申請(qǐng)201410219928.9是申請(qǐng)日為2010年3月17日、申請(qǐng)?zhí)枮?01080016781.3、發(fā)明名稱(chēng)為“在Ru(II)催化劑存在下氫化酮類(lèi)的方法”的發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。本發(fā)明涉及催化氫化包含碳-雜原子雙鍵的底物的方法。特別地，本發(fā)明涉及用η6芳烴釕單磺化二胺絡(luò)合物催化氫化羰基或亞氨基(iminyl)化合物。系鏈催化劑(tetheredcatalyst)已經(jīng)用于不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)(例如參見(jiàn)Hayes等,J.Am.Chem.Soc.,2005,127,7318，Cheung等,OrganicLetters,2007,9(22),4659，Morris等,J.Org.Chem.,2006,71,7035以及Martins等,J.Organomet.Chem.,2008,693,3527)。轉(zhuǎn)移氫化條件利用甲酸和三乙胺。氫化反應(yīng)與轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)的不同在于使用氫氣而不用諸如甲酸和三乙胺之類(lèi)的試劑。所用術(shù)語(yǔ)和習(xí)語(yǔ)的定義結(jié)構(gòu)部分或取代基的連接點(diǎn)由“-”表示。例如，-OH通過(guò)氧原子連接?！巴榛笔侵钢辨?、支化或環(huán)狀的飽和烴基。在某些實(shí)施方案中，烷基可以具有1-20個(gè)碳原子，在某些實(shí)施方案中為1-15個(gè)碳原子，在某些實(shí)施方案中為1-10個(gè)碳原子。碳原子數(shù)與基團(tuán)相稱(chēng)，例如，環(huán)烷基必須具有至少3個(gè)碳原子以成環(huán)。烷基可以是未取代的或取代的。除非另作規(guī)定，烷基可以在任何合適的碳原子上進(jìn)行連接，以及如果取代的話可以在任何合適的原子上受到取代。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基、正戊基、環(huán)戊基、正己基、環(huán)己基等。“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如上所述?！跋┗笔侵钢辨?、支化或環(huán)狀的具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的不飽和烴基。該基團(tuán)圍繞每個(gè)雙鍵可以呈順式或反式構(gòu)型。在某些實(shí)施方案中，烯基可以具有2-20個(gè)碳原子，在某些實(shí)施方案中為2-15個(gè)碳原子，在某些實(shí)施方案中為2-10個(gè)碳原子。烯基可以是未取代的或取代的。除非另作規(guī)定，烯基可以在任何合適的碳原子上進(jìn)行連接，以及如果取代的話可以在任何合適的原子上受到取代。烯基的實(shí)例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、1-甲基乙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、環(huán)丁-1,3-二烯基等?！叭不笔侵钢辨湣⒅Щ颦h(huán)狀的具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的不飽和烴基。在某些實(shí)施方案中，炔基可以具有2-20個(gè)碳原子，在某些實(shí)施方案中為2-15個(gè)碳原子，在某些實(shí)施方案中為2-8個(gè)碳原子。碳原子數(shù)與基團(tuán)相稱(chēng)，例如，具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的環(huán)狀基團(tuán)必須具有足夠的碳原子數(shù)以便形成環(huán)狀基團(tuán)。炔基可以是未取代的或取代的。除非另作規(guī)定，炔基可以在任何合適的碳原子上進(jìn)行連接，以及如果取代的話可以在任何合適的原子上受到取代。炔基的實(shí)例包括但不限于乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、1-甲基丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基等?！胺蓟笔侵阜甲逄辑h(huán)基團(tuán)。芳基可以具有單個(gè)環(huán)或多個(gè)的稠環(huán)。在某些實(shí)施方案中，芳基可以具有6-20個(gè)碳原子，在某些實(shí)施方案中為6-15個(gè)碳原子，在某些實(shí)施方案中為6-10個(gè)碳原子。芳基可以是未取代的或取代的。除非另作規(guī)定，芳基可以在任何合適的碳原子上進(jìn)行連接，以及如果取代的話可以在任何合適的原子上受到取代。芳基的實(shí)例包括但不限于苯基、萘基、蒽基等?！胺佳趸笔侵?O-芳基，其中芳基如上所述?！癏al”是指鹵素而且可以選自氟、氯、溴和碘?！半s烷基”是指其中一個(gè)或多個(gè)碳原子獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)雜原子(例如氮、氧、磷和/或硫原子)代替的直鏈、支化或環(huán)狀的飽和烴基。在某些實(shí)施方案中，雜烷基可以具有1-20個(gè)碳原子，在某些實(shí)施方案中為1-15個(gè)碳原子，在某些實(shí)施方案中為1-10個(gè)碳原子。碳原子數(shù)與基團(tuán)相稱(chēng)，例如，雜環(huán)烷基必須連同雜原子一起具有足夠的碳原子數(shù)以成環(huán)。雜烷基可以是未取代的或取代的。除非另作規(guī)定，烷基可以在任何合適的原子上進(jìn)行連接，以及如果取代的話可以在任何合適的原子上受到取代。雜烷基的實(shí)例包括但不限于醚、胺、硫醚、環(huán)氧化物、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、硫雜丙環(huán)基(thirranyl)等?！半s芳基”是指其中一個(gè)或多個(gè)碳原子獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)雜原子(例如氮、氧、磷和/或硫原子)代替的芳族碳環(huán)基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，雜芳基可以具有3-20個(gè)碳原子，在某些實(shí)施方案中為3-15個(gè)碳原子，在某些實(shí)施方案中為3-10個(gè)碳原子。雜芳基可以是未取代的或取代的。除非另作規(guī)定，雜芳基可以在任何合適的原子上進(jìn)行連接，以及如果取代的話可以在任何合適的原子上受到取代。雜芳基的實(shí)例包括但不限于呋喃基、吲哚基、噁唑基、吡咯基、N-甲基-吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、噻唑基、噻吩基等。發(fā)明詳述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)包含碳-雜原子雙鍵的底物可以在氫氣和系鏈η6芳烴釕單磺化二胺絡(luò)合物存在下得到還原。在一些實(shí)施方案中，氫化是不對(duì)稱(chēng)的，而且可以在高度對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量下得到被還原的底物。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)有待氫化的底物經(jīng)過(guò)多官能化時(shí)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該系鏈催化劑對(duì)多官能基團(tuán)的存在能復(fù)原(resilient)，不會(huì)變得減活。