本發(fā)明屬于工業(yè)結(jié)晶技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種溶析結(jié)晶過程中晶體產(chǎn)品粒度的反饋控制方法。
背景技術(shù)：
溶析結(jié)晶過程廣泛應(yīng)用于對產(chǎn)品晶體質(zhì)量要求越來越高的精細化工和制藥工業(yè)，尤其是結(jié)晶產(chǎn)品對于溫度比較敏感的制藥和食品行業(yè)。一般而言，平均粒度大且單分散性分布的產(chǎn)品晶體是過程工業(yè)所期望的，不僅可以有效地提高下游單元操作(如結(jié)晶后的離心分離和干燥過程)的效率，提高產(chǎn)品過程收率，而且還能改善產(chǎn)品的效力(如生物藥效率、藥品穩(wěn)定性)。目前，眾多的藥品或食品添加劑等精細化學(xué)品的工業(yè)結(jié)晶過程均不同程度面臨產(chǎn)品平均粒度小，粒度分布不均一等現(xiàn)象，而學(xué)者Kim更是認(rèn)為制約藥品產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的瓶頸就在于由復(fù)雜結(jié)晶過程得出的產(chǎn)品晶體的粒度和晶習(xí)分布難于控制。因此，研究工業(yè)結(jié)晶過程中產(chǎn)品粒度分布的控制具有非常重要的實際意義。
工業(yè)結(jié)晶過程中涉及的因素繁多，這些因素之間彼此關(guān)聯(lián)又相互制約，共同決定了結(jié)晶產(chǎn)品的粒度分布(CSD)。在溶析結(jié)晶過程中，為了控制晶體的生長，獲得粒度較均勻的晶體產(chǎn)品，向結(jié)晶液中加入適當(dāng)數(shù)量及適當(dāng)粒度的晶種，讓被結(jié)晶的溶質(zhì)只在晶種表面上生長，這種方式的操作稱為“加晶種的控制結(jié)晶”。結(jié)晶過程中引入晶種的主要目的是為了避免體系因發(fā)生初級成核而產(chǎn)生大量細晶。近來，大量學(xué)術(shù)研究表明“加晶種的控制結(jié)晶”是一種有效、必要的控制結(jié)晶產(chǎn)品粒度分布的手段。
藥品、食品行業(yè)對產(chǎn)品晶體的粒度分布要求越來越嚴(yán)格，很多生產(chǎn)企業(yè)在其結(jié)晶操作后增加了干燥+粉碎+篩分工藝來滿足市場對產(chǎn)品粒度的要求。雖然加晶種控制結(jié)晶能有效地控制結(jié)晶產(chǎn)品的均勻性，但其很難實現(xiàn)按需生產(chǎn)指定粒度分布的結(jié)晶產(chǎn)品。例如，國產(chǎn)赤蘚糖醇產(chǎn)品在出口時常遇到嚴(yán)格的粒度分布要求，比如要求30~60目（或者20~40目、40-80目等）的晶體占總質(zhì)量的90%以上。目前，國內(nèi)赤蘚糖醇生產(chǎn)廠家多采用研磨、篩分的方式對赤蘚糖醇結(jié)晶產(chǎn)品進行再加工，以滿足嚴(yán)格的粒度要求。但是研磨后的赤蘚糖醇晶體產(chǎn)品流動性差、晶體表面粗糙，易結(jié)塊。而且研磨-篩分工藝增加了赤蘚糖醇的生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性和生產(chǎn)成本。當(dāng)需求從生產(chǎn)30~60目的晶體占總質(zhì)量的90%以上過渡到生產(chǎn)20~40目時，原有的赤蘚糖醇加晶種控制結(jié)晶工藝不能直接適用，需要重新大量實驗工藝重新優(yōu)化晶種加入量、晶種CSD以及溶析劑的流加速率等操作參數(shù)。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明旨在克服現(xiàn)有溶析結(jié)晶過程中晶體產(chǎn)品粒度分布不均一的技術(shù)缺陷，目的是提供一種溶析結(jié)晶過程中晶體產(chǎn)品粒度的反饋控制方法，無需研磨篩分工藝即可實現(xiàn)結(jié)晶產(chǎn)品粒度分布集中，且可以根據(jù)指定的晶體產(chǎn)品平均粒徑，自動調(diào)控結(jié)晶操作以實現(xiàn)結(jié)晶產(chǎn)品平均粒度的可控生產(chǎn)。