專利名稱：：通過沉淀作用制備膠囊的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種通過沉淀作用制備顆粒的方法，該方法使用(i)一種可泵送流體，該流體包含一種溶劑和一種待沉淀的形成基質(zhì)的溶質(zhì)，和(ii)一種超臨界的、亞臨界的或者液化的氣體形式的萃取劑，所述溶劑比所述形成基質(zhì)的溶質(zhì)顯著地更易溶解于萃取劑中，并且所述方法包括把可泵送的流體與所述萃取劑混合；*形成包含形成基質(zhì)的溶質(zhì)的顆粒；*收集所述顆粒并且把它們與萃取劑分離。
背景技術(shù)：
：上面描述的沉淀方法是本領(lǐng)域已知的并且一般被應(yīng)用于產(chǎn)生納米顆粒和微顆粒，即典型地具有IOOnm-80nm的平均直徑的顆粒。在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)有建議把上述的沉淀方法應(yīng)用于制備包含分散于載體物質(zhì)中的活性成分的顆粒。DE-A3744329描述了一種制備包含一種活性成分和一種載體物質(zhì)的組合物的方法，所述活性成分例如一種藥學(xué)活性物質(zhì)，其中一種攜帶所述活性成分的液體以及所述載體物質(zhì)與一種流動氣體(fluidgas)相接觸，所述流動氣體例如超臨界的二氧化碳；所述液體被所述流動氣體萃取并且包含所述活性物質(zhì)和所述載體物質(zhì)的組合物以小顆粒的形式重新形成。該方法具有的一個優(yōu)點是可以制造不包舍殘留溶劑的制品或者包含毒理學(xué)上無毒害的量的殘留溶劑的制品。WO2004/004862描述一種制造顆粒的方法，包括把一種乳狀液與一種超臨界流體接觸，所述乳狀液具有一個連續(xù)相和一個不連續(xù)相，所迷不連續(xù)相包含一種其中溶解有溶質(zhì)的溶劑，所述溶質(zhì)在所述連續(xù)相中通常是不溶的，并且所述不連續(xù)相中的溶劑可以溶解在所述超臨界流體中；并且把所述溶劑從所述乳狀液的不連續(xù)相提取到超臨界流體中以沉淀所述溶質(zhì)從而形成懸浮于所述連續(xù)相中的溶質(zhì)顆粒。所述溶質(zhì)優(yōu)選一種不溶于水或者微溶于水的物質(zhì)。所述不連續(xù)相一般是一種有機溶劑或者油。所述連續(xù)相優(yōu)選水。W02004/04862中描述的方法可以產(chǎn)生具有高純度和窄顆粒大小分布的溶質(zhì)顆粒?？梢酝ㄟ^超濾或者高速離心的方法把這些顆粒從它們懸浮的連續(xù)相中分離。上面提到的方法不適合生產(chǎn)包含4艮敏感的活性成分的顆粒，所述很敏感的活性成分例如接觸氧、光、水分、熱和/或摩擦?xí)ζ浠钚援a(chǎn)生不利影響的成分。而且在使用后，利用上述方法生產(chǎn)的顆粒會立即開始釋放其包含的活性成分，而通常希望這種釋放在某一段延遲之后開始。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以通過一種方法制造沒有這些缺點的膠嚢，所述方法使用*一種可泵送的乳狀液，所述乳狀液包含(i)一個連續(xù)相，該連續(xù)相包含一種溶劑和一種溶解在所述溶劑中的形成基質(zhì)的溶質(zhì)，和(ii)一個分散相；*一種包含超臨界的、亞臨界的或者液化的氣體的萃取劑；所述溶劑顯著地比所述形成基質(zhì)的溶質(zhì)更容易溶解于所述萃取劑中；并且該方法包括以下連續(xù)的步驟a.在混合條件下把所述可泵送的乳劑與所述萃取劑混合；b.