因此，在一方面，本發(fā)明提供氫化包含碳-雜原子雙鍵的底物的方法，該方法包括使所述底物與氫氣在氫化催化劑存在下反應(yīng)的步驟，其中所述氫化催化劑為式(I)的絡(luò)合物：其中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷基、任選取代的直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷氧基、任選取代的C6-20芳基、任選取代的C6-20芳氧基、-OH、CN、-NR20R21、-COOH、COOR20、-CONH2、-CONR20R21和-CF3，其中取代基選自一個(gè)或多個(gè)直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷基、直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN、-NR30R31、-COOR30、-CONR30R31和-CF3；R1和R2、R2和R3、R3和R4或R4和R5一起形成由6-10個(gè)碳原子組成的芳環(huán)，該芳環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷基、直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN、-NR20R21、-COOR20、-CONR20R21和-CF3取代；R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷基、任選取代的直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷氧基、任選取代的C6-20芳基和任選取代的C6-20芳氧基，其中取代基選自一個(gè)或多個(gè)直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷基、直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN、-NR20R21、-COOR20、-CONR20R21和-CF3，或者R6和R7連同它們所連接的碳原子一起和/或R8和R9連同它們所連接的碳原子一起形成任選取代的C3-20環(huán)烷基或任選取代的C2-20環(huán)烷氧基，其中取代基選自一個(gè)或多個(gè)直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷基、直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN、-NR20R21、-COOR20、-CONR20R21和-CF3，或者R6和R7之一與R8和R9之一一起形成任選取代的C5-10環(huán)烷基或任選取代的C5-10環(huán)烷氧基，其中取代基獨(dú)立地選自一個(gè)或多個(gè)直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷基、直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN、-NR20R21、-COOR20、-CONR20R21和-CF3，或者R10為任選取代的直鏈、支化或環(huán)狀C1-10烷基、任選取代的C6-10芳基或-NR11R12，其中取代基選自一個(gè)或多個(gè)直鏈、支化或環(huán)狀C1-10烷基、直鏈、支化或環(huán)狀C1-10烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、-Hal、-OH、-CN、-NR20R21、-COOR20、-CONR20R21和-CF3；R11和R12獨(dú)立地選自氫、任選取代的直鏈、支化或環(huán)狀C1-10烷基和任選取代的C6-10芳基，其中取代基選自一個(gè)或多個(gè)直鏈、支化或環(huán)狀C1-10烷基、直鏈、支化或環(huán)狀C1-10烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、-OH、-CN、-NR20R21、-COOR20、-CONR20R21和-CF3，或者R11和R12連同它們所連接的氮原子一起形成任選取代的C2-10環(huán)烷基-氨基，其中取代基選自一個(gè)或多個(gè)直鏈、支化或環(huán)狀C1-10烷基、直鏈、支化或環(huán)狀C1-10烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、-OH、-CN、-NR20R21、-COOR20、-CONR20R21和-CF3；R20和R21獨(dú)立地選自氫、任選取代的直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷基、任選取代的直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷氧基、任選取代的C6-20芳基、任選取代的C6-20芳氧基、-OH、-CN、-NR30R31、-COOR30、-CONR30R31和-CF3，其中取代基選自一個(gè)或多個(gè)直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷基、直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN和-CF3；R30和R31獨(dú)立地選自氫、任選取代的直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷基、任選取代的直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷氧基、任選取代的C6-20芳基、任選取代的C6-20芳氧基、-OH、-CN和-CF3，其中取代基選自一個(gè)或多個(gè)直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷基、直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN和-CF3；A為任選取代的直鏈或支鏈C2-5烷基，其中取代基選自一個(gè)或多個(gè)直鏈、支化或環(huán)狀C1-10烷基、直鏈、支化或環(huán)狀C1-10烷氧基、C6-10芳基和C6-10芳氧基，或者A為式(II)的基團(tuán)：其中p為選自1、2、3或4的整數(shù)；每個(gè)R40獨(dú)立地選自直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷基、直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN或-CF3；q和r獨(dú)立地是選自0、1、2或3的整數(shù)，其中q+r＝1、2或3；每個(gè)R41獨(dú)立地選自氫、直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷基、直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN和-CF3；以及Hal為鹵素。R6、R7、R8和R9所連接的碳原子可以是不對(duì)稱(chēng)的。因此式(I)的絡(luò)合物可以是手性的，本發(fā)明的氫化方法為不對(duì)稱(chēng)氫化方法。設(shè)想的是手性催化劑和不對(duì)稱(chēng)氫化方法落入本發(fā)明范圍內(nèi)。在一種實(shí)施方案中，所述方法適合于選擇性氫化羰基以提供相應(yīng)的醇。合適的有待氫化的底物包括但不限于式(III)的羰基：其中，R50和R51各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷基、任選取代的直鏈、支化或環(huán)狀C2-20烯基、任選取代的C2-20炔基、任選取代的C6-20芳基、任選取代的直鏈、支化或環(huán)狀C1-20雜烷基、任選取代的C3-20雜芳基、-NR60R61、-COR60、-COOR60、-CONR60R61、任選取代的-C1-20烷基-COOR60、任選取代的-C1-20烷基-COR60、任選取代的-C1-20烷基-CONR60R61、任選取代的-C2-20炔基-C6-20芳基和任選取代的-C2-20炔基-C1-20烷基；或者R50和R51由任選取代的C1-20烷基、任選取代的C1-20烷氧基或任選取代的C2-20烯基連接；或者R50和R51由任選取代的-(CH2)t-(鄰-C5-6芳基)-(CH2)u-鏈、任選取代的-(CH2)t-(鄰-C5-6芳基)-Q-(CH2)u-鏈或任選取代的-(CH2)t-(鄰-C5-6雜芳基)-(CH2)u-鏈連接以形成5、6或7元環(huán)，其中t為選自0或1的整數(shù)，u為選自2、3或4的整數(shù)，Q選自-O-、-N-和-SO2-，其中取代基選自一個(gè)或多個(gè)直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷基、直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、直鏈、支化或環(huán)狀C1-20雜烷基、C6-20雜芳基、直鏈或支化的三C1-20烷基甲硅烷基-、-Hal、-OH、-CN、-NR60R61、-COR60、-COOR60、-CONR60R61和-CF3，其中R60和R61獨(dú)立地選自氫、直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷基、直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基和-OH。在一種實(shí)施方案中，當(dāng)R50和R51連接形成5、6或7元環(huán)時(shí)，Q優(yōu)選為-O-或-SO2-。