器，對過程進行超聲分散，不僅能降低原料溶液側結晶顆粒團聚的幾率，提高產(chǎn)品顆粒的分散性，對產(chǎn)品顆粒的粒徑進行調控，還能使膜組件同一水平的濃度趨于一致，減少濃差極化現(xiàn)象引起的原料黏附于膜壁上，起到超聲清洗原料殘留物的作用，提高原料的利用率和產(chǎn)品收率，而且整個體系處于不斷的流動過程中，能夠迅速帶走產(chǎn)物，降低殘留，提高中空纖維膜的使用效率，減緩膜組件的老化，延長膜組件的使用壽命。

與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點：

(1)所述膜組件為中空纖維膜組件，膜的有效面積大，溶劑通量大，從而提高了滲析速率，使得料液迅速達到過飽和度，加快了料液的成核速率。

(2)本發(fā)明加入夾套式超聲發(fā)生器，方便對制備過程進行超聲分散，對結晶過程進行強化，利用超聲波的空化作用，使得膜組件同一水平的濃度趨于一致，同時降低料液側結晶顆粒團聚的幾率，提高產(chǎn)品顆粒的分散性。

(3)本發(fā)明通過控制停留時間、物料濃度、乙醇體積分數(shù)等操作參數(shù)，可以有效調控最終產(chǎn)物的粒度大小。

(4)本發(fā)明是一個連續(xù)制備顆粒的過程，制備過程中無需加入穩(wěn)定劑或表面活性劑，操作簡單，條件溫和，產(chǎn)品收率高，后處理工序簡單。

附圖說明

圖1為超聲輔助連續(xù)反溶劑膜滲析過程的顆?？煽刂苽溆醚b置的結構示意圖；

圖2為實施例10所得玉米醇溶蛋白微球的掃描電鏡圖；

圖3為對照例12所得玉米醇溶蛋白微球的掃描電鏡圖；

圖4為實施例17所得姜黃素顆粒的掃描電鏡圖；

圖5位對照例23所得姜黃素顆粒的掃描電鏡圖；

圖6為實施例25所得負載姜黃素的玉米醇溶蛋白微球的掃描電鏡圖；

圖7為對照例30所得負載姜黃素的玉米醇溶蛋白微球的掃描電鏡圖。

具體實施方式

為更好地理解本發(fā)明，下面結合附圖和實施例對本發(fā)明作進一步描述，但需要說明的是，本發(fā)明所要求的保護的范圍并不局限于下面實施例所表達的范圍。

如圖1所示，超聲輔助連續(xù)反溶劑膜滲析過程的顆?？煽刂苽溲b置，包括第一密封容器1、第一蠕動泵2、第二蠕動泵3、第二密封容器4、膜組件5、夾套式超聲發(fā)生器6、第三密封容器7、第四密封容器8和反溶劑凈化回收器9；第一密封容器1與第一蠕動泵2連接，第一蠕動泵2與膜組件5殼程下端接口連接，第四密封容器8與膜組件5殼程上端接口連接；第二密封容器4與第二蠕動泵3連接，第二蠕動泵3與膜組件5管程下端接口連接，第三密封容器7與膜組件5管程上端接口連接，夾套式超聲發(fā)生器6置于膜組件5外周，反溶劑凈化回收器9分別與第二容器8和第一密封容器1連接。

膜組件5中的中空纖維膜束形成管狀結構，構成膜組件的管程，中空纖維束與膜組件殼體之間的空間構成膜組件的殼程。

本發(fā)明溶劑和反溶劑在膜兩側濃度差的推動下分別向膜兩側滲透，但溶質原料因分子尺寸大于膜截留尺寸而無法通過膜。當原料溶液與反溶劑混合后結晶析出，并在膜組件的原料溶液側出口形成產(chǎn)品晶體與混合溶劑的混懸液。而膜另一側的混合溶劑因反溶劑量的減少和溶劑量的增加而使反溶劑濃度降低，通過純化回收實現(xiàn)混合溶劑循環(huán)利用。

置于第一密封容器1的反溶劑通過第一蠕動泵2通入膜組件5的殼程，置于第二密封容器4的溶劑通過第二蠕動泵3通入膜組件5的管程，啟動超聲發(fā)生器，體系達到穩(wěn)態(tài)后，將第二密封容器4的溶劑換為原料溶液，原料溶液通過第二蠕動泵3通入膜組件5的管程，于第三密封容器7收集混懸液，第四密封容器8收集混合溶劑，混合溶劑經(jīng)過反溶劑凈化回收器9純化回收利用。膜組件5管程原料溶液中的溶劑和膜組件5殼程中的反溶劑在中空纖維膜兩側濃度差的推動下分別向膜兩側滲透，管程原料溶液中的溶質因分子尺寸大于膜截留尺寸而無法通過膜進入殼程，原料溶液與反溶劑混合后，原料溶液中的溶質過飽和析出形成混懸液，原料溶液中的溶劑通過膜進入殼程與反溶劑混合形成混合溶劑。