使顆粒狀膠嚢形成，其中所述分散相被包裹在所述形成基質(zhì)的溶質(zhì)所形成的固體基質(zhì)中；c.收集所述膠嚢并且把它們與所述萃取劑分離。出乎意料之外，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)利用本發(fā)明的方法生產(chǎn)的顆粒含有嵌在沉淀的溶質(zhì)基質(zhì)中的所述可泵送乳狀液的分散相。在本方法中，所述乳狀液的連續(xù)相被所述萃取劑選擇性地萃取。因此，所述連續(xù)相中包含的溶質(zhì)在分散相周圍沉淀，產(chǎn)生膠嚢，該膠嚢中所述分散相被有效地包裹在沉淀的溶質(zhì)所形成的基質(zhì)中，該基質(zhì)保護所述分散相不接觸周圍環(huán)境。可以通過減壓的方法把本方法獲得的膠嚢從所述萃取劑中分離出來。本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，即使所述萃取劑與所述分散相有高親和性，仍然可以獲得所述分散相在所述溶質(zhì)基質(zhì)中有效的包裹。具體實施方式因此，本發(fā)明的一個方面涉及一種膠嚢制備的方法，所述方法使用*一種可泵送的乳狀液，所述乳狀液包含(i)一個連續(xù)相，該連續(xù)相包含一種溶劑和一種溶解在所述溶劑中的形成基質(zhì)的溶質(zhì)，和(ii)一個分散相；*一種包含超臨界的、亞臨界的或者液化的氣體的萃取劑；所述溶劑顯著地比所述形成基質(zhì)的溶質(zhì)更容易溶解于所述萃取劑中并且所述方法包括以下連續(xù)的步驟a.在混合條件下把所述可泵送的乳狀液與所述萃取劑混合；b.使顆粒狀膠嚢形成，其中所述分散相被包裹在所述形成基質(zhì)的溶質(zhì)所形成的固體基質(zhì)中；c.收集所述膠嚢并且把它們與所述萃取劑分離。在本文使用的術(shù)語"亞臨界的氣體"指一種并非處于超臨界狀態(tài)也非處于液化狀態(tài)、而是被施加至少10巴的壓力、優(yōu)選至少20巴的壓力的壓縮氣體。通過本方法獲得的膠嚢的特征在于所述分散相的組成與其周圍的固體基質(zhì)不同，并且該分散相優(yōu)選基本不溶于所述基質(zhì)。在本發(fā)明的一個特別有利的實施方案中，所述可泵送乳狀液的分散相包含一種或多種活性成分，優(yōu)選至少1重量％、更優(yōu)選至少10重量％的一種或多種活性成分。所述可泵送乳狀液的分散相可以由一種或多種活性成分組成，或者它可以包含溶解和/或分散于一種載體物質(zhì)中的這樣的活性成分。能夠有利地被包含在所述可泵送乳狀液的分散相中的活性成分的例子包括藥用物質(zhì)、甾醇、維生素E、生育三烯酚、類胡蘿卜素、簡單酚、精油、維生素、調(diào)味物質(zhì)以及它們的混合物?？梢员槐痉椒ㄓ欣匕乃幱梦镔|(zhì)的例子包括局部麻醉劑(例如普魯卡因)、抗瘧劑(例如氯喹)、腎上腺素受體拮抗劑(例如萘心安)、抗腫瘤劑(例如阿霉素)、抗組織胺藥、抗抑郁藥(例如地昔帕明)、抗膽堿能類(例如阿托品)、抗心律不齊藥(例如奎尼定)、鎮(zhèn)痛藥(例如可待因、嗎啡)和前列腺素。本方法中使用的分散相優(yōu)選包含至少10重量y。的、更優(yōu)選至少so重量°/。的親脂物質(zhì)。這里術(shù)語"親脂物質(zhì)"指任何基本不溶于水的物質(zhì)。一般，親脂物質(zhì)在20'C的水中的溶解度不超過0.5重量％,優(yōu)選不超過0.05重量％。除了包含親脂物質(zhì)之外，所述分散相可以包含極性物質(zhì)，特別是液體極性物質(zhì)，所述極性物質(zhì)在所述親脂物質(zhì)中作為一個分散相。