在另一實(shí)施方案中，有待氫化的底物可以選自任選取代的1-茚酮、任選取代的2-茚酮、任選取代的α-四氫萘酮、任選取代的β-四氫萘酮、任選取代的6,7,8,9-四氫-5-苯并環(huán)庚烯酮、任選取代的5,7,8,9-四氫-6H-苯并[A]環(huán)庚烯-6-酮、任選取代的苯并呋喃-3(2H)-酮、任選取代的4-二氫色原酮和任選取代的3,4-二氫-1-苯并氧雜卓-5(2H)-酮(benzoxepin-5(2H)-one)。在一種實(shí)施方案中，取代基選自一個(gè)或多個(gè)直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷基和-Hal。在另一實(shí)施方案中，取代基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、氟、氯、溴和碘。在另一實(shí)施方案中，所述方法適合于選擇性氫化亞氨基以提供相應(yīng)的胺。合適的有待氫化的底物包括但不限于式(IV)或(V)的化合物：R50和R51如上文提及式(III)的羰基所述；R52選自氫、羥基、任選取代的直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷基、直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷氧基、任選取代的直鏈、支化或環(huán)狀C2-20烯基、任選取代的C6-20芳基、任選取代的C6-20芳氧基、任選取代的-C1-20烷基-C6-20芳基、任選取代的直鏈、支化或環(huán)狀C1-20雜烷基、任選取代的C3-20雜芳基、-NR70R71、-COR70、-COOR70、-CONR70R71、任選取代的-C1-20烷基-COOR70、任選取代的-C1-20烷基-COR70、任選取代的-C1-20烷基-CONR70R71、-SOR70、-SO2R70、-P(O)(R70)2，或者R52與R50和R51之一連接以形成任選取代的C1-20雜烷基，其中取代基選自一個(gè)或多個(gè)直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷基、直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、直鏈、支化或環(huán)狀C1-20雜烷基、C6-20雜芳基、-Hal、-OH、-CN、-NR70R71、-COOR70、-CONR70R71或-CF3，以及其中R70和R71獨(dú)立地選自氫、直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷基、直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-C(O)-(C1-20烷基)和-C(O)O-(C1-20烷基)。當(dāng)有待氫化的底物為式(V)的化合物時(shí)，可以存在任何合適的陰離子。當(dāng)R50、R51和/或R52不同時(shí)，式(III)、(IV)或(V)的化合物是前手性的，由式(I)的金屬絡(luò)合物催化的氫化是對(duì)映選擇性的。對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量?jī)?yōu)選大于80％ee。在某些實(shí)施方案中，對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量大于85％ee，在某些實(shí)施方案中大于90％ee，在某些實(shí)施方案中大于93％ee。本發(fā)明的方法可以在沒(méi)有溶劑存在下或者在溶劑存在下進(jìn)行。因此在一種實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括溶劑。優(yōu)選地，該溶劑包括水、醇、芳族溶劑(例如苯或甲苯)、醚(環(huán)狀或開(kāi)鏈的，例如四氫呋喃(THF)或甲基叔丁基醚(MTBE))、酯(例如乙酸乙酯)或它們的組合。當(dāng)溶劑包括醇時(shí)，優(yōu)選的醇在大氣壓(即1.0135×105Pa)下的沸點(diǎn)在160℃以下、更優(yōu)選在120℃以下和甚至更優(yōu)選在100℃以下。優(yōu)選實(shí)例為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或它們的組合。更優(yōu)選地，該醇為甲醇、異丙醇或它們的組合。特別優(yōu)選甲醇。式(I)絡(luò)合物的濃度范圍可以寬范圍變化。一般地，可以達(dá)到約50,000:1-約25:1、優(yōu)選約2000:1-約50:1、更優(yōu)選約1000:1-約100:1的底物/絡(luò)合物比例。所述氫化方法可以在約1巴-約100巴的典型壓力下進(jìn)行。有利地，可以采用約20巴-約85巴和特別是約15巴-約35巴。所述氫化方法可以在約0℃-約120℃的溫度下進(jìn)行。適宜地，該方法可以在約20℃-約80℃和最適宜地約30℃-約60℃下進(jìn)行。本發(fā)明的方法可以進(jìn)一步包括銀鹽。不希望受理論束縛的情況下，認(rèn)為銀鹽從式(I)的絡(luò)合物中脫除鹵素(Hal)以形成式(VI)和/或式(VII)的釕絡(luò)合物。進(jìn)一步認(rèn)為合適的銀鹽為比形成的AgHal更可溶的那些。Y為來(lái)自該銀鹽的陰離子。優(yōu)選地，陰離子Y的共軛酸在水中的pKa在約4以下，更優(yōu)選在約2以下和最優(yōu)選在約0以下。合適的銀鹽包括全氟化鏈烷磺酸銀(例如三氟甲磺酸銀)或(全氟化鏈烷磺酸)酰胺銀。作為選擇，可以使用六氟磷酸銀、四氟硼酸銀或高氯酸銀。銀鹽可以在任何合適的mol％下存在，例如，所用釕絡(luò)合物量的約0.2-500mol％。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法可以進(jìn)一步包括氟化磺酸、優(yōu)選三氟甲磺酸。該氟化磺酸可以在任何合適的mol％下使用，例如2mol％。因此陰離子Y的實(shí)例可以包括但不限于三氟甲磺酸根、四氟硼酸根、六氟磷酸根和高氯酸根。在對(duì)反應(yīng)混合物施加氫氣之前，可以在任何合適的順序下混合釕催化劑和底物以及如果存在的溶劑和/或添加劑。所述氫化方法可以進(jìn)行任何合適的時(shí)間段，該時(shí)間段將取決于進(jìn)行氫化時(shí)的反應(yīng)條件，例如底物濃度、催化劑濃度、壓力、溫度等等。一旦已經(jīng)確定氫化過(guò)程完成，就可以用常規(guī)技術(shù)分離和純化產(chǎn)物。在一種實(shí)施方案中，所述氫化催化劑為式(I)的金屬絡(luò)合物：其中R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自氫、直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷基、直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN、-NR20R21、-COOH、COOR20、-CONH2、-CONR20R21和-CF3。在另一實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自氫、直鏈或支鏈C1-10烷基、直鏈或支鏈C1-10烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基和-OH。優(yōu)選地，R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自氫、直鏈C1-10烷基和支鏈C1-10烷基。更優(yōu)選地，R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。特別優(yōu)選R1、R2、R3、R4和R5各自是氫。在另一實(shí)施方案中，R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的直鏈或支鏈C1-10烷基、任選取代的直鏈或支鏈C1-10烷氧基、任選取代的C6-10芳基和任選取代的C6-10芳氧基，其中取代基選自直鏈或支鏈C1-10烷基、直鏈或支鏈C1-10烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基和-OH?；鶊F(tuán)R6、R7、R8和R9優(yōu)選各自獨(dú)立地選自氫和任選取代的C6-10芳基。優(yōu)選地，R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地選自氫或苯基。優(yōu)選地，R6和R7之一為苯基而另一個(gè)為氫。優(yōu)選地，R8和R9之一為苯基而另一個(gè)為氫。在一種實(shí)施方案中，R6、R7、R8和R9各自是氫。