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案，具體包含溶析結(jié)晶系統(tǒng)Ⅰ、晶體破碎系統(tǒng)Ⅱ、在線粒度檢測系統(tǒng)Ⅲ和粒度反饋控制器Ⅳ；所述的溶析結(jié)晶系統(tǒng)Ⅰ主要由溶析結(jié)晶器(1)、帶外循環(huán)程序控溫水浴(2)、溶劑流加系統(tǒng)(3)和溶析劑流加系統(tǒng)(4)組成，水浴(2)通過外循環(huán)管與結(jié)晶器(1)的夾套相連，調(diào)控結(jié)晶器(1)內(nèi)的操作溫度，溶劑流加系統(tǒng)(3)和溶析劑流加系統(tǒng)(4) 分別通過泵調(diào)節(jié)溶劑和溶析劑向結(jié)晶器(1)的流加速率；所述的晶體破碎系統(tǒng)Ⅱ是浸入式和外循環(huán)式的齒形轉(zhuǎn)子-定子濕磨機(5)的一種；所述的在線粒度檢測系統(tǒng)Ⅲ是可以實時在線測定結(jié)晶器(1)晶漿中晶體粒子的總數(shù)N、粒度分布以及晶體圖像的在線粒度檢測儀(6)；所述的粒度反饋控制器Ⅳ是通過比較在線粒度檢測儀(6)實時測定的粒子總數(shù)N與生產(chǎn)指定的晶體粒子總數(shù)Ns的大小，調(diào)控濕磨機(5)的啟動以及溶劑流加系統(tǒng)(3)和溶析劑流加系統(tǒng)(4)的流加速率；本發(fā)明采用的技術(shù)方案的具體步驟是：維持結(jié)晶器(1)內(nèi)的操作溫度穩(wěn)定在(5~95)℃，當(dāng)N＜(0.3~0.7)Ns時，粒度反饋控制器Ⅳ啟動濕磨機(5)，同時控制溶析劑的流加速率為K1且溶劑的流加速率為0；當(dāng)(0.3~0.7) Ns≤N＜Ns時，粒度反饋控制器Ⅳ啟動濕磨機(5)，同時控制溶析劑的流加速率為(0.1~1.0) K1且溶劑的流加速率為0；當(dāng)Ns≤N＜(1.3~1.7)Ns時，粒度反饋控制器Ⅳ關(guān)閉濕磨機(5)，同時控制溶析劑的流加速率為0且溶劑的流加速率為(0.1~1.0) K2；當(dāng)N≥(1.3~1.7)Ns時，粒度反饋控制器Ⅳ關(guān)閉濕磨機(5)，同時控制溶析劑的流加速率為0且溶劑的流加速率為K2，直到結(jié)晶器(1)內(nèi)的總粒子數(shù)滿足0.8Ns＜N＜1.2Ns且持續(xù)時間超過1h以上，結(jié)晶控制過程完成。
所述的溶析結(jié)晶器(1)是帶攪拌的夾套反應(yīng)釜。
所述的在線粒度檢測儀(6)是聚焦光束反射測量儀(Focused Beam Reflectance Measurement, FBRM)和顆粒圖像測量儀(Particle Vision Measurement, PVM)。
所述的生產(chǎn)指定的晶體粒子總數(shù)Ns是根據(jù)經(jīng)驗人為指定和根據(jù)預(yù)期的晶體產(chǎn)品平均粒徑通過公式Ns=W/(L3·ρ·kv)計算中的一種，其中計算公式里的W是結(jié)晶過程晶體產(chǎn)品的產(chǎn)量，L是預(yù)期的晶體產(chǎn)品平均粒徑，ρ是晶體密度，kv是形狀因子。
所述的溶析劑的流加速率K1是(0.1~100)ml/min。
所述的溶劑的流加速率K2是(0.1~100)ml/min。
由于采用上述技術(shù)方案，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下積極效果：
(1)本發(fā)明所涉及的溶析結(jié)晶過程中晶體產(chǎn)品粒度的反饋控制方法，可以根據(jù)市場要求的結(jié)晶產(chǎn)品平均粒徑L，先計算出總粒子數(shù)Ns，再按本方法所述的反饋控制方法，即可得到滿足粒度分布條件的結(jié)晶產(chǎn)品，實現(xiàn)了按需生產(chǎn)指定結(jié)晶產(chǎn)品粒度的技術(shù)突破。