例如，所述分散相適合于作為一種油包水型乳狀液，其中分散的水相包含一種水溶性的活性成分。可在親脂物質(zhì)中包含的、作為分散相的液體極性物質(zhì)的例子包括水、C廣C4烷醇類、DMSO及其混合物。根據(jù)一個特別優(yōu)選的實施方案，在親脂物質(zhì)中分散的液體極性物質(zhì)包含一種活性成分，特別是一種藥用的活性成分。對這樣的一種乳狀液的包裹可以提供一個優(yōu)點，即所述活性成分以很低的速率從所述膠嚢中釋放。這在藥學(xué)應(yīng)用中特別有利，特別是對于包含需要與胃中的酸性環(huán)境隔離的水溶藥物活性成分的口服劑。在一個有利的實施方案中，所述可泵送乳狀液的分散相包含一種親脂載體物質(zhì)和一種或多種分散或者溶解于所述親脂載體物質(zhì)中的活性成分。在所述分散相包含一種或多種活性成分以及一種親脂載體物質(zhì)的情況下，所述一種或多種活性成分優(yōu)選溶解于所述分散相中。適合應(yīng)用的親脂載體物質(zhì)的例子包括類脂、蠟類(例如蜂蠟或者棕櫚蠟)、精油(例如薰衣草油、薄荷油、桉樹油)和合成油(例如三乙基乙二醇和二乙基甘油)。一種優(yōu)選的親脂載體物質(zhì)是類脂。本文使用的術(shù)語"類脂"是指一大類出現(xiàn)于活體系統(tǒng)中的不溶于水的有機產(chǎn)物以及由它們合成的衍生物。主要的類脂包括脂肪酸和其衍生物(包括棕櫚酸酯化的脂肪酸)、類固醇及其衍生物、薛類及其衍生物、長鏈醇。最優(yōu)選地，在所述分散相中使用的類脂為脂肪酸甘油酯(例如甘油三酯、甘油二酯、甘油一酯、磷脂)。所述分散相可以是液體、半固體或者固體。優(yōu)選地，所述分散相在環(huán)境條件下為液體，或者它可以在加熱到不超過IO(TC、優(yōu)選不超過80'C、更優(yōu)選不超過65"C的溫度下熔化。所述可泵送乳狀液的分散相有利地包含至少10重量°/。的、優(yōu)選至少30重量°/的、更優(yōu)選至少50重量y。的一種包含活性成分的萃取物，所述萃取物是通過用一種亞臨界的、液化的或者超臨界的氣體萃取獲得。因為在使用加壓氣體的萃取過程中使用的是溫和條件(例如低于50。C),所以可有效地濃縮那些在升高的溫度和/或在氧或者水分存在下變質(zhì)的物質(zhì)。本發(fā)明提供一種可以有利地用來包裹這些敏感的萃取物而又不會破壞其中包含的活性成分的方法。相比之下，例如噴霧干燥的膠嚢技術(shù)將會引起所述敏感的活性成分大量降解。合適的所述形成基質(zhì)的溶質(zhì)選自于碳水化合物及其衍生物(例如改性的葡聚糖、淀粉衍生物、纖維素衍生物、水溶性樹膠、角叉菜聚糖、瓊脂、果膠、環(huán)糊精和多元醇例如甘露糖醇)、蛋白質(zhì)(例如酪蛋白)、肽、氨基酸、聚合物(例如聚乙烯醇)、表面活性劑以及它們的組合。水溶性樹膠的合適的例子包括阿拉伯膠、瓜爾膠、刺梧桐膠和黃原酸膠。最優(yōu)選地，所述形成基質(zhì)的溶質(zhì)選自于麥芽糖糊精、蛋白質(zhì)(例如乳蛋白)或者它們的組合。根據(jù)本方法的一個特別優(yōu)選的實施方案，所述溶劑包含水，所述萃取劑包含二氧化碳并且所用的溶質(zhì)在酸性條件下、特別是pH值小于6.0的條件下形成沉淀。因為二氧化碳和水之間反應(yīng)會引起pH的降低，所以使用一種酸沉淀溶質(zhì)進一步加速所述溶質(zhì)的沉淀。酸沉淀溶質(zhì)的例子包括蛋白質(zhì)、有機酸、聚合物和鹽。優(yōu)選地，所述酸沉淀溶質(zhì)是一種具有在pH3.0-pH6.0范圍內(nèi)、更加優(yōu)選在pH3.2-pH5.5范圍內(nèi)的等電點的蛋白質(zhì)。