在另一實(shí)施方案中，R6和R7連同它們所連接的碳原子一起和/或R8和R9連同它們所連接的碳原子一起形成任選取代的C5-10環(huán)烷基或任選取代的C5-10環(huán)烷氧基，其中取代基選自直鏈或支鏈C1-10、直鏈或支鏈C1-10烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基和-OH。在另一實(shí)施方案中，R6和R7之一與R8和R9之一一起形成任選取代的C5-10環(huán)烷基或任選取代的C5-10環(huán)烷氧基，其中取代基選自直鏈或支鏈C1-10烷基、直鏈或支鏈C1-10烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基和-OH。在另一實(shí)施方案中，R10為任選取代的直鏈、支化或環(huán)狀C1-10烷基、任選取代的C6-10芳基，其中取代基選自一個(gè)或多個(gè)直鏈、支化或環(huán)狀C1-10烷基、直鏈、支化或環(huán)狀C1-10烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、-Hal、-OH、-CN、-NR20R21、-COOR20、-CONR20R21和-CF3。在另一實(shí)施方案中，取代基選自一個(gè)或多個(gè)直鏈、支化或環(huán)狀C1-10烷基、直鏈、支化或環(huán)狀C1-10烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、-Hal或-CF3。在另一實(shí)施方案中，R10為任選地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-10烷基取代的直鏈或支鏈C1-10烷基或C6-10芳基。R10的實(shí)例包括但不限于對(duì)甲苯基、甲基、對(duì)甲氧基苯基、對(duì)氯苯基、三氟甲基、3,5-二甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、2,4,6-三異丙基苯基、4-叔丁基苯基、五甲基苯基和2-萘基。優(yōu)選地，R10為甲基或甲苯基。在另一實(shí)施方案中，R10為-NR11R12，其中R11和R12獨(dú)立地選自任選地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-10烷基取代的直鏈或支鏈C1-10烷基和C6-10芳基。在另一實(shí)施方案中，R11和R12連同它們所連接的氮原子一起形成任選取代的C5-10環(huán)烷基-氨基，其中取代基選自直鏈或支鏈C1-10烷基、直鏈或支鏈C1-10烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基和-OH。在一種實(shí)施方案中，A為任選取代的直鏈或支鏈C2-5烷基，優(yōu)選任選取代的直鏈或支鏈C3-5烷基，其中取代基選自直鏈或支鏈C1-10烷基、直鏈或支鏈C1-10烷氧基、C6-10芳基和C6-10芳氧基。優(yōu)選地，A為-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-或-(CH2)5-。特別優(yōu)選-(CH2)3-或-(CH2)4-。作為選擇，A可以是式(II)的基團(tuán)，即，-[C(R41)2]q-和-[C(R41)2]r-基團(tuán)彼此在鄰位。其中p為選自1、2、3或4的整數(shù)；每個(gè)R40獨(dú)立地選自直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷基、直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN或-CF3；q和r獨(dú)立地是選自0、1、2或3的整數(shù)，其中q+r＝1、2或3；以及每個(gè)R41獨(dú)立地選自氫、直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷基、直鏈、支化或環(huán)狀C1-20烷氧基、C6-20芳基、C6-20芳氧基、-OH、-CN或-CF3。在一種實(shí)施方案中，p為0。因此苯基環(huán)未被任何R40基團(tuán)取代。在另一實(shí)施方案中，每個(gè)R41獨(dú)立地選自氫、直鏈C1-10烷基和支鏈C1-10烷基。更優(yōu)選地，每個(gè)R41各自獨(dú)立地選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。特別優(yōu)選每個(gè)R41為氫。A的實(shí)例包括但不限于下列的：在一種實(shí)施方案中，Hal為氯、溴或碘，優(yōu)選氯。以下顯示優(yōu)選的式(I)金屬絡(luò)合物：可以按照Wills等,J.Am.Chem.Soc.,2005,127(20)7318制備絡(luò)合物(B)。該Wills方法包括五步：步驟1為3-苯基-丙醇Birch還原成3-環(huán)己-1,4-二烯基-丙-1-醇。步驟2涉及3-環(huán)己-1,4-二烯基-丙-1-醇的Swern氧化以產(chǎn)生3-環(huán)己-1,4-二烯基-丙醛。由于發(fā)生氧化態(tài)變化，該階段是不利的，而且，為了隨后的還原，使用不適合較大規(guī)模反應(yīng)的試劑氫化鋁鋰。步驟3為還原胺化反應(yīng)以形成期望的(R,R)-TsDPEN。然而，在該還原胺化過(guò)程中還形成副產(chǎn)物，這使隨后的(R,R)-TsDPEN的純化變復(fù)雜。步驟4和5分別涉及釕二聚體和單體的合成。本申請(qǐng)的發(fā)明人已經(jīng)克服了上述缺點(diǎn)以提供改進(jìn)的式(I)絡(luò)合物的制備方法。因此本發(fā)明提供式(VIII)化合物的制備方法：其包括如下步驟：(a)將式(IX)化合物轉(zhuǎn)化成式(X)化合物：(b)使式(X)化合物與式(XI)化合物在溶劑中反應(yīng)以形成式(VIII)化合物：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和A如上定義，以及X為親電子基團(tuán)。本發(fā)明的方法提供不涉及氧化態(tài)變化的式(VIII)化合物的制備方法。此外，不需要還原胺化步驟，同樣地，避免使用氫化鋁鋰。這意味著本發(fā)明的方法適合于大規(guī)模制造過(guò)程。步驟(a)優(yōu)選包括使式(IX)化合物與堿和式(XII)化合物反應(yīng)：X-LG(XII)其中LG為離去基團(tuán)。所述堿優(yōu)選為胺，例如二甲基吡啶或三乙胺。理想地，反應(yīng)在惰性氣氛(例如氮?dú)饣驓鍤?中進(jìn)行。適宜地，可以使用溶劑，例如任何合適的疏質(zhì)子的極性溶劑(例如二氯甲烷)。溶劑可以是無(wú)水的，盡管這不是必要的?？梢栽谌魏魏线m的順序下加入式(IX)化合物、堿、溶劑和式(XII)化合物。然而，在本發(fā)明的優(yōu)選方法中，將式(IX)化合物和堿連同溶劑一起放在反應(yīng)容器中，然后加入式(XII)化合物。式(XII)化合物也可以作為溶劑中的溶液存在。在這種情況下，該溶劑可以是任何合適的極性的疏質(zhì)子溶劑(例如二氯甲烷)。該溶劑可以與用來(lái)制備式(XII)化合物和堿的反應(yīng)混合物的溶劑相同或不同，盡管在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，溶劑是相同的。式(XII)化合物優(yōu)選地選自三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酸、甲磺酰氯和對(duì)甲苯磺酰氯。X因此可以是-SO2CF3(對(duì)于三氟甲磺酸酐和三氟甲磺酸來(lái)說(shuō))、-SO2Me(對(duì)于甲磺酰氯來(lái)說(shuō))或-SO2-C6H4-p-CH3(對(duì)于對(duì)甲苯磺酰氯來(lái)說(shuō))。在這些情況下，LG可以是-O-SO2CF3(對(duì)于三氟甲磺酸酐來(lái)說(shuō))、-OH(對(duì)于三氟甲磺酸來(lái)說(shuō))、或-Cl(對(duì)于甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ葋?lái)說(shuō))。在向反應(yīng)混合物中加入式(XII)化合物時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)的溫度范圍保持在約-10℃至約35℃之間的一個(gè)或多個(gè)溫度下。在一種優(yōu)選實(shí)施方案中，反應(yīng)溫度保持在低于約5℃的溫度。為了保持反應(yīng)混合物的溫度在這些范圍內(nèi)，可以用一段時(shí)間緩慢地加入連同溶劑(使用的話)一起的式(XII)化合物。該反應(yīng)可以持續(xù)約30分鐘至約72小時(shí)、優(yōu)選30分鐘至約24小時(shí)的時(shí)間。在此期間，反應(yīng)溫度可以在約-10℃至約25℃之間變化一次或多次。