實施例1～11

一種玉米醇溶蛋白微球的制備方法，包括以下步驟：

(1)依據(jù)表1配置不同體積分數(shù)的乙醇溶劑，放置在第二密封容器4；依據(jù)表1選用不同體積分數(shù)的乙醇溶劑，配制250mL不同濃度的玉米醇溶蛋白溶液備用。

(2)超純水作為反溶劑，放置在第一密封容器1；超純水通過第一蠕動泵2進入膜組件5殼程，流量為表1實施例1～11所對應的殼程流速。

(3)步驟(1)放置在第二密封容器4的乙醇溶劑經(jīng)過第二蠕動泵3通入膜組件5的管程，流量為表1實施例1～11所對應的管程流速。

(4)打開超聲發(fā)生器6，依據(jù)表1設定超聲功率。

(5)連續(xù)測定第三密封容器7混合溶劑的乙醇體積分數(shù)，乙醇體積分數(shù)趨于一致后，膜組件5內部濃度達到穩(wěn)態(tài)，第二密封容器4的乙醇溶劑進樣完畢后，把步驟(1)配制的玉米醇溶蛋白溶液置于第二密封容器4，經(jīng)過第二蠕動泵3通入膜組件5的管程，玉米醇溶蛋白溶液中的溶劑乙醇和殼程的反溶劑超純水在中空纖維膜兩側濃度差的推動下分別向膜兩側滲透，反溶劑超純水進入管程與玉米醇溶蛋白溶液混合，玉米醇溶蛋白過飽和析出形成微球，于第三密封容器7收集玉米醇溶蛋白微球混懸液，直至玉米醇溶蛋白溶液進料完畢。

(6)將步驟(5)收集的玉米醇溶蛋白微球混懸液冷凍干燥24小時，冷阱溫度-50℃，得到玉米醇溶蛋白微球粉末。

實施例1～11皆依據(jù)表1中所列操作參數(shù)數(shù)值，嚴格按照上述步驟執(zhí)行，得到玉米醇溶蛋白微球粉末的粒度見表1。

表1

對照例1(實施例12)

一種玉米醇溶蛋白微球的制備方法，包括以下步驟：

(1)用體積分數(shù)為55％的乙醇溶劑，配制20mL1.5mg/mL玉米醇溶蛋白溶液。

(2)在轉速為400rpm的條件下緩慢滴加反溶劑水得到玉米醇溶蛋白混懸液。

(3)將步驟(2)收集的玉米醇溶蛋白微球混懸液冷凍干燥24小時，冷阱溫度-50℃，得到玉米醇溶蛋白微球粉末。

實施例13～22

一種姜黃素顆粒的制備方法，包括以下步驟：

(1)依據(jù)表2配置不同體積分數(shù)的乙醇溶劑，放置在第二密封容器4；依據(jù)表2選用不同體積分數(shù)的乙醇溶劑，配制250mL不同濃度的姜黃素溶液備用。

(2)超純水作為反溶劑，放置在第一密封容器1；超純水通過第一蠕動泵2進入膜組件5殼程，流量為表2實施例13～22所對應的殼程流速。

(3)步驟(1)放置在第二密封容器4的乙醇溶劑經(jīng)過第二蠕動泵3通入膜組件5的管程，流量為表2實施例13～22所對應的管程流速。

(4)打開超聲發(fā)生器6，依據(jù)表2設定超聲功率。

(5)連續(xù)測定第三密封容器7混合溶劑的乙醇體積分數(shù)，乙醇體積分數(shù)趨于一致后，膜組件5內部濃度達到穩(wěn)態(tài)，第二密封容器4的乙醇溶劑進樣完畢后，把步驟(1)配制的姜黃素溶液置于第二密封容器4，經(jīng)過第二蠕動泵3通入膜組件5的管程，姜黃素溶液中的溶劑乙醇和殼程的反溶劑超純水在中空纖維膜兩側濃度差的推動下分別向膜兩側滲透，反溶劑超純水進入管程與姜黃素溶液混合，姜黃素過飽和析出形成晶體，于第三密封容器7收集姜黃素混懸液，直至姜黃素溶液進料完畢。

(6)將步驟(5)收集的姜黃素混懸液冷凍干燥24小時，冷阱溫度-50℃，得到姜黃素粉末。

實施例13～22皆依據(jù)表2中所列操作參數(shù)數(shù)值，嚴格按照上述步驟執(zhí)行，得到姜黃素的粒度見表2。

表2

對照例2(實施例23)