本方法中使用的萃取劑可以由單一物質(zhì)組成，也可以由多種物質(zhì)的混合物組成。因此，所述萃取劑也可以包含處于超臨界、亞臨界或者液化狀態(tài)的氣體的混合物。典型地，所述萃取劑包含至少50重量％,優(yōu)選至少70重量％的超臨界、亞臨界或者液化的氣體。所述萃取劑可以適當(dāng)?shù)匕罡咧?0重量％、優(yōu)選不超過5重量％的共溶劑。合適的共溶劑的例子包括C廣C3烷醇、丙酮、固SO以及它們的組合。在本方法中使用的超臨界、亞臨界或者液化的氣體優(yōu)選自二氧化碳、一氧化二氮、乙烷、乙烯丙烷、環(huán)丙烷、丙烯、丁烷、氬、氮以及它們的組合。適合于本方法中使用的溶劑是一種液體或者一種處于超臨界、亞臨界或者液化狀態(tài)的氣體。優(yōu)選地，所使用的溶劑為一種液體。在可泵送的乳狀液中包含的溶劑有利地包含至少50重量％、優(yōu)選至少80重量°/。的選自于水、d-C4醇、DMSO以及它們的組合的極性液體。最優(yōu)選地，所述極性液體為水。除所述形成基質(zhì)的溶質(zhì)外，可泵送的乳狀液的連續(xù)相可以包含其他溶解組分，例如穩(wěn)定劑、鹽、低級醇或者其他水溶性有機溶劑、抗生素、抗真菌劑、抗霉菌劑或者抗氧化劑。所述連續(xù)相適于包含一種或多種與分散相中存在的一種活性成分有聯(lián)合作用的活性成分。優(yōu)選至少90重量％、更優(yōu)選至少95重量％的連續(xù)相由溶劑和形成基質(zhì)的溶質(zhì)組成?？杀盟偷娜闋钜哼m于包含一種或多種乳化劑。這些乳化劑可用于幫助所述可泵送的乳狀液的制備并且/或者穩(wěn)定所述乳狀液。只要所述溶劑可溶于萃取劑并且所述溶質(zhì)基本不溶于所述萃取劑，任何的溶劑和萃取劑的組合都適合于在本方法中應(yīng)用。所述術(shù)語"可溶"在本文中的意思是，在本方法中使用的萃取條件下，所述溶劑在所述萃取劑中的溶解度超過0.1%(w/w)，優(yōu)選超過O.5%(w/w)。通常，所述溶質(zhì)在所述萃取劑中的溶解度不超過5%(w/w)。優(yōu)選地，在本方法中使用的萃取條件下，所述溶質(zhì)在所述萃取劑中的溶解度比所述溶劑在同樣的萃取劑中的溶解度低至少100倍，優(yōu)選低至少1000倍。本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，即使當(dāng)所述分散相在所述萃取劑中的溶解度與所述溶劑相同或者甚至比所述溶劑高的時候，使用本發(fā)明的方法仍可以得到出色的結(jié)果。雖然本發(fā)明人不希望限于理論，但是所述分散相在所述溶劑中的溶解度被認為與本方法的效果負相關(guān)。因此，所述分散相在所述溶劑中的溶解度優(yōu)選不超過0.1重量％,更優(yōu)選不超過0.01重量％。在所述分散相包含一種乳狀液的情況下，所述乳狀液的連續(xù)相應(yīng)該滿足上述的溶解度標(biāo)準(zhǔn)。本方法中使用的可泵送的乳狀液適于包含5-60重量°/。的、優(yōu)選30-50重量y。的分散相。所述乳狀液中包含的溶質(zhì)的量通常在溶劑重量的20-90%之間，優(yōu)選在30-50%之間。優(yōu)選所述可泵送的乳狀液中包含的形成基質(zhì)的溶質(zhì)和分散相的重量比為1:15-10:1，優(yōu)選1:12-2:1。本方法獲得的膠嚢的有效負載通常至少為5%，優(yōu)選至少為30%，最優(yōu)選最少為50%。所述有效負載通常不超過90。/n。在本文中有效負載等于所述膠嚢中包含的分散相的重量百分比。本方法生產(chǎn)的膠嚢通常具有3-300jim、優(yōu)選10-100pm范圍內(nèi)的容量加權(quán)平均直徑。為了保證所述可泵送的乳狀液的分散相被有效地包裹在所述溶質(zhì)基質(zhì)中，建議使用具有0.1-30pm的容量加權(quán)平均液滴尺寸的分散相。本發(fā)明的方法適于在多種