期望的話，反應(yīng)完成時(shí)，可以通過(guò)任何合適的方法從反應(yīng)混合物中分離式(X)化合物。作為選擇，可以在本發(fā)明方法的步驟(b)中在沒(méi)有分離的情況下直接使用包含式(X)化合物的反應(yīng)混合物。在步驟(b)中，使式(X)化合物與式(XI)化合物在溶劑中反應(yīng)以形成式(VIII)化合物。在一種實(shí)施方案中，式(VIII)化合物為式(G)化合物：在另一實(shí)施方案中，式(VIII)化合物選自以下：式(G)、(H)、(L)和(M)的化合物可以作為對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體存在。設(shè)想的是對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體落入本發(fā)明范圍內(nèi)。理想地，該反應(yīng)在惰性氣氛(例如氮?dú)饣驓鍤?中進(jìn)行。理想地，使用合適的溶劑，例如疏質(zhì)子的極性溶劑(例如二氯甲烷或1,2-二甲氧基乙烷)。溶劑可以是無(wú)水的，盡管這不是必要的。反應(yīng)優(yōu)選在約-10℃至約65℃之間的一個(gè)或多個(gè)溫度下進(jìn)行。步驟(b)優(yōu)選進(jìn)一步包括堿。更優(yōu)選地，該堿為胺，例如三乙胺。可以在任何合適的順序下加入式(X)化合物、式(XI)化合物、堿(使用的話)和溶劑。在一種實(shí)施方案中，將式(XI)化合物連同溶劑和堿(使用的話)一起放在反應(yīng)容器中，必要的話經(jīng)過(guò)加熱，以及單獨(dú)地或者作為溶劑中的溶液加入式(X)化合物。作為選擇，式(X)化合物和溶劑可以存在于反應(yīng)容器中，必要的話經(jīng)過(guò)冷卻或加熱，然后可以加入式(XI)化合物、堿(使用的話)和溶劑。該反應(yīng)可以持續(xù)約30分鐘至約24小時(shí)的時(shí)間。在此期間，反應(yīng)溫度可以在約-10℃至約100℃之間、優(yōu)選在約0℃至約85℃之間變化一次或多次。反應(yīng)完成時(shí)，可以通過(guò)任何合適的方法從反應(yīng)混合物中分離式(VIII)化合物以及必要的話進(jìn)行純化。優(yōu)選地，本發(fā)明的方法進(jìn)一步包括如下步驟：c)用酸HZ處理式(VIII)化合物，其中Z為陰離子；和d)使式(VIII)化合物的酸加成鹽與Ru(Hal)n絡(luò)合物反應(yīng)，其中Hal為鹵素以及n為等于或小于Ru配位數(shù)的數(shù)值，從而形成式(XIII)的絡(luò)合物：步驟c)優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。該溶劑可以是任何合適的溶劑，例如極性的質(zhì)子溶劑(例如水、甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇)、極性的疏質(zhì)子溶劑(例如二氯甲烷或二氯乙烷)或芳烴(例如甲苯)。優(yōu)選地，該溶劑選自水、乙醇、異丙醇、二氯乙烷和甲苯中的至少一種。優(yōu)選地，酸HZ選自鹽酸、氫溴酸和氫碘酸。更優(yōu)選地，該酸為鹽酸。因此Z可以是氯、溴或碘陰離子，優(yōu)選氯離子。在一種優(yōu)選實(shí)施方案中，酸HZ為濃的含水酸。鹵素Hal優(yōu)選地選自氯、溴和碘。在一種優(yōu)選實(shí)施方案中，Ru(Hal)n為RuCl3，例如RuCl3·H2O或RuCl3的水溶液，包括RuCl3的配位絡(luò)合物如[RuCl3·(H2O)3]、[RuCl2·(H2O)4]Cl等。因此n為3。采用RuCl3的水溶液時(shí)有商業(yè)優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樗确蛛x后的絡(luò)合物RuCl3便宜得多。在一種實(shí)施方案中，式(VIII)化合物的酸加成鹽在與Ru(Hal)n絡(luò)合物反應(yīng)之前經(jīng)過(guò)分離。在另一實(shí)施方案中，式(VIII)化合物的酸加成鹽在與Ru(Hal)n絡(luò)合物反應(yīng)之前原位制備。在這種情況下，期望的是將式(VIII)化合物的酸加成鹽的溶液加熱至約50℃至約80℃和更優(yōu)選約50℃至約75℃范圍內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)溫度下，之后加入Ru(Hal)n絡(luò)合物。該Ru(Hal)n絡(luò)合物可以作為溶劑中的溶液或懸浮液加入。該溶劑可以是任何合適的溶劑，例如極性的質(zhì)子溶劑(例如水、甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇)、極性的疏質(zhì)子溶劑(例如二氯甲烷或二氯乙烷)或芳烴(例如甲苯)。優(yōu)選地，該溶劑選自水、乙醇、異丙醇、二氯乙烷和甲苯中的至少一種。該溶劑或溶劑混合物可以與步驟c)中使用的溶劑相同或不同。該反應(yīng)優(yōu)選在約50℃至約100℃和更優(yōu)選約50℃至約85℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選將反應(yīng)溫度保持在RuLn和式(XIII)絡(luò)合物的分解溫度以下。同樣地，當(dāng)已知RuLn或式(XIII)絡(luò)合物在上面給出的溫度范圍內(nèi)分解時(shí)，應(yīng)當(dāng)將反應(yīng)溫度保持在分解溫度以下。優(yōu)選地，式(VIII)化合物以化學(xué)計(jì)量過(guò)量存在于反應(yīng)混合物中。優(yōu)選地計(jì)算反應(yīng)混合物中式(VIII)化合物的量以提供超過(guò)化學(xué)計(jì)量反應(yīng)所需量至少5％的摩爾過(guò)量、更優(yōu)選至少9％的過(guò)量?？梢栽谌魏魏线m的順序下加入反應(yīng)物，但是在本發(fā)明的優(yōu)選方法中，將稀釋的Ru(Hal)n絡(luò)合物水溶液加入到式(VIII)化合物的酸加成鹽的溶液中。期望的是緩慢地將稀釋的Ru(Hal)n絡(luò)合物水溶液加入到式(VIII)化合物的酸加成鹽的溶液中以便避免不可控制的放熱。該反應(yīng)可以進(jìn)行約30分鐘至約24小時(shí)的時(shí)間。完成時(shí)，可以從反應(yīng)混合物中分離式(XIII)絡(luò)合物。在這種情況下，通過(guò)取決于產(chǎn)物的物理形態(tài)的任何合適的方法分離該絡(luò)合物。通常不需要式(XIII)絡(luò)合物的純化，盡管必要的話可以用常規(guī)工序純化該絡(luò)合物。作為選擇，可能期望原位制備式(XIII)絡(luò)合物。優(yōu)選地，本發(fā)明進(jìn)一步包括用堿處理式(XIII)絡(luò)合物以形成式(I)絡(luò)合物的步驟：式(XIII)絡(luò)合物優(yōu)選存在于溶劑中。該溶劑可以是任何合適的溶劑，例如極性的質(zhì)子溶劑(例如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇)、極性的疏質(zhì)子溶劑(例如二氯甲烷或二氯乙烷)或芳烴(例如甲苯)。優(yōu)選地，該溶劑選自乙醇、異丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷和甲苯中的至少一種。該溶劑或溶劑混合物可以與步驟c)和/或步驟d)中使用的溶劑相同或不同。所述堿優(yōu)選是胺，例如三乙胺或N,N-二異丙基胺。在一種優(yōu)選實(shí)施方案中，該堿為N,N-二異丙基胺。該反應(yīng)可以持續(xù)約20分鐘至約24小時(shí)的時(shí)間。在此期間，反應(yīng)溫度可以在約-10℃至約100℃之間、優(yōu)選在約0℃至約85℃之間變化一次或多次。優(yōu)選將反應(yīng)溫度保持在式(I)絡(luò)合物的分解溫度以下。同樣地，當(dāng)已知式(I)絡(luò)合物在上面給出的溫度范圍內(nèi)分解時(shí)，應(yīng)當(dāng)將反應(yīng)溫度保持在分解溫度以下。反應(yīng)完成時(shí)，可以通過(guò)取決于產(chǎn)物的物理形態(tài)的任何合適的方法從反應(yīng)混合物中分離式(VIII)化合物。特別地，可以經(jīng)由過(guò)濾、潷析或離心回收固體絡(luò)合物。如果純化是必要的，可以通過(guò)常規(guī)方法以高純度獲得該絡(luò)合物。在另一方面，本發(fā)明提供制備式(I)絡(luò)合物的一鍋法方法：其包括如下步驟：i)用酸HZ處理式(VIII)化合物，其中Z為陰離子ii)使式(VIII)化合物的酸加成鹽與Ru(Hal)n絡(luò)合物反應(yīng)，其中Hal為鹵素以及n為等于或小于Ru配位數(shù)的數(shù)值，從而形成式(XIII)的絡(luò)合物：iii)用堿處理式(XIII)的絡(luò)合物以形成式(I)的絡(luò)合物：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和A如上定義，以及其中原位制備式(VIII)化合物的酸加成鹽和式(XIII)絡(luò)合物。