(2)本發(fā)明所涉及的溶析結(jié)晶過程中晶體產(chǎn)品粒度的反饋控制方法，省去了外加晶種控制結(jié)晶的操作，但由于濕磨的存在，即使在結(jié)晶體系沒有晶核時，濕磨會自動開啟，濕磨齒形轉(zhuǎn)子-定子的旋轉(zhuǎn)會降低成核能壘，促使結(jié)晶母液產(chǎn)生晶核作為晶種。
附圖說明
圖1是本發(fā)明示意圖。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施方式對本發(fā)明作進一步的描述，并非對其保護范圍的限制。
實施例1
本實施例以赤蘚糖醇作為研究對象。
一種溶析結(jié)晶過程中晶體產(chǎn)品粒度的反饋控制方法，具體包含溶析結(jié)晶系統(tǒng)Ⅰ、晶體破碎系統(tǒng)Ⅱ、在線粒度檢測系統(tǒng)Ⅲ和粒度反饋控制器Ⅳ；所述的溶析結(jié)晶系統(tǒng)Ⅰ主要由溶析結(jié)晶器(1)、帶外循環(huán)程序控溫水浴(2)、溶劑流加系統(tǒng)(3)和溶析劑流加系統(tǒng)(4)組成，水浴(2)通過外循環(huán)管與結(jié)晶器(1)的夾套相連，調(diào)控結(jié)晶器(1)內(nèi)的操作溫度，溶劑流加系統(tǒng)(3)和溶析劑流加系統(tǒng)(4) 分別通過泵調(diào)節(jié)溶劑和溶析劑向結(jié)晶器(1)的流加速率；所述的晶體破碎系統(tǒng)Ⅱ是浸入式和外循環(huán)式的齒形轉(zhuǎn)子-定子濕磨機(5)的一種；所述的在線粒度檢測系統(tǒng)Ⅲ是可以實時在線測定結(jié)晶器(1)晶漿中晶體粒子的總數(shù)N、粒度分布以及晶體圖像的在線粒度檢測儀(6)；所述的粒度反饋控制器Ⅳ是通過比較在線粒度檢測儀(6)實時測定的粒子總數(shù)N與生產(chǎn)指定的晶體粒子總數(shù)Ns的大小，調(diào)控濕磨機(5)的啟動以及溶劑流加系統(tǒng)(3)和溶析劑流加系統(tǒng)(4)的流加速率；本發(fā)明采用的技術(shù)方案的具體步驟是：維持結(jié)晶器(1)內(nèi)的操作溫度穩(wěn)定在(15~65)℃，當(dāng)N＜(0.3~0.7)Ns時，粒度反饋控制器Ⅳ啟動濕磨機(5)，同時控制溶析劑的流加速率為K1且溶劑的流加速率為0；當(dāng)(0.3~0.7) Ns≤N＜Ns時，粒度反饋控制器Ⅳ啟動濕磨機(5)，同時控制溶析劑的流加速率為(0.1~1.0) K1且溶劑的流加速率為0；當(dāng)Ns≤N＜(1.3~1.7)Ns時，粒度反饋控制器Ⅳ關(guān)閉濕磨機(5)，同時控制溶析劑的流加速率為0且溶劑的流加速率為(0.1~1.0) K2；當(dāng)N≥(1.3~1.7)Ns時，粒度反饋控制器Ⅳ關(guān)閉濕磨機(5)，同時控制溶析劑的流加速率為0且溶劑的流加速率為K2，直到結(jié)晶器(1)內(nèi)的總粒子數(shù)滿足0.8Ns＜N＜1.2Ns且持續(xù)時間超過1h以上，結(jié)晶控制過程完成，所得赤蘚糖醇結(jié)晶產(chǎn)品中80-120目的占整體的90.5%。
所述的溶析結(jié)晶器(1)是帶攪拌的夾套反應(yīng)釜。
所述的溶析劑是乙醇。
所述的溶劑是水。
所述的在線粒度檢測儀(6)是聚焦光束反射測量儀(Focused Beam Reflectance Measurement, FBRM)和顆粒圖像測量儀(Particle Vision Measurement, PVM)。
所述的生產(chǎn)指定的晶體粒子總數(shù)Ns是根據(jù)經(jīng)驗人為指定為10000。
所述的溶析劑流加速率K1是(0.1~50)ml/min。
所述的溶劑流加速率K2是(0.1~50)ml/min。