技術(shù)領(lǐng)域：
應(yīng)用，所述
技術(shù)領(lǐng)域：
例如與藥物、食品、農(nóng)業(yè)、涂料、粘合劑和催化劑相關(guān)的
技術(shù)領(lǐng)域：
。特別地，本方法可以被應(yīng)用于包裹藥物活性物質(zhì)、營養(yǎng)制品、調(diào)味料、酶、顏料、殺蟲劑和除草劑。本發(fā)明的方法適于以一種分批、半連續(xù)或連續(xù)的方式進行。在本方法的分批方式中，可以把可泵送的乳狀液噴射到充滿萃取劑的室中或者把它輸入到這樣的一個室內(nèi)同時劇烈攪拌。在本方法的一個優(yōu)選的連續(xù)式的變型中，通過把一個所述可泵送的乳狀液物流和一個所述萃取劑物流輸入到一個兩物流可以充分混合的混合區(qū)域，從而連續(xù)地混合所述可泵送的乳狀液和所述萃取劑。通過使用內(nèi)徑大于1mm的噴嘴把所述乳狀液噴射到一個包含所述萃取劑的混合區(qū)域，本發(fā)明的可泵送的乳狀液可以有利地與所述萃取劑混合。使用一個相對大直徑的噴嘴的優(yōu)點是所述乳狀液在輸入到所述混合區(qū)域后不會發(fā)生中斷。在本方法中，所述乳狀液和所述萃取劑通常以一個1:1000-1:10范圍內(nèi)的重量比、優(yōu)選一個1:200-1:50范圍內(nèi)的重量比混合。在本方法中，萃取劑和沉淀的膠嚢的接觸時間優(yōu)選盡可能地短以防止所述分散相被從所述膠嚢中萃取出來。通常，膠嚢和萃取劑的平均接觸時間不超過3小時。更優(yōu)選地，所述接觸時間不超過60分鐘。再更優(yōu)選地，所述接觸時間不超過30分鐘，最優(yōu)選不超過10分鐘。根據(jù)一個特別優(yōu)選的實施方案，在沉淀進行的時候?qū)⑺瞿z嚢與所述萃取劑相分離。例如，借助一個旋流器或者通過收集介質(zhì)中不溶于萃取劑的顆?？梢詫崿F(xiàn)所述分離。在本方法的一個優(yōu)選的實施方案中，在分離所述萃取劑之后把所步驟a。因此，本方法中使用的萃取劑的總量可被最小化而對方法的效率或者膠嚢的質(zhì)量沒有顯著的不利影響。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，萃取出的溶劑以一種高選擇性的方式被有效地去除。例如，通過去除所述溶劑而不是所述分散相的溶解組分，可以避免從所述膠嚢中萃取所述分散相這種不希望發(fā)生的現(xiàn)象。有利地，去除所述溶劑的效率比去除分散相組分的效率高至少10倍，優(yōu)選至少100倍。通過使用一種吸附/吸收所述溶劑但不吸附/吸收所述萃取劑的吸附劑或者吸收劑，可以有效地從萃取劑中去除所述溶劑。或者，通過減小所述包含溶劑的萃取劑的壓力或溫度以使所述溶劑冷凝可以除去所述溶劑。也可以使用選擇性的膜除去所述溶劑。在把所述萃取劑與所述冷凝的溶劑分開之后，在循環(huán)回步驟a之前把所述萃取劑再壓縮。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述溶劑包含水，并且通過使所迷萃取劑與一種不溶于所述萃取劑的水吸附劑或者水吸收劑接觸從而把所萃取的水從所述萃取劑中除去。本方法中的可泵送的乳狀液適于這樣形成把所述溶劑與組成所述分散相的一種或者多種活性成分和/或親脂載體物質(zhì)混合，同時或者之后進行勻化。