在另一方面，本發(fā)明提供式(I)或式(XIII)的絡(luò)合物：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、A、Hal和Z如上定義，只要式(I)絡(luò)合物不是：以及式(XIII)絡(luò)合物不是：優(yōu)選地，式(I)絡(luò)合物選自：在另一方面，本發(fā)明提供式(VIII)化合物，或者它的酸加成鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和A如上定義，只要該式(VIII)化合物不是：或它的氯化氫鹽，或者優(yōu)選地，式(VIII)化合物或其酸加成鹽選自：參照下列非限制性實(shí)施例進(jìn)一步舉例說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例13-苯基-丙醇的Birch還原在四頸(溫度計(jì)、與氨壓縮氣瓶相連的冷凝管、帶有硅油鼓泡器的氬氣入口、用塞子封閉的入口)圓底燒瓶中冷凝氨。用干冰冷卻冷凝管，燒瓶在干冰-EtOH浴中進(jìn)行冷卻。當(dāng)已經(jīng)收集50-100mL氨(在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中維持緩慢的氬氣流)時(shí)，加入在EtOH(20mL)中的3-苯基-丙醇(5.0g，MW136.2，36.7mmol)。加入幾份鋰絲(～1.0g)以便將反應(yīng)保持在墨綠色。在-78℃下2小時(shí)之后，使反應(yīng)升溫至室溫并使氨蒸發(fā)。然后用飽和氯化銨溶液(200mL)將反應(yīng)猝滅并且用二氯甲烷(2×200mL)萃取。用200mL的HCl2N洗滌合并的二氯甲烷部分，然后用Na2SO4干燥。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中除去溶劑以得到澄清的無(wú)色油狀物(4.77g，95％收率)。由1HNMR測(cè)定純度。實(shí)施例2系鏈(R,R)-TsDPEN的合成在N2下將3-(1,4-環(huán)己二烯-1-基)-1-丙醇(MW：138.21；22.1g，0.16mol，1.6eq)和2,6-二甲基吡啶(MW：107.16，d：0.92g/ml；24.5ml，0.21mol，2.10eq)在無(wú)水CH2Cl2(500ml)中的溶液冷卻到0℃。緩慢加入三氟甲磺酸酐(MW：281.14，d：1.677；29.1ml，0.17mol，1.7eq)在無(wú)水CH2Cl2(100ml)中的溶液，保持內(nèi)部溫度在5℃以下。將所得的琥珀色溶液在0℃攪拌30min，在室溫?cái)嚢?0min，并且冷卻回到0℃。緩慢加入(R,R)-TsDPEN(MW：366.48；36.6g，0.10mol)和三乙胺(MW：101.19，d：0.726；33.5ml，0.24mol，2.4eq)在無(wú)水CH2Cl2(100ml)中的溶液，保持內(nèi)部溫度在5℃以下。添加結(jié)束時(shí)，在0℃繼續(xù)攪拌30min然后在室溫下攪拌過(guò)夜(17.5h)。反應(yīng)混合物用CH2Cl2(500ml)稀釋?zhuān)蔑柡蚇aHCO3水溶液(2×500ml，1×250ml)、水(2×300ml)、鹽水(250ml)洗滌，用MgSO4干燥，并在減壓下濃縮以得到非常粘稠的琥珀色油狀物。加入乙醇(250ml)，攪拌混合物直至形成固體。加入額外的乙醇(450ml)，將混合物加熱至70℃直至得到澄清溶液，使該溶液冷卻至室溫過(guò)夜。將稠密的懸浮液(溶劑不可見(jiàn)，大量產(chǎn)物)過(guò)濾，用乙醇、己烷洗滌灰白色沉淀物，在高真空中干燥。收率：34.10g(70％)，NMR純度>98％(1HNMR)。實(shí)施例3系鏈(S,S)-MsDPEN的合成在N2下將3-(1,4-環(huán)己二烯-1-基)-1-丙醇(MW：138.21；8.3g，60.0mmol，1.20eq)和2,6-二甲基吡啶(MW：107.16，d：0.92g/ml；8.3ml，70.0mmol，1.40eq)在無(wú)水CH2Cl2(250ml)中的溶液冷卻到0℃。緩慢加入三氟甲磺酸酐(MW：281.14，d：1.677；10.7ml，62.5mmol，1.25eq)在無(wú)水CH2Cl2(40ml)中的溶液，保持內(nèi)部溫度在5℃以下。將所得的琥珀色溶液在0℃攪拌30min，在室溫?cái)嚢?0min，并且冷卻回到0℃。緩慢加入(S,S)-MsDPEN(MW：290.39；14.52g，50.0mmol)和三乙胺(MW：101.19，d：0.726；11.2ml，80.0mmol，1.6eq)在無(wú)水CH2Cl2(90ml)中的溶液，保持內(nèi)部溫度在5℃以下。添加結(jié)束時(shí)，在0℃繼續(xù)攪拌30min然后在室溫下攪拌過(guò)夜(20.5h)。反應(yīng)混合物用CH2Cl2(總體積：約500ml)稀釋?zhuān)蔑柡蚇aHCO3水溶液(2×250ml，1×150ml)、水(2×200ml)、鹽水(200ml)洗滌，用MgSO4干燥，并在減壓下濃縮以得到非常粘稠的琥珀色油狀物(26.5g)。用EtOAc/己烷2/1作為洗脫劑通過(guò)硅膠層(7cm厚，直徑9cm)過(guò)濾粗產(chǎn)物。由頭兩次的級(jí)分(每次200ml)得到產(chǎn)物，但是仍然含有雜質(zhì)，其首先進(jìn)行洗脫(EtOAc中的TLC，Rf(雜質(zhì))：0.76，Rf(系鏈MsDPEN)：0.66；用254nm的UV或用堿性KMnO4顯象)。在減壓下蒸發(fā)溶劑得到作為黃色至橙色油狀物的粗產(chǎn)物，其緩慢地凝固(20.2g)。將固體溶解在MTBE(500ml)中并將溶液冷卻到約0℃。在劇烈攪拌下加入HCl在MeOH中的1.25M溶液(120ml，150mmol)。在0℃下45min之后，將稠密的懸浮液過(guò)濾，用MTBE洗滌固體，在高真空中干燥。收率：17.13g(77％)，NMR純度>98％(1HNMR)。通過(guò)處理母液得到第二批產(chǎn)物。將合并的濾液和洗滌液在減壓下蒸發(fā)到干直至得到固體為止，該固體用乙酸乙酯(40ml)在70℃研磨1小時(shí)。在冷卻至室溫后，過(guò)濾混合物并用EtOAc洗滌濾餅。然后在高真空中干燥灰白色固體。收率：1.66g(7％)，NMR純度>98％(1HNMR)。實(shí)施例4Ts-DPENRu二聚體的合成程序1.在60℃下向攪拌的(R,R)-系鏈-二胺(11.68g，24mmol)在EtOH(500mL)內(nèi)的懸浮液中加入濃HCl(3mL，37％，36mmol)并且攪拌溶液30分鐘。然后將溶液加熱至75℃并向其中加入用1小時(shí)滴加于EtOH(50mL)內(nèi)的在H2O中的RuCl3(檢定以Ru計(jì)為19.23％，6.46mL，20mmol)。然后在75℃攪拌該溶液過(guò)夜。接著將溶液冷卻，在劇烈攪拌下加入己烷(600mL)并過(guò)濾溶液。得到的固體接著用己烷洗滌，將其收集并在高真空中干燥以得到淺棕色固體(～15g，續(xù)用(carriedforward))。分離出的產(chǎn)物由1HNMR(CDCl3)顯示純度>95％。不再試圖進(jìn)一步純化，將該物料續(xù)用至下一步。程序2.在50℃下向攪拌的(R,R)-二胺(2.9g，6mmol)在DCE(20mL)內(nèi)的懸浮液中加入HCl(3mL，37％，36mmol)并且攪拌溶液30分鐘。然后將所得的懸浮液加熱至75℃并向其中加入用1小時(shí)滴加于IPA(20mL)內(nèi)的在H2O中的RuCl3(檢定以Ru計(jì)為19.23％，1.62mL，5mmol)。然后在75℃攪拌該溶液過(guò)夜。接著將溶液冷卻，在劇烈攪拌下加入己烷(100mL)并過(guò)濾溶液。得到的固體接著用己烷洗滌，將其收集并在高真空中干燥以得到淺棕色固體(～6g，續(xù)用)。作為粗制固體分離出二聚體并且由1HNMR(CDCl3)顯示純度>90％。程序3.在50℃下向攪拌的(R,R)-二胺(2.9g，6mmol)在甲苯(20mL)內(nèi)的懸浮液中加入HCl(3mL，37％，36mmol)并且攪拌溶液30分鐘。然后將所得的懸浮液加熱至75℃并向其中加入用1小時(shí)滴加于IPA(20mL)內(nèi)的在H2O中的RuCl3(檢定以Ru計(jì)為19.23％，1.62mL，5mmol)。然后在75℃攪拌該溶液過(guò)夜。接著將溶液冷卻，在劇烈攪拌下加入己烷(100mL)并過(guò)濾溶液。得到的固體接著用己烷洗滌，將其收集并在高真空中干燥以得到淺棕色固體(～6g，續(xù)用)。作為粗制固體分離出二聚體并且由1HNMR(CDCl3)顯示純度>90％。實(shí)施例5[Ts-teth-DPENRuCl](單體)的合成程序1.