一種姜黃素顆粒的制備方法，包括以下步驟：

(1)用體積分數(shù)為60％的乙醇溶劑，配制20mL2.0mg/mL姜黃素溶液。

(2)在轉速為400rpm的條件下緩慢滴加反溶劑水得到姜黃素混懸液。

(3)將步驟(2)收集的姜黃素混懸液冷凍干燥24小時，冷阱溫度-50℃，得到姜黃素顆粒。

實施例24～29

一種負載姜黃素的玉米醇溶蛋白微球的制備方法，包括以下步驟：

(1)依據(jù)表3配置不同體積分數(shù)的乙醇溶劑，放置在第二密封容器4；依據(jù)表3選用不同體積分數(shù)的乙醇溶劑，配制250mL不同濃度的玉米醇溶蛋白溶液備用。

(2)依據(jù)表3按不同載藥配比將姜黃素粉末分散到玉米醇溶蛋白溶液中制得原料溶液備用。

(3)超純水作為反溶劑，放置在第一密封容器1；超純水通過第一蠕動泵2進入膜組件5殼程，流量為表3實施例24～29所對應的殼程流速。

(4)步驟(1)放置在第二密封容器4的乙醇溶劑經(jīng)過第二蠕動泵3通入膜組件5的管程，流量為表3實施例24～29所對應的管程流速。

(5)打開超聲發(fā)生器6，依據(jù)表3設定超聲功率。

(6)連續(xù)測定第三密封容器7混合溶劑的乙醇體積分數(shù)，乙醇體積分數(shù)趨于一致后，膜組件5內部濃度達到穩(wěn)態(tài)，第二密封容器4的乙醇溶劑進樣完畢后，把步驟(2)配制的原料溶液置于第二密封容器4，經(jīng)過第二蠕動泵3通入膜組件5的管程，原料溶液中的溶劑乙醇和殼程的反溶劑超純水在中空纖維膜兩側濃度差的推動下分別向膜兩側滲透，反溶劑超純水進入管程與玉米醇溶蛋白姜黃素溶液混合，于第三密封容器7收集負載姜黃素的玉米醇溶蛋白微球混懸液，直至原料溶液進料完畢。

(7)將步驟(6)收集的負載姜黃素的玉米醇溶蛋白微球混懸液冷凍干燥24小時，冷阱溫度-50℃，得到負載姜黃素的玉米醇溶蛋白微球粉末。

實施例24～29皆依據(jù)表3中所列操作參數(shù)數(shù)值，嚴格按照上述步驟執(zhí)行，得到負載姜黃素的玉米醇溶蛋白微球粉末的粒度見表3。

表3

對照例3(實施例30)

一種負載姜黃素的玉米醇溶蛋白微球的制備方法，包括以下步驟：

(1)用體積分數(shù)為60％的乙醇溶劑，配制20mL1.0mg/mL玉米醇溶蛋白溶液，按姜黃素與玉米醇溶蛋白質量比1:40加入姜黃素制備得到原料液。

(2)在轉速為400rpm的條件下緩慢滴加反溶劑水得到混懸液。

(3)將步驟(2)收集的混懸液冷凍干燥24小時，冷阱溫度-50℃，得到負載姜黃素的玉米醇溶蛋白微球粉末。

實施例1～11采用基于超聲輔助連續(xù)反溶劑膜滲析過程的顆?？煽刂苽浼夹g制備玉米醇溶蛋白微球。實施例11(對照實施例)，超聲功率設定為0W，該過程可視為常規(guī)膜滲析過程。實施例10和實施例11為對照實驗，用于探討超聲輔助連續(xù)反溶劑膜滲析過程和常規(guī)膜滲析過程所得玉米醇溶蛋白微球的區(qū)別。由表1的粒徑和多分散性指數(shù)PDI值可以看出，常規(guī)膜滲析過程所得玉米醇溶蛋白微球的平均粒徑較大，粒徑分布較寬；超聲輔助連續(xù)反溶劑膜滲析過程所得玉米醇溶蛋白微球的平均粒徑較小，粒徑分布均一。本發(fā)明加入超聲輔助分散，利用超聲波空化作用，使液體內部產(chǎn)生大量氣泡，避免了微球聚集，同時減緩了膜分離過程的濃度極化現(xiàn)象，強化傳質過程。

實施例12(對照實施例)采用通常反溶劑結晶方法制備玉米醇溶蛋白微球。圖2和圖3分別為實施例10和實施例12所得玉米醇溶蛋白微球的掃描電鏡圖。由圖2可見，實施例10所得產(chǎn)物球形度高，顆粒大小均一，且分散性好。由圖3可見，實施例12所得產(chǎn)物大小不均，顆粒聚集現(xiàn)象嚴重，且存在一些較大且不規(guī)整顆粒。相比通常反溶劑結晶方法，本發(fā)明得到的產(chǎn)物粒度均勻，分散性好，而且操作簡單，過程連續(xù)，彌補了間歇生產(chǎn)的缺陷。