優(yōu)選地，當(dāng)所述一種或者多種活性成分和親脂載體是液體或者處于液化狀態(tài)的時候與所述溶劑混合。在本方法中，當(dāng)所述萃取劑與所述可泵送的乳狀液相混合的時候，所述萃取劑優(yōu)選具有至少10巴、更優(yōu)選至少20巴的壓力。根據(jù)一個特別優(yōu)選的實施方案，所述萃取劑是一種液化的或者超臨界的、具有至少0.3xP。的壓力和至少T。-60X:的溫度的氣體，其中^表示所述氣體的臨界壓力并且Te表示所述氣體的臨界溫度。通過如下的實施例進一步地對本發(fā)明進行說明。實施例實施例1酪蛋白酸鈉和麥芽糖糊精以分別為3重量％和20重量％的濃度溶解在水中。使用UltraturraxTM攪拌器把向日葵油分散到該溶液中，直到形成穩(wěn)定的乳狀液。形成的水包油乳狀液含25重量％的油。把所述乳狀液在室溫下轉(zhuǎn)移到一個注射泵中(ISCO260D)。使用一個柱塞泵(Williams)用二氧化碳對高壓容器加壓并且通過一個夾套用熱的油把它加熱到75°C。二氧化碳和所述乳狀液通過一個包括兩個同心管的二流道噴嘴被噴射到所述容器中；乳狀液通過內(nèi)管(1.5mm)并且二氧化碳通過外管(2.5mm)噴射。在噴射二氧化碳之前把它加熱到75匸。在所述容器中形成的粉末被位于容器底部的一個濾器收集。濕二氧化碳通過容器的底部離開該容器，并且使用一個高壓離心泵使其在一個充滿沸石3A顆粒的壓力容器中循環(huán)。通過一個位于出口管路的閥門把所述容器中的壓力控制在152巴，所述閥門位于一個熱交換器之后，氣體在所述熱交換器中被加熱到120。C。使用的乳狀液和二氧化碳的流速分別是0.5ml/min和382g/min。產(chǎn)物是一種白色自由流動的粉末?；诔闋钜褐械乃獾膰娚涞娜闋钜旱馁|(zhì)量計，產(chǎn)率為98%。實施例2把11.15g安茴酰牛扁堿溶解在30ml的水中(80n)。當(dāng)形成澄清的溶液的時候，把該溶液冷卻到60。C并且加入1.62g乳清粉和1.0g吐溫20。形成的混合物在60匸下與5.98克熔化的大麻提取物混合并且使用一個超聲探針(175瓦特)進行10分鐘的聲處理。使用一個注射泵(Isco260D)通過一個二流道噴嘴把形成的乳狀液與C02—起噴射到一個加壓的高壓容器中(6升)。通過一個夾套把所述容器加熱到40。C并且加壓到30巴。壓力由一個安裝于所述容器底部的針形閥控制。所述容器中安裝有一個不銹鋼的燒結(jié)的濾板，所述濾板位于所述容器的底部。使用的乳狀液和二氧化碳的流速分別是0.9ml/min和480g/min。在停止噴射之后，使另外的3kg二氧化碳通過所述容器。二氧化碳不再循環(huán)。獲得一種干粉末。該物質(zhì)很好地阻止空氣中氧和水對所述大麻組分的化學(xué)降解。在環(huán)境條件中保存5周后，52%的純THC被降解(HPLC分析)。相反，在相同的保存條件下，所述膠嚢中存在的THC僅有2%被降實施例3使用一個超聲探針通過聲處理的方式把1.2g來自大麗花(dahlia)塊莖的安茴酰牛扁堿(Fluka，MW5000)溶解在一個燒杯中的24ml的熱水中(S(TC)。接著，把300mg的大麻提取物與2-丁醇(3ml)充分混合并且得到的溶液經(jīng)過glasfilterNo3過濾。把所述兩個溶液加熱到6(TC并且以1:8(v/v)(大麻溶液安茴酰牛扁堿溶液)的比例在一個高剪切混合器中混合15分鐘。接下來的步驟與實施例2中的步驟相同。但是，本次使用的二氧化碳的溫度是80。C并且被加壓到180-200巴。