在0℃下向攪拌的(R,R)-二聚體(續(xù)用的，～20mmol)在DCM(300mL)內(nèi)的溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(20.9mL，120mmol)并且在室溫?cái)嚢枞芤?小時(shí)。然后在鐵鋁酸四鈣石上過(guò)濾溶液，加入IPA(300mL)并通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去DCM。接著過(guò)濾所得的懸浮液并作為暗橙色固體收集固體。然后在高真空中進(jìn)一步干燥該固體過(guò)夜以得到橙色細(xì)粉末(10.6g，83％)。分離出的產(chǎn)物由1HNMR(CDCl3)顯示純度>95％。程序2.在50℃下向攪拌的(R,R)-二聚體(14g，～20mmol)在IPA(1L)內(nèi)的溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(20.9mL，120mmol)并且在85℃攪拌溶液2小時(shí)。然后冷卻該溶液，蒸發(fā)至其原始體積的1/3，接著過(guò)濾以得到暗橙色固體。然后在高真空中進(jìn)一步干燥該固體過(guò)夜以得到橙色細(xì)粉末(8.5g，67％)。分離出的產(chǎn)物由1HNMR(CDCl3)顯示純度>95％。實(shí)施例6[Ts-teth-DPENRuCl]的一鍋法合成程序1.在50℃下向攪拌的(R,R)-二胺(2.9g，6mmol)在甲苯(20mL)內(nèi)的懸浮液中加入HCl(0.75mL，37％，9mmol)并且攪拌溶液30分鐘。然后將所得的懸浮液加熱至75℃并向其中加入用1小時(shí)滴加于IPA(10mL)內(nèi)的在H2O中的RuCl3(檢定以Ru計(jì)為19.23％，1.62mL，5mmol)。然后在75℃攪拌該溶液過(guò)夜(16h)。接著將溶液冷卻至0℃，加入甲苯(30mL)并在攪拌下滴加N,N-二異丙基乙胺(4.35mL，25mmol)。然后使溶液加溫至室溫，接著加熱到80℃達(dá)30min。然后冷卻該溶液，用DCM(50mL)稀釋?zhuān)谥行匝趸X(1g/mmol)上過(guò)濾，并用另外幾份DCM(2×20mL)洗滌濾板(pad)。蒸發(fā)濾液以除去DCM/甲苯，加入IPA(50mL)并在室溫下攪拌溶液1h。然后將所得的淤漿過(guò)濾以得到橙色固體，該固體在高真空中干燥2小時(shí)(2g，63％)。在這種規(guī)模下沒(méi)有觀察到放熱，但是應(yīng)當(dāng)注意，因?yàn)檫@在更大規(guī)模下會(huì)是可能的。在最初的加熱階段之后，形成稠密的沉淀物，這導(dǎo)致無(wú)法攪拌溶液。然而，添加甲苯和Hunigs堿由于單體形成開(kāi)始進(jìn)行而導(dǎo)致固體再溶解。分離出的產(chǎn)物由1HNMR(CDCl3)顯示純度>95％。程序2.在50℃下向氮?dú)庀聰嚢璧?S,S)-二胺(14.5g，30mmol)在甲苯(100mL)內(nèi)的懸浮液中加入HCl(3.75mL，37％，45mmol)并且攪拌溶液30分鐘。然后將所得的懸浮液加熱至75℃并向其中加入用1小時(shí)滴加于IPA(50mL)內(nèi)的在H2O中的RuCl3(檢定以Ru計(jì)為19.23％，8.1mL，25mmol)。然后在75℃攪拌該溶液過(guò)夜(16h)。接著將溶液冷卻至0℃，加入DCM(100mL)并在攪拌下滴加N,N-二異丙基乙胺(21.75mL，125mmol)。然后使溶液加溫至室溫，接著攪拌2h。然后在中性氧化鋁(1g/mmol)上過(guò)濾該溶液，并用另外幾份10％IPA/DCM(2×50mL)洗滌濾板。蒸發(fā)濾液以除去DCM/甲苯，加入IPA(200mL)并在室溫下攪拌溶液2h。然后將所得的淤漿過(guò)濾以得到橙色固體，該固體用冷的IPA(30mL)洗滌并在高真空中干燥2小時(shí)(12.3g，77％)。在最初的加熱階段之后，形成稠密的沉淀物，這導(dǎo)致無(wú)法攪拌溶液。然而，添加DCM和Hunigs堿由于單體形成開(kāi)始進(jìn)行而導(dǎo)致固體再溶解。粗制的分離產(chǎn)物由1HNMR(CDCl3)顯示純度>95％。可以采取進(jìn)一步的純化，其中用DCM(100mL)和IPA(100mL)溶解，接著通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去DCM。所得的淤漿可以如同前面一樣接著進(jìn)行過(guò)濾并干燥固體以得到純的物料。實(shí)施例7[Ms-teth-DPENRuCl]的一鍋法合成程序1.在75℃和氮?dú)庀孪驍嚢璧?S,S)-二胺·HCl(2.67g，6mmol)在甲苯(20mL)內(nèi)的懸浮液中加入用1小時(shí)滴加于IPA(10mL)內(nèi)的在H2O中的RuCl3(檢定以Ru計(jì)為19.23％，1.62mL，5mmol)。然后將所得的溶液在75℃攪拌過(guò)夜(16h)。接著將溶液冷卻至0℃，加入DCM(30mL)并在攪拌下滴加N,N-二異丙基乙胺(4.35mL，25mmol)。然后使溶液加溫至室溫并攪拌2h。接著用DCM(50mL)稀釋該溶液，在中性氧化鋁(1g/mmol)上過(guò)濾，并用另外幾份DCM(2×20mL)洗滌濾板。蒸發(fā)濾液以除去DCM/甲苯，加入IPA(50mL)并在室溫下攪拌溶液1h。然后將所得的淤漿過(guò)濾以得到橙色固體，該固體在高真空中干燥2小時(shí)(1.8g，64％)。在最初的加熱階段之后，與Ts試樣相比沒(méi)有觀察到稠密的沉淀物。分離出的產(chǎn)物由1HNMR(CDCl3)顯示純度>95％。程序2.在75℃和氮?dú)庀孪驍嚢璧?R,R)-二胺·HCl(8.03g，18mmol)在甲苯(60mL)內(nèi)的懸浮液中加入用1小時(shí)滴加于IPA(30mL)內(nèi)的在H2O中的RuCl3(檢定以Ru計(jì)為19.23％，4.86mL，15mmol)。然后將所得的溶液在75℃攪拌過(guò)夜(16h)。接著將溶液冷卻至0℃，加入DCM(100mL)并在攪拌下滴加N,N-二異丙基乙胺(15.66mL，90mmol)。然后使溶液加溫至室溫并攪拌2h。接著在中性氧化鋁(1g/mmol)上過(guò)濾該溶液，并用另外幾份10％IPA/DCM(2×50mL)洗滌濾板。蒸發(fā)濾液以除去DCM/甲苯，加入IPA(200mL)并在室溫下攪拌溶液2h。然后將所得的淤漿過(guò)濾以得到橙色固體，該固體用冷的IPA(30mL)洗滌并在高真空中干燥2小時(shí)(5.0g，60％)。在最初的加熱階段之后，與Ts試樣相比沒(méi)有觀察到稠密的沉淀物。粗制的分離產(chǎn)物由1HNMR(CDCl3)顯示純度>95％。可以采取進(jìn)一步的純化，其中用DCM(100mL)和IPA(100mL)溶解，接著通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去DCM。所得的淤漿可以如同前面一樣接著進(jìn)行過(guò)濾并干燥固體以得到純的物料。實(shí)施例8非手性系鏈催化劑的合成配體合成(步驟1和2)向攪拌的在25mLDCM內(nèi)的3-(1,4-環(huán)己二烯-1-基)-1-丙醇(MW：138.21；1.21g，9.18mmol)的溶液中加入2.7mL的NEt3(19.28mmol)并冷卻至0℃。通過(guò)保持內(nèi)部溫度在5℃以下用20min加入甲磺酰氯溶液(1.1mL，13.8mmol)。在30min后，使反應(yīng)混合物升至室溫(RT)并攪拌過(guò)夜。用飽和NaHCO3溶液使反應(yīng)猝滅。用水、鹽水處理反應(yīng)并用Na2SO4干燥。將分離的甲磺?；苌?96％收率)續(xù)用至下一步驟。在5min的時(shí)間段內(nèi)，向60℃下的攪拌的單甲苯磺?；叶?1.98g，9.25mmol)在20mL的1,2-二甲氧基乙烷和NEt3(2.7mL，19.43mmol)中的溶液中緩慢加入甲磺酰化衍生物在10mLDME中的溶液。隨后將溶液加熱至80℃并攪拌過(guò)夜。用飽和NaHCO3溶液猝滅反應(yīng)。用水、鹽水處理反應(yīng)并在Na2SO4上干燥。通過(guò)用EtOAc作為洗脫劑的柱層析法分離期望的配體(在EtOAc中的Rf值為0.1；用254nm的UV或用堿性KMnO4顯象)。配體的分離收率為1.0g(基于起始的醇為33％)。1HNMR：(300MHz，CDCl3)7.77-7.73(2H，m，ArH)，7.32-7.27(2H，m，ArH)，5.71(2H，brs，CH＝CH)，5.34(2H，brs，＝CH)，3.04-3.00(2H，m，CH2NH)，2.82-2.73(2H，m，CH2NH)，2.72-2.68(2H，m，-CH2-C＝或＝CH-CH2-CH＝)，2.56-2.51(4H，m，-CH2-C＝或＝CH-CH2-CH＝)，2.42(3H，s，CH3)，1.95-1.90(2H，m，-NH-CH2-)，1.53-1.48(2H，m，-CH2-CH2-CH2)。二聚體的合成(步驟3)在0℃下向攪拌的EtOH(15mL)內(nèi)的系鏈乙二胺配體(MW：334.17，0.270g，0.808mmol)中加入濃HCl(0.12mL，35％，1.212mmol)。