實施例13～22采用基于超聲輔助連續(xù)反溶劑膜滲析過程的顆?？煽刂苽浼夹g制備姜黃素顆粒。實施例22(對照實施例)，超聲功率設定為0W，該過程可視為常規(guī)膜滲析過程。實施例17和實施例22為對照實驗，用于探討超聲輔助連續(xù)反溶劑膜滲析過程和常規(guī)膜滲析過程所得姜黃素顆粒的區(qū)別。由表2的粒徑和多分散性指數(shù)PDI值可以看出，常規(guī)膜滲析過程所得姜黃素顆粒的平均粒徑較大，粒徑分布較寬；超聲輔助連續(xù)反溶劑膜滲析過程所得姜黃素顆粒的平均粒徑較小，粒徑分布均一。本發(fā)明加入超聲輔助分散，利用超聲波空化作用，使液體內部產(chǎn)生大量氣泡，避免了顆粒聚集，同時減緩了膜分離過程的濃度極化現(xiàn)象，從而促進均勻可控的結晶生長。

實施例23(對照實施例)采用通常反溶劑結晶方法制備姜黃素顆粒。圖4和圖5分別為實施例17和實施例23所得姜黃素顆粒的掃描電鏡圖。由圖4可見，實施例17所得產(chǎn)物顆粒大小均一，且分散性好。由圖5可見，實施例23所得產(chǎn)物大小不均，顆粒聚集現(xiàn)象嚴重，且存在一些較大且不規(guī)整顆粒。相比通常反溶劑結晶方法，本發(fā)明得到的產(chǎn)物粒度均勻，分散性好，而且操作簡單，過程連續(xù)，彌補了間歇生產(chǎn)的缺陷。

實施例24～29采用基于超聲輔助連續(xù)反溶劑膜滲析過程的顆粒可控制備技術制備負載姜黃素的玉米醇溶蛋白微球。實施例29(對照實施例)，超聲功率設定為0W，該過程可視為常規(guī)膜滲析過程。實施例25和實施例29為對照實驗，用于探討超聲輔助連續(xù)反溶劑膜滲析過程和常規(guī)膜滲析過程所得負載姜黃素的玉米醇溶蛋白微球的區(qū)別。由表3的粒徑和多分散性指數(shù)PDI值可以看出，常規(guī)膜滲析過程所得負載姜黃素的玉米醇溶蛋白微球的平均粒徑較大，粒徑分布較寬；超聲輔助連續(xù)反溶劑膜滲析過程所得負載姜黃素的玉米醇溶蛋白微球的平均粒徑較小，粒徑分布均一。本發(fā)明加入超聲輔助分散，利用超聲波空化作用，使液體內部產(chǎn)生大量氣泡，避免了顆粒聚集，同時減緩了膜分離過程的濃度極化現(xiàn)象，從而促進均勻可控的顆粒生長。

實施例30(對照實施例)采用通常反溶劑結晶方法制備負載姜黃素的玉米醇溶蛋白微球。圖6和圖7分別為實施例25和實施例30所得負載姜黃素的玉米醇溶蛋白微球的掃描電鏡圖。由圖6可見，實施例25所得產(chǎn)物顆粒大小均一，分散性好，且姜黃素基本被負載進玉米醇溶蛋白微球。由圖7可見，實施例30所得產(chǎn)物大小不均，顆粒聚集現(xiàn)象嚴重，且大部分姜黃素顆粒沒有被負載進玉米醇溶蛋白微球。相比通常反溶劑結晶方法，本發(fā)明得到的產(chǎn)物粒度均勻，分散性好，而且超聲的分散作用可以避免由于濃度不均勻導致藥物和載體局部析出。

本發(fā)明在膜滲析結晶過程中加入超聲技術對過程進行強化耦合，利用超聲的空化作用加快膜兩側的傳質過程，使得物料溶液迅速達到過飽和度，提高晶體的成核速率；同時超聲空化產(chǎn)生的局部高溫、高壓和強沖擊波等可以有效防止顆粒團聚，使之充分分散，對粒徑進行調控，而且還能減少由于濃差極化現(xiàn)象引起的原料黏附于中空纖維膜上造成的膜孔堵塞，提高原料的利用率以及產(chǎn)品收率，延長膜組件的使用壽命。與常規(guī)反溶劑結晶方法相比，本發(fā)明操作簡單，生產(chǎn)效率高，無繁瑣后處理工序，而且制備出的產(chǎn)品顆粒具有粒徑可控、分散性好、產(chǎn)品收率高等優(yōu)點。