使用的乳狀液和二氧化碳的流速分另'J為1ml/min和330g/min。獲得一種干粉末，產(chǎn)率為95%。實施例4以每300g油0.050g0-胡蘿卜素的比例把P-胡蘿卜素溶解在向日葵油中。把所述油分散在麥芽糖糊精(23重量》/)和酪蛋白酸鈉(2重量°/。)的水溶液中，用一個UltraturraxTM混合儀混合5分鐘。形成一種包含30重量％油的黃色乳狀液。接下來的步驟與實施例2中的步驟相同。但是，本次把二氧化碳預(yù)加熱到75。C并且在150巴的壓力下使用。使用的乳狀液和二氧化碳的流速分別為l.lml/min和550g/min。形成一種乳白色粉末。熱力學(xué)分析發(fā)現(xiàn)殘留水含量為5%。把所述粉末再分散到水中(1:4，按重量計)形成一種乳白色乳狀液，表明所述含P-胡蘿卜素的油相沒有被立即釋放。用1:2.5(w/w)己烷/丙酮混合液萃取后形成兩個透明相一個位于上部的黃色相和一個位于下部的無色相，這證實P-胡蘿卜素被包裹在所述粉末之中。對所述上部相(不進行稀釋)的VIS光鐠測定(460mn)表明在水萃取過程中沒有發(fā)生P-胡蘿卜素的顯著的損失。實施例5使用OSA改性淀粉(Capsul)和麥芽糖糊精作為形成基質(zhì)的溶質(zhì)制備薄荷油乳狀液。薄荷油主要由薄荷醇、薄荷酮、乙酸曱酯和薄荷呋喃組成。所述乳狀液的組成在表l中給出。表1(乳狀液的組成，以重量份表示)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>接下來的步驟與實施例2中的步驟相同。但是，本次使用不同的壓力和溫度。在實驗B中，所述乳狀液從一個更小的管(0.4mm)中噴射。使用的二氧化碳的流速為550g/min。把所述容器的溫度保持在40°C。使用的其他工藝條件和產(chǎn)率在表2中給出。在該表中，基于所述粉末的5%的水含量計算預(yù)期的油含量。表2(工藝條件和產(chǎn)率)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>在所有四種情況下都形成粉末。使用氣相色鐠方法根據(jù)所述粉末的四種最主要的組分測定粉末的油含量。樣品的制備包括把所述粉末再分散到一種19:5(w/w)水/丙酮混合液中。在12小時后，分析形成的溶液。在重懸浮之后，形成一種在1000rpm離心5min后保持穩(wěn)定的乳狀液，即沒有發(fā)生分層或者沉淀。實施例6一種與實驗5D相似的含有己烷而不是薄荷油的乳狀液在30巴、45匸下干燥。其他工藝條件與實驗5A中的相同。重量測定分析顯示所述乳狀液中超過85。/。的己烷被保留在粉末中。權(quán)利要求1.一種制備膠囊的方法，所述方法使用●一種可泵送的乳狀液，所述乳狀液包含(i)一個連續(xù)相，所述連續(xù)相包含一種溶劑和一種溶解在所述溶劑中的形成基質(zhì)的溶質(zhì)，以及(ii)一個分散相；●一種包含超臨界的、亞臨界的或者液化的氣體的萃取劑；所述溶劑顯著地比所述形成基質(zhì)的溶質(zhì)更容易溶解于所述萃取劑中，并且所述方法包括以下連續(xù)的步驟a.在混合條件下把所述可泵送的乳狀液與所述萃取劑混合；b.使顆粒狀膠囊形成，其中所述分散相被包裹在所述形成基質(zhì)的溶質(zhì)所形成的固體基質(zhì)中；c.收集所述膠囊并且把它們與所述萃取劑分離。2.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中所述可泵送的乳狀液和所述萃取劑的混合是通過把一個可泵送的乳狀液物流和一個萃取劑物流輸入到一個兩物流可以充分混合的混合區(qū)域。3.