在60℃加熱溶液30分鐘。在此之后將溶液加熱到75℃并且用20min滴加RuCl3(0.110g，0.533mmol)在EtOH(15mL)和水(0.5mL)中的溶液。然后在75℃攪拌該溶液過(guò)夜。接著冷卻該溶液，在劇烈攪拌下加入己烷(60mL)并過(guò)濾。所得固體接著用己烷洗滌，將其收集并在高真空中干燥以得到暗褐色固體(0.006g)。將濾液濃縮以得到橙色粉末(0.040g)。將這些固體都合并用于下一步反應(yīng)。分離出的產(chǎn)物由1HNMR顯示純度>95％。1HNMR：(300MHz，DMSO-d6)8.50(2H，brs，NH2)，7.82(2H，brs，NH)，7.71-7.68(2H，m，ArH)，7.44-7.42(2H，m，ArH)，6.02(2H，brs，Ru-ArH)，5.79(3H，brs，Ru-ArH)，2.98(5或6H，brs，CH2)，2.30(3H，s，CH3)，1.92(2H，brs，-CH2-)。單體的合成(步驟4)在0℃下向攪拌的二聚體(MW：1081.80，0.238g，0.220mmol)在DCM(50mL)內(nèi)的溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(3.0mL，1.696mmol)并在室溫?cái)嚢柙撊芤?小時(shí)。然后在鐵鋁酸四鈣石上過(guò)濾該溶液并通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去DCM。向所得的糊料中加入EtOH并在冷凍器中儲(chǔ)存3小時(shí)，過(guò)濾該冷溶液并收集橙色沉淀物。用另外幾份冷的EtOH洗滌暗色沉淀物。通過(guò)使用EtOAc的柱層析法分離期望的釕絡(luò)合物(在EtOAc中的Rf值為0.2；用254nm的UV和磷鉬酸顯象)。1HNMR：(300MHz，DMSO-d6)7.68(1H，brs，NH)，7.82-7.59(2H，d，ArH)，7.13(2H，d，ArH)，5.91(1H，m，Ru-ArH)，5.79-5.71(2H，m，Ru-ArH)，5.26-5.20(2H，m，Ru-ArH)，2.29(3H，s，CH3)。實(shí)施例9用系鏈Ts/MsDPENRuCl催化劑和任選的添加劑氫化苯乙酮試驗(yàn)過(guò)程：將Ru催化劑(1.2mg，1.9×10-6mol)和銀鹽(3.8×10-6mol)(存在的話)稱(chēng)重入玻璃反應(yīng)管中。加入MeOH(3mL)，接著加入苯乙酮。將容器放在BiotageEndeavour中并用氮?dú)鉀_刷，然后通氫氣。反應(yīng)在30巴(450PSI)H2中加熱到50℃達(dá)16小時(shí)并由TLC和GC進(jìn)行分析。氫化試驗(yàn)結(jié)果參見(jiàn)表1。實(shí)施例10用[(R,R)-Ts-teth-DPENRuCl]和[(S,S)-Ts-teth-DPENRuCl]氫化苯乙酮試驗(yàn)過(guò)程：將Ru催化劑(0.005mol)稱(chēng)重入玻璃反應(yīng)管中。將該管放在BiotageEndeavour中并用氮?dú)鉀_刷。加入苯乙酮，接著是MeOH。反應(yīng)用氫氣吹掃，加熱并加壓。將反應(yīng)加熱并用H2加壓達(dá)16小時(shí)并由GC進(jìn)行分析。用[(R,R)-Ts-teth-DPENRuCl]氫化苯乙酮的結(jié)果參見(jiàn)表2。用[(S,S)-Ts-teth-DPENRuCl]氫化苯乙酮的結(jié)果參見(jiàn)表3。實(shí)施例11氫化苯乙酮：在MeOH中的對(duì)比試驗(yàn)試驗(yàn)過(guò)程：將Ru催化劑稱(chēng)重入玻璃反應(yīng)管中。將該管放在BiotageEndeavour中并用氮?dú)鉀_刷。加入苯乙酮，接著是MeOH(總反應(yīng)體積：4mL)。反應(yīng)用氫氣吹掃，加熱并加壓。反應(yīng)在30巴(435psi)H2中加熱16小時(shí)并由GC進(jìn)行分析。對(duì)比試驗(yàn)的結(jié)果參見(jiàn)表4。如同能夠看出的那樣，當(dāng)催化劑裝載量減少到S/C為1000/1時(shí)，非系鏈催化劑與系鏈催化劑相比活性更低。實(shí)施例12用系鏈TsEn-Ru催化劑氫化苯乙酮用系鏈TsEn-Ru催化劑氫化苯乙酮的結(jié)果參見(jiàn)表5。表1試驗(yàn)催化劑底物/催化劑AgX(mol％)轉(zhuǎn)化率(％)aEe(％)a1Ts-DPENTethRuCl100/1-70942Ts-DPENTethRuCl100/1AgOTf(2)b84903Ts-DPENTethRuCl100/1AgPF6(2)16874Ts-DPENTethRuCl100/1AgBF4(2)69925Ts-DPENTethRuCl200/1AgOTf(1)80946Ts-DPENTethRuCl400/1AgOTf(0.5)63927Ts-DPENTethRuCl100/1TfOH(2)24908Ms-DPENTethRuCl100/1-38829Ms-DPENTethRuCl100/1AgOTf(2)949210Ms-DPENTethRuCl100/1AgPF6(2)419211Ms-DPENTethRuCl100/1AgBF4(2)2584a由GC測(cè)定b-OTf為三甲磺酸根表2：用[(R,R)-Ts-teth-DPENRuCl]氫化苯乙酮試驗(yàn)S/C溶劑規(guī)模[S]壓力溫度時(shí)間醇(％)aee(％)a12200/1MeOH1mmol[0.5M]30bar50℃16h>99％95％(R)13250/1MeOH1mmol[0.4M]30bar50℃16h>99％94.5％(R)14500/1MeOH2mmol[0.5M]30bar50℃16h67％92.5％(R)15500/1MeOH2mmol[0.5M]30bar60℃16h>99％94.5％(R)16500/1MeOH10mmol[1M]15bar60℃24h97％91.5％(R)a由GC測(cè)定(ChromPackCP-Chirasil-Dex-CB25m×0.25mm×0.25μm。100℃下10min，然后以10℃/min至200℃，10psiHe氣流，注射器：200℃；檢測(cè)器(FID)：210℃表3：用[(S,S)-Ts-teth-DPENRuCl]氫化苯乙酮試驗(yàn)S/C溶劑規(guī)模[S]壓力溫度時(shí)間醇(％)aee(％)a17100/1MeOH2mmol[0.5M]30bar40℃16h100％94％(S)18250/1MeOH2mmol[0.5M]30bar50℃16h100％94％(S)19500/1MeOH2mmol[0.5M]30bar60℃16h100％93.5％(S)201000/1MeOH2mmol[0.5M]30bar60℃16h100％93％(S)212000/1MeOH4mmol[1M]30bar60℃16h49％93％(S)a由GC測(cè)定(ChromPackCP-Chirasil-Dex-CB25m×0.25mm×0.25μm。100℃下10min，然后以10℃/min至200℃，10psiHe氣流，注射器：200℃；檢測(cè)器(FID)：210℃表4：氫化苯乙酮：在MeOH中的對(duì)比試驗(yàn)試驗(yàn)S/C催化劑規(guī)模[S]壓力溫度時(shí)間醇(％)aee(％)a22100/1[(S,S)Ts-teth-DPENRuCl]2mmol[0.5M]30bar40℃16h>99％94％(S)22(對(duì)比)100/1[(S,S)-TsDPENRu(p-cym)Cl]2mmol[0.5M]30bar40℃16h>99％92％(S)23500/1[(S,S)Ts-teth-DPENRuCl]2mmol[0.5M]30bar60℃16h>99％93.5％(S)23(對(duì)比)500/1[(S,S)-TsDPENRu(p-cym)Cl]2mmol[0.5M]30bar60℃16h>99％93.5％(S)241000/1[(S,S)Ts-teth-DPENRuCl]2mmol[0.5M]30bar60℃16h>99％94％(S)24(對(duì)比)1000/1[(S,S)-TsDPENRu(p-cym)Cl]2mmol[0.5M]30bar60℃16h77％93％(S)a由GC測(cè)定(ChromPackCP-Chirasil-Dex-CB25m×0.25mm×0.25μm。100℃下10min，然后以10℃/min至200℃，10psiHe氣流，注射器：200℃；檢測(cè)器(FID)：210℃表5：用Ru催化劑A氫化苯乙酮aa反應(yīng)條件：Endeavor催化劑篩選系統(tǒng)；催化劑，1(3.0mmol)，MeOH(1.0ml/mmol)，31巴H2，16hb由GC分析(柱：CP-Sil5CB，30m，0.25mm，1μm)。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3