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項的方法，其中所述可泵送的乳狀液中包含的形成基質(zhì)的溶質(zhì)和分散相的重量比為1:15-10:1,優(yōu)選1:12-2:1。4.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項的方法，其中所述分散相具有0.1-30lim的容量加權(quán)平均液滴尺寸。5.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項的方法，其中所述乳狀液和所述萃取劑以1:1000-1:10范圍內(nèi)的重量比混合。6.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項的方法，其中所述萃取劑選自于二氧化碳、一氧化二氮、乙烷、乙烯丙烷、環(huán)丙烷、丙烯、丁烷、氬、氮以及它們的混合物。7.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項的方法，其中所述萃取劑是一種具有至少0.3xP。的壓力和至少T。-6(TC的溫度的液化的或者超臨界的氣體，其中P。表示所述氣體的臨界壓力并且T。表示所述氣體的臨界溫度。8.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項的方法，其中所述溶劑包含至少50重量％、優(yōu)選至少80重量°/。的選自于水、C廣C4醇、DMSO以及它們的混合物的極性液體。9.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項的方法，其中所述形成基質(zhì)的溶質(zhì)選自于碳水化合物及其衍生物、蛋白質(zhì)、肽、氨基酸、聚合物、表面活性劑以及它們的組合。10.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項的方法，其中單個的膠嚢具有10-100jam范圍內(nèi)的容量加權(quán)平均直徑。11.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項的方法，其中所述溶劑包含水，所述萃取劑包含二氧化碳并且所使用的溶質(zhì)在pH值小于6.0時沉淀。全文摘要本發(fā)明涉及一種制備膠囊的方法，所述方法使用一種可泵送的乳狀液，所述乳狀液包含(i)一個連續(xù)相，所述連續(xù)相包含一種溶劑和一種溶解在所述溶劑中的形成基質(zhì)的溶質(zhì)，以及(ii)一個分散相；一種包含超臨界的、亞臨界的或者液化的氣體的萃取劑；所述溶劑顯著地比所述形成基質(zhì)的溶質(zhì)更容易溶解于所述萃取劑中，并且所述方法包括以下連續(xù)的步驟a.在混合條件下把所述可泵送的乳狀液與所述萃取劑混合；b.使顆粒狀膠囊形成，其中所述分散相被包裹在所述形成基質(zhì)的溶質(zhì)所形成的固體基質(zhì)中；c.收集所述膠囊并且把它們與所述萃取劑分離。本方法特別適合于生產(chǎn)包含很敏感的活性成分的顆粒，所述很敏感的活性成分例如接觸氧、光、水分、熱和/或摩擦?xí)ζ浠钚援a(chǎn)生不利影響的成分。文檔編號B01J13/16GK101247885SQ200680030856公開日2008年8月20日申請日期2006年8月23日優(yōu)先權(quán)日2005年8月23日發(fā)明者G·F·沃利,G·W·霍夫蘭德,P·S·弗穆爾蘭申請人:費伊肯開發(fā)與實施有限公司